JP2013237675A - (3,4−ジメトキシ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリルの鏡像異性体を分割する新規な方法、およびイバブラジン合成における適用 - Google Patents
(3,4−ジメトキシ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリルの鏡像異性体を分割する新規な方法、およびイバブラジン合成における適用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
DBU:1,8−ジアゾビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
eq.:当量
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
分取キラルクロマトグラフィーによる、(3,4−ジメトキシ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリルの鏡像異性体の分割
式(I)の化合物480mgを、メタノール5mlに溶解し、Chiracel OJ相300gを25cmに充填したProchrom 50cmx50mmのカラムに80ml/分の流速で注入し、ヘプタン/イソプロパノール(70/30)の混合物中にその流速で溶出させた。式(Ia)の鏡像異性体((S)の立体配置)を、45.6%の収率および97.6%の鏡像異性体純度で得た。また、式(Ib)の鏡像異性体((R)の立体配置)を、42.2%の収率および99.3%の鏡像異性体純度で得た。
NaBH4の存在下での(S)−(3,4−ジメトキシ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリルの還元による、[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メタンアミン
窒素掃気下に置き、冷却器、磁気撹拌子、窒素吸気口にCaCl2ガード、および温度計を備えた125ml入り三ツ口フラスコに、NaBH4(3eq.)およびTHF(10ml/g)を導入した。TFA(2.97eq.)中に20〜25℃で滴加した。THF(4ml/g)中の(S)−(3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリル(1eq.)の溶液を滴加した。20〜25℃で一晩撹拌し、次いで、反応混合物を0.3MHCl水溶液(0.5eq.)に注入し、20〜25℃で1時間撹拌した。減圧下のフリット越しにろ過し、THFで濯いで、溶媒を減圧下で留去した。未精製の反応生成物をジクロロメタン(20ml/g)に溶解し、10ml/gの水および水酸化ナトリウム溶液(2ml/g)を加えた。15分間撹拌し、次いで分離するのを許し、有機相を水洗し、MgSO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で留去して、標記生成物を78.8%の収率および94.4%の鏡像異性体純度で得た。
炭素担持パラジウムの存在下での(S)−(3,4−ジメトキシ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリルの還元による、[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メタンアミン
(S)−(3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリル1eq.、1.12NHClメタノール溶液1eq.、および0.1重量%の5%炭素担持パラジウムを、125mlのオートクレーブに導入した。メタノール(10ml/g)で濯いだ。窒素、次いで水素で掃気し、20℃で撹拌し、30バールの下、その温度で5時間水素化した。オートクレーブの圧力を解き、反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下で留去した。得られた塩酸塩をジクロロメタン(20ml/g)に取って、10ml/gの水および水酸化ナトリウム溶液(2ml/g)を加えた。15分間撹拌し、次いで分離するのを許し、有機相を水洗し、MgSO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で留去して、標記生成物を90%の収率および95.5%の鏡像異性体純度で得た。
(R)−(3,4−ジメトキシ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリルのラセミ化による、ラセミ化合物の(3,4−ジメトキシ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリル
(R)−(3,4−ジメトキシ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリル100mg(0.53mmol)、イソプロパノール5mlおよびDBU121mg(1.5eq.)を、冷却器および磁気撹拌装置を備えたフラスコに導入した。65℃で2時間加熱し、次いで環境温度に戻るのを許した。ろ過して、標記化合物を得た。
Claims (21)
- 式(I)の(3,4−ジメトキシ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリルの光学的分割の方法であって、(3,4−ジメトキシ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリルのラセミ混合物、または鏡像異性体が富化された混合物を、キラルクロマトグラフィーによってその二つの鏡像異性体、すなわち式(Ia)の(S)−(3,4−ジメトキシ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリル、および式(Ib)の(R)−(3,4−ジメトキシ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリルへと分離する方法。
- 連続マルチカラム分離法を用いることを特徴とする、請求項1記載の方法。
- 疑似移動床クロマトグラフィー法を用いることを特徴とする、請求項1または2記載の方法。
- キラルクロマトグラフィーに用いられる固定相が、官能基化された多糖類を含浸させたシリカゲルを含むことを特徴とする、請求項1〜3のうち一項に記載の方法。
- キラルクロマトグラフィーに用いられる固定相が、トリス(4−メチルベンゾアート)またはトリス(3,5−ジメチルフェニルカルバマート)のセルロースもしくはアミロース誘導体を含むことを特徴とする、請求項1〜4のうち一項に記載の方法。
- キラルクロマトグラフィーに用いられる移動相が、アルコール、もう一つの有機溶媒、またはアルコールおよびもう一つの有機溶媒の混合物を含むことを特徴とする、請求項1〜5のうち一項に記載の方法。
- 用いられるアルコールがイソプロパノールであることを特徴とする、請求項6記載の方法。
- 用いられる有機溶媒が、ヘプタンまたはヘキサンであることを特徴とする、請求項6または7のいずれか一項に記載の方法。
- 移動相が、アルコールおよびもう一つの有機溶媒の混合物を含むことを特徴とする、請求項6〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 移動相が、イソプロパノールおよびヘプタンの混合物、またはイソプロパノールおよびヘキサンの混合物を含むことを特徴とする、請求項9記載の方法。
- 移動相が、50:50〜2:98に変化する比率でのイソプロパノールおよびヘプタンの混合物、またはイソプロパノールおよびヘキサンの混合物を含むことを特徴とする、請求項10記載の方法。
- キラルクロマトグラフィーに用いられる移動相を再利用することを特徴とする、請求項1〜11のうち一項に記載の方法。
- キラルクロマトグラフィーを15〜40℃の温度で実施することを特徴とする、請求項1〜12のうち一項に記載の方法。
- 光学的分割を、式(I)の(3,4−ジメトキシ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリルのラセミ混合物に対して実施することを特徴とする、請求項1〜13のうち一項に記載の方法。
- (3,4−ジメトキシ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリルの、標的鏡像異性体が、式(Ia)の(S)−(3,4−ジメトキシ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリルであることを特徴とする、請求項1〜14のうち一項に記載の方法。
- (3,4−ジメトキシ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリルの式(Ib)の(R)鏡像異性体をラセミ化し、光学的分割法における出発材料として用いることを特徴とする、請求項1〜15のうち一項に記載の方法。
- 式(Ia)の化合物の還元を、水素雰囲気下、炭素担持パラジウムおよびHClの存在下で、または四水素化ホウ酸ナトリウムおよびトリフルオロ酢酸の存在下で実施することを特徴とする、請求項19記載の合成法。
- イバブラジン、薬学的に許容され得るその塩およびそれらの水和物を合成する方法であって、式(I):
で示される化合物を、請求項1記載の光学的分割法に付して、式(Ia):
で示される化合物を得て、これを、請求項19記載の方法に従って、式(V):
で示される化合物へと転換し、これを、式(VI):
で示されるカルバマートへと転換し、これを還元して、式(III):
で示される化合物とし、これを式(II):
で示されるイバブラジンまたは3−{3−[{[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}(メチル)アミノ]プロピル}−7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンズアゼピン−2−オンへと転換して、これを、場合により、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびショウノウ酸から選ばれる、薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、またはそれらの水和物へと転換してもよいことを特徴とする方法。
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