JP5746733B2 - （３，４−ジメトキシ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）ニトリルの鏡像異性体を分割する新規な方法、およびイバブラジン合成における適用 - Google Patents

Description

本発明は、式（Ｉ）：

で示される（３，４−ジメトキシ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）ニトリルの光学的分割の方法、ならびにイバブラジン、薬学的に許容され得る酸とのその付加塩およびそれらの水和物の合成、その適用に関するものである。

式（II）：

で示されるイバブラジン、または３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン、および薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、より特別にはその塩酸塩は、非常に価値ある薬理学的および治療的特性、特に徐脈特性を有するため、これらの化合物を、心筋虚血の様々な臨床的状況、たとえば狭心症、心筋梗塞および付随する心拍異常、ならびに心拍異常、特に上室性心拍異常が関与する様々な病態および心不全の治療または予防においても有用にしている。

イバブラジン、および薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、より特別にはその塩酸塩の製造と治療的使用とは、欧州特許出願公開第０ ５３４ ８５９号公報（EP 0 534 859）に記載されている。

その特許明細書は、式（III）：

で示される化合物から出発するイバブラジンの合成を記載している。

式（III）の化合物は、式（IV）：

で示される化合物から出発して、ショウノウスルホン酸を用いて分割することによって製造される。

式（III）の化合物は、イバブラジン合成における重要な中間体である。

式（IV）の第二級アミンの分割は、式（III）の化合物を低収率（４〜５％）で得るのみである。

しかしながら、イバブラジンおよびその塩の薬学的重要性を考慮すると、式（III）の化合物を、効果的な工業的方法を用い、かつ特に良好な収率、ならびに優れた化学的および鏡像異性体純度で得られることは、急務である。

本出願人は、式（Ｉ）の化合物を光学的に分割する方法であって、式（III）の化合物を特徴的に優れた収率ならびに化学的および鏡像異性体純度で得ることを可能にする方法を開発した。本発明の方法は、式（Ｉ）の化合物の、標的とされる鏡像異性体を、用いられる溶媒を節約しつつ、高い生産性および高い収率で及び優れた鏡像異性体過剰率で、得ることを可能にする。

より具体的には、本発明は、式（Ｉ）：

で示される（３，４−ジメトキシ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）ニトリルを光学分割して、それぞれ、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）：

で示される、絶対的立体配置が（Ｓ）および（Ｒ）であるその鏡像異性体を得る方法であって、（３，４−ジメトキシ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）ニトリルのラセミ混合物、または鏡像異性体が富化された混合物を、キラルクロマトグラフィーによってその二つの鏡像異性体、すなわち式（Ｉａ）の（Ｓ）−（３，４−ジメトキシ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）ニトリル、および式（Ｉｂ）の（Ｒ）−（３，４−ジメトキシ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）ニトリルへと分離する方法に関するものである。

光学分割とは、ラセミ混合物、またはこれら二つの鏡像異性体のいかなる混合物を、二つの鏡像異性体に分離することを意味すると解される。

ラセミ混合物とは、二つの鏡像異性体の５５：４５〜４５：５５の比率、好ましくは５０：５０の比率での混合物を意味すると解される。

鏡像異性体が富化された混合物とは、二つの鏡像異性体の、その一方の鏡像異性体を５５：４５〜９０：１０に変化する比率で、有意に多く含有する混合物を意味すると解される。

キラルクロマトグラフィーとは、キラルな固定相、および溶媒または溶媒混合物で構成される移動相を用いて、混合物の鏡像異性体を分離することを可能にする処理を意味すると解される。

本発明の好適な実施態様によれば、連続マルチカラム分離法が用いられる。

本発明のはるかに好適な実施態様によれば、疑似移動床クロマトグラフィー法が用いられる。

疑似移動床クロマトグラフィーとは、移動相の移動と反対の方向に固定相の移動を模倣するのを可能にする、連続的クロマトグラフィー法を意味すると解される。そのような方法は、慣用のクロマトグラフィーの手法によって分離するのが困難であるかまたは不可能である化合物を分離することを可能にする。キラルな固定相を用いたとき、そのような方法は、鏡像異性体の分離に特に役立つ。疑似移動床クロマトグラフィーの使用は、用いられる固定相および移動相の量を不連続的クロマトグラフィー法と比較して、低減しつつ、鏡像異性体混合物の高い生産性での連続的な分割を実施することを可能にする。

本発明の好適な実施態様の一つによれば、キラルクロマトグラフィーに用いられる固定相は、官能基化された多糖類を含浸させたシリカゲルを含む。

本発明の好適な実施態様によれば、キラルクロマトグラフィーに用いられる固定相は、トリス（４−メチルベンゾアート）またはトリス（３，５−ジメチルフェニルカルバマート）のセルロースもしくはアミロース誘導体を含む。

キラルクロマトグラフィーに用いるのが好ましい移動相は、アルコール、もう一つの有機溶媒、またはアルコールおよびもう一つの有機溶媒の混合物を含む。

キラルクロマトグラフィーに用い得るアルコールのうちでは、イソプロパノール、エタノールおよびメタノールが、いかなる限定も意味せずに列挙され得る。

キラルクロマトグラフィーに用いるのが好ましいアルコールは、イソプロパノールである。

キラルクロマトグラフィーに用い得る有機溶媒のうちでは、ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン、アセトニトリルおよびメチルｔ−ブチルエーテルが、いかなる限定も意味せずに列挙され得る。

用いるのが好ましい有機溶媒は、ヘプタンまたはヘキサンである。

キラルクロマトグラフィーに用いられる移動相は、好ましくは、アルコールおよびもう一つの有機溶媒の混合物を含む。

キラルクロマトグラフィーに用いるのがはるかに好ましい移動相は、イソプロパノールおよびヘプタンの混合物、またはイソプロパノールおよびヘキサンの混合物を含む。

本発明の好適な実施態様では、キラルクロマトグラフィーに用いられる移動相は、５０：５０〜２：９８に変化する比率でのイソプロパノールおよびヘプタンの混合物、またはイソプロパノールおよびヘキサンの混合物を含む。

本発明の好適な実施態様によれば、キラルクロマトグラフィーに用いられる移動相は、再利用される。

キラルクロマトグラフィーは、好ましくは、１５〜４０℃の温度で実施される。

本発明の好適な実施態様によれば、光学的分割は、式（Ｉ）の（３，４−ジメトキシ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）ニトリルのラセミ混合物に対して実施される。

本発明の好適な実施態様の一つによれば、（３，４−ジメトキシ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）ニトリルの、標的とされる鏡像異性体は、式（Ｉａ）の（Ｓ）−（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）ニトリルである。

本発明の好適な実施態様の一つによれば、（３，４−ジメトキシ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）ニトリルの、式（Ｉｂ）の（Ｒ）鏡像異性体をラセミ化し、光学的分割法における出発材料として用いる。

式（Ｉａ）の化合物は、還元反応によって、式（Ｖ）：

で示される化合物を生じ得る。

式（Ｉａ）の化合物の還元は、好ましくは、水素雰囲気下、炭素担持パラジウムおよびＨＣｌの存在下で、または四水素化ホウ酸ナトリウムおよびトリフルオロ酢酸の存在下で実施する。

式（Ｉａ）の化合物の還元によって得られる式（Ｖ）の化合物は、式（II）のイバブラジンの合成に役立つ。

例示すると、式（Ｖ）の化合物を式（VI）：

で示されるカルバマートへと転換し、これを還元して、式（III）：

で示される化合物を形成し、これを式（II）：

で示されるイバブラジンまたは３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オンへと転換して、これを、場合により、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびショウノウ酸から選ばれる、薬学的に許容され得る酸とのその付加塩またはそれらの水和物へと転換してもよい。

イバブラジンへの式（III）の化合物の変換を実施するための公知の方法のうちでは、欧州特許出願公開第０ ５３４ ８５９号および第１ ５８９ ００５号公報（EP 0 534 859およびEP 1 589 005）に記載されたものが列挙され得る。

式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物は、新規生成物であって、化学または製薬工業における、特にイバブラジン、薬学的に許容され得る酸とのその付加塩およびそれらの水和物の合成における合成中間体として役立ち、そのため、本発明の不可欠の部分を形成する。

使用された略語リスト：
ＤＢＵ：１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
eq.：当量
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン

下記の実施例は、本発明を例示する。

実施例１
分取キラルクロマトグラフィーによる、（３，４−ジメトキシ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）ニトリルの鏡像異性体の分割
式（Ｉ）の化合物４８０mgを、メタノール５mlに溶解し、Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＪ相３００gを２５cmに充填したＰｒｏｃｈｒｏｍ ５０cmｘ５０mmのカラムに８０ml／分の流速で注入し、ヘプタン／イソプロパノール（７０／３０）の混合物中にその流速で溶出させた。式（Ｉａ）の鏡像異性体（（Ｓ）の立体配置）を、４５．６％の収率および９７．６％の鏡像異性体純度で得た。また、式（Ｉｂ）の鏡像異性体（（Ｒ）の立体配置）を、４２．２％の収率および９９．３％の鏡像異性体純度で得た。

実施例２
ＮａＢＨ₄の存在下での（Ｓ）−（３，４−ジメトキシ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）ニトリルの還元による、［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メタンアミン
窒素掃気下に置き、冷却器、磁気撹拌子、窒素吸気口にＣａＣｌ₂ガード、および温度計を備えた１２５ml入り三ツ口フラスコに、ＮａＢＨ₄（３eq.）およびＴＨＦ（１０ml/g）を導入した。ＴＦＡ（２．９７eq.）中に２０〜２５℃で滴加した。ＴＨＦ（４ml/g）中の（Ｓ）−（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）ニトリル（１eq.）の溶液を滴加した。２０〜２５℃で一晩撹拌し、次いで、反応混合物を０．３MＨＣｌ水溶液（０．５eq.）に注入し、２０〜２５℃で１時間撹拌した。減圧下のフリット越しにろ過し、ＴＨＦで濯いで、溶媒を減圧下で留去した。未精製の反応生成物をジクロロメタン（２０ml/g）に溶解し、１０ml/gの水および水酸化ナトリウム溶液（２ml/g）を加えた。１５分間撹拌し、次いで分離するのを許し、有機相を水洗し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、溶媒を減圧下で留去して、標記生成物を７８．８％の収率および９４．４％の鏡像異性体純度で得た。

実施例３
炭素担持パラジウムの存在下での（Ｓ）−（３，４−ジメトキシ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）ニトリルの還元による、［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メタンアミン
（Ｓ）−（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）ニトリル１eq.、１．１２NＨＣｌメタノール溶液１eq.、および０．１重量％の５％炭素担持パラジウムを、１２５mlのオートクレーブに導入した。メタノール（１０ml/g）で濯いだ。窒素、次いで水素で掃気し、２０℃で撹拌し、３０バールの下、その温度で５時間水素化した。オートクレーブの圧力を解き、反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下で留去した。得られた塩酸塩をジクロロメタン（２０ml/g）に取って、１０ml/gの水および水酸化ナトリウム溶液（２ml/g）を加えた。１５分間撹拌し、次いで分離するのを許し、有機相を水洗し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、溶媒を減圧下で留去して、標記生成物を９０％の収率および９５．５％の鏡像異性体純度で得た。

実施例４
（Ｒ）−（３，４−ジメトキシ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）ニトリルのラセミ化による、ラセミ化合物の（３，４−ジメトキシ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）ニトリル
（Ｒ）−（３，４−ジメトキシ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）ニトリル１００mg（０．５３mmol）、イソプロパノール５mlおよびＤＢＵ１２１mg（１．５eq.）を、冷却器および磁気撹拌装置を備えたフラスコに導入した。６５℃で２時間加熱し、次いで環境温度に戻るのを許した。ろ過して、標記化合物を得た。

Claims (2)

1. 式（Ｉａ）：
   

   

   
   で示される化合物。
2. 式（Ｉｂ）：
   

   

   
   で示される化合物。