CN114989240A - 甾体衍生物氧化反应的连续化合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种甾体衍生物氧化反应的连续化合成工艺，包括以下步骤：(1)将含有烯键的甾体衍生物溶液和氧化剂溶液通过进料模块按比例同时泵入连续流微反应模块中，进行氧化反应；(2)氧化反应结束后，在连续流微反应模块的出口处通过进料模块向反应液中泵入淬灭剂进行淬灭；(3)淬灭后的料液进入后处理模块进行后处理，得到甾体衍生物的环氧化物。本发明的甾体衍生物氧化反应的连续化合成工艺解决了现有合成方法存在的安全性差、成本高的技术问题。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种甾体衍生物氧化反应的连续化合成工艺。
背景技术
甾体化合物是天然广泛存在的一类化学成分，其种类有：动植物甾醇(也称固醇)、胆汁酸、C21甾类、植物强心苷、蟾毒配基、昆虫激素、甾体生物碱等。甾体化合物的结构中都含有环戊烷骈多氢菲的母核，甾核四个环有不同的稠合方式。
甾体化合物的应用涉及保健、节育、医药、农业、畜牧业等多方面。
甾体环氧物是甾体中重要的中间体，其下游可以衍生多种甾体药物，如罗库溴铵、维库溴铵、雌三醇等。例如，公开号为CN113912661A的中国专利文献公开了一种7-羟基甾体化合物的合成方法，包括以下步骤：以化合物Ⅰ为起始原料，依次经过6,7位脱氢、氧化或环氧化反应、开环反应、脱去6位卤素，分别得到7α-羟基甾体化合物或7β-羟基甾体化合物。例如，公开号为CN106986913A的中国专利文献公开了一种制备罗库溴铵、维库溴铵、泮库溴铵、哌库溴铵等甾醇溴铵类关键中间体的新工艺，该工艺最大特征是使用过氧化硫酸氢钾和酮组成的过氧化酮体系或双氧水与酮组成的氧化剂氧化制得2α,3α,16α,17α-二环氧-17β-乙酰氧基-5α-雄甾烷化合物。
目前，环氧化反应主要采用的是间歇釜式工艺，即以含烯键的甾体为原料，间氯过氧苯甲酸为氧化剂，通过氧化反应、淬灭、分层洗涤、脱溶结晶等工序组成。此工艺有以下缺陷：
(1)氧化反应是国家安监总局重点监管的18类危险工艺之一，氧化反应事故也频繁发生，反应放热剧烈，易出现温度失控而冲料或爆炸；
(2)反应温度低，单批次生产周期长，生产效率低；
(3)反应选择性差，副产物多；氧化剂昂贵，反应过程消耗氧化剂多，导致生产成本高。
因此，我们亟需一种能够高效地传质传热、产品纯度和收率高并且反应更加安全简便的甾体衍生物氧化工艺。
发明内容
本发明提供了一种甾体衍生物氧化反应的连续化合成工艺，以解决现有合成方法存在的安全性差、成本高的技术问题。
本发明的技术方案如下：
一种甾体衍生物氧化反应的连续化合成工艺，包括以下步骤：
(1)将含有烯键的甾体衍生物溶液和氧化剂溶液通过进料模块按比例同时泵入连续流微反应模块中，进行氧化反应；
(2)氧化反应结束后，在连续流微反应模块的出口处通过进料模块向反应液中泵入淬灭剂进行淬灭；
(3)淬灭后的料液进入后处理模块进行后处理，得到甾体衍生物的环氧化物。
进料模块、连续流微反应模块、后处理模块相互串联。
优选的，所述的连续流微反应模块由多个连续流微反应器并联组成。
进一步的，所述的连续流微反应模块的内径为1～4mm，持液量为30～200ml。
连续流微反应模块合适的内径和长度可有效提升其传热效率和反应液的混合效率，保证反应体系的均匀性，同时可避免局部过热，提高生产效率、稳定性和安全性。
作为优选，以甾体衍生物的质量为基准，所述的甾体衍生物溶液中，溶剂的用量为3～10ml/g。
甾体衍生物溶液中，溶剂用量大时，产能低；溶剂用量小时，易发生管路堵塞，反应转化不彻底，易发生副反应。
进一步优选的，以甾体衍生物的质量为基准，所述的甾体衍生物溶液中，溶剂的用量为3～8ml/g；最优选为3～5ml/g。
所述的溶剂为甲苯、二氯甲烷、氯仿和1,2-二氯乙烷中的至少一种。
所述的氧化剂选自过氧乙酸、双氧水与乙酸的混合液、双氧水与乙酸酐的混合液；氧化剂中，过氧乙酸含量为12～30wt％，双氧水含量为25～30wt％。
氧化剂中，过氧乙酸或双氧水含量高时，物料的成本较高，且易发生风险；含量较低时产能小，也可能转化不彻底。
反应底物和氧化剂的投料比影响反应结果，反应底物和氧化剂要按照一定的投料比例进行投料。当氧化剂用量偏大时易发生风险，且物料成本高，后处理成本高；氧化剂用量偏小，反应转化不彻底。
优选的，以相对于甾体衍生物中烯键的当量计，氧化剂的用量为1.0～2.5当量。
进一步优选的，以相对于甾体衍生物中烯键的当量计，氧化剂的用量为1.0～1.5当量；进一步优选为1.2～1.4当量。
进一步优选的，所示的氧化剂中包含有催化剂；所述的催化剂为浓硫酸；以甾体衍生物的质量为基准，催化剂的添加量为1～3％。
优选的，步骤(1)中，氧化反应时间小于或等于30min。
进一步优选的，步骤(1)中，氧化反应时间为5～20min。
优选的，步骤(1)中，氧化反应温度为30～100℃。
反应温度过高，反应剧烈易发生危险；反应温度过低，反应转化慢，反应时间需要延长，而反应时间长时，设备投资大。
进一步优选的，步骤(1)中，氧化反应温度为50～80℃。
当氧化反应温度为50～80℃时，氧化反应在5～20min内可完成，反应转化彻底。
步骤(2)中，所述的淬灭剂为还原剂。进一步的，所述的淬灭剂为硫化钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、连二亚硫酸钠中的一种或多种组合的溶液。
进一步优选的，以相对于甾体衍生物中烯键的当量计，淬灭剂的用量为0.5～3.0当量；进一步优选为0.5～2当量；最优选为0.5～1.6当量。
所述的后处理包括分层、洗涤、脱溶、结晶、过滤、干燥。
优选的，含有烯键的甾体衍生物为在3位和/或17位含有烯键的甾体衍生物。
进一步优选的，含有烯键的甾体衍生物为17-乙酰氧基-5α-雄甾-2,16-二烯和/或3,17-二乙酰基-16-烯-雌二醇。
进一步的，甾体衍生物的环氧化物的结构如式(I)和/或式(II)所示；
针对不同反应底物的连续流微反应，各个反应参数需要特殊的设计，才能取得较好的反应效果，本发明针对具体的反应底物优选的技术方案为：
一种甾体衍生物氧化反应的连续化合成工艺，包括以下步骤：
(1)将在3位和/或17位含有烯键的甾体衍生物溶液和氧化剂溶液通过进料模块按比例同时泵入连续流微反应模块中，进行氧化反应；
所述的连续流微反应模块的内径为1～4mm，持液量为30～200ml；
以甾体衍生物的质量为基准，所述的甾体衍生物溶液中，溶剂的用量为3～10ml/g；
以相对于甾体衍生物中烯键的当量计，氧化剂的用量为1.0～2.5当量；
氧化反应温度为30～100℃；氧化反应时间小于或等于30min；
(2)氧化反应结束后，在连续流微反应模块的出口处通过进料模块向反应液中泵入淬灭剂进行淬灭；
(3)淬灭后的料液进入后处理模块进行后处理，得到甾体衍生物的环氧化物。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
采用本发明的连续化工艺方法相比传统釜式的批次工艺，由于反应体系小、热交换速度快，从而使原本剧烈放热的危险反应变得安全可控；同时，本发明的连续化工艺中又加入了在线淬灭方案，使得工艺在后处理过程也避免了氧化剂存在而发生事故的风险；还有，本发明的连续化工艺中使用的氧化剂较釜式工艺大大降低，直接降低了物料成本和大量氧化剂储存时可能出现的风险。
整个工艺可按模块化进行拆分，根据产能调整模块的组合，从而实现全工艺的连续化实施。工艺实施过程中，连续生产运行稳定，无放大效应，生产的产品质量和收率均优于传统工艺。
附图说明
图1为甾体衍生物氧化反应的连续化合成方法的流程示意图。
具体实施方式
本发明涉及一种甾体衍生物氧化反应的连续化合成方法，采用进料模块、反应模块、后处理模块的组合。所述方法为：将氧化剂和含烯键的甾体衍生物溶液通过计量泵泵入微反应器中进行氧化反应，微反应器出口由另一计量泵将淬灭剂溶液泵入反应液中进行淬灭反应，淬灭后的溶液经分层、洗涤、脱溶、结晶、过滤、干燥工序后，得到甾体环氧衍生物。
本发明涉及一种甾体衍生物氧化反应的连续化合成方法，合成路线如下：
本发明所述连续流合成工艺采用模块化组合，即进料模块、反应模块、后处理模块。每个所述的单元独立地包含一个模块或模块组，其中反应模块组由多个微反应器模块串联或并联组成，各单元之间相互串联。研究人员可视产能需求情况予以调整。
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
将17-乙酰氧基-5α-雄甾-2,16-二烯(1.0当量)溶解于二氯甲烷(5ml/g)中作为溶液A，25％过氧乙酸溶液(2.8当量)不做任何稀释作为溶液B，将硫代硫酸钠(1.6当量)溶解于水中配制为20％的硫代硫酸钠溶液作为溶液D。连续化设备安装调试好后，反应器高温区通过热媒升温至60℃，低温区通入冷媒。
按照设定好的流速将溶液A和溶液B分别通过计量泵泵入反应器的高温区中进行氧化反应，高温区停留时间为7min。
将上述反应液输送至反应器的低温区后，按照设定好的流速将溶液D泵入反应液中，整个淬灭过程在盘管中进行。
淬灭后得到的体系进行连续分层水洗、脱溶后，加入甲醇进行结晶，过滤，干燥至恒重即得目标化合物1，质量收率92.5％。
实施例2
将17-乙酰氧基-5α-雄甾-2,16-二烯(1.0当量)溶解于二氯甲烷(5ml/g)中作为溶液A，30％双氧水溶液(2.8当量)不做任何稀释作为溶液B，将醋酸(2.5当量)中加入催化量(底物重量的1～3％)的浓硫酸作为溶液C，将释硫代硫酸钠(1.6当量)溶解于水中配制为15％的硫代硫酸钠溶液作为溶液D。连续化设备安装调试好后，反应器高温区通过热媒升温至70℃，低温区通入冷媒。
按照设定好的流速将溶液A、溶液B和溶液C分别通过计量泵泵入反应器中进行氧化反应，停留时间为15min。
将上述反应液输送至反应器的低温区后，按照设定好的流速将溶液D泵入反应液中，整个淬灭过程在盘管中进行。
淬灭后得到的体系进行连续分层水洗、脱溶后，加入甲醇进行结晶，过滤，干燥至恒重即得目标化合物1，质量收率94.1％。
实施例3
将3,17-二乙酰基-16-烯-雌二醇(1.0当量)溶解于二氯甲烷(6ml/g)中作为溶液A，30％双氧水溶液(1.4当量)不做任何稀释作为溶液B，将醋酸(1.2当量)中加入催化量的浓硫酸作为溶液C，将释硫代硫酸钠(0.8当量)溶解于水中配制为15％的硫代硫酸钠溶液作为溶液D。连续化设备安装调试好后，反应器高温区通过热媒升温至70℃，低温区通入冷媒。
按照设定好的流速将溶液A、溶液B和溶液C分别通过计量泵泵入反应器中进行氧化反应，停留时间为15min。
将上述反应液输送至反应器的低温区后，按照设定好的流速将溶液D泵入反应液中，整个淬灭过程在盘管中进行。
淬灭后得到的体系进行连续分层水洗、脱溶后，加入甲醇进行结晶，过滤，干燥至恒重即得目标化合物2，质量收率96.8％。
实施例4
将3,17-二乙酰基-16-烯-雌二醇(1.0当量)溶解于二氯甲烷(6ml/g)中作为溶液A，30％双氧水溶液(1.3当量)不做任何稀释作为溶液B，将醋酐(1.05当量)中加入催化量(底物重量的1～3％)的浓硫酸作为溶液C，将释硫代硫酸钠(0.8当量)溶解于水中配制为10％的硫代硫酸钠溶液作为溶液D。连续化设备安装调试好后，反应器高温区通过热媒升温至70℃，低温区通入冷媒。
按照设定好的流速将溶液A、溶液B和溶液C分别通过计量泵泵入反应器中进行氧化反应，停留时间为12min。
将上述反应液输送至反应器的低温区后，按照设定好的流速将溶液D泵入反应液中，整个淬灭过程在盘管中进行。
淬灭后得到的体系进行连续分层水洗、脱溶后，加入甲醇进行结晶，过滤，干燥至恒重即得目标化合物2，质量收率95.6％。
实施例5
将3,17-二乙酰基-16-烯-雌二醇(1.0当量)溶解于二氯甲烷(6ml/g)中作为溶液A，15％过氧乙酸(1.2当量)不做任何稀释作为溶液B，将释硫代硫酸钠(0.5当量)溶解于水中配制为10％的硫代硫酸钠溶液作为溶液D。连续化设备安装调试好后，反应器高温区通过热媒升温至50℃，低温区通入冷媒。
按照设定好的流速将溶液A和溶液B分别通过计量泵泵入反应器中进行氧化反应，停留时间为12min。
将上述反应液输送至反应器的低温区后，按照设定好的流速将溶液D泵入反应液中，整个淬灭过程在盘管中进行。
淬灭后得到的体系进行连续分层水洗、脱溶后，加入甲醇进行结晶，过滤，干燥至恒重即得目标化合物2，质量收率98.2％。
以上所述的实施例对本发明的技术方案和有益效果进行了详细说明，应理解的是以上所述仅为本发明的具体实施例，并不用于限制本发明，凡在本发明的原则范围内所做的任何修改、补充和等同替换等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种甾体衍生物氧化反应的连续化合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将含有烯键的甾体衍生物溶液和氧化剂溶液通过进料模块按比例同时泵入连续流微反应模块中，进行氧化反应；
(2)氧化反应结束后，在连续流微反应模块的出口处通过进料模块向反应液中泵入淬灭剂进行淬灭；
(3)淬灭后的料液进入后处理模块进行后处理，得到甾体衍生物的环氧化物。
2.根据权利要求1所述的甾体衍生物氧化反应的连续化合成工艺，其特征在于，所述的连续流微反应模块由多个连续流微反应器并联组成。
3.根据权利要求2所述的甾体衍生物氧化反应的连续化合成工艺，其特征在于，所述的连续流微反应模块的内径为1～4mm，持液量为30～200ml。
4.根据权利要求1所述的甾体衍生物氧化反应的连续化合成工艺，其特征在于，含有烯键的甾体衍生物为在3位和/或17位含有烯键的甾体衍生物。
5.根据权利要求1所述的甾体衍生物氧化反应的连续化合成工艺，其特征在于，以甾体衍生物的质量为基准，所述的甾体衍生物溶液中，溶剂的用量为3～10ml/g。
6.根据权利要求1所述的甾体衍生物氧化反应的连续化合成工艺，其特征在于，所述的氧化剂选自过氧乙酸、双氧水与乙酸的混合液、双氧水与乙酸酐的混合液；氧化剂中，过氧乙酸含量为12～30wt％，双氧水含量为25～30wt％。
7.根据权利要求1所述的甾体衍生物氧化反应的连续化合成工艺，其特征在于，以相对于甾体衍生物中烯键的当量计，氧化剂的用量为1.0～2.5当量。
8.根据权利要求1所述的甾体衍生物氧化反应的连续化合成工艺，其特征在于，步骤(1)中，氧化反应时间小于或等于30min；氧化反应温度为30～100℃。
9.根据权利要求1所述的甾体衍生物氧化反应的连续化合成工艺，其特征在于，步骤(2)中，所述的淬灭剂为还原剂；以相对于甾体衍生物中烯键的当量计，淬灭剂的用量为0.5～3.0当量。
10.根据权利要求1所述的甾体衍生物氧化反应的连续化合成工艺，其特征在于，甾体衍生物的环氧化物的结构如式(I)和/或式(II)所示：
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