ME00835B - Novi postupak za razdvajanje enentiomera (3,4-dimetoksi­ biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il)nitrila i primena u sintezi ivabradina - Google Patents

Novi postupak za razdvajanje enentiomera (3,4-dimetoksi­ biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il)nitrila i primena u sintezi ivabradina

Info

Publication number
ME00835B
ME00835B MEP-2009-277A MEP27709A ME00835B ME 00835 B ME00835 B ME 00835B ME P27709 A MEP27709 A ME P27709A ME 00835 B ME00835 B ME 00835B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
acid
formula
trien
dimethoxy
octa
Prior art date
Application number
MEP-2009-277A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Pierre Lecouve
Daniel Dron
Eric Gojon
Maryse Phan
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40431490&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ME00835(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of ME00835B publication Critical patent/ME00835B/me

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/32—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C253/34—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/44—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers
    • C07C209/48—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers by reduction of nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C255/47—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of rings being part of condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Postupak   za   optičko   razdvajanje   jedinjenja   formule   (I) : hiralnom hromatografijom. Primena u sintezi ivabradina, njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom  kiselinom i njihovih hidrata.

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na postupak za optičko razdvajanje (3, 4-dimetoksi- biciklo[4. 2. 0]okta-1, 3, 5-trien-7-il)nitrila formule (I) i na njegovu primenu u sintezi ivabradina, njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihovih hidrata.
Ivabradin sa formulom (II):
ili 3-{3-[{[(7S)-3, 4-dimetoksibiciklo[4. 2. 0]okta-1, 3, 5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}- 7, 8-dimetoksi-1, 3, 4, 5-tetrahidro~2H-3-benzazepin-2-on,
i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i, naročito, njegov hidrohlorid, imaju veoma vredna farmakološka i terapeutska svojstva, posebno, bradikardična svojstva, što ova jedinjenja čini korisnim u lečenju ili prevenciji raznovrsnih kliničkih situacija miokardnih ishemija, kao što su angina pektoris, infarkt miokarda i pridruženi poremećaji ritma i, isto tako, u raznim patologijama koje obuhvataju poremećaje ritma, posebno poremećaje supraventrikularnog ritma i, srčanu insuficijenciju.
Izrada i terapijsko korišćenje ivabradina i njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom a, posebno hidrohlorida, opisani su u opisu evropskog patenta EP 0 534 859.
Opis patenta daje sintezu ivabradina počevši od jedinjenja formule (III):
Jedinjenje formule (III) se dobija počevši od jedinjenja formule (IV):
razdvajanjem, upotrebom kamforsulfonske kiseline.
Jedinjenje formule (III) je važan intermedijer u sintezi ivabradina.
Razdvajanjem sekundarnog amina formule (IV) dobija se jedinjenje sa formulom (III) u samo niskom prinosu (4 do 5%).
Međutim, u pogledu farmaceutske važnosti ivabradina i njegovih soli, postao je imperativ mogućnosti dobijanja jedinjenja formule (III) upotrebom efektivnog industrijskog postupka i, naročito, sa dobrim prinosom i sa odličnom hemijskom i enantiomernom čistoćom.
Podnosilac je razvio postupak za optičko razdvajanje jedinjenja formule (I) što omogućava dobijanje jedinjenja formule (III) sa dobrim karakteristikama prinosa i hemijske i enantiomerne čistoće. Postupak pronalaska omogućava dobijanje ciljnog enantiomera jedinjenja formule (I) u odličnom enantiomernom višku sa visokom produktivnošću i odličnim prinosom, dok se ekonomiše na upotrebljenim rastvaračima.
Preciznije, ovaj pronalazak se odnosi na postupak za optičko razdvajanje (3, 4- dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il)nitrila formule (I):
kako bi se dobili enantiomeri apsolutne konfiguracije (S), odnosno (R), formule (la) i (lb):
gde se racemska ili enantiomerno obogaćena mešavina (3, 4-dimetoksi- biciklo[4. 2. 0]okta-1, 3, 5-trien-7-il)nitrila razdvaja u dva enantiomera, (S)-(3, 4- dimetoksi-biciklo[4. 2. 0]okta-1, 3, 5-trien-7-il)nitril sa formulom (la) i (R)-(3, 4-dimetoksi- biciklo[4. 2. 0]okta-1, 3, 5-trien-7-il)nitril sa formulom (Ib), hiralnom hromatografijom.
Optičko razdvajanje se shvata da znači razdvajanje dva enantiomera racemske smeše ili ma koje smeše tih dvaju enantiomera.
Racemska smeša se shvata da označava mešavinu dva enantiomera u odnosu od 55: 45 do 45: 55, poželjno u odnosu od 50: 50.
Enantiomerno obogaćena smeša se shvata da označava mešavinu dva enantiomera koja sadrže značajno više jednog enantiomera, u odnosu koji varira između 55: 45 i 90: 10.
Hiralna hromatografija se shvata da znači rešenje koje omogućava odvajanje enantiomera mešavine pomoću hiralne stacionarne faze i mobilne faze sastavljene od rastvarača ili mešavine rastvarača.
U skladu sa poželjnim ostvarenjem pronalaska, koristi se kontinuirani postupak odvajanja na multi-kolonama.
U skladu sa još poželjnijim ostvarenjem pronalska, koristi se hromatografski postupak simuliranog kretanja slojeva.
Hromatografija simuliranog kretanja slojeva se shvata da znači kontinuirani hromatografski postupak koji omogućava simuliranje kretanja stacionarne faze u suprotnom smeru kretanju mobilne faze. Takav proces omogućava razdvajanje jedinjenja koja je teško ili nemoguće razdvojiti konvencionalnim hromatografskim tehnikama. Kada se koristi hiralna stacionarna faza, takav postupak je posebno koristan za razdvajanje enantiomera. Upotreba hromatografije simuliranog kretanja slojeva omogućava izvođenje kontinuiranog razdvajanja mešavine enantiomera koje ima visoku produktivnost uz smanjenje količina upotrebljenih stacionarne i mobilne faze u poređenju sa diskontinuiranim hromatografskim postupcima.
U skladu sa jednim od poželjnih ostvarenja pronalaska, upotrebljena stacionarna faza za hiralnu hromatografiju obuhvata silika gel koji je impregniran sa funkcionalizovanim polisaharidom.
U skladu sa poželjnim ostvarenjem pronalaska, upotrebljena stacionarna faza za hiralnu hromatografiju obuhvata celulozu ili amilozu izvedenu od tris(4-metilbenzoata) ili tris(3, 5-dimetilfenilkarbamata).
Mobilna faza koja ima prednost u korišćenju za hiralnu hromatografiju obuhvata alkohol, drugi organski rastvarač ili mešavinu alkohola i drugog organskog rastvarača.
Od alkohola koji se mogu koristiti za hiralnu hromatografiju mogu se pomenuti, bez smisla ograničavanja, izopropanol, etanol i metanol.
Za hiralnu hromatografiju, od alkohola prednost ima izopropanol.
Od organskih rastvarača koji se mogu koristiti za hiralnu hromatografiju mogu se pomenuti, bez smisla ograničavanja, heptan, heksan, cikloheksan, acetonitril i metil terc-butil etar.
Prednost među organskim rastvaračima za korišćenje ima heptan ili heksan.
Mobilna faza koja se koristi za hiralnu hromatografiju poželjno sadrži mešavinu alkohola i drugog organskog rastvarača.
Mobilna faza, koja se još poželjnije koristi za hiralnu hromatografiju sadrži mešavinu izopropanola i heptana ili mešavinu izopropanola i heksana.
U poželjnom ostvarenju pronalaska, upotrebljena mobilna faza za hiralnu hromatografiju obuhvata mešavinu izopropanola i heptana ili mešavinu izopropanola i heksana u odnosu koji se kreće od 50: 50 do 2: 98.
U skladu sa poželjnim ostvarenjem pronalaska, upotrebljena mobilna faza za hiralnu hromatografiju se reciklira.
Hiralna hromatografija se poželjno izvodi na temperaturi od 15°C do uključiv 40°C.
U skladu sa poželjnim ostvarenjem pronalaska, optičko razdvajanje se izvodi nad racemskom mešavinom (3, 4-dimetoksi-biciklo[4. 2. 0]okta-1, 3, 5-trien-7-il)nitrila formule (I)
U skladu sa jednim od poželjnih ostvarenja pronalaska, ciljni enantiomer (3, 4- dimetoksi-biciklo[4. 2. 0]okta-1, 3, 5-trien-7-il)nitrila je (S)-(3, 4-dimetoksi-biciklo[4. 2. 0] okta-1, 3, 5-trien-7-il)nitril formule (la).
U skladu sa jednim od poželjnih ostvarenja pronalaska, (R) enantiomer (3, 4- dimetoksi-biciklo[4. 2. 0]okta-1, 3, 5-trien-7-il)nitrila, formule (lb), se racemizuje i koristi kao početni materijal u postupku optičkog razdvajanja.
Jedinjenje formule (la) može dati jedinjenje formule (V):
putem reakcije redukcije.
Redukcija jedinjenja formule (la) se poželjno izvodi u prisustvu paladijuma na ugljenu i HCI u atmosferi vodonika ili u prisustvu natrijum tetraborohidrida i trifluorosirćetne kiseline.
Jedinjenje formule (V) koje je dobijeno redukcijom jedinjenja formule (la) se koristi u sintezi ivabradina formule (II).
U smislu primera, jedinjenje formule (V) se prevodi u karbamat formule (VI):
koji se redukuje kako bi se formiralo jedinjenje formule (III):
koje se prevodi u ivabradin formule (II):
ili 3-{3-[{[(7S)-3, 4-dimetoksibiciklo[4. 2. 0]okta-1, 3, 5-trien-7-il]metil}(metiI)amino]propil}- 7, 8-dimetoksi-1, 3, 4, 5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on,
koji se opciono može prevesti u svoje adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom odabranom od: hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, sirćetne kiseline, trifluorosirćetne kiseline, mlečne kiseline, piruvatne kiseline, malonske kiseline, ćilibarne kiseline, glutarne kiseline, fumarne kiseline, vinske kiseline, maleinske kiseline, limunske kiseline, askorbinske kiseline, oksalne kiseline, metansulfonske kiseline, benzensulfonske kiseline i kamforne kiseline ili u njihov hidrat.
Od poznatih postupaka za izvođenje prevođenja jedinjenja formule (III) u ivabradin, mogu se pomenuti oni koji su opisani u opisima evropskih patenata EP 0 534 859 i EP 1 589 005.
Jedinjenja formule (la) i (lb) su novi proizvodi koji se koriste kao sintetski intermedijeri u hemijskoj ili farmaceutskoj industriji, posebno u sintezi ivabradina, njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihovih hidrata i, ona predstavljaju integralni deo ovog pronalaska.
Lista upotreblienih skraćenica:
DBU: 1, 8-diazabiciklo[5. 4. 0]undek-7-en eq: ekvivalent
TFA: trifluorosirćetna kiselina THF: tetrahidrofuran
Primeri u nastavku ilustruju pronalazak.
PRIMER 1: Razdvajanje enantiomera (3, 4-dimetoksi-biciklo[4. 2. 0]okta-1, 3, 5- trien-7-il)nitrila preparativnom hiralnom hromatografijom
Rastvoriti 480 mg jedinjenja formule (I) u 5 mL metanola, injektovati na Prochrom 50cmx50mm kolonu pakovanu sa do 25 cm sa 300 g Chiracel OJ faze, pri brzini potoka od 80 mL/min i eluirati pri toj brzini protoka u mešavini heptan/izopropanol (70/30).
Enantiomer formule (la) (konfiguracije (S)) se dobija u prinosu od 45. 6% i sa enantimernom čistoćom od 97. 6%.
Enantiomer formule (lb) (konfiguracija (R)) se dobija u prinosu od 42. 2% i sa enantiomernom čistoćom od 99. 3%.
PRIMER 2: [(7S)-3, 4-dimetoksibiciklo[4. 2. 0]okta-1, 3, 5-trien-7-il]metanamin putem redukcije (S)-(3, 4-dimetoksi-biciklo[4. 2. 0]okta-1, 3, 5-trien-7-il)nitrila u prisustvu NaBH4
Uneti NaBH4 (3 eq. ) i THF (10 mL/g) u balon sa tri grla od 125 mL, koji je postavljen pod čisteći azot i, koji je snabdeven sa kondenzorom, magnetnom pregradom, CaCI2 štitnikom na azotnom ulazu i temperaturnom probom. Izručiti u TFA (2. 97 eq. ), u vidu kapi, na 20-25°C. Dodati rastvor (S)-(3, 4-dimetoksi-biciklo[4. 2. 0]okta-1, 3, 5-trien-7- il)nitrila (1 eq. ) u THF-u (4 mL/g), u vidu kapi. Mešati na 20-25°C preko noći, a zatim, izručiti reakcionu mešavinu u vodeni 0. 3M HCI rastvor (0. 5 eq. ) i mešati na 20-25°C u toku 1 sata. Filtrirati kroz staklenu masu pod vakuumom, isprati sa THF-om i upariti rastvarač pod sniženim pritiskom. Sakupiti sirovi reakcioni proizvod u dihlorometan (20 mL/g), dodati 10 mL/g vode i rastvora natrijum hidroksida (2 mL/g). Mešati tokom 15 minuta i onda omogućiti razdvajanje; isprati organsku fazu vodom, osušiti nad MgS04 i upariti rastvaraš pod sniženim pritiskom kako bi se dobio naslovljeni proizvod u prinosu od 78. 8% i sa enantiomernom čistoćom od 94. 4%.
PRIMER 3: [(7S)-3, 4-dimetoksibiciklo[4. 2. 0]okta-1, 3, 5-trien-7-il]metanamin
putem redukcije (S)-(3, 4-dimetoksi-biciklo[4. 2. 0]okta-1, 3, 5-trien-7-il)nitrila u prisustvu paladijuma na ugljenu
Uneti 1 eq. (S)-(3, 4-dimetoksi-biciklo[4. 2. 0]okta-1, 3, 5-trien-7-il)nitrila, 1 eq.
metanolne HCI 1. 12N i 0. 1% težinski 5% paladijuma na ugljenu u 125 mL-ski autoklav. Isprati sa metanolom (10 mL/g). Produvati azotom, a zatim vodonikom, mešati na 20°C i hidrogenizovati na toj temperaturi, u toku 5 sati, na 30 bara. Osloboditi pritisak autoklava, filtrirati reakcionu smešu i rastvaraše ukloniti destilacijom pod sniženim pritiskom. Staviti nastali hidrohlorid u dihlorometan (20 mL/g), dodati 10 mL/g vode i rastvora natrijum hidroksida (2 mL/g). Mešati u toku 15 minuta i, zatim omogućiti razdvajanje, isprati organsku fazu vodom, osušiti nad MgSO4 i rastvaraš ukloniti uparavanjem pod sniženim pritiskom kako bi se dobio naslovljeni proizvod u prinosu od 90% i sa enantiomernom čistoćom od 95. 5%.
PRIMER 4: Racemski (3, 4-dimetoksi-biciklo[4. 2. 0]okta-1, 3, 5-trien-7-il)nitril putem racemizacije (R)-(3, 4-dimetoksi-biciklo[4. 2. 0]okta-1, 3, 5-trien-7-il)nitrila
Uneti 100 mg (R)-(3, 4-dimetoksi-biciklo[4. 2. 0]okta-1, 3, 5-trien-7-il)nitrila (0. 53 mmol), 5 mL izopropanola i 121 mg DBU (1. 5 eq. ) u balon snabdeven sa kondenzorom i magnetnom mešalicom. Grejati na 65°C u toku 2 sata i onda ostaviti da se ohladi do temperature sredine. Filtrirati kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.

Claims (21)

1.Postupak za optičko razdvajanje (3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7- il)nitrila formule (1), gde se racemska ili enantiomerno obogaćena smeša (3,4- dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il)nitrila razdvaja hiralnom hromatografijom u dva enantiomera (S)-(3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il)nitril formule (la) i (R)-(3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il)nitril formule (lb).
2.Postupak, kao u patentnom zahtevu 1, n a z n a č e n t i m e što koristi kontinuirani proces razdvajanja sa višestrukim kolonama.
3.Postupak, kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 ili 2, n a z n a č e n t i m e što koristi hromatografski postupak simuliranog kretanja slojeva.
4.Postupak, kao u jednom od patentnih zahteva 1 do 3, n a z n a č e n t i m e što upotrebljena stacionarna faza za hiralnu hromatografiju sadrži silika gel koji je impregniran sa funkcionalizovanim polisaharidom.
5.Postupak, kao u jednom od patentnih zahteva 1 do 4, n a z n a č e n t i m e što upotrebljena stacionarna faza za hiralnu hromatografiju sadrži celulozu ili amilozu izvedenu od tris(4-metilbenzoata) ili tris(3,5-dimetilfenilkarbamata).
6.Postupak, kao u jednom od patentnih zahteva 1 do 5, n a z n a č e n t i m e što mobilna koja se koristi za hiralnu hromatografiju obuhvata alkohol, drugi organski rastvarač ili mešavinu alkohola i drugog organskog rastvarača.
7.Postupak, kao u patentnom zahtevu 6, n a z n a č e n t i m e što je alkohol koji se koristi izopropanol.
8.Postupak, kao u bilo kom od patentnih zahteva 6 ili 7, n a z n a č e n t i m e što je organski rastvarač koji se koristi heptan ili heksan.
9.Postupak, kao u bilo kom od patentnih zahteva 6 do 8, n a z n a č e n t i m e što mobilna faza sadrži mešavinu alkohola i drugog organskog rastvarača.
10.Postupak, kao u patentnom zahtevu 9, n a z n a č e n t i m e što mobilna faza, sadrži mešavinu izopropanola i heptana ili mešavinu izopropanola i heksana.
11.Postupak, kao u patentnom zahtevu 1O, n a z n a č e n t i m e što mobilna faza obuhvata mešavinu izopropanola i heptana ili mešavinu izopropanola i heksana u odnosu koji se kreće od 50:50 do 2:98.
12.Postupak, kao u jednom od patentnih zahteva 1 do 11, n a z n a č e n t i m e što se upotrebljena mobilna faza za hiralnu hromatografiju reciklira.
13.Postupak, kao u jednom od patentnih zahteva 1 do 12, n a z n a č e n t i m e što se hiralna hromatografija izvodi na temperaturi od 15°C do uključiv 40°C.
14.Postupak, kao u jednom od patentnih zahteva 1 do 13, n a z n a č e n t i m e što se optičko razdvajanje izvodi nad racemskom mešavinom (3,4-dimetoksi-biciklo [4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il)nitrila formule (l).
15.Postupak, kao u jednom od patentnih zahteva 1 do 14, n a z n a č e n t i m e što je ciljni enantiomer (3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il)nitrila (S)-(3,4- dimetoksi-biciklo[4.2.0] okta-1,3,5-trien-7-il)nitril sa formulom (la).
16.Postupak, kao u jednom od patentnih zahteva 1 do 15, n a z n a č e n t i m e što se (R) enantiomer (3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il)nitrila, sa formulom (lb), racemizuje i koristi kao početni materijal u postupku optičkog razdvajanja.
17. Jedinjenje formule (la):
18.Jedinjenje formule (lb):
19.Postupak za sintezu jedinjenja formule (V): n a z n a č e n t i m e što se jedinjenje formule (la): podvrgava reakciji redukcije.
20. Postupak sinteze, kao u patentnom zahtevu 19, n a z n a č e n t i m e što se redukcija jedinjenja formule (la) izvodi u prisustvu paladijuma na ugljenu i HCI u atmosferi vodonika ili u prisustvu natrijum tetraborohidrida i trifluorosirćetne kiseline.
21. Postupak za sintezu ivabradina, njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i njihovih hidrata, n a z n a č e n t i m e što se jedinjenje formule (I): podvrgava postupku optičkog razdvajanja, kao u patentnom zahtevu 1, kako bi se dobilo jedinjenje formule (la): koje se prevodi u jedinjenje formule (V): u skladu sa postupkom, kao u patentnom zahtevu 19, koje se prevodi u karbamat sa formulom (Vl): koji se redukuje kako bi se formirala jedinjenje formule {lli): koje se prevodi u ivabradin formule (ll): ili 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on, koji se opciono može prevesti u svoje adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom odabranom od: hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, sirćetne kiseline, trifluorosirćetne kiseline, mlečne kiseline, piruvatne kiseline, malonske kiseline, ćilibarne kiseline, glutarne kiseline, fumarne kiseline, vinske kiseline, maleinske kiseline, limunske kiseline, askorbinske kiseline, oksalne kiseline, metansulfonske kiseline, benzensulfonske kiseline i kamforne kiseline ili u njihov hidrat.
MEP-2009-277A 2008-08-29 2009-08-27 Novi postupak za razdvajanje enentiomera (3,4-dimetoksi­ biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il)nitrila i primena u sintezi ivabradina ME00835B (me)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0804755A FR2935381B1 (fr) 2008-08-29 2008-08-29 Nouveau procede de resolution des enantiomerees du (3,4-dimethoxy-bicyclo°4.2.0!octa-1,3,5-trien-7-yl)nitrile et application a la synthese de l'ivabradine
EP09290646A EP2166004B1 (fr) 2008-08-29 2009-08-27 Nouveau procédé de résolution des énantiomères du (3,4-diméthoxy-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trién-7-yl)nitrile et application à la synthèse de l'ivabradine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ME00835B true ME00835B (me) 2012-03-20

Family

ID=40431490

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2009-277A ME00835B (me) 2008-08-29 2009-08-27 Novi postupak za razdvajanje enentiomera (3,4-dimetoksi­ biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il)nitrila i primena u sintezi ivabradina

Country Status (38)

Country Link
US (3) US8536365B2 (me)
EP (1) EP2166004B1 (me)
JP (2) JP5663154B2 (me)
KR (1) KR101119309B1 (me)
CN (1) CN101659631B (me)
AR (1) AR073147A1 (me)
AT (1) ATE483688T1 (me)
AU (1) AU2009208068B2 (me)
BR (1) BRPI0903051A2 (me)
CA (1) CA2676712C (me)
CL (1) CL2009001758A1 (me)
CY (1) CY1110943T1 (me)
DE (1) DE602009000256D1 (me)
DK (1) DK2166004T3 (me)
EA (1) EA015777B1 (me)
ES (1) ES2353251T3 (me)
FR (1) FR2935381B1 (me)
GE (1) GEP20125409B (me)
HR (1) HRP20100679T1 (me)
JO (1) JO2786B1 (me)
MA (1) MA31228B1 (me)
ME (1) ME00835B (me)
MX (1) MX2009008443A (me)
MY (1) MY145992A (me)
NZ (1) NZ579270A (me)
PA (1) PA8840901A1 (me)
PE (1) PE20100234A1 (me)
PL (1) PL2166004T3 (me)
PT (1) PT2166004E (me)
RS (1) RS51554B (me)
SA (1) SA109300533B1 (me)
SG (1) SG159454A1 (me)
SI (1) SI2166004T1 (me)
TW (1) TWI404705B (me)
UA (1) UA105890C2 (me)
UY (1) UY32034A (me)
WO (1) WO2010023383A1 (me)
ZA (1) ZA200905566B (me)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2162438A4 (en) 2007-05-30 2011-07-06 Ind Swift Lab Ltd PROCESS FOR THE PREPARATION OF IVABRADINE HYDROCHLORIDE AND CORRESPONDING POLYMORPHIDE
FR2935381B1 (fr) * 2008-08-29 2010-12-17 Servier Lab Nouveau procede de resolution des enantiomerees du (3,4-dimethoxy-bicyclo°4.2.0!octa-1,3,5-trien-7-yl)nitrile et application a la synthese de l'ivabradine
CN101774969B (zh) * 2009-01-13 2012-07-04 江苏恒瑞医药股份有限公司 硫酸伊伐布雷定及其i型结晶的制备方法
HUP1000245A2 (en) * 2010-05-07 2011-11-28 Richter Gedeon Nyrt Industrial process for the production ivabradin salts
EP2522647B1 (en) * 2011-05-10 2014-04-30 DSM IP Assets B.V. Process of separating chiral isomers of chroman compounds and their derivatives and precursors
FR2984320B1 (fr) * 2011-12-20 2013-11-29 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2984319B1 (fr) * 2011-12-20 2013-12-27 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2986804A1 (fr) * 2012-02-09 2013-08-16 Servier Lab Procede de synthese enzymatique de l'acide (7s) 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-carboxylique ou de ses esters, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels
FR2993561B1 (fr) * 2012-07-17 2014-10-31 Servier Lab Procede de synthese enzymatique de la (7s)-1-(3,4-dimethoxy bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-yl) n-methyl methanamine, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels
FR3002542B1 (fr) 2013-02-28 2016-01-22 Servier Lab Procede de synthese enzymatique de l'acide (7s) 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-carboxylique et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels
EP3101010A1 (en) 2015-06-03 2016-12-07 Urquima S.A. New method for the preparation of highly pure ivabradine base and salts thereof
CN106390519A (zh) * 2016-09-12 2017-02-15 华东理工大学 多柱模拟移动床色谱技术连续分离氨鲁米特外消旋体的方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5246948B2 (me) * 1972-04-26 1977-11-29
IE52768B1 (en) * 1981-04-06 1988-02-17 Boots Co Ltd 1-arylcyclobutylalkylamine compounds useful as therapeutic agents
DE3119874A1 (de) * 1981-05-19 1982-12-09 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
FR2539415B1 (fr) * 1983-01-14 1985-09-13 Adir Derives de la d-2 imidazoline, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2681862B1 (fr) * 1991-09-27 1993-11-12 Adir Cie Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5269482A (en) * 1991-09-30 1993-12-14 Shearing Ernest J Protective enclosure apparatus for magnetic propulsion space vehicle
WO1998046991A1 (en) * 1997-04-15 1998-10-22 Hideyuki Nishizawa Solid-liquid countercurrent extraction continuously separating apparatus
GB0325055D0 (en) * 2003-10-27 2003-12-03 Smithkline Beecham Corp New process
FR2868777B1 (fr) * 2004-04-13 2006-05-26 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2870537A1 (fr) * 2004-05-19 2005-11-25 Servier Lab Nouveau procede de synthese du (1s)-4,5-dimethoxy-1-(methyl aminomethyl-)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
CN101568380B (zh) * 2006-09-29 2013-08-28 科学与工业研究委员会 有机-无机杂化手性吸附剂及其制备方法
FR2935381B1 (fr) * 2008-08-29 2010-12-17 Servier Lab Nouveau procede de resolution des enantiomerees du (3,4-dimethoxy-bicyclo°4.2.0!octa-1,3,5-trien-7-yl)nitrile et application a la synthese de l'ivabradine

Also Published As

Publication number Publication date
DE602009000256D1 (de) 2010-11-18
JP2010065032A (ja) 2010-03-25
EA015777B1 (ru) 2011-12-30
FR2935381A1 (fr) 2010-03-05
MY145992A (en) 2012-06-08
CN101659631A (zh) 2010-03-03
US8536365B2 (en) 2013-09-17
HRP20100679T1 (hr) 2011-01-31
MX2009008443A (es) 2010-03-23
GEP20125409B (en) 2012-02-27
MA31228B1 (fr) 2010-03-01
CL2009001758A1 (es) 2010-12-24
SI2166004T1 (sl) 2010-12-31
US20100056778A1 (en) 2010-03-04
WO2010023383A1 (fr) 2010-03-04
ES2353251T3 (es) 2011-02-28
US8778930B2 (en) 2014-07-15
AU2009208068B2 (en) 2013-09-05
CA2676712C (fr) 2012-09-18
CY1110943T1 (el) 2015-06-10
EP2166004A1 (fr) 2010-03-24
TW201010980A (en) 2010-03-16
PT2166004E (pt) 2010-10-27
TWI404705B (zh) 2013-08-11
US8927758B2 (en) 2015-01-06
AR073147A1 (es) 2010-10-13
CN101659631B (zh) 2013-08-28
EA200901051A1 (ru) 2010-04-30
PA8840901A1 (es) 2010-04-21
SA109300533B1 (ar) 2013-07-04
RS51554B (sr) 2011-06-30
BRPI0903051A2 (pt) 2010-05-25
HK1141511A1 (en) 2010-11-12
ZA200905566B (en) 2010-05-26
DK2166004T3 (da) 2011-01-10
PE20100234A1 (es) 2010-03-27
JP2013237675A (ja) 2013-11-28
JO2786B1 (en) 2014-03-15
UA105890C2 (uk) 2014-07-10
JP5746733B2 (ja) 2015-07-08
KR20100027025A (ko) 2010-03-10
AU2009208068A1 (en) 2010-03-18
US20130211070A1 (en) 2013-08-15
KR101119309B1 (ko) 2012-03-19
US20130204032A1 (en) 2013-08-08
SG159454A1 (en) 2010-03-30
PL2166004T3 (pl) 2011-03-31
JP5663154B2 (ja) 2015-02-04
ATE483688T1 (de) 2010-10-15
NZ579270A (en) 2010-12-24
EP2166004B1 (fr) 2010-10-06
CA2676712A1 (fr) 2010-02-28
UY32034A (es) 2010-01-29
FR2935381B1 (fr) 2010-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ME00835B (me) Novi postupak za razdvajanje enentiomera (3,4-dimetoksi­ biciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il)nitrila i primena u sintezi ivabradina
JP5276579B2 (ja) イバブラジン及び薬学的に許容されうる酸とのその付加塩の合成のための新たな方法
AU2010297176B2 (en) Novel method for synthesizing ivabradine and the addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid
RS52529B (sr) Novi postupak sinteze ivabradina i njegovih adicionih soli
JP5916793B2 (ja) ３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリルの合成方法、並びにイバブラジン及び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩の合成への適用
KR101575736B1 (ko) 3-(2-브로모-4,5-디메톡시페닐)프로판니트릴의 합성을 위한 방법 및 이바브라딘 및 약제학적으로 허용되는 산과의 이의 부가염의 합성에서의 용도
HK1141511B (en) Process for the resolution of enantiomers and application thereof in the synthesis of ivabradine
JP5531084B2 (ja) イバブラジン及びその薬学的に許容され得る酸との付加塩の新規な合成方法
RS54536B1 (sr) Novi postupak sinteze 3-(2-bromo-4,5-dimetoksifenil) propan-nitrila i primena u sintezi ivabradina i adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom