CN102838493A

CN102838493A - 一种3-[(1r,2r)-3-(二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚的合成方法

Info

Publication number: CN102838493A
Application number: CN2012103583807A
Authority: CN
Inventors: 徐自奥; 赵永海; 李德刚; 李晓祥
Original assignee: HEFEI NOVA MEDICINE CHEMISTRY CO Ltd
Current assignee: HEFEI NOVA MEDICINE CHEMISTRY CO Ltd
Priority date: 2012-09-20
Filing date: 2012-09-20
Publication date: 2012-12-26
Anticipated expiration: 2032-09-20
Also published as: CN102838493B

Abstract

本发明提供3-[(1R，2R)-3-(二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚的合成方法，以3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸为起始原料，经过拆分、卤化、酰胺化、还原和去甲基化等步骤，得到3-[(1R，2R)-3-(二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚。该方法反应条件温和、操作简便、极大的降低了生产成本，更加适合工业化生产。该方法可以得到高纯度的他喷他多，经成盐后得到的盐酸他喷他多液相纯度达99.8％，ee％大于99.5％，可以直接应用于医药领域。

Description

一种3-[(1R,2R)-3-(二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚的合成方法

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种3-[(1R，2R)-3-(二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚的合成方法。

背景技术

3-[(1R，2R)-3-(二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚(结构如式(I)所示)，又称为他喷他多，是由美国Johnson & Johnson公司研发的一种兼有μ阿片受体(MOR)激动和去甲肾上腺素(Norepinephrine，NE)重吸收抑制双重作用方式的新型中枢型镇痛药(Tzschentke TM，et al.，J.Pharm.Exper.Therap.，2007，323，265)。2008年1月23日，美国FDA已经接受盐酸他喷他多即释片的新药上市申请，2008年11月21日由美国FDA批准上市，临床上用于解除成人中枢神经系统的中重度急性疼痛的治疗。

他喷他多属于1-苯基-3-二甲胺基丙烷类化合物，这类化合物有多种药理活性，可以用于缓解疼痛(EP0693475)，也可以用于治疗精神病(DE102007012165)，抑郁症(DE10233048)，尿失禁(WO2002043715)等。

研究结果显示，他喷他多不依赖代谢活化，没有活性代谢产物，对急性、炎性和慢性神经病理性疼痛模型都有良好效果，其效能介于吗啡(Morphine)和曲马多(Tramadol)之间，静脉注射或口服均能获得满意的血药浓度，且比吗啡更不易产生镇痛耐受和躯体依赖，并比等效镇痛剂量的强阿片类药物更能改善副作用(尤其是胃肠副作用如恶心和呕吐)，可有望在急性和慢性中至重度疼痛治疗中前景更好。

他喷他多及其类似物的化学结构在EP0,693,475B1(CN1077566C具有药理效果的1-苯基-3-二甲氨基丙烷化合物)中被公开，该专利同时公开了该类化合物的合成方法，以3-溴苯甲醚和1-二甲胺基-2-甲基戊-2-酮为起始原料，将二者反应后得到消旋中间体1-二甲胺基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇，经高效液相分离柱拆分得到手性(2S，3R)-1-二甲胺基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇，然后将(2S，3R)-1-二甲胺基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇和氯化亚砜作用得到相应的氯代产物，经消除、还原反应得到(2R，3R)-[3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊基]-二甲胺，最后用氢溴酸脱甲基得到他喷他多。该法最大的弊端就是采用了手性液相色谱法对关键中间体进行手性分离，这在工业化规模生产时很难实现，直接导致该工艺不能进行产业化。其反应路线如下式所示：

WO2008/012047[CN 101495445A，(1R，2R)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚的制备方法)]采用1-(3-甲氧基苯基)丙-1-酮为起始原料，经过曼尼希反应得到3-(二甲胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-酮，然后经手性拆分后得到(S)-3-(二甲胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-酮，经过格氏反应得到(2S，3R)-1-二甲胺基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇，然后经消除和加氢还原反应得到(2R，3R)-[3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊基]-二甲胺，最后经氢溴酸脱甲基后得到他喷他多。该法的弊端是所用的格氏反应条件比较苛刻，需要在绝对无水条件下进行，同时在(2R，3R)-[3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊基]-二甲胺制备过程中需要高压催化氢化，对操作人员要求较高，危险性较大，给工业生产安全带来隐患。其反应路线如下式所示：

WO2008/012046[CN 101495446A，3-[(1R，2R)-3-(二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚的制备]采用1-(3-(苄氧基)苯基)丙-1-酮为起始原料与N-甲基-N-亚甲基-甲烷氯化铵和乙酰氯作用后得到3-(二甲氨基)-1-(3-(苄氧基)苯基)-2-甲基-1-丙酮，该化合物经手性拆分后得到(2S)-3-(二甲氨基)-1-(3-(苄氧基)苯基)-2-甲基-1-丙酮。再经格氏反应得到(2S，3R)-1-(二甲氨基)-3-(3-(苄氧基)苯基)-2-甲基-3-戊醇，经三氟乙酸酐三氟乙酰化再高压催化氢化还原得到目标产物他喷他多。该法同样使用了工业上比较难以控制的格氏反应以及高压催化氢化反应，工业化生产安全性差。其反应路线如下式所示：

CN102002065A(他喷他多的制备方法及其中间体)给出了一种新的制备盐酸他喷他多的方法，该方法采用3-叔丁基二甲基硅氧基苯甲醛为起始原料，在R-脯氨酸催化下与丙醛发生Aldol缩合反应，得到(2R，3S) -3-羟基-2-甲基-3-(3-叔丁基二甲基硅氧基苯基)丙醛，该化合物和二甲胺盐酸盐作用得到(1S，2S)-3-(二甲基胺基)-2-甲基-1-(3-叔丁基二甲基硅氧基苯基)-1-丙醇，所得化合物与对甲苯磺酰氯作用后得到(1S，2S)-3-(二甲基胺基)-2-甲基-1-(3-叔丁基二甲基硅氧基苯基)丙基-4-甲苯磺酸酯，再经格氏反应得到(2R，3R)-3-(3-叔丁基二甲基硅氧基苯基)-2-甲基戊基-N，N-二甲基胺，最后经三氟乙酸脱保护基得到他喷他多，该反应起始原料3-叔丁基二甲基硅氧基苯甲醛目前没有市售，同时在反应过程采用了格氏反应等条件比较苛刻的反应，增加了工业化生产的难度。其反应路线如下式所示：

CN 101948397A(镇痛药他喷他多重要中间体的制备方法)公开了另外一种盐酸他喷他多的合成方法，该方法是以1-N，N-二甲氨基-2-甲基-3-丁酮为起始原料，该原料用L-DBTA拆分后得到(S)-1-N，N-二甲氨基-2-甲基-3-丁酮，与间溴苯基醚经格氏反应后得到(2S)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇盐酸盐再经氯代、还原得到(2R，3R)-1-二甲氨基-2-甲基-3-(3-甲氧基苯基)-丙烷，最后脱甲基、盐酸酸化得到盐酸他喷他多，该路线同样包括格式反应，需要在严格无水的条件下进行。

其反应路线如下式所示：

WO2011/080736 A1(Intermediate compounds and processes for the preparation of tapentadol and related comp ounds)揭示了另外一种合成他喷他多的方法，该方法采用了1-(3-甲氧基苯基)丙-1-酮为起始原料，和有机磷化合物经霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应得到(Z)-2-甲基-3-(3-甲氧基苯基)-N，N-二甲基戊-2-烯酰胺，再经还原、脱甲基后得到他喷他多。该工艺是一条比较新颖的他喷他多合成路线，合成路线较短，但是该工艺在实施过程中采用很多比较苛刻的反应条件，譬如贵重金属催化、无水无氧、超低温反应、柱层析分离等等，这在工业化生产过程中很难控制，生产操作的要求较高，非常不利于工业化过程的进行，这些不利因素大大限制了该工艺的使用。其反应路线如下式所示：

WO2011/080756 A1(Processes for the preparation of1-phenyl-3-dimethylaminopropane derivatives)公开了他喷他多另一种合成方法，该方法是采用间-茴香醛为起始原料，在DBU的作用下和氰基乙酸乙酯缩合后生成2-氰基-3-(3-甲氧基-苯基)-丙烯酸乙酯，然后与乙基溴化镁反应生成2-氰基-3-(3-甲氧基-苯基)-戊酸乙酯，该化合物再与碘甲烷作用生成2-氰基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊酸乙酯，水解后得到2- 氰基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊酸，再经高温脱羧生成3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊腈，3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊腈经硼烷二甲硫醚还原后得到3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊基胺，3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊基胺经甲基化后生成[3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊基]-二甲胺，拆分后得到他喷他多。该反应过程同样采用了格氏反应、使用比较昂贵的化学试剂作为反应试剂，在将氰基还原成胺的过程中已经使用了对环境危害比较大的硼烷二甲硫醚作为还原剂，该还原剂在空气中极易燃烧，需在绝对无水无氧条件下进行，另外本品毒性较大，对生产要求较高。该反应路线如下式所示：

WO2011/067714 A1(New processeses for the preparation of tapentadol and intermediates thereof)，该方法是以间硝基苯甲醛为起始原料，经曼尼希反应后得到3-(二甲胺基)-1-(3-硝基苯基)-2-甲基丙-1-酮，再经L-(-)-DBTA拆分后得到(S)-3-(二甲胺基)-1-(3-硝基苯基)-2-甲基丙-1-酮，还原得到(S)-3-(二甲胺基)-1-(3-氨基苯基)-2-甲基丙-1-酮，(S)-3-(二甲胺基)-1-(3-氨基苯基)-2-甲基丙-1-酮和格氏试剂反应得到(2S，3R)-1-二甲胺基-3-(3-氨基苯基)-2-甲基戊-3-醇，将(2S，3R)-1-二甲胺基-3-(3-氨基苯基)-2-甲基戊-3-醇经三氟乙酰化后再通过Pd/C催化氢化后得到(2R，3R)-[3-(3-氨基苯基)-2-甲基戊基]-二甲胺，最后经重氮化后得到目标产物他喷他多，该操作过程中使用了格氏试剂、昂贵的酰化试剂三氟乙酸酐、以及采用Pd-C高压催化氢化等，这些均不利于工业化生产，给实际操作带来困难。该反应路线如下式所示：

公开号为CN102557851A的中国专利公开了一种盐酸他喷他多及其类似物的合成新方法，该方法是以间甲氧基苯丙酮为起始原料，经还原、卤代、缩合、水解、脱羧得到3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸，再经酰化、胺化、还原、脱甲基、拆分成盐得到目标产物，该步骤对目标产物进行拆分，产率稍低，该反应路线如下式所示：

综上所述，目前合成他喷他多的方法，大都采用了格式反应和高压加氢等条件苛刻的反应，而且采用了价格昂贵的原料。因此，开发出一种原料易得、安全可控、成本低廉的合成他喷他多新方法成为目前亟待解决的问题。

发明内容

本发明提供了一种3-[(1R，2R)-3-(二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚的合成方法，该合成方法不需要经过格式反应的步骤，反应条件温和，容易控制，使用的原料便宜易得，成本更低。

一种3-[(1R，2R)-3-(二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚的合成方法，包括如下步骤：

(1)拆分：在溶剂的存在下，使用拆分剂对3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸进行拆分，得到(2R，3R)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸；

所述的3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸的结构如式(II)所示：

所述的(2R，3R)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸的结构如式(III)所示：

(2)卤化：将步骤(1)得到的(2R，3R)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸与卤代试剂进行卤化反应，得到(2R，3R)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酰卤；

所述的(2R，3R)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酰卤的结构如式(IV)所示：

所述的X为Cl，Br，I；

(3)酰胺化：将步骤(2)得到的(2R，3R)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酰卤与二甲胺进行反应，得到(2R，3R)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-二甲基戊酰胺；

所述的(2R，3R)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-二甲基戊酰胺的结构如式(V)所示：

(4)还原：将步骤(3)的得到的(2R，3R)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-二甲基戊酰胺在还原剂的作用下进行反应，得到(2R，3R)-[3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊基]-二甲基胺；

所述的(2R，3R)-[3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊基]-二甲基胺的结构如式(VI)所述：

(5)去甲基化：将步骤(4)得到的(2R，3R)-[3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊基]-二甲基胺在酸或碱存在的条件下进行去甲基化反应，得到所述的3-[(1R，2R)-3-(二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚。

在本发明中，使用3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸作为起始原料，经过拆分，卤化，酰胺化、还原和去甲基化几步反应得到了终产物

3-[(1R，2R)-3-(二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚，避免了格式试剂的应用，不需要控制无水条件，反应条件温和，控制容易；对起始原料3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸进行拆分，而不是在终产物一步进行拆分，拆分效率更高，成本更低，其中3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸的合成方法记载于公开号为CN 102557851A的中国专利，制备简单，产率高，容易得到。

步骤(1)中，所述的拆分剂为手性的碱性拆分剂，优选为R-(+)-α-苯乙胺、R-(+)-α-苄乙胺、R-(+)-N-苄基-α-苯乙胺、R-(+)-α-(α-萘基)乙胺、R-(+)-α-(β-萘基)乙胺、R-(+)-α-甲基苄胺或R-(+)-α-乙基苄胺，此时，拆分得到的产物的ee值高达99％以上。

步骤(1)中，所述的3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸与拆分剂发生反应后，形成的铵盐从溶剂中结晶析出，能溶解原料并且能使所述的铵盐析出的溶剂都能作为步骤(1)中使用的溶剂，所述的溶剂优选为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙腈、四氢呋喃和异丙醇中的至少一种，此时，经拆分得到的(2R，3R)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸的ee值高达99％以上。

步骤(1)中，所述的拆分的温度优选为-25～80℃，进一步优选为20～60℃，温度过低，反应速度慢，影响反应的效率，温度过高时，得到的产物ee值下降，收率偏低。

步骤(1)中，所述的拆分的时间优选为0.5～10h，进一步优选为2～6h，拆分的时间过短，产率降低，分时间过长，产物的ee值较低。

步骤(1)中，所述的3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸和拆分剂的摩尔比优选为1∶0.4～1.5，在此用量范围内，得到的(2R，3R)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸具有较高的ee值。

步骤(2)中，所述的卤代试剂为本领域技术人员熟知的将羧酸转化为酰卤的试剂，作为优选，所述的卤代试剂选自氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、三溴化磷、五溴化磷、三溴氧磷和碘化试剂中的至少一种，作为进一步的优选，所述的卤代试剂为氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷或三碘化磷。

步骤(2)中所述的卤化反应在0～150℃的温度范围内进行的时候都能以较高的速率进行，作为优选，所述的卤化反应在0～100℃的温度范围内进行，作为进一步的优选，所述的卤化反应在20～80℃的温度范围内进行，在此温度范围下，所述的卤化反应既能以较高的效率进行，又不容易发生消旋化反应。

步骤(2)中，所述的卤化反应可以在无溶剂或者有机溶剂存在的条件下进行，作为优选，所述的卤化反应在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂优选为苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氧六环、石油醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、丁酮和乙腈等中的至少一种，所述的溶剂进一步优选为甲苯、二氯甲烷、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氧六环、石油醚等。

作为另外的优选，当使用氯化亚砜作为卤代试剂时，所述的卤化反应优选为在氯化亚砜中直接进行，此时，得到的产物的收率高，而且不容易发生消旋化的副反应。

步骤(2)中，所述的卤化反应的反应时间优选为0.5～24h，在此范围内，反应能够进行的完全，而且副反应少。

步骤(2)中，所述的卤代试剂用量相对于羧酸为过量即可，具体并无特别严格的要求。

步骤(3)中，所述的二甲胺以水溶液的形式使用，浓度范围为10％～40％，所述的溶剂为本领域人员熟知的进行酰胺化反应的溶剂，优选为水、二氧六环、丙酮、丁酮、乙腈和四氢呋喃中的至少一种。所述的二甲胺的用过量即可，无特别严格的要求，所述的(2R，3R)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酰卤与二甲胺的摩尔比优选为1∶2～6。该反应在-50～100℃的温度范围内都能发生，优选为0～30℃，反应时间为0.5～48小时。

步骤(4)中，能将酰胺的羰基还原成亚甲基的还原试剂都能作为本步骤所述的还原剂，所述的还原剂优选为氢气、硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、氢化铝锂、氨基硼氢化锂、三乙酰氧基硼氢化钠、三叔丁氧基氢化铝锂、硼烷以及硼烷络合物等，所述的还原剂用量稍微过量即可，并无特别严格的要求，所述的(2R，3R)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-二甲基戊酰胺与还原剂的摩尔比优选为1∶1～2。该还原反应在溶剂中进行，所述的溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇、苯、甲苯、二甲苯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁醚和四氢呋喃中的至少一种。该还原反应的温度优选为-10～50℃。

步骤(5)中，所述的酸性或碱性条件通过加入本领域熟知的酸或碱来控制，并无特殊的要求，所述的酸一般为氢碘酸、氢溴酸、盐酸、浓硫酸和甲磺酸等；所述的碱一般为氢氧化钠、氢氧化钾等，所述的酸和碱用量一般为过量即可，并无特别严格的要求，所述(2R，3R)-[3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊基]-二甲基胺与酸或碱的摩尔比优选为1∶1.2～5。所述的去甲基化反应的反应温度为100～200℃，反应时间为0～72h。

本发明得到的3-[(1R，2R)-3-(二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚可以与无机或有机酸类成盐得到他喷他多相应的盐以入药。所述的无机酸可为氢碘酸、氢溴酸、盐酸、磷酸、硫酸、硝酸和甲磺酸等，所述的有机酸可为甲酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、取代酒石酸、苹果酸、琥珀酸、枸椽酸、苯甲酸、取代苯甲酸、水杨酸和樟脑酸等，为本领域技术人员的常规选择。

同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：

(1)该工艺以3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸为反应起始原料，该原料价廉易得；

(2)该反应条件温和，容易控制，操作简便，分离步骤少，适合工业化生产要求；

(3)反应所使用的试剂都符合人用药物注册技术要求国际协调会(International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH)残留溶剂指导原则要求，合成工艺环保；

(4)该反应的通过拆分起始原料进行不对称合成终产物，方法简单，避免了一些比较复杂的拆分终产品的手段，提高了产品收率，终产品的化学纯度达99.8％，ee％大于99.5％，极大的降低了生产成本，满足了工业化规模生产的需要。

具体实施方式

实施例1

(2R，3R)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸(Ⅲ)的制备：将3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸(70g，0.315mol)(3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸的制备方法与CN 102557851A相同)和400mL甲基叔丁基醚加入到反应瓶中，分批加入R-(+)-α-(α-萘基)乙胺(cas：3886-70-2；27g，0.158mol)，加热(60～70℃)搅拌溶清后，放冷(10～20℃)析晶，抽滤，滤饼用少量甲基叔丁基醚洗涤，所得固体加入水溶解，1mol/L氢氧化钠调节pH值至14左右，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，分出水层，水层用稀盐酸调节pH值至1-2，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，乙酸乙酯层水洗2次，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，拆分步骤重复操作两次，得到12g浅黄色油状物(2R，3R)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸(III)，收率：17.1％，纯度(HPLC)：99.82％，ee％：99.74％。

分子式：C₁₃H₁₈O₃，分子量：222.28，MS(m/z)：223.16(M⁺+H)。

¹HNMR(CDCl₃，400MHZ)：11.6(brs，1H，-COOH)，7.21(t，1H，J＝8.5Hz，Ar-H)，6.73(m，2H，Ar-H)，6.48(s，1H，Ar-H)，3.76(s，3H，-OCH₃)，3.12(q，1H，J＝12.5Hz，CH-Ar)，2.97(m，1H，COOH-CH-CH₃)，1.73(m，2H， CH-CH₂-CH₃)，1.04(d，3H，J＝6.0Hz，COOH-CH-CH₃)，0.71(t，3H，J＝12.5Hz，CH-CH₂-CH₃).¹³C-MR(CDCl₃，400MHz)δ：175.0，163.1，137.7，128.4，125.2，116.8，113.3，59.9，57.3，56.1，45.0，27.1，14.5，11.7。

实施例2

(2R，3R)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸(III)的制备：将3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸(70g，0.315mol)和400mL异丙醚加入到反应瓶中，分批加入R-(+)-α-甲基苄胺(cas：3886-69-9；19.1g，0.158mol)，加热(60～70℃)搅拌溶清后，放冷(10～20℃)析晶，抽滤，滤饼用少量异丙醚洗涤，所得固体加入水溶解，1mol/L氢氧化钠调节pH值至14左右，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，分出水层，水层用稀盐酸调节pH值至1-2，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，乙酸乙酯层水洗2次，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，拆分步骤重复操作两次，得到12.6g浅黄色油状物(2R，3R)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸(III)，收率：18.0％，纯度(HPLC)：99.73％，ee％：99.61％。

实施例3

(2R，3R)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸(III)的制备：将3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸(70g，0.315mol)和400mL乙腈加入到反应瓶中，分批加入R-(+)-N-苄基-α-苯乙胺(cas：38235-77-7；33.3g，0.158mol)，加热(60～70℃)搅拌溶清后，放冷(10～20℃)析晶，抽滤，滤饼用少量乙腈洗涤，所得固体加入水溶解，1mol/L氢氧化钠调节pH值至14左右，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，分出水层，水层用稀盐酸调节pH值至1-2，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，乙酸乙酯层水洗2次，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，拆分步骤重复操作两次，得到11.7g浅黄色油状物(2R，3R)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸(III)，收率：16.7％，纯度(HPLC)：99.56％，ee％：99.32％。

实施例4

(2R，3R)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酰氯制备：将(2R，3R)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸(III)22.2g(0.1mol)加入到三颈烧瓶中，加入氯化亚砜29ml(0.4mol)，室温反应6h，TLC检测反应基本完全。40℃减压蒸出氯化亚砜，得23.1g黄色油状(2R，3R)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酰氯，收率：96.0％，直接用于下一步。

实施例5

(2R，3R)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酰氯制备：将(2R，3R)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸(III)22.2g(0.1mol)加入到三颈烧瓶中，加入50mL甲苯和五氯化磷104.1g(0.5mol)，60℃反应4h，TLC检测反应基本完全。减压蒸馏，得22.8g黄色油状(2R，3R)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酰氯，收率：94.7％，直接用于下一步。

实施例6

(2R，3R)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-二甲基戊酰胺的制备：将20.8g(0.185mol)二甲胺水溶液(40％)加入到三颈烧瓶中，冰浴降温至5℃左右时，滴加20g(0.083mol)(2R，3R)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酰氯(由实施例4制得)，同时滴加30％NaOH溶液，使体系的pH＝12～14。保持体系的温度不超过10℃，滴加完毕后，20℃继续反应2h。用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，并用10％盐酸洗涤2次，无水硫酸镁干燥。减压回收溶剂，得到16.5g淡黄色油状物即为(2R，3R)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-二甲基戊酰胺，收率79.6％，纯度(HPLC)：99.68％，ee％：99.45％。

分子式：C₁₅H₂₃NO₂，分子量：249.35，MS(m/z)：250.4(M⁺+H)。

¹HNMR(CDCl₃，400MHZ)δ：7.22(t，1H，J＝7.5Hz，Ar-H)，6.81(m，2H，Ar-H)，6.71(s，1H，Ar-H)，3.69(s，3H，-OCH₃)，3.51(m，1H，CH-Ar)，3.24(m，1H，CH-CH₃)，3.02(s，6H，CH₂-N(CH₃)₂)，1.68(m，2H，CH-CH₂-CH₃)，1.39(d，3H，J＝6.1Hz，CH-CH₃)，0.95(t，3H，J＝10.5Hz，CH-CH₂-CH₃)。

实施例7

(2R，3R)-[3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊基]-二甲基胺的制备：将50mL无水乙醚加入到四口烧瓶中，氮气保护，加干燥管，冷凝管。冰盐浴使内温低于-5℃，分次加入氢化铝锂3.6g(0.095mol)，得到氢化铝锂的悬浊液。缓慢滴加20g(0.08mol)(2R，3R)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-二甲基戊酰胺的乙醚溶液，滴加完毕后，室温搅拌反应1h。在冰盐浴条件下，缓慢滴加与氢化铝锂等摩尔的水，等摩尔的15％NaOH，再加3倍量的水。稳定后，抽滤，乙酸乙酯萃取2次，水洗涤1次，干燥。减压回收溶剂，得14.5g淡黄色液体(2R，3R)-[3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊基]-二甲基胺，收率77％。

分子式：C₁₅H₂₅NO，分子量：235.37，MS(m/z)：236.4(M⁺+H)。

¹HNMR(CDCl₃，400MHZ)：7.26(t，1H，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.15(m，2H，Ar-H)，6.79(s，1H，Ar-H)，3.79(s，3H，-OCH₃)，3.19(q，1H，J＝11.5Hz，CH-Ar)，2.82(s，6H，CH₂-N(CH₃)₂)，2.68(d，2H，J＝7.0Hz，CH₂-N(CH₃)₂)，2.38(t，1H，J＝5.0Hz，CH-CH₃)，1.79(m，2H，CH₂-CH₃)，1.01(d，3H，J＝5.5Hz，CH-CH₃)，0.69(t，3H，J＝5.5Hz，CH₂-CH₃)。

实施例8

(2R，3R)-[3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊基]-二甲基胺的制备：将50mL四氢呋喃加入到四口烧瓶中，氮气保护，加干燥管，冷凝管。冰盐浴使内温低于-5℃，分次加入氢化铝锂3.6g(0.095mol)，得到氢化铝锂的悬浊液。缓慢滴加20g(0.08mol)(2R，3R)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-二甲基戊酰胺的乙醚溶液，滴加完毕后，室温搅拌反应1h。在冰盐浴条件下，缓慢滴加与氢化铝锂等摩尔的水，等摩尔的15％NaOH，再加3倍量的水。稳定后，抽滤，乙酸乙酯萃取2次，水洗涤1次，干燥。减压回收溶剂，得13.9g淡黄色液体(2R，3R)-[3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊基]-二甲基胺，收率73.6％。

实施例9

3-[(1R，2R)-3-(二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚的制备：将(2R，3R)-[3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊基]-二甲基胺36g(0.153mol)加入到反应瓶中，加入45％氢碘酸175g(0.615mol)，加热回流5h。TLC检测反应进程。反应基本完全后，冷却至室温，倾入到碱液中，调节pH为10，乙酸乙酯萃取3次，水洗2次。干燥后减压回收溶剂，得淡黄色液体3-[(1R，2R)-3-(二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚27.9g，收率82％。

分子式：C₁₄H₂₃NO，分子量：221.34，MS(m/z)：222.21(M⁺+H)。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：7.21(t，1H，J＝7.5Hz，Ar-H)，6.78(m，2H，Ar-H)，6.69(d，J＝7.5Hz，1H，Ar-H)，2.74(m，2H，-CH₂)，2.58(s，6H，N(CH₃)₂)，2.24(m，1H，-CH-CH₃)，1.98(m，1H，-CH-)，1.74，1.45(m，2H，-CH₂CH₃)，0.98(d，3H，J＝6.0Hz，-CHCH₃)，0.56(t，3H，J＝6.0Hz，-CH₂CH₃)。

实施例10

盐酸他喷他多的制备：将3-[(1R，2R)-3-(二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚20g(0.09mol)，50mL丙酮加入到三口瓶中。搅拌溶解后，缓慢滴加盐酸丙酮溶液至pH至2.0左右，放置析晶，过滤，得到白色盐酸他喷他多19.6g，收率84.4％，m.p：201～202℃。纯度(HPLC)：99.8％，ee％大于99.5％。

分子式：C₁₄H₂₃NO.HCl，分子量：257.8，MS(m/z)：222.18(M-HCl)+。

元素分析：理论值：C：65.23％，H：9.38％，N：5.43％；测定值：C：65.13％，H：9.32％，N：5.38％。

¹HNMR(D₂O，400MHZ)δ：7.15(t，1H，J＝7.6Hz，Ar-H)，6.99(m，2H，Ar-H)，6.54(s，1H，Ar-H)，3.08(q，1H，J＝12.8Hz，CH-Ar)，2.77(m，7H，CH₂-N(CH₃)₂)，2.37(t，1H，J＝5.2Hz，CH-CH₂-N(CH₃)₂)，2.11(d，1H，J＝6.8Hz，CH₂-N(CH₃)₂)，1.61(m，2H，CH₂-CH₃)，0.76(d，3H，J＝6.4Hz，CH-CH₃)，0.64(t，3H，J＝6.4Hz，CH₂-CH₃).¹³C-NMR(D₂O，100MHZ)δ：155.5，143.9，129.7，129.4，121.2，120.9，115.7，113.4，62.8，50.1，44.9，41.5，33.4，33.3，24.6，13.8，11.6。

实施例11

酒石酸他喷他多的制备：将实施例10中的盐酸用酒石酸替代，依法操作，可得白色酒石酸他喷他多。

实施例12

柠檬酸他喷他多的制备：将实施例10中的盐酸用柠檬酸替代，依法操作，可得白色柠檬酸他喷他多。

Claims

1.一种3-[(1R，2R)-3-(二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)在溶剂的存在下，使用拆分剂对3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸进行拆分，得到(2R，3R)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸；

所述的3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸的结构如式(II)所示：

(2)将步骤(1)得到的(2R，3R)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸与卤代试剂进行卤化反应，得到(2R，3R)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酰卤；

所述的X为Cl，Br，I；

(3)将步骤(2)得到的(2R，3R)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酰卤与二甲胺进行反应，得到(2R，3R)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-二甲基戊酰胺；

(4)将步骤(3)的得到的(2R，3R)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-二甲基戊酰胺在还原剂的作用下进行反应，得到(2R，3R)-[3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊基]-二甲基胺；

(5)将步骤(4)得到的(2R，3R)-[3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊基]-二甲基胺在酸或碱存在的条件下进行去甲基化反应，得到所述的3-[(1R，2R)-3-(二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚。

2.根据权利要求1所述的3-[(1R，2R)-3-(二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述的拆分剂选自R-(+)-α-苯乙胺、R-(+)-α-苄乙胺、R-(+)-N-苄基-α-苯乙胺、R-(+)-α-甲基苄胺、R-(+)-α-(α-萘基)乙胺、R-(+)-α-(β-萘基)乙胺或R-(+)-α-乙基苄胺。

3.根据权利要求1所述的3-[(1R，2R)-3-(二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述的溶剂选自乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙腈、四氢呋喃和异丙醇中的至少一种。

4.根据权利要求1所述的3-[(1R，2R)-3-(二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述的拆分的温度为-25～80℃。

5.根据权利要求1所述的3-[(1R，2R)-3-(二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述的拆分的时间为0.5～10h。

6.根据权利要求1所述的3-[(1R，2R)-3-(二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述的3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸与拆分剂的摩尔比为1∶0.4～1.5。

7.根据权利要求1所述的3-[(1R，2R)-3-(二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述的卤代试剂选自氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、三溴化磷、五溴化磷、三溴氧磷和碘化试剂中的至少一种。

8.根据权利要求1所述的3-[(1R，2R)-3-(二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述的卤化反应在苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氧六环、石油醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、丁酮和乙腈中的至少一种中进行。

9.根据权利要求1所述的3-[(1R，2R)-3-(二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述的卤化反应在0～150℃的温度下进行。

10.根据权利要求1所述的3-[(1R，2R)-3-(二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述的卤化反应的时间为0.5～24h。