KR20060125987A - 감마-아미노레불리닉 엑시드 염산염 유도체 - Google Patents

감마-아미노레불리닉 엑시드 염산염 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 광역학 치료(Phothodynamic therapy) 및 광민감제(Photosensitizer)로서 유용한 감마-아미노레불리닉 엑시드 염산염 유도체로서 하기 화학식 1로 표시되는 5-터셔리-부틸 5-아미노-4-옥소펜타노에트 염산염 또는 그것의 약제학적으로 허용 가능한 물질과 신규한 제조 방법 및 재결정화법에 의해 5-터셔리-부틸 5-아미노-4-옥소펜타노에트 염산염을 정제하는 방법을 제공한다.
Figure 112005506969026-PAT00001
5-터셔리-부틸 5-아미노-4-옥소펜타노에트 염산염, 감마-아미노레불리닉 엑시드, 감마-아미노레불리닉 엑시드 염산염, 광역학 치료, 광역학진단, 광민감제

Description

감마-아미노레불리닉 엑시드 염산염 유도체{δ-Aminolevulinic Acide hydrochloride derivatives}
·
본 발명은 감마-아미노레불리닉 엑시드 염산염 유도체인 화학식 1의 5-터셔리-부틸 5-아미노-4-옥소펜타노에트 염산염의 의 신규한 제조 방법 및 재결정화법에 의해 5-터셔리-부틸 5-아미노-4-옥소펜타노에트 염산염을 정제하는 방법에 관한 것이다.
Figure 112005506969026-PAT00002
[화학식 1]
감마-아미노레불리닉 엑시드 염산염은[화학식 2] 다음의 기존 문헌(Q. Pen g et al., Cancer 79,2282-2308 (1979), D. Shemin, C. S. Russell, J. Am. Chem. Soc. 75, 4873 (1953), E. C. Sisler, W. H. Klein, physiol. Physiol. Plant. 16, 315 (1963))에 의하면 생체 내에 존재하며 몇 단계를 거쳐서 여러 가지 효소의 작용에 의하여 프로토포르피린 9을 거쳐서 헴으로 만들어지는 생합성에 중요한 출발 물질로 사용되어진다. 따라서 정상조직에서는 감마-아미노레불리닉 엑시드 염산염이 생합성과정을 통해 포로토포르피린-9(Protoporphyrin IX)에서 헴으로 전환되나 종양조직에서는 헴으로 전환되지 않고 포로토포르피린-9으로 축적되는데 이 포로토포르피린-9은 형광물질로서 광역학진단(Phothodynamic diagnosis) 및 광역학치료(Phothodynamic therapy)에 유용한 광민감제(Photosensitizer)이다.
Figure 112005506969026-PAT00003
[화학식 2]
감마-아미노레불리닉 엑시드 염산염은 제조 방법은 기존 논문(R. W. Wynn, A. H. Corwin, J. Org. Chem. 15, 203 (1950)과 A. A. Marei, R. H. Raphael, J. Chem. Soc. 1958, 2624)에 보고되고 있으며 값비싼 출발 물질을 사용하여 여러 단계를 거쳐서 불순한 감마-아미노레불리닉 엑시드 염산염을 만드는 방법을 제공하나 본 발명자는 간단하고 쉬운 방법으로 감마-아미노레불리 닉엑시드 염산염을 제조하고 재결정화법에 의해 감마-아미노레불리닉 엑시드 염산염을 순수하게 정제하는 방법을 이미 출원 하였다. 따라서 본 발명자는 광역학진단(Phothodynamic diagnosis) 및 광역학치료(Phothodynamic therapy)에 유용한 광민감제(Photosensitizer)의 다른 유도체를 개발하고자 노력한 끝에 감마-아미노레불리닉 엑시드 염산염의 유도체 인 신규한 물질인 5-터셔리-부틸 5-아미노-4-옥소펜타노에트 염산염을[화학식 1] 새롭게 개발하였다.
따라서, 본 발명에서는, 감마-아미노레불리닉 엑시드 염산염 유도체인 5-터셔리-부틸 5-아미노-4-옥소펜타노에트 염산염 새로운 방법에 의하여 제조방법의 단점을 개선한 것으로, 석시닉언 하이드라이드를 출발물질로 하여 간단하고 쉬운 방법으로 감마-아미노레불리 닉엑시드 염산염을 제조하고 그 후 2-메틸프로펜을 이용하여 5-터셔리-부틸 5-아미노-4-옥소펜타노에트 염산염 제조하고 재결정화법에 의해 순수하게 정제하는 방법을 제공하고자 한다.
본 발명은 일반명 감마-아미노레불리닉 엑시드 염산염 유도체인 5-터셔리-부틸 5-아미노-4-옥소펜타노에트 염산염[화학식 1] 신규한 제조 방법 및 재결정화법에 의해 감마-아미노레불리닉 엑시드 염산염을 정제하는 방법에 관한 것이다.
Figure 112005506969026-PAT00004
[화학식 1]
이하, 본 발명을 실시 예에 의거하여 보다 상세하게 설명하고자 하나, 이는 본 발명의 구성 및 작용의 이해를 돕기 위한 것일 뿐이며 본 발명의 범위가 이들 실시 예에 한정 되는 것은 아니다.
[반응식 1]
Figure 112005506969026-PAT00005
[화학식 3] [화학식 4]
구체적인 반응 공정을 실시예1에 나타내었다.
[실시예1]
4-메톡시-4-옥소부타노익 엑시드[화학식 4]의 제조
석시닉 언하이드라이드[화학식 3] 40.0g과 메탄올 25.0mL 를 100mL 반응기에 환류냉각기를 설치한 후 넣고 환류온도에서 3시간 동안 반응시킨 후 냉각하였다. 냉각 후에 과량의 메탄올을 제거 한 후 진공으로 건조하여 백색 고체의 4-메톡시-4-옥소부타노익 엑시드[화학식 4] 50.2g(수율 95％)를 얻었다.
1H NMR (200MHz, DMSO), δ (ppm) : 12.15(bs, 1H), 3.64(s, 3H), 2.54(s, 4H) MS(FAB) ; 131(M++H+)
[반응식 2]
Figure 112005506969026-PAT00006
[화학식 4] [화학식 5]
구체적인 반응 공정을 실시예2에 나타내었다.
[실시예2]
메틸 4-시아노-4-옥소부타노에이트[화학식 5]의 제조
실시예1에서 제조 된 4-메톡시-4-옥소부타노익 엑시드[화학식 4] 8.8g과 싸이오닐 클로라이드 10.0mL를 50mL 반응기에 환류냉각기를 설치한 후 35도에서 5시간 동안 반응 후에 냉각하였다. 반응 액에 남아 있는 과량의 싸이오닐 클로라이드를 감압으로 제거 한 후 쿠퍼시아나이드 5.5g과 아세토나이트릴 20.0mL를 넣고 70도에서 8시간 동안 반응하였다. 반응 액을 상온으로 냉각 한 후 무기물을 여과하여 제거한 후 여액을 감압으로 농축하여 메틸 4-시아노-4-옥소부타노에이트[화학식 5]를 6.4g(수율 68％) 얻었다.
1H NMR (200MHz, DMSO), δ (ppm) : 3.67(s, 3H), 2.79(t, 2H), 2.58(t, 2H) MS(FAB) ; 140(M++H+)
[반응식 3]
Figure 112005506969026-PAT00007
[화학식 5] [화학식 2]
[실시예3]
감마-아미노레불리닉 엑시드 염산염[화학식 2]의 제조
실시에2에서 제조된 메틸 4-시아노-4-옥소부타노에이트[화학식5] 5.4g에 6노 르말 농도의 염산 수용액 10mL 10％ 팔라듐 카본 0.5g을 넣고 실온에서 125psi의 수소압력으로 18 시간 동안 수소화 반응을 실시하였다. 반응액을 셀라이트로 여과한 후 여액을 농축 한 후 잔류물을 에탄올과 2-프로판올로 재결정하여 순수한 감마-아미노레불리닉 엑시드 염산염[화학식 2]을 5.7g을 얻었다.(수율 89％)
1H NMR (200MHz, D2O), δ (ppm) : 4.13(d, 2H), 2.90(t, 2H), 2.72(t, 2H) MS(FAB) ; 166(M++H+)
[반응식 4]
Figure 112005506969026-PAT00008
[화학식 2] [화학식 1]
[실시예4]
5-터셔리-부틸 5-아미노-4-옥소펜타노에트 염산염 [화학식 1]의 제조
실시 예3에서 제조된 감마-아미노레불리닉 엑시드 염산염 [화학식 2] 1.6g에 수용액 3.0 mL를 넣고 2노르말 농도의 수산화나트륨 수용액을 적가하여 pH를 중성으로 조절한 후 디에틸 에테르 100mL로 3회에 걸쳐서 추출하였다. 추출액에 무수 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한 후 여과하여 여액을 얻고 여액에 황산 0.1mL를 넣고 2-메틸프로펜 가스를 반응기에 주입한 후 10시간 동안 반응 하였다. 반응 종료 후 2.0 노르말 염산 수용액을 넣고 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축 한 후 잔류물을 에탄올로 재결정하여 순수한 5-터셔리-부틸 5-아미노-4-옥소펜타노에트 염산염[화학식 1]을 1.3g을 얻었다.(수율 58％)
1H NMR (200MHz, D2O), δ (ppm) : 4.13(d, 2H), 2.93(t, 2H), 2.71(t, 2H), 1.23(s, 9H)
MS(FAB) ; 224(M++H+)
이상에서 살펴본 바와 같이 본 발명에 따라 감마-아미노레불리닉 엑시드 염산염 유도체인 5-터셔리-부틸 5-아미노-4-옥소펜타노에트 염산염을 제조하는 과정은 합성에서의 간결함과 활성 물질 감마-아미노레불리닉 엑시드 염산염의 생산에 있어서 비용, 안전 및 생태학적 요구에 대한 준수를 겸비하고 있다. 화학적 과정은 양질의 최종 생산물로 인도하는 간단하고 고수율인 합성 단계를 통해서 대규모로 쉽게 재현이 가능한 것이다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식1로 표시되는 5-터셔리-부틸 5-아미노-4-옥소펜타노에트 염산염 또는 그것의 약제학적으로 허용 가능한 물질.
    Figure 112005506969026-PAT00009
    [화학식 1]
  2. 실시예1에 있어서 5-터셔리-부틸 5-아미노-4-옥소펜타노에트 염산염[화학식 1]을 제조하기위하여 석시닉 언하이드라이드[화학식 2]를 출발물질로 사용하는 방법.
    Figure 112005506969026-PAT00010
    [화학식 2]
  3. 실시예3에 있어서 5-터셔리-부틸 5-아미노-4-옥소펜타노에트 염산염을 제조하기위하여 메틸 4-시아노-4-옥소부타노에이트[화학식 4]를 염산 수용액 하에서 팔라듐 카본을 사용하여 수소화 반응을 실시하는 방법.
    Figure 112005506969026-PAT00011
    [화학식 4]
  4. 실시예3에 있어서 감마-아미노레불리닉엑시드 염산염[화학식1]을 제조하기위하여 재결정 용매로 에탄올과 2-프로판올을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 실시예3에 있어서 5-터셔리-부틸 5-아미노-4-옥소펜타노에트 염산염을 제조하기위하여 재결정 용매로 에탄올을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 실시예4에 있어서 5-터셔리-부틸 5-아미노-4-옥소펜타노에트 염산염을 제조하기위하여 재결정 용매로 에탄올과 2-프로판올을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 실시예4에 있어서 5-터셔리-부틸 5-아미노-4-옥소펜타노에트 염산염을 제조하기위하여 2-메틸프로펜을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
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