CN101628872A - 官能团化的苯并环丁烯类的制备方法以及在合成伊伐布雷定及其可药用酸加成盐中的应用 - Google Patents

官能团化的苯并环丁烯类的制备方法以及在合成伊伐布雷定及其可药用酸加成盐中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(IV)的官能团化的苯并环丁烯类的制备方法以及在合成伊伐布雷定及其可药用酸加成盐中的应用，其中R1、R2、R3和R4可以相同或不同，各自表示氢原子、直链或支链(C1－C6)烷基、直链或支链(C1－C6)烷氧基、氟原子、氯原子、被保护的氨基、被保护的羟基、其中烷氧基是直链或支链的(C1－C6)烷氧基的烷氧基羰基或CF3，或R1＝R4＝H并且R2和R3与连接它们的碳原子一起形成1，3－二氧戊环，R5表示饱和的或不饱和的、直链或支链的(C1－C6)烷基、其中羟基官能团被保护的直链或支链(C1－C6)羟基烷基、或其中R7是直链或支链(C1－C6)烷基的CO2R7，R6表示氰基或CO2R8，其中R8是直链或支链(C1－C6)－烷基。

Description

官能团化的苯并环丁烯类的制备方法以及在合成伊伐布雷定及其可药用酸加成盐中的应用
技术领域
本发明涉及官能团化的苯并环丁烯类的制备方法，并涉及它们在合成伊伐布雷定、其与可药用酸的加成盐及其水合物中的应用。
背景技术
式(I)的伊伐布雷定：
或3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]-丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂
Figure G2009101400157D00012
-2-酮，
以及其与可药用酸的加成盐、尤其是其盐酸盐，具有非常重要的药理学和治疗学性质、尤其是减缓心率的性质，从而使得所述化合物可用于治疗或预防心肌缺血的多种临床表现，例如心绞痛、心肌梗死及伴随的心律失常，以及用于多种涉及心律失常、特别是室上性心律失常的病变中，还用于心力衰竭。
在欧洲专利说明书EP 0 534 859中描述了伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐、尤其是其盐酸盐的制备和治疗用途。
所述专利说明书描述了使用式(II)化合物作为原料合成伊伐布雷定：
Figure G2009101400157D00021
式(II)化合物是借助于樟脑磺酸通过拆分式(III)化合物获得的：
Figure G2009101400157D00022
式(II)化合物是合成伊伐布雷定的重要中间体。
发明内容
本发明涉及官能团化的苯并环丁烯类的制备方法，还涉及它们在经由式(II)化合物合成伊伐布雷定、其与可药用酸的加成盐及其水合物中的应用。
在Angewandte Chemie，国际版2003，42，5736-5740中描述了官能团化的苯并环丁烯类的制备。该出版物描述了将C(sp3)-H键活化应用于使用钯催化剂系统的官能团化的苯并环丁烯的制备中的可能性。
更具体而言，本发明涉及式(IV)化合物的制备方法：
Figure G2009101400157D00023
其中R1、R2、R3和R4可以相同或不同，各自表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、氟原子、氯原子、被保护的氨基、被保护的羟基、其中烷氧基是直链或支链(C1-C6)烷氧基的烷氧基羰基或CF3，或R1＝R4＝H并且R2和R3与连接它们的碳原子一起形成1，3-二氧戊环，
R5表示饱和的或不饱和的、直链或支链的(C1-C6)烷基、其中羟基官能团被保护的直链或支链(C1-C6)羟基烷基、或其中R7是直链或支链(C1-C6)烷基的CO2R7，
R6表示氰基或CO2R8，其中R8是直链或支链(C1-C6)烷基，
所述方法的特征在于使式(V)化合物：
Figure G2009101400157D00031
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6如上文所定义并且X表示卤素原子、优选溴原子，或表示三氟甲磺酸基(triflate)，
在有机溶剂中、在碱存在下、在催化剂/配体系统存在下发生环化反应，所述催化剂/配体系统包含钯催化剂和选自三叔丁基膦、2-联苯基-二叔丁基膦、1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二叔丁基膦基)-二茂铁和三(4-甲氧基-2-甲基苯基)膦的有机膦或所述膦的鏻盐。
被保护的羟基或被保护的羟基官能团意指被惯用于该官能团的保护基团所取代的羟基官能团。在这些保护基团中，可以无任何限制性地提及含有硅烷基的基团例如三异丙基硅烷基和叔丁基二甲基硅烷基，以及以下基团：四氢吡喃、苄基、对-甲氧基苄基、三苯甲基、乙酰基和新戊酰基。
被保护的氨基意指被惯用于该官能团的保护基团所取代的氨基官能团。在这些保护基团中，可以无任何限制性地提及以下基团：对硝基苯磺酰基、甲苯磺酰基、甲磺酰基、乙酰基、叔丁氧基羰基、苄基和苯邻二甲酰亚胺。
在可使用的钯催化剂中，可以无任何限制性地提及Pd(OAc)2、Pd(dba)2、Pd2(dba)3、PdCl2、PdCl2(CH3CN)2、PdBr2或反-二(μ-乙酸根)双[o-(二-o-甲苯基膦)苄基]二钯(Herrmann′s催化剂)。
优选使用的钯催化剂是Pd(OAc)2。
优选使用的有机膦是三叔丁基膦。
在可使用的鏻盐中，可以无任何限制性地提及四氟硼酸鏻、六氟磷酸鏻和六氟锑酸鏻。
优选使用的鏻盐是三叔丁基鏻四氟硼酸盐。
在可使用的碱中，可以无任何限制性地提及K2CO3、Cs2CO3、Na2CO3、K3PO4、KHCO3、t-BuCO2Na、t-BuCO2K和t-BuCO2Cs。
优选使用的碱是K2CO3。
在可使用的溶剂中，可以无任何限制性地提及DMF、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷、二甲苯和
Figure G2009101400157D00041
。
优选使用的溶剂是DMF。
反应温度优选为100℃至150℃。
根据优选的实施方案，本发明涉及由式(Va)化合物制备式(IVa)化合物的方法，所述式(IVa)化合物是式(IV)化合物中R5＝CO2R7且R6＝CO2R8时的特定实例：
Figure G2009101400157D00042
其中R1、R2、R3、R4、R7和R8如上文所定义，
所述式(Va)化合物是式(V)化合物中R5＝CO2R7且R6＝CO2R8时的特定实例：
Figure G2009101400157D00051
其中R1、R2、R3、R4、R7、R8和X如上文所定义。
根据另一个优选的实施方案，本发明涉及自式(Vb)化合物制备式(IVb)化合物的方法，式(IVb)化合物是式(IVa)化合物中R1＝R4＝H且R2＝R3＝OCH3时的特定实例：
Figure G2009101400157D00052
其中R7和R8如上文所定义，
式(Vb)化合物是式(Va)化合物中R1＝R4＝H且R2＝R3＝OCH3时的特定实例：
Figure G2009101400157D00053
其中R7、R8和X如上文所定义。
根据本发明方法获得的式(IVa)化合物经酯的皂化反应或水解反应能够形成式(VIa)化合物：
Figure G2009101400157D00061
其中R1、R2、R3和R4如上文所定义
并且R9是直链或支链(C1-C6)烷基，
然后式(VIa)化合物经脱羧反应形成式(VIIa)化合物：
Figure G2009101400157D00062
其中R1、R2、R3和R4如上文所定义
并且R10是氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基。
水解或皂化式(IVb)化合物的酯官能团产生式(VIb)化合物，所述式(VIb)化合物是式(VIa)化合物中R1＝R4＝H且R2＝R3＝OCH3时的特定实例：
Figure G2009101400157D00063
其中R9如上文所定义。
然后式(VIb)化合物经脱羧反应产生式(VIIb)化合物，所述式(VIIb)化合物是式(VIIa)化合物中R1＝R4＝H且R2＝R3＝OCH3时的特定实例：
Figure G2009101400157D00071
其中R10如上文所定义。
根据本发明方法获得的式(VIIb)化合物用于合成伊伐布雷定、其与可药用酸的加成盐及其水合物。
例如，它们与甲胺反应，产生式(VIII)化合物：
将式(VIII)化合物还原，产生式(III)化合物：
使用樟脑磺酸酸拆分式(III)化合物，得到式(II)化合物：
Figure G2009101400157D00074
将式(II)化合物转化为式(I)的伊伐布雷定
Figure G2009101400157D00081
或3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]-丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂
Figure G2009101400157D00082
-2-酮，
可任选地将其转化为其与可药用酸的加成盐或其水合物，所述可药用酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸。
在将式(II)化合物转化为伊伐布雷定的已知方法中，可提及的是欧洲专利说明书EP 0 534 859和EP 1 589 005中所描述的方法。
因此获得高收率的式(IVb)化合物在合成伊伐布雷定、其与可药用酸的加成盐及其水合物中尤其有用。
式(IV)化合物中R5＝CO2R7且R6＝CO2R8时的特定实例即式(IVa)化合物、与式(VIb)化合物、以及式(VIIb)化合物中R10表示直链或支链(C1-C6)烷基时的特定实例即式(VIIc)化合物是新化合物，所述新化合物作为合成中间体用于化学或药学工业，尤其是用于合成伊伐布雷定、其与可药用酸的加成盐及其水合物，并且如此构成本发明整体的一部分。
所用的缩写如以下所列：
dba：二亚苄基丙酮
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
eq.：当量
THF：四氢呋喃
以下实施例阐明了本发明。
具体实施方式
通过C-H键活化形成苯并环丁烯类的通用方法A
将芳基溴化物(1mmol)、Pd(OAc)2(0.1eq.)、P(t-Bu)3.HBF4(0.2eq.)和无水K2CO3(1.3eq.)置于干燥的并可密封的带磁棒Schlenk管中。净化Schlenk管并将其置于氩气下。氩气下加入4ml的无水DMF，并密封Schlenk管，然后在预热至140℃的油浴中搅拌直至在GC/MS中观测到芳基溴化物完全消失。恢复至环境温度后，用乙醚稀释反应混合物并经
Figure G2009101400157D00091
过滤。用饱和NaCl水溶液洗涤有机溶液，并经MgSO4干燥，减压蒸发掉残余溶剂。通过快速色谱纯化粗制反应产物以得到苯并环丁烯。
通过C-H键活化形成苯并环丁烯类的通用方法B
将芳基溴化物(1mmol)、Pd2(dba)3(0.05eq.)、P(t-Bu)3.HBF4(0.1eq.)和无水K2CO3(1.3eq.)置于干燥的并可密封的带磁棒Schlenk管中。净化Schlenk管并将其置于氩气下。氩气下加入4ml的无水DMF，并密封Schlenk管，然后在预热至120℃的油浴中搅拌直至在GC/MS中观测到芳基溴化物完全消失。恢复至环境温度后，用乙醚稀释反应混合物并经
Figure G2009101400157D00092
过滤。用饱和NaCl水溶液萃取有机溶液，并经MgSO4干燥，减压蒸发掉残余溶剂。通过快速色谱纯化粗制反应产物以得到苯并环丁烯。
实施例1：7-甲基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3，7-二甲酸二甲酯
用3-溴-4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-2-氧代乙基)苯甲酸甲酯作为原料并按照通用方法A获得标题化合物，收率为92％。
IR(薄膜)：v＝2952，1714，1433，1275，1146，1079，768cm-1。
实施例2：7-甲基-4-(三氟甲基)双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-甲酸甲酯
用2-[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酸甲酯作为原料并按照通用方法A获得标题化合物，收率为81％。
IR(薄膜)：v＝2955，1731，1315，1143，1113，826，685cm-1。
实施例3：7-异丙基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-甲腈
用2-(2-溴苯基)-2，3-二甲基丁腈作为原料并按照通用方法A获得标题化合物，收率为72％。
IR(薄膜)：v＝2964，1458，748，715cm-1。
实施例4：3-甲基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7，7-二甲酸二甲酯
用2-(2-溴-4-甲基苯基)-2-甲基丙二酸二甲酯作为原料并按照通用方法A获得标题化合物，收率为87％。
IR(薄膜)：v＝2952，1731cm-1。
实施例5：3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7，7-二甲酸二甲酯
用2-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)-2-甲基丙二酸二甲酯作为原料并按照通用方法A获得标题化合物。
IR(纯)：v＝3007，2960，1730，1591，1239，1116，1090，878，758cm-1。
实施例6：3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7，7-二甲酸叔丁酯甲酯
用2-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)-2-甲基丙二酸叔丁酯甲酯作为原料并按照通用方法A获得标题化合物，收率为69％。
IR(纯)：v＝2977，2936，1728，1591，1464，1249，1115，840cm-1。
实施例7：7-{4-[(三异丙基硅烷基)氧基]丁基}双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-甲酸甲酯
用2-(2-溴苯基)-2-甲基-6-[(三异丙基硅烷基)氧基]己酸甲酯作为原料并按照通用方法A获得标题化合物，收率为82％。
IR(薄膜)：v＝2940，2863，1731，1457，1253，1103，881，678cm-1。
实施例8：7-甲基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-甲酸甲酯
用2-(2-溴苯基)-2-甲基丙酸甲酯作为原料并按照通用方法B获得标题化合物，收率为81％。
IR(纯)：v＝2972，2952，2930，1729，1457，1433，1277，1140，740，711cm-1。
实施例9：(R，S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-甲酸
将638mg(2.28mmol)实施例5所得的3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7，7-二甲酸二甲酯溶解于18ml DMSO中，并一次性加入445mg(6.84mmol)KCN。于130℃在氩气氛下搅拌该混合物12小时。恢复至环境温度后，向反应混合物中小心地加入25ml 1N HCl水溶液和20ml乙醚(注意：形成HCN)，并搅拌混合物1小时。用1N NaOH水溶液(3x10ml)洗涤有机相。合并水相，然后在环境温度下用6N HCl水溶液酸化至pH2，并用乙醚(3x15ml)萃取。有机相经MgSO4干燥，减压蒸发掉残余溶剂。通过快速色谱(己烷/乙酸乙酯：85/15)纯化粗制反应产物，得到标题化合物。
IR(纯)：v＝3227，2842，2835，1725，1593，1486，1302，1160，1140，970，753cm-1。
实施例10：(R，S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-甲酸甲酯
将424mg(1.31mmol)实施例6所得的3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7，7-二羧酸叔丁酯甲酯溶解于2.1ml三氟乙酸(99％)中，并回流该混合物1.5小时。恢复至环境温度后，减压蒸发该混合物，得到一元羧酸单甲酯。
将化合物粗品溶解于4.34ml的DMF/吡啶(30∶1)混合液中，并于120℃在氩气氛下加热该溶液2小时，然后降至环境温度。用饱和NH4Cl水溶液水解反应混合物，并用乙酸乙酯(3x10ml)萃取水相。合并有机相，用饱和NaCl水溶液(20ml)洗涤，经MgSO4干燥并减压蒸发。通过快速色谱(己烷/AcOEt：8/2)纯化粗制反应产物，得到标题产物。
IR(纯)：v＝2950，2834，1729，1464，1207，1068，729cm-1。
实施例11：(R，S)-3，4-二甲氧基-N-甲基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-甲酰胺
向含有2.5g(12mmol)实施例9所得的(R，S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-甲酸的40ml甲醇溶液中加入0.05ml硫酸(d＝1.83)。回流该混合物2小时，然后冷却至10℃。在15分钟内加入40％的甲胺水溶液40ml，并搅拌该混合物2小时。减压蒸发掉甲醇并加入40ml水。用CH2Cl2萃取后，依次用水、1N HCl以及饱和的NaCl溶液洗涤合并的有机相，然后经MgSO4干燥。
减压蒸发掉溶剂后，获得2.2g浅褐色固体状标题产物(收率：83％)。
熔点：142-147℃
实施例12：(R，S)-1-(3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)-N-甲基-甲胺盐酸盐
环境温度下向含有2.2g(10mmol)实施例11所得产物的45ml THF混合液中加入20ml 1M BH3的THF溶液。搅拌1小时后，加入10ml BH3的THF溶液。在环境温度下搅拌过夜，逐滴加入20ml乙醇，并搅拌该混合物直至停止产生气体(约1小时)。然后逐滴加入20ml HCl的乙醇溶液。搅拌4小时后，滤出所得沉淀(1.2g标题产物)。浓缩滤液，并通过在80∶20乙酸乙酯/乙醇的混合液中固化获得另外0.65g标题产物。
合并两份沉淀物，得到1.85g标题产物(收率77％)。
熔点：174-177℃

Claims (17)

1.式(IV)化合物的制备方法：
Figure A2009101400150002C1
其中R1、R2、R3和R4可以相同或不同，各自表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、氟原子、氯原子、被保护的氨基、被保护的羟基、其中烷氧基是直链或支链(C1-C6)烷氧基的烷氧基羰基或CF3，或R1＝R4＝H并且R2和R3与连接它们的碳原子一起形成1，3-二氧戊环，
R5表示饱和的或不饱和的、直链或支链的(C1-C6)烷基、其中羟基官能团被保护的直链或支链(C1-C6)羟基烷基、或其中R7是直链或支链(C1-C6)烷基的CO2R7，
R6表示氰基或CO2R8，其中R8是直链或支链(C1-C6)烷基，
所述方法的特征在于使式(V)化合物：
Figure A2009101400150002C2
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6如上文所定义并且X表示卤素原子、优选溴原子，或表示三氟甲磺酸基，
在有机溶剂中、在碱存在下、在催化剂/配体系统存在下发生环化反应，所述催化剂/配体系统包含钯催化剂和选自三叔丁基膦、2-联苯基-二叔丁基膦、1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二叔丁基膦基)-二茂铁和三(4-甲氧基-2-甲基苯基)膦的有机膦或所述膦的鏻盐。
2.根据权利要求1的制备方法，其特征在于钯催化剂选自Pd(OAc)2、Pd(dba)2、Pd2(dba)3、PdCl2、PdCl2(CH3CN)2、PdBr2和反-二-(μ-乙酸根)双[o-(二-o-甲苯基膦)苄基]二钯。
3.根据权利要求1或权利要求2的制备方法，其特征在于钯催化剂是Pd(OAc)2。
4.根据权利要求1至3中任意一项的制备方法，其特征在于有机膦是三叔丁基膦。
5.根据权利要求1至4中任意一项的制备方法，其特征在于鏻盐是四氟硼酸鏻、六氟磷酸鏻或六氟锑酸鏻。
6.根据权利要求5的制备方法，其特征在于鏻盐是三叔丁基鏻四氟硼酸盐。
7.根据权利要求1至6中任意一项的制备方法，其特征在于所用的碱选自K2CO3、Cs2CO3、Na2CO3、K3PO4、KHCO3、t-BuCO2Na、t-BuCO2K和t-BuCO2Cs。
8.根据权利要求7的制备方法，其特征在于所用的碱是K2CO3。
9.根据权利要求1至8中任意一项的制备方法，其特征在于所用的有机溶剂选自DMF、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷、二甲苯和。
10.根据权利要求9的制备方法，其特征在于所用的有机溶剂是DMF。
11.根据权利要求1至10中任意一项的制备方法，其特征在于反应温度为100℃至150℃。
12.式(VIIa)化合物的制备方法：
Figure A2009101400150004C1
其中R1、R2、R3和R4如权利要求1所定义
并且R10是氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，
其特征在于根据权利要求1的方法将式(Va)化合物转化为式(IVa)化合物，所述式(Va)化合物是式(V)化合物中R5＝CO2R7且R6＝CO2R8时的特定实例：
Figure A2009101400150004C2
其中R1、R2、R3、R4、R7、R8和X如权利要求1所定义，
所述式(IVa)化合物是式(IV)化合物中R5＝CO2R7且R6＝CO2R8时的特定实例：
Figure A2009101400150004C3
其中R1、R2、R3、R4、R7和R8如权利要求1所定义，
然后将式(IVa)化合物经酯的皂化反应或水解反应转化为式(VIa)化合物：
Figure A2009101400150005C1
其中R1、R2、R3和R4如权利要求1所定义
并且R9是直链或支链(C1-C6)烷基，
然后式(VIa)化合物经脱羧反应形成式(VIIa)化合物。
13.用于制备式(VIIb)化合物的根据权利要求12方法，所述式(VIIb)化合物是式(VIIa)化合物中R1＝R4＝H且R2＝R3＝OCH3时的特定实例。
14.式(IVa)化合物：
Figure A2009101400150005C2
其中R1、R2、R3和R4可以相同或不同，各自表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、氟原子、氯原子、被保护的氨基、被保护的羟基、其中烷氧基是直链或支链的(C1-C6)烷氧基的烷氧基羰基或CF3，或R1＝R4＝H并且R2和R3与连接它们的碳原子一起形成1，3-二氧戊环，
并且R7和R8可以相同或不同，各自表示直链或支链(C1-C6)烷基。
15.式(VIb)化合物：
Figure A2009101400150005C3
其中R9是直链或支链(C1-C6)烷基。
16.式(VIIc)化合物：
Figure A2009101400150006C1
其中R10是直链或支链(C1-C6)烷基。
17.合成伊伐布雷定、其可药用盐及其水合物的方法，其特征在于将式(Vb)化合物：
Figure A2009101400150006C2
其中R7、R8和X如权利要求1所定义，
根据权利要求13的方法转化为式(VIIb)化合物：
其中R10如权利要求12所定义，
然后将式(VIIb)化合物通过与甲胺反应转化为式(VIII)化合物：
Figure A2009101400150006C4
将式(VIII)化合物还原，产生式(III)化合物：
Figure A2009101400150007C1
在樟脑磺酸的存在下拆分式(III)化合物，得到式(II)化合物：
Figure A2009101400150007C2
将式(II)化合物转化为式(I)的伊伐布雷定
Figure A2009101400150007C3
可将式(I)的伊伐布雷定转化为它与可药用酸的加成盐或它的水合物，所述可药用酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒 石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸。
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