TWI404705B - （３，４－二甲氧基－雙環〔４．２．０〕辛－１，３，５－三烯－７基）腈之鏡像異構物之新穎解析方法及於依伐布雷定（ｉｖａｂｒａｄｉｎｅ）合成之應用 - Google Patents
（３，４－二甲氧基－雙環〔４．２．０〕辛－１，３，５－三烯－７基）腈之鏡像異構物之新穎解析方法及於依伐布雷定（ｉｖａｂｒａｄｉｎｅ）合成之應用 Download PDFInfo
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Description
本發明係關於一種用於光學解析式(I)之(3,4-二甲氧基-雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)腈之方法及其於合成伊伐佈雷定(ivabradine)、其與醫藥可接受酸之加成鹽及其水合物上之用途。
式(II)之伊伐佈雷定：
或3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)胺基]-丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮雜環庚烯-2-酮，及其與醫藥可接受酸之加成鹽(更特定言之其氫氯酸鹽)具有極重要的藥理學及醫療性質，尤指心動過緩性能，從而使得此等化合物可用於治療或預防心肌局部缺血之各種臨基床情形，諸如心絞痛、心肌梗塞及相關心律不整，及亦用於各種疾病中(包括心律不整，尤其室上心律不整)，及心力衰竭。
伊伐佈雷定及其與醫藥可接受酸之加成鹽(更特定言之其氫氯酸鹽)之製備及治療用途已在歐洲專利說明書EP 0 534 859中說明。
該專利說明書敍述從式(III)之化合物開始合成伊伐佈雷定：
該式(III)之化合物係從式(IV)之化合物開始，利用樟腦磺酸，藉由解析法製備：
式(III)之化合物為合成伊伐佈雷定之重要中間體。
式(IV)之第二胺的解析僅產生較低產率(4至5%)的式(III)之化合物。
然而，鑒於伊伐佈雷定及其鹽之醫藥重要性，必需能夠利用有效的工業製程及尤其以良好產率及極佳化學及鏡像異構物純度獲得式(III)之化合物。
本申請者已發展出一種用於光學解析式(I)之化合物的方法，其可獲得在產率及化學與鏡像異構物純度方面具有良好特性之式(III)之化合物。本發明之方法可得到極佳鏡像異構物過量、高產量及極佳產率同時節約使用之溶劑而獲得式(I)之化合物的目標鏡像異構物。
更具體言之，本發明係關於一種用於光學解析式(I)之(3,4-二甲氧基-雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)腈之方法：
來產生分別對應式(Ia)及(Ib)之其絕對組態(S)及(R)之鏡像異構物：
其中，(3,4-二甲氧基-雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)腈之外消旋或富集鏡像異構物混合物係藉由對掌性層析法分離成其兩個鏡像異構物，式(Ia)之(S)-(3,4-二甲氧基-雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)腈及式(Ib)之(R)-(3,4-二甲氧基-雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)腈。
光學解析應理解其意指自彼等兩個鏡像異構物之外消旋混合物或其任何混合物中分離該兩個鏡像異構物的方法。
外消旋混合物應理解其意指兩個鏡像異構物依55:45至45:55之比例(較佳係依50:50之比例)形成之混合物。
富集鏡像異構物之混合物應理解其意指兩個鏡像異構物中其中一個鏡像異構物之之含量明顯高於另一個鏡像異構物所形成之混合物，其比例在55:45及90:10之間變化。
對掌性層析法應理解其意指可藉由對掌性固定相及由溶劑或溶劑混合物組成之流動相分離混合物中鏡像異構物之方法。
根據本發明之較佳實施例，使用連續性多管柱分離製程。
根據本發明之甚至更佳實施例，使用模擬移動基床層析法。
模擬移動基床層析法應理解其意指可依與流動相相反之移動方向模擬固定相移動的連續層析法。該方法可藉由慣用的層析法技術分離不容易或不可能分離之化合物。當使用對掌性固定相時，該方法特別適用於分離對鏡像異構物。模擬移動基床層析法之應用可針對鏡像異構物之混合物進行高產量連續解析，同時比不連續層析法，可減少固定相及流動相之用量。
根據本發明之較佳實施例，用於對掌性層析法之固定相包括經飽和官能基化多醣之矽膠。
根據本發明之較佳實施例，用於對掌性層析法之固定相包括纖維素、參(4-甲基安息香酸酯)或參(3,5-二甲基苯基胺甲酸酯)之直鏈澱粉衍生物。
用於對掌性層析法之流動相較佳係包括醇、另一種有機溶劑或醇與另一種有機溶劑之混合物。
在可用於對掌性層析法之醇中，可提及(但不限於)異丙醇、乙醇及甲醇。
較適用於對掌性層析法之醇為異丙醇。
在可用於對掌性層析法之有機溶劑中，可提及(但不限於)庚烷、己烷、環己烷、乙腈及甲基第三丁基醚。
較適用之有機溶劑為庚烷或己烷。
用於對掌性層析法之流動相較佳係包括醇與另一種有機溶劑之混合物。
特別適用於對掌性層析法之流動相包括異丙醇與庚烷之混合物或異丙醇與己烷之混合物。
在本發明之較佳實施例中，用於對掌性層析法之流動相包含依50:50至2:98之比例變化的異丙醇與庚烷之混合物或異丙醇與己烷之混合物。
根據本發明之較佳實施例，用於對掌性層析法之流動相係經再利用。
對掌性層析法較佳係在從15℃至40℃(始末溫度均包括在內)之溫度下進行。
根據本發明之較佳實施例，光學解析係針對式(I)之(3,4-二甲氧基-雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)腈的外消旋混合物進行。
根據本發明之較佳實施例，(3,4-二甲氧基-雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)腈之目標鏡像異構物為式(Ia)之(S)-(3,4-二甲氧基-雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)腈。
根據本發明之一個較佳實施例，式(Ib)之(3,4-二甲氧基-雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)腈的(R)-鏡像異構物經外消旋化，並作為光學解析方法中初始物質之用。
式(Ia)之化合物係經由還原反應，產生(V)之化合物：
式(Ia)化合物之還原反應較佳係在碳載鈀及HCl存在下於氫氛圍中或在四硼氫化鈉及三氟乙酸存在下進行。
式(Ia)化合物經還原反應所獲得的式(V)化合物可用於合成式(II)之伊伐佈雷定。
舉例而言，將式(V)化合物轉換成式(VI)之胺甲酸酯：
其經還原形成式(III)之化合物：
其經轉換形成式(II)之伊伐佈雷定
或3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)胺基]-丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮雜環庚烯-2-酮，其可視需要轉換成其與醫藥可接受酸之加成鹽，該酸係選自氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲基磺酸、苯磺酸及樟腦酸，或轉換成其水合物。
在用於將式(III)之化合物轉換成伊伐佈雷定之已知的方法中，可提及彼等在歐洲專利說明書EP 0 534 859及EP 1 589 005中敍述之方法。
式(Ia)及(Ib)之化合物為新穎產物，其在化學或醫藥工業中可用作合成中間體，尤其在伊伐佈雷定、其與醫藥可接受酸之加成鹽及其水合物之合成法中，並因此形成本發明之主要部分。
使用之縮寫列表：
DBU:1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯
eq.：當量
TFA：三氟乙酸
THF：四氫呋喃
下文之實例可說明本發明。
將480mg式(I)之化合物溶於5mL甲醇中，注射至Prochrom 50cm×50mm管柱上(其已使用300g Chiracel OJ相填裝達25cm)，在80mL/min流速下，以庚烷/異丙醇(70/30)之混合物洗提。
獲得產率45.6%及鏡像異構物純度97.6%之式(Ia)之鏡像異構物(組態(S))。
獲得產率42.2%及鏡像異構物純度99.3%之式(Ib)之鏡像異構物(組態(R))。
將NaBH4
(3eq.)及THF(10mL/g)加入置於氮吹掃下並配有冷凝器、磁棒、CaCl2
前導管(於氮進口處)及測溫感測器之125mL三頸燒瓶中。在20-25℃下滴加TFA(2.97eq.)。滴加含於THF(4mL/g)之(S)-(3,4-二甲氧基-雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)腈(1eq.)溶液。在20-25℃下攪拌整夜，然後將反應混合物傾注入0.3M HCl水溶液(0.5eq.)中，並在20-25℃下攪拌1小時。在真空下經過玻璃料過濾，用THF洗滌並減壓蒸發溶劑。在二氯甲烷(20mL/g)中溶解粗反應產物，添加10mL/g水及氫氧化鈉溶液(2mL/g)。攪拌15分鐘，然後分相；用水洗滌有機相，在MgSO4
上乾燥並減壓蒸發溶劑，從而產生產率78.8%及鏡像異構物純度94.4%之標題產物。
將1eq.(S)-(3,4-二甲氧基-雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)腈、1eq.之1.12N HCl之甲醇溶液及0.1重量%之5%碳載鈀加入125mL高壓釜中。用甲醇(10mL/g)洗滌。先經氮氣再用氫氣淨化，在20℃下攪拌及在30巴下在該溫度下氫化5小時。釋放高壓釜壓力，過濾反應混合物，並在減壓下餾出溶劑。在二氯甲烷(20mL/g)中溶解所得氫氯酸鹽，添加10mL/g水及氫氧化鈉溶液(2mL/g)。攪拌15分鐘，然後分相，用水洗滌有機相，在MgSO4
上乾燥並在減壓下蒸發溶劑，從而產生產率90%及鏡像異構物純度95.5%之標題產物。
將100mg(R)-(3,4-二甲氧基-雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)腈(0.53mmol)、5mL異丙醇及121mg DBU(1.5eq.)加入配有冷凝器及磁力攪拌之燒瓶中。在65℃下加熱2小時，然後回到室溫。過濾，獲得標題化合物。
Claims (21)
- 一種用於光學解析式(I)之(3,4-二甲氧基-雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)腈之方法，其中(3,4-二甲氧基-雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)腈之外消旋或富集鏡像異構物混合物係以對掌性層析法分離成其兩個鏡像異構物：式(Ia)之(S )-(3,4-二甲氧基-雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)腈及式(Ib)之(R )-(3,4-二甲氧基-雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)腈。
- 如請求項1之方法，其特徵在於：其使用連續性多管柱分離方法。
- 如請求項1或2中任一項之方法，其特徵在於：其使用模擬性移動基床層析法。
- 如請求項1或2中任一項之方法，其特徵在於：用於對掌性層析法之固定相包括以一經官能基化多醣飽和化之矽膠。
- 如請求項1或2中任一項之方法，其特徵在於：用於對掌性層析法之固定相包括纖維素、參(4-甲基安息香酸酯)之直鏈澱粉衍生物或參(3,5-二甲基苯基胺甲酸酯)之直鏈澱粉衍生物。
- 如請求項1或2中任一項之方法，其特徵在於：用於對掌性層析法之流動相包括醇、另一種有機溶劑或醇與另一種有機溶劑之混合物。
- 如請求項6之方法，其特徵在於：所使用之醇為異丙醇。
- 如請求項6之方法，其特徵在於：所使用之有機溶劑為庚烷或己烷。
- 如請求項6之方法，其特徵在於：該流動相包括醇與另一種有機溶劑之混合物。
- 如請求項9之方法，其特徵在於：該流動相包括異丙醇與庚烷之混合物或異丙醇與己烷之混合物。
- 如請求項10之方法，其特徵在於：該流動相包括依50：50至2：98之比例變化的異丙醇與庚烷之混合物或異丙醇與己烷之混合物。
- 2及7至11中任一項之方法，其特徵在於：用於對掌性層析法之流動相係經再利用。
- 2及7至11中任一項之方法，其特徵在於：該對掌性層析法係在15℃至40℃之溫度(始末溫度均包括在內)下進行。
- 2及7至11中任一項之方法，其特徵在於：該光學解析係於式(I)之(3,4-二甲氧基-雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)腈之外消旋混合物上進行。
- 2及7至11中任一項之方法，其特徵在於：(3,4-二甲氧基-雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)腈之目標鏡像異構物為式(Ia)之(S )-(3,4-二甲氧基-雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)腈。
- 2及7至11中任一項之方法，其特徵在於：式(Ib)之(3,4-二甲氧基-雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)腈的(R )-鏡像異構物係經外消旋化，並作為光學解析製程 中初始物質之用。
- 一種式(Ia)化合物：
- 一種式(Ib)化合物：
- 一種合成式(V)化合物之方法：
- 如請求項19之合成法，其特徵在於：式(Ia)化合物之還原反應係在碳載鈀及HCl存在下於氫氛圍下或於四硼氫化鈉及三氟乙酸存在下進行。
- 一種合成伊伐佈雷定(ivabradine)、其醫藥可接受的鹽及其水合物之方法，其特徵在於將該式(I)化合物：
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