PT2166004E - Novo processo de resolução dos enantiómeros do (3,4-dimetoxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7- il)nitrilo e aplicação à síntese da ivabradina - Google Patents
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Description
1
DESCRIÇÃO "Novo processo de resolução dos enantiómeros do (3,4-dimetoxi-biciclo[4.2.0]octa-1, 3, 5-trien-7-il)nitrilo e aplicação à síntese da ivabradina" A invenção presente diz respeito a um processo de resolução óptica do (3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3, 5-trien-7-il)nitrilo com a fórmula (I), e à sua aplicação à sintese da ivabradina, dos seus sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico e dos seus hidratos.
(I)
N A ivabradina, com a fórmula (II):
ou 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi- 2 1,3,4,5-tetrahidro-2íí-3-benzazepin-2-ona, bem como os seus sais de adição a um ácido aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e mais especificamente o seu cloridrato, possuem propriedades farmacológicas e terapêuticas muito interessantes, nomeadamente propriedades bradicardizantes, que tornam estes compostos úteis no tratamento ou na prevenção das diferentes situações clínicas de isquémia do miocárdio, tais como a angina de peito, o enfarte do miocárdio e as perturbações do ritmo associadas, bem como nas diferentes patologias que comportam perturbações do ritmo, nomeadamente supra-ventriculares, e na insuficiência cardiaca. A preparação e a utilização em terapêutica da ivabradina e dos seus sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico, e mais especificamente do seu cloridrato, foram descritas na patente Europeia EP 0 534.859.
Nesta patente descreve-se a síntese da ivabradina a partir do composto com a fórmula (III):
0 composto com a fórmula (III) é preparado a (IV) 3 partir do composto com a fórmula (IV): (IV) 3 ch3hn
och3 0CH3 por resolução utilizando como adjuvante o ácido canforsulfónico. 0 composto com a fórmula (III) é um intermediário importante na síntese da ivabradina. A resolução da amina secundária com a fórmula (IV) conduz ao composto com a fórmula (III) com um rendimento baixo (4 a 5 %).
Ora, atento o interesse farmacêutico da ivabradina e dos seus sais, torna-se obrigatório conseguir aceder ao composto com a fórmula (III) por um processo industrial com bom desempenho, e nomeadamente com um bom rendimento e uma pureza química e enantiomérica excelente. A entidade solicitante aprontou um processo de resolução óptica do composto com a fórmula (I) que permite aceder ao composto com a fórmula (III) com bons critérios de rendimento e de pureza química e enantiomérica. 0 processo da invenção permite obter o enantiómero alvo do composto com a fórmula (I) com um excesso enantiomérico excelente, uma produtividade elevada e um rendimento 4 excelente, economizando-se nos solventes utilizados. diz respeito a (3,4-dimetoxi- com a fórmula
Mais especificamente, a invenção um processo de resolução óptica do biciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-ii)nitrilo (I) :
N para se obterem os seus enantiómeros, respectivamente com as configurações (S) e (R) , com as fórmulas (Ia) e (Ib):
no qual a mistura racémica ou enantiomericamente enriquecida do (3,4-dimetoxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3, 5-trien-7-il)nitrilo é separada nos seus dois enantiómeros (S)-(3,4-dimetoxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3, 5-trien-7-il)nitrilo com a fórmula (Ia), e (R)-(3,4-dimetoxi-biciclo [4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)nitrilo com a fórmula (Ib), por cromatografia quiral.
Por resolução óptica, entende-se a separação dos 5 dois enantiómeros de uma mistura racémica ou de qualquer mistura destes dois enantiómeros.
Por mistura racémica entende-se uma mistura dos dois enantiómeros com uma razão de entre 55:45 e 45:55, preferivelmente com uma razão de 50:50.
Por mistura enantiomericamente enriquecida entende-se uma mistura dos dois enantiómeros contendo significativamente mais de um dos enantiómeros, com uma razão podendo variar entre 55:45 e 90:10.
Por cromatografia quiral entende-se o dispositivo que permite a separação dos enantiómeros de uma mistura recorrendo a uma fase estacionária quiral e a uma fase móvel composta por um solvente ou uma mistura de solventes.
De acordo com um modo de realização preferido da invenção, utiliza-se um processo de separação com múltiplas colunas, em continuo.
De acordo com um modo de realização ainda mais preferido da invenção, utiliza-se um processo de cromatografia num leito móvel simulado.
Por cromatografia sobre um leito móvel simulado entende-se um processo de cromatografia em continuo que permite simular o movimento da fase estacionária na direcção oposta à do movimento da fase móvel. Um tal 6 processo permite separar compostos difíceis ou impossíveis de separar pelas técnicas cromatográficas clássicas. Quando se utiliza uma fase estacionária quiral, um processo destes é especialmente útil para a separação de enantiómeros. A utilização da cromatografia sobre um leito móvel simulado permite efectuar-se a resolução de uma mistura de enantiómeros em contínuo com uma elevada produtividade, enquanto se diminuem as quantidades de fase estacionária e de fase móvel que são utilizadas, em relação a processos cromatográficos descontínuos.
De acordo com um dos modos de realização preferidos da invenção, a fase estacionária utilizada para a cromatografia quiral inclui um gel de sílica impregnado por um polissacárido funcionalizado.
De acordo com um modo de realização preferido da invenção, a fase estacionária utilizada para a cromatografia quiral inclui um derivado celulósico ou amilósico de tris(4-metilbenzoato) ou de tris (3,5-dimetilfenilcarbamato). A fase móvel preferivelmente utilizada para a cromatografia quiral inclui um álcool, um outro solvente orgânico, ou uma mistura de um álcool com um outro solvente orgânico.
De entre os álcoois que se podem utilizar para a cromatografia quiral, podem citar-se a título não 7 limitativo o isopropanol, o etanol ou o metanol. 0 álcool preferivelmente utilizado na cromatografia quiral é o isopropanol.
De entre os solventes orgânicos que se podem utilizar para a cromatografia quiral, podem citar-se a titulo não limitativo o heptano, o hexano, o ciclohexano, o acetonitrilo ou o éter metil-terc-butílico. 0 solvente orgânico preferivelmente utilizado é o heptano ou o hexano. A fase móvel utilizada na cromatografia quiral inclui preferivelmente uma mistura de um álcool com outro solvente orgânico. A fase móvel utilizada ainda mais preferivelmente para a cromatografia quiral inclui uma mistura de isopropanol com heptano ou uma mistura de isopropanol com hexano.
Num modo de realização preferido da invenção, a fase móvel utilizada para a cromatografia quiral inclui uma mistura de isopropanol com heptano ou uma mistura de isopropanol com hexano, numa razão variável de entre 50:50 e 2:98.
Num modo de realização preferido da invenção, a fase móvel utilizada para a cromatografia quiral é reciclada.
Leva-se preferivelmente a cabo a cromatografia quiral a uma temperatura compreendida entre 15°C e 40°C.
De acordo com um modo de realização preferido da invenção, a resolução óptica é levada a cabo sobre uma mistura racémica do (3,4-dimetoxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)nitrilo com a fórmula (I).
De acordo com um dos modos preferidos de realização da invenção, o enantiómero do (3, 4-dimetoxi-biciclo [ 4 . 2 . 0 ] octa-1, 3, 5-trien-7-il) nitrilo almejado é o (S)-(3,4-dimetoxi-biciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il)nitrilo com a fórmula (Ia).
De acordo com um dos modos preferidos de realização da invenção, o enantiómero (R) do (3,4-dimetoxi-biciclo [4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)nitrilo com a fórmula (Ib) é racemizado e utilizado a titulo de matéria-prima no processo de resolução óptica. 0 composto com a fórmula (Ia) pode levar ao composto com a fórmula (V): och3
H2N och3 (V) 9 por uma reacção de redução. A redução do composto com a fórmula (Ia) é preferivelmente levada a cabo em presença de paládio sobre carvão e de ácido clorídrico, sob uma atmosfera de hidrogénio, ou em presença de tetraborohidreto de sódio e de ácido trifluoroacético. 0 composto com a fórmula (V) obtido por redução do composto com a fórmula (Ia) é útil na síntese da ivabradina com a fórmula (II) . A título de exemplo, transforma-se o composto com a fórmula (V) no carbamato com a fórmula (VI):
OCH3 (VI) OCH3 que se reduz ao composto com a fórmula (III) : OCH3
CH3HN
(III) OCH3 que se transforma na ivabradina com a fórmula (II) 10
ou 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa- 1.3.5- trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi- 1.3.4.5- tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona, que se pode eventualmente transformar nos seus sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico, seleccionado de entre os ácidos clorídrico, bromidrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanossulfónico, benzenossulfónico e canfórico, e nos seus hidratos.
De entre os métodos conhecidos para se fazer a transformação do composto com a fórmula (III) em ivabradina, podem citar-se aqueles que foram descritos nas patentes Europeias EP 0 534.859 e EP 1 589.005.
Os compostos com as fórmulas (Ia) e (Ib) são produtos novos, úteis a titulo de intermediários sintéticos na indústria química ou na farmacêutica, nomeadamente na síntese da ivabradina, dos seus sais de adição a um ácido aceitáveis do ponto de vista farmacêutico e dos seus 11 hidratos, e fazem a esse título parte integrante da invenção presente.
Lista das abreviaturas utilizadas: DBU: l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno eq.: equivalente TFA: ácido trifluoroacético THF: tetrahidrofurano
Os exemplos insertos adiante ilustram a invenção. EXEMPLO 1: Separação dos enantiómeros do (3,4-dimetoxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)nitrilo por cromatografia quiral preparativa
Dissolver 480 mg de composto com a fórmula (I) em 5 mL de metanol, injectar sobre uma coluna Prochrom 50 cm x 50 mm empacotada ao longo de 25 cm com 300 g de fase
Chiracel OJ, com um caudal de 80 mL/minuto, e eluir com esse caudal com uma mistura de heptano/isopropanol (a 70/30). O enantiómero com a fórmula (Ia) (configuração (S)) é obtido com 45,6 % de rendimento e com uma pureza enantiomérica de 97,6 %. O enantiómero com a fórmula (Ib) (configuração (R) ) é obtido com um rendimento de 42,2 % e uma pureza enantiomérica de 99,3 %. 12 EXEMPLO 2 : [ (7S) -3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa- 1.3.5- trien-7-il]metanamina por redução do (S)-(3,4- dimetoxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)nitrilo em presença de NaBH4
Num balão com três tubuladuras de 125 mL colocado sob corrente de azoto e munido de uma coluna de condensação, de uma barra de agitação magnética, de uma protecção com CaCÍ2 no circuito de entrada de azoto e de uma sonda de temperatura, carregar o NaBH4 (3 eq.) e o THF (a 10 mL/g). Adicionar gota a gota o TFA (2,97 eq.) a 20-25°C. Adicionar a solução de (S)-(3,4-dimetoxibiciclo [4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)nitrilo (1 eq.) em THF (a 4 mL/g) gota a gota. Deixar sob agitação a 20-25°C de um dia para o outro e depois verter a mistura reaccional sobre uma solução aquosa 0,3 M de HCl (0,5 eq.) e deixar agitar a 20-25°C durante 1 h. Filtrar através de vidro sinterizado e sobre vazio, lavar com THF e evaporar o solvente sob pressão reduzida. Retomar o produto reaccional em bruto em diclorometano (20 mL/g), adicionar 10 mL/g de água e soda cáustica (2 mL/g). Deixar a mistura sob agitação durante 15 minutos e depois deixar decantar, lavar a fase orgânica com água, secar sobre MgSCq e evaporar o solvente sob pressão reduzida para se obter o produto em titulo com um rendimento de 78,8 % e uma pureza enantiomérica de 94,4 %. EXEMPLO 3: [(7S) -3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa- 1.3.5- trien-7-il]metanamina por redução do (S)-(3,4- 13 dimetoxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)nitrilo em presença de paládio sobre carvão
Numa autoclave de 125 mL, colocar 1 eq. de (5)-(3,4-dimetoxi-biciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il)nitrilo, 1 eq. de metanol, HC1 1,12 N e 0,1 % em massa de paládio a 5 % sobre carvão. Lavar com metanol (10 mL/g). Purgar com azoto e depois com hidrogénio, agitar a 20°C e hidrogenar sob 30 bar a essa temperatura durante 5 h. Descomprimir a autoclave, filtrar a mistura reaccional, destilar os solventes sob pressão reduzida. Retomar o cloridrato obtido em diclorometano (a 20 mL/g), adicionar 10 mL/g de água e soda cáustica (2 mL/g). Deixar sob agitação durante 15 minutos e depois deixar decantar, lavar a fase orgânica com água, secar sobre MgSCh e evaporar o solvente sob pressão reduzida para se obter o produto em titulo com um rendimento de 90 % e uma pureza enantiomérica de 95,5 %. EXEMPLO 4: (3,4-dimetoxi-biciclo[4.2.0]octa- 1,3,5-trièn-7-il)nitrilo racémico por racemização do (Λ)-(3,4-dimetoxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)nitrilo
Num balão munido de um condensador de refluxo e de uma barra de agitação magnética, colocar 100 mg do (R) -(3,4-dimetoxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)nitrilo (0,53 mmol), 5 mL de isopropanol e 121 mg de DBU (1,5 eq.). Aquecer durante 2 h a 65°C e depois deixar arrefecer até à temperatura ambiente. Filtrara para se obter o composto em titulo.
Lisboa, 21 de Outubro de 2010.
Claims (21)
- REIVINDICAÇÕES 1. Processo de resolução óptica do (3,4-dimetoxi-biciclo [ 4.2.0 ] octa-1,3,5-trien-7-i.i) nitrilo com a fórmula (I) no qual a mistura racémica ou enantiomericamente enriquecida de (3,4-dimetoxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)nitrilo é separada nos seus dois enantiómeros, (S)-(3,4-dimetoxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)nitrilo com a fórmula (Ia) e (R)-(3,4-dimetoxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3, 5-trien-7-il)nitrilo com a fórmula (Ib), por cromatografia quiral.
- 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por utilizar um processo de separação com múltiplas colunas em contínuo.
- 3. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por utilizar um processo de cromatografia em leito móvel simulado.
- 4. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por a fase estacionária utilizada para a cromatografia quiral incluir um gel de sílica impregnado com um polissacárido funcionalizado.
- 5. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por a fase estacionária utilizada para a cromatografia quiral incluir um derivado 2 de celulose ou de amilose com tris (4-metilbenzoato) ou com tris(3,5-dimetilfenilcarbamato).
- 6. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por a fase móvel utilizada para a cromatografia incluir um álcool, um outro solvente orgânico ou uma mistura de um álcool com um outro solvente orgânico.
- 7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o álcool utilizado ser o isopropanol.
- 8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 ou 7, caracterizado por o solvente orgânico utilizado ser o heptano ou o hexano.
- 9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 8, caracterizado por a fase móvel incluir uma mistura de um álcool com um outro solvente orgânico.
- 10. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por a fase móvel incluir uma mistura de isopropanol com heptano ou uma mistura de isopropanol com hexano.
- 11. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por a fase móvel incluir uma mistura de isopropanol com heptano ou uma mistura de isopropanol com 3 hexano, numa razão variando entre 50:50 e 2:98.
- 12. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado por a fase móvel utilizada para a cromatografia quiral ser reciclada.
- 13 Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado por a cromatografia quiral se levada a cabo a uma temperatura compreendida entre 15°C e 40°C.
- 14. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado por a resolução óptica se efectuar sobre a mistura racémica do (3,4-dimetoxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)nitrilo com a fórmula (I) ·
- 15. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado por o enantiómero do (3,4-dimetoxi-biciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-il)nitrilo que se pretende ser o (S)-(3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)nitrilo com a fórmula (Ia).
- 16 Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado por o enantiómero (R) do (3,4-dimetoxi-biciclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7- il)nitrilo com a fórmula (Ib) ser racemizado e utilizado a titulo de matéria-prima no processo de resolução óptica. 4
- 17. Composto com a fórmula (Ia) ,OCH, (Ia) 'OCH, N
- 18. Composto com a fórmula (Ib):com a fórmula
- 19. Processo de síntese do composto (V) :och3 (V) och3 fórmula caracterizado por se submeter o composto (Ia) : com aa uma reacção de redução. 5
- 20. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por a redução do composto com a fórmula (Ia) ser levada a cabo na presença de paládio sobre carvão e de ácido clorídrico, sob uma atmosfera de hidrogénio, ou em presença de tetraborohidreto de sódio e de ácido trifluoroacético.
- 21. Processo de síntese da ivabradina, dos seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico e dos seus hidratos, caracterizado por se submeter o composto com a fórmula (I): ,OCH, (D '// OCH, N ao processo de resolução óptica da reivindicação 1, para se obter o composto com a fórmula (Ia): _^W0CH3 tf N 'OCH, (Ia) que se transforma no composto com a fórmula (V): (V) 6 . OCH, OCH, de acordo com o processo da reivindicação 19, que se transforma no carbamato com a fórmula (VI) : EtO(VI) que se reduz ao composto com a fórmula (III) :OCH3 (III) OCH3 que se transforma em ivabradina com a fórmula (II)ou 3 —{3 —[{ [ (7 S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa- 7 1.3.5- trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi- 1.3.4.5- tetrahidro-2#-3-benzazepin-2-ona, que se pode eventualmente transformar nos seus sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico, seleccionado de entre os ácidos cloridrico, bromidrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succinico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, citrico, ascórbico, oxálico, metanossulfónico, benzenossulfónico e canfórico, e nos seus hidratos. Lisboa, 21 de Outubro de 2010.
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