TW200530245A - Pyrrolo pyrimidine derivatives useful for treating proliferative diseases - Google Patents

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200530245 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於7H-料并[2,3_d]嘧咬衍生物及其製備方 法，係關於包含此等衍生物之醫藥組合物，且係關於此等 衍生物(單獨或與一種或多種其他醫藥活性化合物組合)用 於製備供治療尤其是增生性疾病（例如腫瘤）之醫藥組合物 之用途。 【發明内容】 本發明係關於式丨之了丨吡咯并[2,3_d]嘧啶衍生物

其中 係雜環基團或未經取代或經取代之芳香族基團； • 〇係（^-0：7_伸烷基、-C(=0)_4Ci_C6_伸烷基_c卜⑺·，其中 羰基基團連接到哌嗪部分； ^ Q係-NH-或-0- ’限制條件為若⑽_c(=〇)_或Cl'·伸烷基 -C(=0)-，則 Q係·0-;及 X或者不存在或為C^C7-伸烷基，限制條件為若X不存在， 則雜環基團Ri係經由一環碳原子鍵結； 或該等化合物之鹽。 【實施方式】 98807.doc 200530245 除非另外說明，否則在本揭示内容之 術語較佳具有以下含義： 用通用 當化合物、鹽及其類似物以複數形式使用時 種化合物、鹽或類似物。 曰 在提到能形成互變異構體之式1化合物時，其亦意欲包括 此等式I化合物之互變異構體。特定而言，例如，含有羥 基-吡啶基之幻化合物可發生互變異構現象。在此等化合： 中，該2-羥基-吡啶基亦可為吡啶-2(1H)_i^基。 口

式I化合物之不對稱碳原子（視需要存在）可以（r)、（s)戋 (R，S)構型存在，較佳地係（R)4(S)構型。在雙鍵或環上之 取代基可以順_(=Z-)或反(=E_)式存在。藉此，該等化合物 可以異構體之混合物形式或較佳以純異構體形式存在。 前綴”低碳，，表示具有不超過7個碳原子且包括最多含7個 碳原子之基團，尤其係不超過4個碳原子且包括最多含4個 碳原子之基團’所述基團或者不具支鏈或者具一個或多個 支鏈。 低碳烷基係（例如）甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正_ 丁基、異丁基、第二-丁基、第三-丁基、正_戊基、異戊基、 新戊基、正-己基或正-庚基。 低碳烧氧基係（例如）乙氧基或甲氧基，尤其係甲氧基。 經取代之低碳烧基較佳地係如上定義之低碳烧基，其中 可存在一或多個（較佳一個）取代基，舉例而言（例如）胺基、 N-低碳烷胺基、N，N-二-低碳烷胺基、N-低碳烷醢胺基、N，N_ 二-低碳烷醯胺基、羥基、低碳烷氧基、低碳烷醯基、低碳 98807.doc 200530245 烷醯氧基、氰基、硝基、羧基、低碳烷氧羰基、胺曱醯基、 N-低碳烷基-胺甲醯基、N，沁二_低碳烷基·胺甲醯基、脒基、 脈基、脲基、魏基、低碳烧硫基、！|素或雜環基團。 雜環基團尤其含有至多20個碳原子，且較佳地係含自4 或8個環成員及！至3個雜環原子（較佳選自氮、氧及硫）之飽 和或不飽和單環基團，或係二-或三_環基團，其中（舉例而 言）1或2個碳環基團（例如苯基）與所述單環基團成環（稠 合）。若雜環基團含有一稠合碳環基團，則該雜環基團亦可 經由該稠合碳環基團之環原子連接到式I分子之其餘部 分。該雜環基團（包括該（等）稠合碳環基團，若存在）視需要 可由一個或多個（較佳地由一個或兩個）諸如以下之基團取 代，例如未經取代或經取代之低碳烷基、胺基、低碳燒 胺基、Ν，Ν·二-低碳烷胺基、N-低碳烷醯胺基、N，N_二-低 碳烧醢胺基、羥基、低碳烷氧基、低碳烷醯基、低碳烷醯 氧基、氰基、硝基、羧基、低碳烷氧羰基、胺甲醯基、N_ 低石厌烧基甲酿基、N，N-二-低碳烧基-胺甲酿基、月米基、 胍基、脲基、巯基、低碳烷硫基或幽素。 雜環基團最佳係°比路烧基、六氫吼咬基、低碳烧基_旅唤 基、二-低碳烧基-旅嗪基、嗎琳基、四氫ϋ比味基、11比咬基、 經羥基或低碳烷氧基取代之啦啶基或苯并間二氧環戊烯 基，尤其係吡硌烷基、六氫吡啶基、低碳烷基-哌嗪基、二 -低碳烧基-旅嗪基或嗎琳基。 雜環基團R〗係如上對雜環基團之定義，其限制條件為若X 不存在則其經由一環碳原子與Q鍵結。雜環基團心較佳係笨 98807.doc 200530245 并間二氧環戊烯基，經羥基或低碳烷氧基取代之吼啶基， 或尤其佳係經鹵素及低碳烷基取代之吲哚基。若&係經羥 基取代之吡啶基，則該羥基較佳連接至毗鄰該環氮原子之 壤碳原子。 未經取代或經取代之芳香族基團Ri含多達2〇個碳原子， 且未經取代或經取代，例如在任一情況下係未經取代或經 取代之苯基。較佳地，未經取代之芳香族基團心係苯基。 經取代之芳香族基h較佳係經一或多個取代基取代之苯 基，該等取代基彼此獨立選自由以下基團組成之群：未經 取代或經取代之低碳烷基、胺基、低碳烷胺基、N，N_:_ 低碳烷胺基、N-低碳烷醯胺基、队冰二_低碳烷醯胺基、羥 基、低碳烷氧基、低碳烷醯基、低碳烷醯氧基、氰基、硝 基、羧基、低碳烷氧羰基、胺甲醯基、冰低碳烷基_胺甲醯 基、N，N-二·低碳烷基-胺甲醯基、脎基、胍基、脲基、巯 基、低碳烷硫基及函素。最佳地，經取代之芳香族基團& 係經一或多個彼此獨立選自於由低碳烷基、胺基、羥基、 低碳烷氧基、i素及苄氧基組成之群之基團取代的苯基。 鹵素主要係氟、氣、溴或碘，尤其係氟、氣或溴。 G-C：7-伸烷基可以係具支鏈或不具支鏈，尤其係^^广 伸烷基。 CVC7-伸烷基G較佳係Cl_C3_伸烷基，最佳係伸甲基 (-ch2-)。 若G並非CVCV伸烷基，則其較佳係_c(=0)_。 cvcv伸烧基X較佳係Ci_C3_伸烧基，最佳係伸曱基 98807.doc 200530245 (_CH2-)或乙 _1]U二基)。 Q較佳係-NH-。 鹽尤其係式I化合物之醫藥上可接受之鹽。 此等鹽可係（舉例而言）酸加成鹽，尤其係醫藥上可接受 之鹽，其較佳藉由帶一鹼性氮原子之式〗化合物與有機酸或 無機酸形成。 當存在負電荷基團（例如羧基或磺基）時，鹽亦可用鹼形 成，例如金屬或銨鹽，例如鹼金屬或鹼土金屬鹽，或用氨 水或合適之有機胺例如三級胺形成之銨鹽。 當在同一分子中同時存在鹼性基團及酸性基團時，式以匕 合物亦可形成内鹽。 對於分離或純化目的，亦可使用醫藥上不可接受之鹽， 例如苦味酸鹽或高氣酸鹽。僅醫藥上可接受之鹽或游離化 ό物（必要時，呈醫藥組合物形式）可用於治療，且因此該等 物質較佳。 鑒於該等化合物之游離形式與其鹽（包括彼等可用作中 間體之鹽）形式間之緊密關系，例如在本發明化合物之純化 或鑒定方面，上文及下文任何提及該等游離化合物之處應 該理解為指相應鹽（適合及方便時）。 該等式I化合物具有有價值且在藥學上有用之特性。特定 而言，其表現出具有藥學意義之專一性抑制活性。它們作 為蛋白酪胺酸激酶抑制劑及/或（另外）作為絲胺酸/蘇胺酸 蛋白激酶抑制劑尤其有效；舉例而言，它們對表皮生長因 子文體（EGF-R)及ErbB-2激酶之酪胺酸激酶活性表現出有 98807.doc •10- 200530245 力的抑制作用。此兩種蛋白酪胺酸激酶受體及其家族成員 ErbB-3及ErbB-4在大量哺乳動物細胞（包括 人體細胞，尤其 疋上皮細胞、免疫系統細胞及中樞和外周神經系統細胞）之 佗唬轉導中起關鍵作用。舉例而言，在各種細胞類型中， EGF-誘導的受體相關蛋白酪胺酸激酶之活化對細胞分裂及 由此對細胞群之增生係一首要條件。最重要地，在很多人 類腫瘤之實質部分中業已觀察到egf_r(her-1) & /或 ErbB-2(HER-2)之超表現。例如，發現EGF_R在非小細胞肺 癌、鱗狀細胞癌（頭頸部）、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、結腸癌 及刖列腺癌以及神經膠質瘤中超表現。發現ErbB-2在鱗狀 細胞癌（頭頸部）、乳腺癌、胃癌及卵巢癌以及神經膠質瘤中 超表現。 除抑制EGF_R之酪胺酸激酶活性外，該等式j化合物亦在 不同程度上抑制其他介入由營養因子介導之信號轉導的蛋 白路胺酸激酶，尤其係血管内皮生長因子（VEGF)受體家族 (例如KDR、FIt]、FIt-3)，但亦包括abl激酶（尤其係ν-abl)、 Src家族激酶（尤其係c_Src、Lck及Fyn)、其他EGF受體家族 成員例如ErbB-3(HER-3)及 ErbB-4(HER-4)、CSF-1、Kit、 FGF受體及週期素依賴性激酶CDK1及CDK2，所有這些皆 在哺乳動物細胞（包括人體細胞）之生長調節及轉化中起作 用。 EGF-Rg^胺酸激酶活性之抑制可使用習知方法來證明， 例如使用EGF-受體之重組胞内區域[EGF-R ICD ;參見，舉 例而言，E· McGlynn 等人，Europ. J. Biochem. 2^2«， 98807.doc 200530245 265-275(1992)]。與無抑制劑之對照比較，該等式1化合物 抑制50%酶活性之濃度（lC5o)係（例如）自0·0005至〇·5 μΜ’尤 其係自0.001至0.1 μΜ。 不僅（或除了）可抑制EGF-R酪胺酸激酶活性，該等式1化 合物亦抑制該受體家族之其他成員，如ErbB_2。抑制活性 • (IC50)大約介於0.001至0·5 μΜ之間。舉例而言，對EAB-2 酪胺酸激酶（HER-2)之抑制作用可用相似於EGF-R蛋白酪 胺酸激酶所用之方法來測定[參見C· House等人，Europ· J. 參 Biochem· 140, 36%367^984)]。ErbB-2激酶能夠藉由本身已 知之方案（舉例而言，按照T· Akiyama等人於Science m， 1644( 1986)闡述之方案）來分離且其活性可藉由該等方案測 定。 令人驚奇地，該等式I化合物尤其亦可強有力地抑制 VEGF受體家族之酪胺酸激酶活性。因而，本發明之化合物 係對EGF-及VEGF-受體家族成員皆極有效之雙重抑制劑。 關於KDR及Fit-Ι之抑制和對生長因子誘導之HUVECS增生 • 之抑制參見 J· Wood 等人，Cancer Res•处，2178·2189 (2000)。該等式I化合物抑制（例如）KDR酪胺酸激酶活性， 其IC5〇係自約1 nM至約1 μΜ，尤其自約5 nM至約0.5 μΜ。 該等式I化合物對於EGF-誘導的EGF-R磷酸化之作用可 在人類Α43 1上皮癌細胞系中藉助υ· THnks等人於J. Med. Chem. 37:7, 1015-1027(1994)中所述之ELISA測定。在該測 * 試（EGF-R ELISA)中，該等式I化合物表現出大約自0.001至 98807.doc -12 - 1 μΜ的 IC5〇。 200530245 該等式I化合物在約0.01至1 μΜ之IC5G下可有效抑制 EGF-R超表現NCI-H596非小細胞肺癌細胞之生長[參見，例 如，W.Lei，等人，Anticancer Res. 19ΠΑ) 221-228(1999)1 ° 該等式I化合物在相同活性範圍内亦可有效抑制ErbB-2-超 表現BT474人類乳腺癌細胞之生長。該測試方法改自T. Meyer等人，Int· J· Cancer 41，851(1989)。簡言之，該等式 I化合物之抑制活性如下測定：將NCI-H596細胞（10 000/微 量滴定板孔）轉入96-孔微量滴定板。以一系列濃度（系列稀 釋）加入此等測試化合物[溶於二甲基亞颯（DMSO)]，使 DMSO終濃度不大於1%(ν/ν)。加入後將培養板培育三天， 在此期間不加測試化合物之對照培養物能夠至少經歷三個 細胞分裂週期。NCI-H596細胞之生長藉由甲烯藍 (methylene blue)染色來測量：細胞培育後用戊二酸固定， 用水沖洗，用0.05 %甲烯藍染色。經沖洗步驟後用3 % HC1 洗脫染料，該微量滴定板每孔之光密度（〇D)用Titertek Multiskan(Titertek，Huntsville，AL，USA)在 665 奈米處量 測。IC50值使用下列方程式藉由電腦輔助系統測定： IC50 = [(ODtest · ODstar^ODconuo丨-ODstart)] X 100· 在彼等實驗中所得的IC5G值係當所討論測試化合物產生 之細胞計數較使用不加抑制劑之對照得到的細胞計數低 5 0%時該測試化合物之濃度。該等式I化合物表現出IC50約 自0.01至1 μΜ範圍内的抑制活性。 該等式I化合物亦對體内腫瘤細胞之生長表現出抑制作 用，例如，如下述試驗所示：該試驗建立在對人鱗狀肺癌 98807.doc -13· 200530245 細胞系NCI-H596之生長之抑制的基礎上[ATCC ΗΤΒ 178 ; American Type Culture Collection, Rockville, Maryland, USA ;參見 Santon，J.B·，等人，Cancer Research 46, 4701-4705(1986)及 Ozawa，S·，等人，Int. J. Cancer 4_0, 706_710(1987)]，該細胞系移植到雌性BALB/c裸鼠 (Bomholtgard，Denmark)體内。該癌症表現出與EGF-R表現 水平相關之生長。在載體鼠（carrier mice)(4-8只鼠）中皮下 (s.c.)注射細胞[在1〇〇微升填酸鹽緩衝液（PBS)或培養基中 最少含2 X 1 〇6個細胞]後建立腫瘤。在介於小鼠尾及頭部之 中央之左側腹實施S · C ·注射。得到之腫瘤在開始治療前最少 進行三次連續不間斷系列移植。在此期間腫瘤生長速率穩 定下來。腫瘤移植不超過12次。為進行療效實驗，在

Forene®(Abbott，Schwitzerland)麻醉狀態下用 13 號套管針 將一大概25毫克之腫瘤小塊s.c·移植入動物左側腹。每週兩 次監測腫瘤生長及體重。當腫瘤體積達1〇〇至250立方毫米 時’開始所有治療。腫瘤體積用習知方程式長χ直徑2Χπ/6 計算[參見 Evans，B.D.，等人，Brit. J. Cancer 41，466-8 (1982)]。抗腫瘤活性表示為T/c。/。（經治療動物腫瘤體積平 均增加值除以對照動物腫瘤體積平均增加值乘以1 〇〇%)。活 性成份劑量為自3至1 〇〇毫克/公斤時，發現對腫瘤生長有顯 著抑制作用，例如T/C %值低於50。 該等式I化合物可抑制其他參與藉由營養因子介導之信 號轉導的蛋白酪胺酸激酶，舉例而言abl激酶（例如尤其係 v-abl激酶（例如1(：5()自〇 〇1至5 μΜ))，來自src激酶家族之激 98807.doc -14- 200530245 酶（例如尤其係c-src激酶（例如IC5G自0.1至10 μΜ))，及絲胺 酸/蘇胺酸激酶（例如蛋白激酶C)，所有此等激酶皆參與哺乳 動物細胞（包括人類細胞）之生長調節及轉化。 對v-abl酪胺酸激酶之上述抑制作用可藉由ν. Lydon等人 於 Oncogene Research i，161-173(1990)中及 J· F. Geissler等 人於Cancer Research公，4492-4498(1992)中所述之方法測 定。在彼等方法中，[Val5]-血管緊張素II及[γ」2ρ]·ΑΤΡ係用 作底物。 因此，舉例而言，抑制EGF_R或所述其他蛋白酪胺酸激 酶活性之式I化合物可有效治療良性或惡性腫瘤。例如，該 等式I化合物能夠同時抑制EGF-R及/或ErbB-2活性失調的 腫瘤之生長並抑制由VEGF觸發的實體腫瘤之血管形成。該 組合活性可產生改良的抗腫瘤效果（亦參見W〇 02/4 1 882)。此外，與一聯合治療比較，使用一雙重抑制劑 (dual inhibitor)可降低藥物與藥物相互作用之風險，並且可 進一步減少總用藥量。該等式〗化合物能夠減緩腫瘤生長， 或達成腫瘤消退，並可預防腫瘤轉移形成及微轉移之生 長。它們尤其可用於表皮過度增生（牛皮癖）之情形，用於治 療上皮性贅瘤形成（例如乳腺癌）及治療白血病。此外，該等 式I化合物可用於治療彼等其中涉及到若干或尤其個別蛋 白酪胺酸激酶及7或（另外）絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶的免疫 系統紊亂；該等式Ϊ化合物亦可用於治療彼等其中涉及到若 干或尤其單一蛋白酪胺酸激酶及/或（另外）絲胺酸/蘇胺酸 蛋白激酶的中樞或外周神經系統紊亂。 98807.doc -15- 200530245 概言之，本發明亦係關於該等式合物於抑制上述蛋白 激酶之用途’尤其係關於其於EGF•及VEGF_受體家族成員 之雙重抑制之用途。 本發明化合物既可單獨使用亦可與其他藥理活性化合物 組合使用，例如與聚胺合成酶之抑制劑、蛋白激酶C之抑制 劑、其他酪胺酸激酶之抑制劑、細胞因子、負生長調節劑（例 如TGF-β或IFN-β)、芳香酶抑制劑、抗雌激素藥及/或細胞 生長抑制藥物組合使用。 對於下文所述的較佳式I化合物之基團，可合理使用上文 所述一般定義中對取代基之定義以便（例如）用更具體定義 或尤其被視為更佳之定義來代替更加通用之定義。 優先選擇下述式I化合物，其中

Ri係雜環基團或未經取代或經取代之芳香族基團； 〇係（^(：7-伸烷基； Q係-NH-或;及 X或者不存在或者係伸烷基，限制條件為若χ不存 在’則雜環基團I係經由一環碳原子鍵結； 或其鹽。 進一步優先選擇式I化合物，其中 Ri係雜環基團或未經取代或經取代之芳香族基團； 〇係（^(：7-伸烷基； Q係-NH-;及 X或者不存在或者係Cl-C7_伸烷基，限制條件為若乂不存 在’則雜環基團！^係經由一環碳原子鍵結； 98807.doc -16- 200530245 或其鹽。 特別優先選擇下述式I化合物，其中

Rl係含有至多20個碳原子之雜環基團或未經取代或經取代 且含至多20個碳原子之芳香族基團； 〇係Ci-CV伸烧基； Q係-NH-;及 X或者不存在或者係C〗-(：3_伸烧基，限制條件為若X不存 在’則雜環基團R!係經由一環碳原子鍵結； 或其鹽。 進一步特別優先選擇下述式I彳匕合物，其中 Ri係苯基、苯并間二氧環戊烯基、經羥基或低碳烷氧基取 代之啦咬基、經鹵素及低碳烷基取代之吲哚基、或經一或 多個彼此獨立選自由低碳烷基、羥基、低碳烷氧基、鹵素 及苄氧基組成之群之基團取代的苯基； G係-CH2-或-C(=〇)-; q係·ΝΗ-或-〇_，限制條件為若，則〇為_〇_;及 X或者不存在或為-CHr或ΤΗβΗ3)-，限制條件為若χ不存 在，則經取代之吡啶基或吲哚基心係經由一環碳原子鍵結； 或其鹽。 亦進一步特別優先選擇下述式]；化合物，其中 I係苯基、苯并間二氧環戊烯基、經羥基或低碳烷氧基取 代之定基或經一或多個彼此獨立選自由低碳烧基、經 基m氧I、_素及节氧基組成之群之基團取代的苯 基； 98807.doc -17- 200530245 G係-CH2_ ; Q係-NH-;及 X或者不存在或為-CHr或-CH(CH3)-，限制條件為若χ不存 在，則經取代之吡啶基Ri係經由一環碳原子鍵結； 或其鹽。 亦特別優先選擇其中伸烷基G係連接到苯環之3或 4位上，最佳為4位上之式I化合物。 進一步最特別優先選擇以下實例所述的式I化合物或其 鹽，尤其係其醫藥上可接受之鹽。 亦特別佳係按照上述酪胺酸激酶抑制作用分析可抑制 HER-1、HER-2及KDR使IC50值小於300 nM(最佳地小於1〇〇 nM)之式I化合物。 極佳係根據上述酪胺酸激酶抑制作用分析，抑制至少一 個EGF受體家族成員及至少一個VEGF受體家族成員之酪 胺酸激酶活性（對EGF_及VEGF-受體家族成員雙重抑制）， 使其IC50值在〇·5 nM至〇·5 μΜ範圍内，尤其在i nM至3〇〇nM 範圍内之式I化合物。 亦特別佳者係其中伸烷基之式j化合物，此乃 因此等化合物之胺基允許產生醫藥上可接受的該等化合物 之鹽，一般而言此可使溶解性增加並改良理化特性。 在較佳實施例中’本發明係關於已分離之式工化合物，尤 其係+已分離之化合物（(R)小苯基·乙基H6(心旅嗪小基甲 基-本基）-7Η-。比略并[2,3_d]鳴咬_4基]-胺，或其鹽，尤其係 其醫藥上可接受之鹽。 98807.doc •18· 200530245 術語"分離的”化合物意指將該化合物自其起始環境（例如 天然％境（若其係、天然存在），包括在投與另-化合物時產生 此一類化合物之人體或動物體)中移出。舉例而言，天然存 ' s之化口物在其天然ί衣境中係未經分離，但與天然系統中 .纟存之某些或所有物質分開的同-化合物即使隨後重新加 入到天然系統中’其亦係分離的。此等化合物可能係一組 合物之部分但仍係已分離，因為該組合物並非其天然環境 的一部分。因此，該化合物至少相對其所存在之天然環境 • 係部分經純化，因而其並非天然產物。 在一重要實施例中，該已分離化合物之純度足以允許其 用於醫藥應用，尤其係用於製備醫藥組合物。 該等式I化合物或其鹽可按照習知方法製備（參見，例如 2003年2月20日公開的WO 03/013541 Α1)，尤其可藉此達成 下述： a)為了製備一式I化合物（其中伸烷基），使一式 II化合物與哌嗪反應，

式I化合物中所定義之含義； b)為了製備一式I化合物（其中G係伸烷 98807.doc -19- 200530245 基-C(=〇)_，其中羰基連接到哌嗪部分），使一式III化合物 與哌嗪反應，

式ΠΙ中之取代基及符號具有如式I化合物中所定義之含 義；或 C)為了製備一式I化合物（其中〇係(^-0：7-伸烷基），使—式 I化合物（其中G係伸烷基-c(=〇)·，其中幾 基基團連接到哌嗪部分）與一還原劑反應以產生該對應化 合物（其中伸烷基）； 藉此，若必要，存在於製程4至勾之起始化合物中且非音 欲參加反應之官能基可以受保護形式存在，且所含保護基 可解離，藉此該等起始化合物亦可以鹽形式存在，前提係 存在鹽形成基團且能夠以鹽形式反應； 及’若期望如此，將由此得到之式J化合物可轉換為另一 種式I化合物，將游離式丨化合物轉換為鹽，將得到之式^匕 e物之鹽轉換為該游離化合物式 接m η /丄 两床化口物或另一種鹽，及/或將式1異 體化合物之混合物分離為單個異構體。 製程變化形式之說明： 關於製程a): 環原子之一處受到保護 式II化合物與哌嗪（較佳在其氮 98807.doc -20- 200530245 例如尤其係N-第三-丁氧獄基-旅噃）之反應較佳在驗（例如 碳酸鉀）存在條件下於自室溫（RT)至100°C之溫度於合適之

惰性溶劑（尤其係n，n-二甲基曱醯胺）中進行。或者，式II 化合物與旅嗪（較佳呈受保護形式，例如N-第三-丁氧羰基- °辰嗓）之反應較佳在例如合適催化劑（例如Nai)存在條件下 於較佳所用溶劑之回流溫度發生於合適溶劑中（例如低碳 醇’例如乙醇）。在式II化合物中，Hal較佳係氯。 關於製程b): 式ΠΙ化合物與哌嗪（較佳在其氮環原子之一處受到保 屢’例如尤其係N-第三-丁氧羰基-哌嗪）之反應較佳在氰基 碟酸二乙醋存在條件下於較佳約之溫度發生於合適之 惰性溶劑（例如N，N-二甲基甲醯胺）及惰性（例如氬或氮）氣 氛中。 關於製程c): 製程c)所用還原劑較佳地係氫化鋰鋁或氫化二異丁基 銘。該反應較佳在彼等分別由W〇 03/013541 A1之實例79 或實例141所述條件下發生。 其他製程步驟 在其他製程步驟（如需要）中，不應參加反應之起始化合 物之官能基可以係以不受保護形式存在或可以例如藉由一 或多個保護基保護。然後該等保護基全部或部分按照習知 方法之一除掉，尤其按照實例中所述方法。 保護基團及將其引入和去除之方式闞述於例如 Protective Groups in Organic Chemistry^, Plenum Press 98807.doc -21 - 200530245

London，New York 1973 及”Methoden der organischen Chemie”， Houben-Weyl， 4th edition， Vol· 15/1， Georg-Thieme-Verlag， Stuttgart 1974 及 Theodora W.

Greene，"Protective Groups in Organic Synthesis”，John

Wiley & Sons，New York 1981中。保護基團的一特徵係其可 藉由（例如）溶劑分解作用、還原作用、光解作用或者於生理 條件下迅速去除，即不發生不希望之副反應。 然而’ I式之終產物亦可含有在起始物質中用作保護基團 之取代基供製備其他式I終產物用。因此，在本文範圍内， 除非文中另有說明，否則僅將非係特別期望式j終產物之構 成且可容易地去除之基團稱為"保護基，，。 一般製程條件 本文所述所有製程步驟皆可在習知反應條件下實施，較 佳在彼等特別提及之條件下實施：缺少或通常存在溶劑或 稀釋劑，該等溶劑或稀釋劑較佳對所用反應物呈惰性且能 溶解之；缺少或存在催化劑、冷凝劑或中和劑，例如離子 交換劑，it常係陽離子交換劑，例如呈H+形式；視反應及/ 或反應物類Μ而在$溫、正常溫度或升溫條件下實施，例 如在自100 c至約19〇。〇範圍内，較佳自約·8〇。〇至約 i5〇°c，例如在m_6〇t、在以、在2〇至4〇七、在〇至⑽。c 或在所用备劑之沸點下；在大氣壓下或若需要於壓力下則 在也閉谷器中，及/或在惰性（例如氬或氮）氣氛中。 本發明亦論及此等製程之實施例，其中可自在任何階段 中作為中間體獲得的化合物開始，並完成該等未實施之步 98807.doc -22- 200530245 驟，或在任何階段中斷該製程，或在反應條件下形成起始 物夤’或使用该呈反應衍生物或鹽形式之起始物質，或產 生可藉助本發明製程於彼等製程條件下獲得的化合物，及 進一步在原位處理該化合物。在較佳實施例中，可自彼等 可產生上文所述較佳化合物之起始物質開始。 在較佳實施例中，式I化合物按照該等實例中所界定之製 程及製程步驟來製備。 亦可得到呈水合物形式之式j化合物（包括其鹽），或其晶 體可包括（例如）用於結晶之溶劑（以溶劑合物形式存在）。 起始物質 新穎起始物質及/或中間體以及其製程同樣係本發明之 目標。在較佳實施例中，使用此等起始物質並選擇反應條 件以便能得到該等較佳之化合物。 上述製程a)至c)中所用起始物質已為人習知，其能夠按習 知製程來製備（亦參見歐洲專利第682 027號，WO 97/02266 ^0 97/27199^0 98/07726A WO 03/013541 A1) 或購知’特別是’其可使用該等實例中所述製程來製備。 在製備起始物質製程中，若有必要，所存在但不參加反 應之官能基應該受到保護。較佳保護基團、其引入及其去 示闡述於上文或實例中。亦可使用相應起始物質及過渡物 之孤來代替違等起始物質及過渡物進行反應，前提是存在 /成基團且亦可與鹽反應。在合理及可能之範圍内，上 文及下文中所用術語起始物質總是包括其鹽在内。 式11化合物可藉由（例如）使式IV化合物與例如亞硫醢函 98807.doc -23- 200530245 化物（較佳亞硫醯氣）反應來製備

定義之含義；反應條件為，存在或不存在嘧啶，在惰性溶

劑中，例如甲苯或乙腈及二氧雜環已烷1:1之混合物，較佳 地在-10至0°c或在RT下。 式IV化合物可藉由（例如）使式¥化合物與氫化鋰鋁反應 來製備

其中R2係低碳烷基，尤其係甲基或乙基，且Ri、Q&x具有 如式I化合物中所定義之含義；反應條件為，在惰性溶劑 中，尤其係醚，例如環醚，例如四氫呋喃，較佳在所用溶 劑之回流溫度下。或者，式IV化合物可藉由式V化合物與氫 化二異丁基鋁在惰性溶劑（例如四氫呋喃或二氯甲烷與二 氧雜環已烷1:1之混合物）中較佳在RT下反應來製備。 式V化合物（其中Q係-NH_)可藉由（例如）使式¥1化合物與 式之化合物反應來製備 98807.doc -24- 200530245 (Vt),

在式VI中Hal係齒素，較佳地為氣，且R2係如上式¥化合 物中之定義；式H2N_X-Rl + Rl&x具有如式！化合物中所定 義之合義，反應條件為（1)在合適溶劑中，例如醇類，尤其 係低碳醇，例如正丁醇，較佳在所用溶劑之沸點溫度下進 行，或（11)在催化條件下，例如按照Buehwald&應條件，例 如彼等闡述於W〇〇3/〇13541 A1之實例133步驟1331中者。 式V化合物（其中Q係_〇_)可藉由（例如）使式¥][化合物與 式HO-X-h化合物反應來製備，式VI化合物較佳在吡咯并_ 嘧啶部分受到N-保護，式H0_x_Ri*Ri&x具有如式丨化合 物中所疋義之含義’反應條件為在合適惰性溶劑中，例如

N，N- 一曱基甲醢胺，及存在驗，例如碳酸卸，在升溫條件 下，較佳地在100°C左右。 或者，式VI化合物之羧酸酯可首先還原為相應醇（例如在 上述製備式IV化合物之條件下），然後或者與式H2N_X-Ri 化合物反應（例如在上述製備式V化合物（其中（^係_NH_)之 條件下）’或者與式HO-X-i化合物反應（例如在上述製備式 V化合物（其中Q係-〇 _ )之條件下）。 式III化合物可藉由（例如）使式V化合物與LiOH反應來製 備’反應較佳在一氧雜環已烧與水之混合物存在下於升溫 98807.doc -25- 200530245 條件下且較佳在彼等闡述於WO 03/013541 A1實例141之步 驟丨41.4中的條件下進行。 其餘起始物質已為吾人習知，且能按照習知製程製備或 市購得到；或特定而言，其能使用實例中所述製程來製備。 醫藥組合物、方法及用途 本毛明亦係關於包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽 作為活性成份之醫藥組合物，該醫藥組合物尤其可用於治 療開始所提及之疾病。適合於經腸投藥（例如鼻腔、口腔、 直腸或尤其經口）及非經腸投藥（例如靜脈内、肌肉内或皮下 給藥）投予至溫血動物（尤其是人類）之組合物尤其佳。該等 組合物可僅含有活性成份或較佳含有活性成份及醫藥上可 接文载劑。活性成份之劑量視欲治療之疾病及物種、其年 齡、體重及個體狀況、個體藥物動力學數據及投藥方式而 定。 本發明亦係關於式I化合物之前藥，其可在體内可轉換為 式I化口物本身。因而，所提及的式以匕合物皆應理解為亦指 式I化合物之相應前藥（若適合及方便）。 本發明亦係關於式I化合物或其醫藥上可接受之鹽（以其 原本之形式或呈醫藥組合物形式）於預防或尤其係治療人 體或動物體疾病之方法中之用途，係關於其（尤其呈供治療 腫瘤用之組合物形式）製程且係關於治療增生性疾病（主要 為腫瘤疾病’尤其係上述腫瘤）之方法。 本發明亦係關於式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之掣 程及其於製備醫藥組合物中之用途，該等醫藥組合物包2 98807.doc -26 - 200530245 式i化合物或其醫藥上可接受鹽作為活性組份（活性成份）。 若需要’該等醫藥組合物亦可含有其他活性組份（例如細 胞抑制劑），及/或可用於與習知治療方法（例如施與激素或 輻照）組合。 較佳者係適於施予溫血動物（尤其是人或商業上有用之 哺乳動物，其患有對蛋白酪胺酸激酶之抑制且尤其對egf_ 及VEGF-受體家族成員之抑制有響應之疾病，尤其係腫瘤 性疾病）之醫藥組合物，其包含有效量的可抑制蛋白酪胺酸 激酶（尤其是雙重抑制EGF_& VEGF-受體家族成員）的式以匕 合物或其醫藥上可接受之鹽及至少一種醫藥上可接受之載 藥組合物同樣較佳， 作為活性成份，該六 供預防或尤其治療溫血動物（尤其是人或商業上有用的 哺乳動物’其需針對腫瘤病及其他增生性疾病的治療，尤 其是患有此一疾病）的腫瘤疾病及其他增生性疾病用之醫 ，其包含式I化合物或其醫藥上可接受鹽

見至約！·〇克活性物質之膠囊。 本發明之醫藥組合物以本身習知 之方式製備，例如藉由 98807.doc -27- 200530245 傳統混合、造粒、塗佈、溶解或凍乾等方法。 本發明同樣係關於治療上文所述病理狀態之―之製程或 方法，尤其係治療對蛋白酪胺酸激酶之抑制（尤其係對egf_ - AVEGF•受體家族成M之雙重抑制）有響應之疾病，尤其係 . 相應之腫瘤性疾病。該等式I化合物或其醫藥上可接受鹽可 本身單獨或呈醫藥組合物之形式較佳以在預防或治療方面 有效對抗該等疾病之量施與需要該治療之溫血動物（例如 人），該等化合物尤其以醫藥組合物之形式使用。在具約7〇 籲 &斤體重之個體情況下，本發明化合物之日施用劑量自大 約0.1克至大約5克，較佳地自大約〇 5克至大約2克。 本發明尤其亦係關於式〗化合物或其醫藥上可接受鹽（尤 其係稱為較佳者之式；r化合物或其醫藥上可接受鹽，其可本 身單獨使用或呈與至少一種醫藥上可接受載劑組合的醫藥 組合物形式）於治療及預防一或多種上述疾病之用途，該疾 病較佳係對蛋白路胺酸激酶之抑制且尤其係對E G F -及 鲁VEGF.受體家族成M之雙重抑制有響應之疾病，尤其係腫 瘤性疾病，特別是若該疾病對蛋白路胺酸激酶之抑制且尤 其係對歸-及VEGF_受體家族成員之雙重抑制有響應。 本發明尤其亦係關於幻化合物或其醫藥上可接受鹽且 尤其係稱為較佳者之式！化合物或其醫藥上可接受鹽於製 :醫藥組合物之用途，該醫藥組合物可用於治療以及預防 -或多種上述疾病，尤其係脸瘤性疾病，尤其是若該疾病 2蛋白赂胺酸激酶之抑制（且λ其係對EGFjVEGF•受體 家族成員之雙重抑制有響應。 98807.doc -28- 200530245 式i化合物亦可與其他抗增生劑組合使用，此能產生有利 效果。此等抗增生劑包括但不限於芳香酶抑制劑、抗雌激 素藥、拓撲異構酶I抑制劑、拓撲異構酶II抑制劑、微管活 性劑、烷基化劑、組蛋白脫乙醯基酶抑制劑、法尼基轉移 酶抑制劑、COX-2抑制劑、MMP抑制劑、mTOR抑制劑、抗 腫瘤性抗代謝藥、鉑化合物、降低蛋白激酶活性之化合物 及其他抗血管生成之化合物、戈那瑞林（g〇nad〇relin)激動 劑、抗雄性激素藥、本阿米德（bengamide)、雙膦酸鹽類、 抗增生性抗體及替莫唑胺（tein〇zolomide，TEMODAL®)。 本文所用術語”芳香酶抑制劑"係指可抑制雌激素產生（即 底物雄烯二酮及睾丸素分別轉化為雌激素酮及雌二醇）之 化合物。該術語包括但不限於類固醇（尤其係依西美坦 (exemestane)及福美司坦（formestane))及特定而言非類固醇 (尤其係胺基導眠能（aminoglutethimide)、氟氯峻 (vorozole)、法屈口坐（fadrozole)、阿那曲口坐（anastrozole)及更 特別係來曲嗤（letrozole))。依西美坦可（例如）以其市售形式 (例如商標係AROMASINTM)施與。可福美司坦（例如）以其市 售形式（例如商標係LENTARON™)施與。法屈唑可（例如）以 其市售形式（例如商標係AFEMA™)施與。阿那曲唑可（例如） 以其市售形式（例如商標係ARIMIDEX™)施與。來曲唑可 (例如）以其市售形式（例如商標係FEMARA™或FEMAR™) 施與。胺基導眠能可（例如）以其市售形式（例如商標係 ORIMETEN™)施與。 包含係芳香酶抑制劑之抗腫瘤劑的本發明組合對於治療 98807.doc -29- 200530245 激素受體陽性乳腺癌尤其有效。 本文所用術語”抗雌激素藥”係指在雌激素受體水平拮抗 雌激素作用之化合物。該術語包括但不限於他莫昔芬 (tamoxifen)、氟維司群（fulvestrant)、雷洛昔芬（raloxifene) 及鹽酸雷洛昔芬（raloxifene hydrochloride)。他莫昔芬可（例 如）以其市售形式（例如商標係NOLVADEX™)施與。鹽酸雷 洛昔芬可（例如）以其市售形式（例如商標係EVISTA™)施 與。氟維司群可（例如）以美國專利第4,659,516號所揭示調 配或以其市售形式（例如商標係FASLODEX™)施與。 本文所用術語"拓撲異構酶I抑制劑"包括但不限於拓撲替 康（topotecan)、伊立替康（irinotecan)、9-硝基喜樹驗 (9-nitrocamptothecin)及大分子喜樹驗共輛體 PNU-166148 (WO99/17804中化合物A1)。伊立替康可（例如）以其市售形 式（例如商標係CAMPTOSAR™)施與。拓撲替康可（例如）以 其市售形式（例如商標係HYCAMTINtm)施與。 本文所用術語”拓撲異構酶II抑制劑”包括但不限於小紅 黴素（antracycline)類阿黴素（doxorubicin)(包括脂質體調配 物，例如CAELYXTM)、表阿黴素（epirubicin)、伊達比星 (idarubicin)和奈莫柔比星（nemorubicin)、蒽S昆類米托蒽西昆 (mitoxantrone)和洛索蒽酉昆（losoxantrone)、及鬼臼毒素 (podophillotoxine)類依託泊苷（etoposide)和替尼泊苦 (teniposide)。依託泊苦可（例如）以其市售形式（例如商標係 ETOPOPHOS™)施與。替尼泊苷可（例如）以其市售形式（例 如商標係VM 26-BRISTOL™)施與。阿黴素可（例如）以其市 98807.doc •30- 200530245 售形式（例如商標係ADRIBLASTTINTM)施與。表阿黴素可（例 如）以其市售形式（例如商標係FARMORUBICIN™)施與。伊 達比星可（例如）以其市售形式（例如商標係ZAVEDOS™)施 與。米托蒽醌可（例如）以其市售形式（例如商標係 NOVANTRON™)施與。 術語’’微管活性劑”係指微管穩定及微管去穩定劑，包括 但不限於紫杉烧類紫杉醇（paclitaxel)及多烯紫杉醇 (docetaxel)、長春花生物驗（vinca alkaloid)類（例如長春驗 (vinblastine)，尤其係硫酸長春驗，長春新驗（vincristine)， 尤其係硫酸長春新鹼，及長春瑞濱（vinorelbine))、盤形德 莫利得（discodermolide)及埃博黴素（epothilone)(例如埃博 黴素B及D)。多烯紫杉醇可（例如）以其市售形式（例如商標 係TAXOTERE™)施與。硫酸長春鹼可（例如）以其市售形式 (例如商標係VINBLASTIN ΙΙ·Ρ·ΤΜ)施與。硫酸長春新鹼可（例 如）以其市售形式（例如商標係FARMISTIN™)施與。盤形德 莫利得可（例如）如美國專利第5,010,099號所揭示得到。 本文所用術語”烷基化劑”包括但不限於環磷醯胺、異環 填醢胺及美法余（melphalan)。環填醢胺可（例如）以其市售形 式（例如商標係CYCLOSTIN™)施與。異環磷醯胺可（例如） 以其市售形式（例如商標係HOLOXAN™)施與。 術語π組蛋白脫乙醯基酶抑制劑’’係指可抑制組蛋白脫乙 醢基酶且具有抗增生活性之化合物。 術語π法尼基轉移酶抑制劑”係指可抑制法尼基轉移酶且 具有抗增生活性之化合物。 98807.doc -31- 200530245 術語”COX-2抑制劑”係指可抑制2型環氧合酶（COX-2)且 具有抗增生活性之化合物，例如塞利西蔔（celecoxib， Celebrex®)、羅非西蔔（rofecoxib，Vioxx®)及止痛藥 lumiracoxib(COX189) 〇 術語’’MMP抑制劑’’係指可抑制基質金屬蛋白酶（MMP)且 具有抗增生活性之化合物。 術語’’mTOR抑制劑”係指可抑制哺乳類動物雷帕黴素 (rapamycin)(mTOR)把蛋白且具有抗增生活性之化合物，例 如西羅莫司（sirolimus ，Rapamune®)、依維莫司 (everolimus，CerticanTM)、CCI-779及 ABT578 〇 術語’’抗腫瘤性抗代謝藥’’包括但不限於5-氟尿嘧啶、替加 (tagafur)、卡培他濱（capecitabine)、克拉屈濱 (cladribine)、阿糖胞皆、磷酸氟達拉濱（fludarabine phosphate)、氟尿苦、吉西他濱（gemcitabine)、6-巯基口票口令、 經基尿、胺甲蝶吟、依達曲沙（edatrexate)及此等化合物之 鹽，此外還有 ZD 1694(RALTITREXEDTM)、LY231514 (ALIMTA™)、LY264618(LOMOTREXOLTM)及 OGT719。 本文所用術語”鉑化合物”包括但不限於碳鉑、順錄、奥 沙利始（oxaliplatin)。碳麵可（例如）以其市售形式（例如商標 係CARBOPLAT™)施與。奥沙利鉑可（例如）以其市售形式 (例如商標係ELOXATIN™)施與。 本文所用術語，，降低蛋白激酶活性之化合物及其他抗血 管生成之化合物’’包括但不限於可降低（例如）血管内皮生長 因子（VEGF)、表皮生長因子（EGF)、c-Src、蛋白激酶C、血 98807.doc -32- 200530245 小板源生長因子（PDGF)、Bcr_Abl酪胺酸激酶、c-kit、Fit-3 及胰島素樣生長因子I受體（IGF-IR)及週期素依賴性激酶 (CDK)活性之化合物，及具另一不同於降低蛋白激酶活性之 作用機理之抗血管生成化合物。 可降低VEGF活性之化合物尤其係抑制VEGF受體且尤其 係抑制VEGF受體之酪胺酸激酶活性的化合物及與VEGF結 合之化合物，尤其係彼等以一般及特定方式揭示於於WO 98/3595 8(闡述式 I化合物）、WO 00/09495、WO 00/27820、 WO 00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819、WO 01/55114、 WO 01/58899及歐洲專利第0 769 947號中之化合物、蛋白 質及單克隆抗體；彼等由M· Prewett等人於Cancer Research 59.(1999) 5209-5218 > φ F. Yuanf A^Proc. Natl. Acad. Sci. USA，vol· 93, pp. 14765-14770, December 1996、由 Z. Zhu 等人於 Cancer Res. 58，1998，3209-3214 及由 J. Mordenti 等 人於 Toxicologic Pathology，vol. 27，no. 1，pp 14-21，1999戶斤 闡述者；於WO 00/37502及W0 94/10202中所揭示者；由M. S· 0，Reilly 等人於 Cell 79， 1994，3 15-328 闡述之

Angiostatin™ ;及由 Μ· S. O’Reilly等人於Cell 88，1997, 277-285闡述之Endostatin™ ;可降低EGF活性之化合物尤其 係抑制EGF受體且尤其抑制EGF受體之酪胺酸激酶活性之 化合物及與EGF結合之化合物，特別係彼等於WO 97/02266(闡述式IV化合物）、歐洲專利第0 564 409號、WO 99/03854、歐洲專利第0520722號、歐洲專利第〇 566 226 號、歐洲專利第0 787 722號、歐洲專利第0 83 7 063號、WO 98807.doc -33- 200530245 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983及 尤其WO 96/33980中以一般及特定方式所揭示之化合物； 可降低c- Src活性之化合物包括但不限於如下所定義抑制 c_Src蛋白酷胺酸激酶活性之化合物及彼等（例如）揭示於 WO97/0713 1及WO97/08193中之SH2交互作用抑制劑； 可抑制c-Src蛋白酪胺酸激酶活性之化合物包括但不限於 屬於吡咯并嘧啶之結構類型之化合物，尤其係吡咯并[2,3-d] 嘴17定、嗓σ令、°比0坐喊咬，尤其係°比°坐[3，4-d]癌咬及σ比咬并 嘧啶，尤其係吡啶并[2,3-d]嘧啶。較佳地，該術語係指彼 等揭示於 WO 96/10028、WO 97/28161、W097/32879 及 WO97/49706中之化合物； 可降低蛋白激酶C活性之化合物尤其係彼等揭示於歐洲 專利第0 296 110號之星形孢菌素衍生物（藥物製備闡述於 WO 00/48571中），該等化合物係蛋白激酶C抑制劑； 可降低蛋白激酶活性且亦可與本發明之化合物組合使用 之其他特定化合物係甲續酸伊馬替尼（Imatinib)(Gleevec®/ Glivec®)、PKC412、IressaTM(ZD1839)、PKI166、PTK787、 ZD6474、GW2016、CHIR-200131、CEP-7055/CEP-5214、 CP_547632及 KRN-633 ; 具另一不同於降低蛋白激酶活性之作用機理之抗血管形 成化合物包括但不限於（例如）沙立度胺（thalidomide， THALOMID)、塞利西蔔（celecoxib，Celebrex)、SU5416及 ZD6126。 本文所用術語”戈那瑞林激動劑”包括但不限於阿巴瑞克 98807.doc -34- 200530245 (abarelix)、戈舍瑞林（goserelin)及乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林 揭示於美國專利第4，100,274號且可（例如）以其市售形式（例 如商標係ZOLADEX™)施與。阿巴瑞克可（例如）如美國專利 第5,843,901號所揭示調配。 本文所用術語π抗雄性激素藥"包括但不限於白卡羅他邁 (bicalutamide，CASODEX™)，其可（例如）如美國專利第 4,636,505號所揭示調配。 術語’’本阿米德”係指具抗增生性質之本阿米德及其衍生 物。 本文所用術語’’雙膦酸鹽類π包括但不限於依替膦酸 (etridonic acid)、氣膦酸、替魯膦酸（tiludronic acid)、帕米 膦酸（pamidronic acid)、阿命膦酸（alendronic acid)、伊班膦 酸（ibandronic acid)、利塞膦酸（risedronic acid)及 11坐來膦酸 (zoledronic acid)。’’依替膦酸"可（例如）以其市售形式（例如 商標係DIDRONEL™)施與。"氣膦酸"可（例如）以其市售形式 (例如商標係BONEFOSTM)施與。•’替魯膦酸”可（例如）以其 市售形式（例如商標係SKELID™)施與。"帕米膦酸”可（例如） 以其市售形式（例如商標係AREDIA™)施與。’’阿侖膦酸’’可 (例如）以其市售形式（例如商標係FOSAMAX™)施與。”伊班 膦酸"可（例如）以其市售形式（例如商標係BONDRANAT™) 施與。”利塞膦酸"可（例如）以其市售形式（例如商標係 ACTONEL™)施與。”唑來膦酸”可（例如）以其市售形式（例如 商標係ZOMETATM)施與。 本文所用術語’’抗增生性抗體”包括但不限於曲妥珠單抗 98807.doc -35- 200530245 (trastuzumab，Herceptin™)、曲妥珠單抗-DMl(Trastuzumab _DM1)、埃羅替尼（erlotinib，Tarceva™)、貝伐單抗 (bevacizumab，Avastin™)、美羅華（rituximab，Rituxan®)、 PR064553(抗-CD40)及 2C4 抗體。 對於治療AML，式I化合物可與標準今血病療法組合使 用，尤其係與用於AML治療之療法組合。特定而言，式I 化合物可與（例如）法尼基轉移酶抑制劑及/或其他用於治療 AML之藥物（例如柔毛黴素（Daunorubicin)、阿黴素、 Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊達比星、卡鉑及 PKC412)組合給藥。 該等藉由編號、通用名或商標名來標識的活性劑之結構 自標準綱要”默克索引（The Merck Index)’’之現行版本或自 諸如國際專利（Patents International)(例如 IMS World Publications)等數據庫獲得。 可與式I化合物組合使用之上述化合物可如此項技術中 例如上文所引用文獻中所述來製備及給藥。 實例： 下列實例用於舉例說明本發明而非限制其範圍。 溫度以攝氏度量測。除非另有說明，否則該等反應皆發 生在RT下。

Rf值表示由每一種物質移動之距離與流動相前端移動之 距離的比值，其在石夕膠薄層板（Merck，Darmstadt，Germany) 上用各自指定之溶劑系統藉由薄層層析來測定。 HPLC條件： 98807.doc -36- 200530245 管柱： （250 x 4·6毫米），填充有反相材料

Cl^Nucleosil(平均粒徑係5微米，矽膠經十八 梯度 烷基矽烷共價衍生，Macherey & Nagel， Diiren，德國）。藉由215奈米處紫外吸收檢測。 保留時間（tR)用分鐘表示。流速··丨毫升/分鐘。 14 分鐘於 b)中 20。/"1〇〇% 之 a)+5 分鐘 1〇〇〇/0 a)。a):乙腈+ 〇·〇5%三氟乙酸（TFA) ; b):水 + 0.05% TFA。 所用簡略形式及縮寫具有下列定義：

BOC cone. DMF MS-ES m.p. TLC tR 第三-丁氧基-羰基 濃縮 二甲基甲醯胺 質譜法（電噴霧） 熔點 薄層層析法 保留時間 起始物質·· 4_M-[4-((R)·；^苯基-乙胺基比咯并[2,3-d】 嘧啶基卜节基卜哌嗪-1·羧酸第三-丁基酯

98807.doc -37- 200530245 基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基苯基_乙基）_胺（製 備參見WO 03/013541 A1之實例9之步驟9·3)之混合物用 1.56克（8·4毫莫爾）N-BOC-哌嗪及2.76克（2〇毫莫爾）無水碳 酸鉀處理，將該混合物加熱到65它丨小時。冷卻該反應混合 物並藉由過濾（Hyflo Super Cel® ; Fluka，Buchs，Switzerland) 去除無機鹽。該DMF在減壓條件下蒸發，殘留物藉由急驟 層析首先用95:5之一氣甲烧/乙醇然後用9:1之二氣甲燒/乙 醇純化。得到固態標題化合物；m p·係244至246。〇 ; ms_es+ : (M+H)+=513 ; TLC Rf(二氣甲烷 / 乙醇 9:1)係〇46。 實例1 · ((R)-l-苯基-乙基）-[6·(4-哌唤-1-基甲基-苯基）_7H_ 啦咯并[2,3-d]嘧啶-4·基卜胺

基l·苄基哌嗪-1-羧酸第三丁基酯（1·8克，3·5毫莫爾）藉由 溫和加熱溶於150毫升二氧雜環已烷中。向該溶液中加入於 4_{4-[4-((R)_l_ 苯基 _ 乙胺基 比咯并[2,3_d]嘧啶 _6· 一氧雜環已烧中之4 Ν鹽酸（Aldrich，Buchs，Switzerland)(5 毫升，20毫莫耳），且於“至⑽亡攪拌該混合物1小時。用 75毫升甲醇稀釋得到之懸浮液，在回流條件下另外再攪拌1 小時，之後冷卻該混合物並蒸發溶劑。殘留物溶於經稀釋 之鹽酸中，並用乙酸乙酯洗滌。水相用固態碳酸鉀處理直 98807.doc -38- 200530245 到成為鹼性並蒸發。含有無機鹽之殘留物藉由急聚層析用 含有1%濃縮氨水之7:3二氯甲烷/甲醇純化。純淨部分用乙 酸乙酯溶解，用水及鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，蒸發得到 固態標題化合物；m.p·係240至242°C ; MS-ES+ : (M+H) + =413 ; TLC Rf(含有1%濃縮氨水之7:3二氣甲烷/甲醇）係 〇.35;11?1^(1!1:尺=6.86分鐘。 實例2 ··乾填充膠囊 5000粒膠囊，每一粒包含0.25克實例1之化合物作為活性 成份，如下製備： 組成 活性成份 1250 克 滑石粉 180克 小麥澱粉 120克 硬脂酸鎂 80克 乳糖 20克 製程：將所述物質磨成粉，使其通過〇·6毫米網孔孔徑之 篩。使用膠囊填充機以0.33克為一份將該混合物裝入明膠 膠囊中。 實例3 :軟膠囊 5000粒軟明膠膠囊，每一粒包含0.05克實例1之化合物作 為活性成份，如下製備： 組成 活性成份 250克 PEG 400 if}- 98807.doc -39- 200530245 吐溫80 1升 製程：將活性成份磨成粉，且懸浮於PEG 400(含自大約 380 至大約 420 Mr 之聚乙二醇，Fluka，Switzerland)及 Tweer^SOi；聚氧乙稀山梨糖醇酐單月桂酸酯，八1:1&8(1：1^1]1· Ind. Inc_, USA，由 Fluka，Switzer land提供）中，於濕磨粉機 中磨成大約自1至3微米大小之顆粒。然後使用膠囊填充機 以0.43克為一份將該混合物裝入軟明膠膠囊中。

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Claims (1)

1. 200530245 十、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物

   其中 • Ri係雜環基團或未經取代或經取代之芳香族基團； G係（VCV伸烷基、-C卜〇)_或Ci_C6_伸烷基_c卜⑺_，其中 羰基基團連接到哌嗪部分； Q係-NH_或-〇·，限制條件為若〇係-C(=〇)_或ci_C6_伸烷基 -C( = 〇)-，則 Q係;及 X或者不存在或係Cl_Cr伸烷基，限制條件為若X不存 在’則雜環基團Ri係經由一環碳原子鍵結； 或其鹽。 Φ 2·如請求項1之式I化合物，其中 Ri係雜環基團或未經取代或經取代之芳香族基團； 〇係(：1-(：7-伸烷基； Q係-NH-或;及 X不存在或者係q-C7-伸烷基，限制條件為若χ不存在， 則雜環基團&係經由一環碳原子鐽結； 或其鹽。 3·如請求項1之式I化合物，其中 98807.doc 200530245 h係雜環基團或未經取代或經取代之芳香族 G係Ci-CV伸烧基； Q係-NH-;及 X不存在或者係Cl_c7·伸烧基，限制條件為若料存在， 則雜環基團R!係經由一環碳原子鍵結； 或其鹽。 4·如請求項3之式j化合物，其中 Ri係含有至多20個碳原子之雜環基團或未經取代或經取 | 代之含至多20個碳原子之芳香族基團； G係CVC3-伸烷基； 卩係_NH-;及 X或者不存在或者係q-C3-伸烷基，限制條件為若χ不存 在’則雜環基團R1係經由一環碳原子鍵結； 或其鹽。 5·如請求項1之式j化合物，其中 h係笨基、苯并間二氧環戊烯基、經羥基或低碳烷氧基取 代之σ比咬基、經齒素及低碳烧基取代之吲π朵基、或經一或 多個彼此獨立選自由低碳烷基、羥基、低碳烷氧基、鹵素 及苄氧基組成之群之基團取代的苯基； G係-CH2-或-C(=0)-; Q係，限制條件為若G為-C(=0)-，則Q為-〇-;及 X不存在或為-CH2-或-CH(CH3)-，限制條件為若X不存 在’則經取代之吼咬基或σ引嗓基Ri係經由一環碳原子鍵 結； 98807.doc -2- 200530245 或其鹽。 6·如請求項3之式I化合物，其中 Ri係苯基、苯并間二氧環戊烯基、經羥基或低碳烷氧基取 代之u比啶基、或經一或多個彼此獨立選自由低碳烷基、羥 基、低碳烷氧基、齒素及节氧基組成之群之基團取代之苯 基； G係-CH2-; Q係-NH-;及 X或者不存在或為_CH2-或-CH(CH3)·，限制條件為若X不 存在’則經取代之吡啶基R】係經由一環碳原子鍵結； 或其鹽。 7·如請求項1之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，該式I化 合物係（(R)-1-苯基-乙基）-[6_(4-哌嗪-1-基甲基·苯基）_7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]•胺。 8·如請求項1至7中任一項之經分離的式j化合物或其醫藥上 可接受之鹽。 9·如請求項1至8中任一項之式〗化合物或其醫藥上可接受之 鹽’其用於治療人體或動物體之方法中。 10· —種醫藥組合物，其包含如請求項1至8中任一項之式以匕 合物或其醫藥上可接受之鹽連同至少一種醫藥上可接受 之載劑。 11 · 一種如請求項1至8中任一項之式I化合物或其醫藥上可接 义之凰於I備供治療疾病用的醫藥組合物中之用途。 12· 一種如睛求項1至8中任一項之式I化合物或其醫藥上可接 98807.doc 200530245 X之鹽於製備一醫藥組合物之用途，該醫藥組合物係用於 冶療對蛋白絡胺酸激酶之抑制有響應之疾病。 13· 一種用於製備如請求項1之式I化合物或此一化合物之鹽 的方法，其特徵係 a)為了製備一其中g係Ci-C7_伸烷基之式丨化合物，使一式 Π化合物與哌嗪反應，

   式II中Hal係鹵素，〇係(：1-(：7-伸烷基，且Ri、Q及X具 有如式I化合物所定義之含義； b)為了製備一式I化合物·其中G係-c(=0)-或CVCV伸燒 基-c(=o)_，其中該羰基連接到該哌嗪部分，使_式m 化合物與旅嗓反應，

   (Hi). 式III中之取代基及符號具有如式I化合物中所定義之 含義；或 C)為了製備一其中0係(^-(：7-伸烷基之式I化合物，使一式 98807.doc -4- 200530245 1化合物-其中G係，或cvcv伸烧基-c(,d中 該缓基連接到該旅嗪部分,一還原劑反應，以產生其 中伸烧基的該對應化合物； 其中’製程a)至c)之起始化合物中所含的並非意欲參加該 反應之官能基必要時以受保護形式存在，且所含保護基團 可解離，其中該等起始化合物亦可呈鹽形式存在，前提是 存在呈鹽形式的基團且可以鹽形式反應； 及’若期望如此，則由此得到之式I化合物可轉換為另一 種式I化合物，一游離的式〗化合物可轉換為鹽，所得式工 化合物之鹽可轉換為該游離化合物或另一種鹽，及/或式I 化合物之異構體混合物可分離為個別異構體。 98807.doc 200530245 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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