JP5746733B2 - (3,4−ジメトキシ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリルの鏡像異性体を分割する新規な方法、およびイバブラジン合成における適用 - Google Patents

(3,4−ジメトキシ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリルの鏡像異性体を分割する新規な方法、およびイバブラジン合成における適用 Download PDF

Info

Publication number
JP5746733B2
JP5746733B2 JP2013129363A JP2013129363A JP5746733B2 JP 5746733 B2 JP5746733 B2 JP 5746733B2 JP 2013129363 A JP2013129363 A JP 2013129363A JP 2013129363 A JP2013129363 A JP 2013129363A JP 5746733 B2 JP5746733 B2 JP 5746733B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
octa
trien
dimethoxy
nitrile
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2013129363A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2013237675A (ja
Inventor
ジャン−ミッシェル・ルレスティフ
ジャン−ピエール・ルクヴ
ダニエル・ドロン
エリック・ゴジョン
マリース・ファン
Original Assignee
レ ラボラトワール セルヴィエ
レ ラボラトワール セルヴィエ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40431490&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP5746733(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by レ ラボラトワール セルヴィエ, レ ラボラトワール セルヴィエ filed Critical レ ラボラトワール セルヴィエ
Publication of JP2013237675A publication Critical patent/JP2013237675A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5746733B2 publication Critical patent/JP5746733B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/32Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C253/34Separation; Purification
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07BGENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00Separation of optically-active compounds
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/44Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers
    • C07C209/48Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers by reduction of nitriles
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/45Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C255/47Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of rings being part of condensed ring systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08Oxygen atoms
    • C07D223/10Oxygen atoms attached in position 2
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16Benzazepines; Hydrogenated benzazepines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

本発明は、式(I):
Figure 0005746733
で示される(3,4−ジメトキシ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリルの光学的分割の方法、ならびにイバブラジン、薬学的に許容され得る酸とのその付加塩およびそれらの水和物の合成、その適用に関するものである。
式(II):
Figure 0005746733
で示されるイバブラジン、または3−{3−[{[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}(メチル)アミノ]プロピル}−7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンズアゼピン−2−オン、および薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、より特別にはその塩酸塩は、非常に価値ある薬理学的および治療的特性、特に徐脈特性を有するため、これらの化合物を、心筋虚血の様々な臨床的状況、たとえば狭心症、心筋梗塞および付随する心拍異常、ならびに心拍異常、特に上室性心拍異常が関与する様々な病態および心不全の治療または予防においても有用にしている。
イバブラジン、および薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、より特別にはその塩酸塩の製造と治療的使用とは、欧州特許出願公開第0 534 859号公報(EP 0 534 859)に記載されている。
その特許明細書は、式(III):
Figure 0005746733
で示される化合物から出発するイバブラジンの合成を記載している。
式(III)の化合物は、式(IV):
Figure 0005746733
で示される化合物から出発して、ショウノウスルホン酸を用いて分割することによって製造される。
式(III)の化合物は、イバブラジン合成における重要な中間体である。
式(IV)の第二級アミンの分割は、式(III)の化合物を低収率(4〜5%)で得るのみである。
しかしながら、イバブラジンおよびその塩の薬学的重要性を考慮すると、式(III)の化合物を、効果的な工業的方法を用い、かつ特に良好な収率、ならびに優れた化学的および鏡像異性体純度で得られることは、急務である。
本出願人は、式(I)の化合物を光学的に分割する方法であって、式(III)の化合物を特徴的に優れた収率ならびに化学的および鏡像異性体純度で得ることを可能にする方法を開発した。本発明の方法は、式(I)の化合物の、標的とされる鏡像異性体を、用いられる溶媒を節約しつつ、高い生産性および高い収率で及び優れた鏡像異性体過剰率で、得ることを可能にする。
より具体的には、本発明は、式(I):
Figure 0005746733
で示される(3,4−ジメトキシ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリルを光学分割して、それぞれ、式(Ia)および(Ib):
Figure 0005746733
で示される、絶対的立体配置が(S)および(R)であるその鏡像異性体を得る方法であって、(3,4−ジメトキシ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリルのラセミ混合物、または鏡像異性体が富化された混合物を、キラルクロマトグラフィーによってその二つの鏡像異性体、すなわち式(Ia)の(S)−(3,4−ジメトキシ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリル、および式(Ib)の(R)−(3,4−ジメトキシ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリルへと分離する方法に関するものである。
光学分割とは、ラセミ混合物、またはこれら二つの鏡像異性体のいかなる混合物を、二つの鏡像異性体に分離することを意味すると解される。
ラセミ混合物とは、二つの鏡像異性体の55:45〜45:55の比率、好ましくは50:50の比率での混合物を意味すると解される。
鏡像異性体が富化された混合物とは、二つの鏡像異性体の、その一方の鏡像異性体を55:45〜90:10に変化する比率で、有意に多く含有する混合物を意味すると解される。
キラルクロマトグラフィーとは、キラルな固定相、および溶媒または溶媒混合物で構成される移動相を用いて、混合物の鏡像異性体を分離することを可能にする処理を意味すると解される。
本発明の好適な実施態様によれば、連続マルチカラム分離法が用いられる。
本発明のはるかに好適な実施態様によれば、疑似移動床クロマトグラフィー法が用いられる。
疑似移動床クロマトグラフィーとは、移動相の移動と反対の方向に固定相の移動を模倣するのを可能にする、連続的クロマトグラフィー法を意味すると解される。そのような方法は、慣用のクロマトグラフィーの手法によって分離するのが困難であるかまたは不可能である化合物を分離することを可能にする。キラルな固定相を用いたとき、そのような方法は、鏡像異性体の分離に特に役立つ。疑似移動床クロマトグラフィーの使用は、用いられる固定相および移動相の量を不連続的クロマトグラフィー法と比較して、低減しつつ、鏡像異性体混合物の高い生産性での連続的な分割を実施することを可能にする。
本発明の好適な実施態様の一つによれば、キラルクロマトグラフィーに用いられる固定相は、官能基化された多糖類を含浸させたシリカゲルを含む。
本発明の好適な実施態様によれば、キラルクロマトグラフィーに用いられる固定相は、トリス(4−メチルベンゾアート)またはトリス(3,5−ジメチルフェニルカルバマート)のセルロースもしくはアミロース誘導体を含む。
キラルクロマトグラフィーに用いるのが好ましい移動相は、アルコール、もう一つの有機溶媒、またはアルコールおよびもう一つの有機溶媒の混合物を含む。
キラルクロマトグラフィーに用い得るアルコールのうちでは、イソプロパノール、エタノールおよびメタノールが、いかなる限定も意味せずに列挙され得る。
キラルクロマトグラフィーに用いるのが好ましいアルコールは、イソプロパノールである。
キラルクロマトグラフィーに用い得る有機溶媒のうちでは、ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン、アセトニトリルおよびメチルt−ブチルエーテルが、いかなる限定も意味せずに列挙され得る。
用いるのが好ましい有機溶媒は、ヘプタンまたはヘキサンである。
キラルクロマトグラフィーに用いられる移動相は、好ましくは、アルコールおよびもう一つの有機溶媒の混合物を含む。
キラルクロマトグラフィーに用いるのがはるかに好ましい移動相は、イソプロパノールおよびヘプタンの混合物、またはイソプロパノールおよびヘキサンの混合物を含む。
本発明の好適な実施態様では、キラルクロマトグラフィーに用いられる移動相は、50:50〜2:98に変化する比率でのイソプロパノールおよびヘプタンの混合物、またはイソプロパノールおよびヘキサンの混合物を含む。
本発明の好適な実施態様によれば、キラルクロマトグラフィーに用いられる移動相は、再利用される。
キラルクロマトグラフィーは、好ましくは、15〜40℃の温度で実施される。
本発明の好適な実施態様によれば、光学的分割は、式(I)の(3,4−ジメトキシ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリルのラセミ混合物に対して実施される。
本発明の好適な実施態様の一つによれば、(3,4−ジメトキシ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリルの、標的とされる鏡像異性体は、式(Ia)の(S)−(3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリルである。
本発明の好適な実施態様の一つによれば、(3,4−ジメトキシ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリルの、式(Ib)の(R)鏡像異性体をラセミ化し、光学的分割法における出発材料として用いる。
式(Ia)の化合物は、還元反応によって、式(V):
Figure 0005746733
で示される化合物を生じ得る。
式(Ia)の化合物の還元は、好ましくは、水素雰囲気下、炭素担持パラジウムおよびHClの存在下で、または四水素化ホウ酸ナトリウムおよびトリフルオロ酢酸の存在下で実施する。
式(Ia)の化合物の還元によって得られる式(V)の化合物は、式(II)のイバブラジンの合成に役立つ。
例示すると、式(V)の化合物を式(VI):
Figure 0005746733
で示されるカルバマートへと転換し、これを還元して、式(III):
Figure 0005746733
で示される化合物を形成し、これを式(II):
Figure 0005746733
で示されるイバブラジンまたは3−{3−[{[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}(メチル)アミノ]プロピル}−7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンズアゼピン−2−オンへと転換して、これを、場合により、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびショウノウ酸から選ばれる、薬学的に許容され得る酸とのその付加塩またはそれらの水和物へと転換してもよい。
イバブラジンへの式(III)の化合物の変換を実施するための公知の方法のうちでは、欧州特許出願公開第0 534 859号および第1 589 005号公報(EP 0 534 859およびEP 1 589 005)に記載されたものが列挙され得る。
式(Ia)および(Ib)の化合物は、新規生成物であって、化学または製薬工業における、特にイバブラジン、薬学的に許容され得る酸とのその付加塩およびそれらの水和物の合成における合成中間体として役立ち、そのため、本発明の不可欠の部分を形成する。
使用された略語リスト:
DBU:1,8−ジアゾビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
eq.:当量
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
下記の実施例は、本発明を例示する。
実施例1
分取キラルクロマトグラフィーによる、(3,4−ジメトキシ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリルの鏡像異性体の分割
式(I)の化合物480mgを、メタノール5mlに溶解し、Chiracel OJ相300gを25cmに充填したProchrom 50cmx50mmのカラムに80ml/分の流速で注入し、ヘプタン/イソプロパノール(70/30)の混合物中にその流速で溶出させた。式(Ia)の鏡像異性体((S)の立体配置)を、45.6%の収率および97.6%の鏡像異性体純度で得た。また、式(Ib)の鏡像異性体((R)の立体配置)を、42.2%の収率および99.3%の鏡像異性体純度で得た。
実施例2
NaBH4の存在下での(S)−(3,4−ジメトキシ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリルの還元による、[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メタンアミン
窒素掃気下に置き、冷却器、磁気撹拌子、窒素吸気口にCaCl2ガード、および温度計を備えた125ml入り三ツ口フラスコに、NaBH4(3eq.)およびTHF(10ml/g)を導入した。TFA(2.97eq.)中に20〜25℃で滴加した。THF(4ml/g)中の(S)−(3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリル(1eq.)の溶液を滴加した。20〜25℃で一晩撹拌し、次いで、反応混合物を0.3MHCl水溶液(0.5eq.)に注入し、20〜25℃で1時間撹拌した。減圧下のフリット越しにろ過し、THFで濯いで、溶媒を減圧下で留去した。未精製の反応生成物をジクロロメタン(20ml/g)に溶解し、10ml/gの水および水酸化ナトリウム溶液(2ml/g)を加えた。15分間撹拌し、次いで分離するのを許し、有機相を水洗し、MgSO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で留去して、標記生成物を78.8%の収率および94.4%の鏡像異性体純度で得た。
実施例3
炭素担持パラジウムの存在下での(S)−(3,4−ジメトキシ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリルの還元による、[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メタンアミン
(S)−(3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリル1eq.、1.12NHClメタノール溶液1eq.、および0.1重量%の5%炭素担持パラジウムを、125mlのオートクレーブに導入した。メタノール(10ml/g)で濯いだ。窒素、次いで水素で掃気し、20℃で撹拌し、30バールの下、その温度で5時間水素化した。オートクレーブの圧力を解き、反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下で留去した。得られた塩酸塩をジクロロメタン(20ml/g)に取って、10ml/gの水および水酸化ナトリウム溶液(2ml/g)を加えた。15分間撹拌し、次いで分離するのを許し、有機相を水洗し、MgSO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で留去して、標記生成物を90%の収率および95.5%の鏡像異性体純度で得た。
実施例4
(R)−(3,4−ジメトキシ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリルのラセミ化による、ラセミ化合物の(3,4−ジメトキシ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリル
(R)−(3,4−ジメトキシ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリル100mg(0.53mmol)、イソプロパノール5mlおよびDBU121mg(1.5eq.)を、冷却器および磁気撹拌装置を備えたフラスコに導入した。65℃で2時間加熱し、次いで環境温度に戻るのを許した。ろ過して、標記化合物を得た。

Claims (2)

  1. 式(Ia):
    Figure 0005746733

    で示される化合物。
  2. 式(Ib):
    Figure 0005746733

    で示される化合物。
JP2013129363A 2008-08-29 2013-06-20 (3,4−ジメトキシ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリルの鏡像異性体を分割する新規な方法、およびイバブラジン合成における適用 Active JP5746733B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0804755A FR2935381B1 (fr) 2008-08-29 2008-08-29 Nouveau procede de resolution des enantiomerees du (3,4-dimethoxy-bicyclo°4.2.0!octa-1,3,5-trien-7-yl)nitrile et application a la synthese de l'ivabradine
FR08/04755 2008-08-29

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009197747A Division JP5663154B2 (ja) 2008-08-29 2009-08-28 (3,4−ジメトキシ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリルの鏡像異性体を分割する新規な方法、およびイバブラジン合成における適用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2013237675A JP2013237675A (ja) 2013-11-28
JP5746733B2 true JP5746733B2 (ja) 2015-07-08

Family

ID=40431490

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009197747A Active JP5663154B2 (ja) 2008-08-29 2009-08-28 (3,4−ジメトキシ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリルの鏡像異性体を分割する新規な方法、およびイバブラジン合成における適用
JP2013129363A Active JP5746733B2 (ja) 2008-08-29 2013-06-20 (3,4−ジメトキシ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリルの鏡像異性体を分割する新規な方法、およびイバブラジン合成における適用

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009197747A Active JP5663154B2 (ja) 2008-08-29 2009-08-28 (3,4−ジメトキシ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリルの鏡像異性体を分割する新規な方法、およびイバブラジン合成における適用

Country Status (39)

Country Link
US (3) US8536365B2 (ja)
EP (1) EP2166004B1 (ja)
JP (2) JP5663154B2 (ja)
KR (1) KR101119309B1 (ja)
CN (1) CN101659631B (ja)
AR (1) AR073147A1 (ja)
AT (1) ATE483688T1 (ja)
AU (1) AU2009208068B2 (ja)
BR (1) BRPI0903051A2 (ja)
CA (1) CA2676712C (ja)
CL (1) CL2009001758A1 (ja)
CY (1) CY1110943T1 (ja)
DE (1) DE602009000256D1 (ja)
DK (1) DK2166004T3 (ja)
EA (1) EA015777B1 (ja)
ES (1) ES2353251T3 (ja)
FR (1) FR2935381B1 (ja)
GE (1) GEP20125409B (ja)
HK (1) HK1141511A1 (ja)
HR (1) HRP20100679T1 (ja)
JO (1) JO2786B1 (ja)
MA (1) MA31228B1 (ja)
ME (1) ME00835B (ja)
MX (1) MX2009008443A (ja)
MY (1) MY145992A (ja)
NZ (1) NZ579270A (ja)
PA (1) PA8840901A1 (ja)
PE (1) PE20100234A1 (ja)
PL (1) PL2166004T3 (ja)
PT (1) PT2166004E (ja)
RS (1) RS51554B (ja)
SA (1) SA109300533B1 (ja)
SG (1) SG159454A1 (ja)
SI (1) SI2166004T1 (ja)
TW (1) TWI404705B (ja)
UA (1) UA105890C2 (ja)
UY (1) UY32034A (ja)
WO (1) WO2010023383A1 (ja)
ZA (1) ZA200905566B (ja)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2471780E (pt) 2007-05-30 2015-02-24 Ind Swift Lab Ltd Sais oxalato de ivabradina cristalinos e seus polimorfos
FR2935381B1 (fr) * 2008-08-29 2010-12-17 Servier Lab Nouveau procede de resolution des enantiomerees du (3,4-dimethoxy-bicyclo°4.2.0!octa-1,3,5-trien-7-yl)nitrile et application a la synthese de l'ivabradine
CN101774969B (zh) * 2009-01-13 2012-07-04 江苏恒瑞医药股份有限公司 硫酸伊伐布雷定及其i型结晶的制备方法
HUP1000245A2 (en) * 2010-05-07 2011-11-28 Richter Gedeon Nyrt Industrial process for the production ivabradin salts
EP2522647B1 (en) * 2011-05-10 2014-04-30 DSM IP Assets B.V. Process of separating chiral isomers of chroman compounds and their derivatives and precursors
FR2984320B1 (fr) * 2011-12-20 2013-11-29 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2984319B1 (fr) * 2011-12-20 2013-12-27 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2986804A1 (fr) * 2012-02-09 2013-08-16 Servier Lab Procede de synthese enzymatique de l'acide (7s) 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-carboxylique ou de ses esters, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels
FR2993561B1 (fr) * 2012-07-17 2014-10-31 Servier Lab Procede de synthese enzymatique de la (7s)-1-(3,4-dimethoxy bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-yl) n-methyl methanamine, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels
FR3002542B1 (fr) * 2013-02-28 2016-01-22 Servier Lab Procede de synthese enzymatique de l'acide (7s) 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-carboxylique et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels
EP3101010A1 (en) 2015-06-03 2016-12-07 Urquima S.A. New method for the preparation of highly pure ivabradine base and salts thereof
CN106390519A (zh) * 2016-09-12 2017-02-15 华东理工大学 多柱模拟移动床色谱技术连续分离氨鲁米特外消旋体的方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5246948B2 (ja) * 1972-04-26 1977-11-29
IE52768B1 (en) * 1981-04-06 1988-02-17 Boots Co Ltd 1-arylcyclobutylalkylamine compounds useful as therapeutic agents
DE3119874A1 (de) * 1981-05-19 1982-12-09 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
FR2539415B1 (fr) * 1983-01-14 1985-09-13 Adir Derives de la d-2 imidazoline, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2681862B1 (fr) * 1991-09-27 1993-11-12 Adir Cie Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5269482A (en) * 1991-09-30 1993-12-14 Shearing Ernest J Protective enclosure apparatus for magnetic propulsion space vehicle
EP0977031B1 (en) * 1997-04-15 2009-04-29 Hideyuki Nishizawa Solid-liquid countercurrent extraction continuously separating apparatus
GB0325055D0 (en) * 2003-10-27 2003-12-03 Smithkline Beecham Corp New process
FR2868777B1 (fr) * 2004-04-13 2006-05-26 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2870537A1 (fr) * 2004-05-19 2005-11-25 Servier Lab Nouveau procede de synthese du (1s)-4,5-dimethoxy-1-(methyl aminomethyl-)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
EP2066440B1 (en) * 2006-09-29 2015-09-09 Council of Scientific & Industrial Research Process for the preparation of organic-inorganic hybrid chiral sorbent , sorbent obtained by the process and use thereof for separating racemic mixtures
FR2935381B1 (fr) * 2008-08-29 2010-12-17 Servier Lab Nouveau procede de resolution des enantiomerees du (3,4-dimethoxy-bicyclo°4.2.0!octa-1,3,5-trien-7-yl)nitrile et application a la synthese de l'ivabradine

Also Published As

Publication number Publication date
US8927758B2 (en) 2015-01-06
EP2166004A1 (fr) 2010-03-24
SA109300533B1 (ar) 2013-07-04
TWI404705B (zh) 2013-08-11
GEP20125409B (en) 2012-02-27
ES2353251T3 (es) 2011-02-28
FR2935381A1 (fr) 2010-03-05
NZ579270A (en) 2010-12-24
KR20100027025A (ko) 2010-03-10
PL2166004T3 (pl) 2011-03-31
WO2010023383A1 (fr) 2010-03-04
US20130204032A1 (en) 2013-08-08
US20130211070A1 (en) 2013-08-15
PE20100234A1 (es) 2010-03-27
AU2009208068A1 (en) 2010-03-18
RS51554B (en) 2011-06-30
BRPI0903051A2 (pt) 2010-05-25
CN101659631B (zh) 2013-08-28
MA31228B1 (fr) 2010-03-01
CL2009001758A1 (es) 2010-12-24
EA015777B1 (ru) 2011-12-30
JP5663154B2 (ja) 2015-02-04
US8778930B2 (en) 2014-07-15
MX2009008443A (es) 2010-03-23
JO2786B1 (en) 2014-03-15
TW201010980A (en) 2010-03-16
SG159454A1 (en) 2010-03-30
JP2010065032A (ja) 2010-03-25
DE602009000256D1 (de) 2010-11-18
FR2935381B1 (fr) 2010-12-17
HK1141511A1 (en) 2010-11-12
US20100056778A1 (en) 2010-03-04
KR101119309B1 (ko) 2012-03-19
MY145992A (en) 2012-06-08
AU2009208068B2 (en) 2013-09-05
HRP20100679T1 (hr) 2011-01-31
CY1110943T1 (el) 2015-06-10
UA105890C2 (uk) 2014-07-10
PT2166004E (pt) 2010-10-27
DK2166004T3 (da) 2011-01-10
EA200901051A1 (ru) 2010-04-30
CA2676712A1 (fr) 2010-02-28
SI2166004T1 (sl) 2010-12-31
US8536365B2 (en) 2013-09-17
AR073147A1 (es) 2010-10-13
UY32034A (es) 2010-01-29
PA8840901A1 (es) 2010-04-21
ME00835B (me) 2012-03-20
CN101659631A (zh) 2010-03-03
JP2013237675A (ja) 2013-11-28
ZA200905566B (en) 2010-05-26
EP2166004B1 (fr) 2010-10-06
CA2676712C (fr) 2012-09-18
ATE483688T1 (de) 2010-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5746733B2 (ja) (3,4−ジメトキシ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリルの鏡像異性体を分割する新規な方法、およびイバブラジン合成における適用
JP4148952B2 (ja) (1s)−4,5−ジメトキシ−1−(メチルアミノメチル)ベンゾシクロブタン及びその付加塩合成の新規な方法、並びにイバブラジン、及び薬学的に許容され得る酸とのその付加塩の合成への適用
JP5276579B2 (ja) イバブラジン及び薬学的に許容されうる酸とのその付加塩の合成のための新たな方法
JP5236588B2 (ja) 官能化されたベンゾシクロブテンの新規な製造法、ならびにイバブラジンおよび薬学的に許容され得る酸とのその付加塩の合成における適用
JP2008531546A (ja) エナンチオマー性インダニルアミン誘導体の合成のための改良されたプロセス
WO2011033194A1 (fr) Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
JP6058519B2 (ja) (2e)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロプ−2−エンニトリルの新規合成プロセス、及びイバブラジン及び医薬的に許容される酸とのその付加塩の合成における適用
JP5916793B2 (ja) 3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−カルボニトリルの合成方法、並びにイバブラジン及び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩の合成への適用
KR101575736B1 (ko) 3-(2-브로모-4,5-디메톡시페닐)프로판니트릴의 합성을 위한 방법 및 이바브라딘 및 약제학적으로 허용되는 산과의 이의 부가염의 합성에서의 용도
JP5531084B2 (ja) イバブラジン及びその薬学的に許容され得る酸との付加塩の新規な合成方法
KR101567887B1 (ko) 3-(2-브로모-4,5-디메톡시페닐)프로판니트릴의 합성을 위한 신규한 방법, 및 이의 이바브라딘 및 이바브라딘의 약학적으로 허용되는 산과의 부가염의 합성에서의 적용

Legal Events

Date Code Title Description
A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20140522

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20140624

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20140827

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20140901

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20141017

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20150303

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20150428

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20150508

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5746733

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250