CN101648987A - 一种合成17s-泮库溴铵的方法 - Google Patents

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田伟生
周南琰
林静容
汪昀
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Abstract

本发明提供了一种合成17S－泮库溴铵的方法，从16R－溴代孕甾－3S，20S－二醇出发，利用的它在碱的作用下发生碎裂反应，经过7步反应完成了17S－潘库溴胺的合成。本发明的合成路线简便，操作方便。

Description

一种合成17S-泮库溴铵的方法
技术领域
本发明涉及一种合成17S-泮库溴铵的方法，从16R-溴代孕甾-3S，20S-二醇出发，利用的它在碱的作用下发生碎裂反应，经过7步反应完成了17S-潘库溴胺的合成。相比于之前的合成方法，本发明的合成路线更为简便，操作更方便。
技术背景
肌肉松弛剂即神经肌肉阻制剂，被广泛用作手术麻醉辅助用药，阻碍神经肌肉接头处神经冲动的正常传递，抑制神经传递质乙酰胆碱对受体的作用。同时还可以制止破伤风等惊厥性疾病引起的肌肉痉挛，防止在电抽搐治疗中肌肉受损。
泮库溴铵、哌库溴铵、维库溴铵等传统甾体肌肉松弛剂虽已在临床上应用多年，但是在起效时间，作用时间，选择性等方面仍然不能完全满足临床要求，因此需要开发起效更快，选择性更高，更安全的新型甾体肌肉松弛剂。
1973年，Buckett等人发表了一篇关于A、D环具有类似乙酰胆碱结构片段的甾体肌松剂及其构效关系的文献(J.Med.Chem.，1973，16，1116)，文献中首次提到2β，16β-二胺基-17α-氧-甾烷衍生物，其中有些和相应的17β构型化合物相比肌肉松弛活性更高；并且指出，17S-泮库溴铵很可能也有很强的肌松活性，而目前关于17S-泮库溴铵的合成报道几乎没有。
Figure G2009101955432D00011
田伟生等人近年来通过对剑麻皂甙元的降解产物——孕甾三醇反应性能的探讨，发现了其区域选择性乙酰化溴代反应(CN200610024097.5)。将孕甾三醇转化为16R-溴代孕甾-3S，20S-二醇二乙酸酯(2)后，经水解进一步转化成16R-溴代孕甾-3S，20S-二醇(3)。以此为原料，本发明人完成了17S-泮库溴铵的合成，同时实现了剑麻皂甙元资源的合理利用。
Figure G2009101955432D00021
发明内容
本发明的目的是提供一种合成17S-泮库溴铵的方法。
本发明所述的17S-泮库溴铵通过步骤1)～7)合成，路线如下：
Figure G2009101955432D00022
其中，R1为甲磺酰氯(Ms)或者对甲苯磺酰氯(Ts)。
具体操作步骤如下：
1)在非质子性溶剂中，化合物3与碱在压力0.3～0.5MPa，温度在170～190℃，反应进行1～3小时，得到化合物4，化合物3与碱的摩尔比为1∶4～6；所述碱为NaH或金属Na；
2)在非质子性溶剂中有机碱催化下，化合物4与磺酰氯在-10℃～室温下反应10～24小时，得到化合物5；化合物4、磺酰氯和有机碱的摩尔比是1∶1～5∶0.5～2；所述的磺酰氯是甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯；所述有机碱为4-二甲氨基吡啶、二甲基吡啶或三甲基吡啶；
3)在非质子性溶剂中，化合物5在120～150℃反应1～2小时，得到化合物6；
4)在非质子性溶剂中，化合物6与还氧化试剂在-10℃～室温下反应1～24小时，得到化合物7，化合物6与还氧化试剂的摩尔比为1∶2～4；所述还氧化试剂为间氯过氧苯甲酸；
5)在哌啶的水溶液中，化合物7在压力0.3～0.5MPa，温度在170～190℃反应10～20小时，得到化合物8；
6)在非质子性溶剂中，化合物8与乙酰氯在0℃～室温下反应15～24小时，得到化合物9，化合物8与乙酰氯的摩尔比为1∶8～12；
7)在非质子性溶剂中，化合物9与甲基卤化试剂在10～40℃反应5～10天，得到17S-泮库溴铵，化合物9与甲基卤化试剂的摩尔比为1∶50～70；所述甲基卤化试剂为溴甲烷或碘甲烷。
其中，步骤1)还有另外一种合成方法：
Figure G2009101955432D00031
在叔丁醇中，化合物2与碱在压力0.1～0.3MPa，温度在90～110℃，反应进行3～4小时，得到化合物4，化合物2与碱的摩尔比为1∶5～10；所述碱为NaH或叔丁醇钾。
上述反应的非质子性溶剂为CH2Cl2、CHCl3、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、甲苯或者它们的混合物。
具体实施方法
通过以下具体实施方法将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
本发明的原料化合物2和3参照文献(CN200610024097.5)合成。
实施例1化合物4的合成
Figure G2009101955432D00041
高压釜经无水处理，置1g(2.5mmol)白色固体3于100ml高压釜中，加入25ml甲苯(经无水处理)及0.3g(5eq)NaH，加压至0.4MP，升温至180℃。搅拌反应2.5h后置于室温冷却，冰水域下滴水淬灭，用旋蒸仪除去大部分甲苯。乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩得反应粗产物。粗产物经硅胶柱层析分离，层析用石油醚和乙酸乙酯体积比15∶1时得到391mg固体产物4(57％)。
m.p.140～142℃；[α]D 25+14.62(c 1.30，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：5.84～5.83(m，1H)，5.69(d，J＝1.6Hz，1H)，4.06～4.05(m，1H)，0.85(s，3H)，0.74(s，3H)；IR(KBr)v.3346，3040，2938，1611，1450，1368，1041，706cm-1；MS(EI)m/z：292(M++18)，257(M+-17).
实施例2化合物4的合成
Figure G2009101955432D00042
高压釜经无水处理，置1g(2.5mmol)白色固体3于100ml高压釜中，加入25ml甲苯(经无水处理)及0.3g(5eq)Na，加压至0.4MP，升温至180℃。搅拌反应4h后置于室温冷却，冰水域下滴水淬灭，用旋蒸仪除去大部分甲苯。乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩得反应粗产物。粗产物经硅胶柱层析分离，层析用石油醚和乙酸乙酯体积比15∶1时得到336mg固体产物4(49％)。
实施例3化合物4的合成
Figure G2009101955432D00051
高压反应釜经无水处理，置2.0g(4.2mmol)白色固体化合物2于高压反应釜中，加入已经溶于70ml HOBut(经无水处理)的KOBut 2.3g(21mmol)溶液，升温至100℃，调整反应釜内压力为0.25MPa，搅拌反应3h后，停止。从反应釜中取出反应液，加入20ml水，加入30ml二氯甲烷，升温至60℃，搅拌1小时，二氯甲烷萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩得反应粗产物，粗产物经硅胶柱层析分离(洗脱剂：PE∶EA＝20∶1-5∶1)，得到0.82g固体产物4，产率72％。
实施例4化合物4的合成
Figure G2009101955432D00052
高压反应釜经无水处理，置2.0g(4.2mmol)白色固体化合物2于高压反应釜中，加入已经溶于70ml HOBut(经无水处理)的NaH 497mg(21mmol)溶液，升温至100℃，调整反应釜内压力为0.25MPa，搅拌反应3h后，停止。从反应釜中取出反应液，加入20ml水，加入30ml二氯甲烷，升温至60℃，搅拌1小时，二氯甲烷萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩得反应粗产物，粗产物经硅胶柱层析分离(洗脱剂：PE∶EA＝20∶1-5∶1)，得到0.59g固体产物4，产率52％。
实施例5化合物4的合成
Figure G2009101955432D00061
高压反应釜经无水处理，置2.0g(4.2mmol)白色固体化合物2于高压反应釜中，加入已经溶于70ml HOBut(经无水处理)的KOBut 4.6g(42mmol)溶液，升温至100℃，调整反应釜内压力为0.25MPa，搅拌反应3h后，停止。从反应釜中取出反应液，加入20ml水，加入30ml二氯甲烷，升温至60℃，搅拌1小时，二氯甲烷萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩得反应粗产物，粗产物经硅胶柱层析分离(洗脱剂：PE∶EA＝20∶1-5∶1)，得到0.82g固体产物4，产率72％。
实施例6化合物4的合成
Figure G2009101955432D00062
高压反应釜经无水处理，置2.0g(4.2mmol)白色固体化合物2于高压反应釜中，加入已经溶于70ml HOBut(经无水处理)的KOBut 2.3g(21mmol)溶液，升温至100℃，调整反应釜内压力为0.25MPa，搅拌反应4h后，停止。从反应釜中取出反应液，加入20ml水，加入30ml二氯甲烷，升温至60℃，搅拌1小时，二氯甲烷萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩得反应粗产物，粗产物经硅胶柱层析分离(洗脱剂：PE∶EA＝20∶1-5∶1)，得到0.80g固体产物4，产率71％。
实施例7化合物5的合成
置0.5g(1.8mmol)碎裂产物4于25ml干燥的反应瓶中，加入适量的吡啶将其溶解，在搅拌下加入0.7g TosCl(2eq)以及0.02g DMAP，置于10℃反应16h，TLC跟踪反应，原料反应完全，加入0.1ml MeOH搅拌10min后加水淬灭。乙酸乙酯萃取，稀盐酸洗去吡啶，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩得C(3)位对甲基苯磺酰氧基化合物5，产率定量。
实施例8化合物6的合成
Figure G2009101955432D00072
将化合物5溶于DMF中，升温至140℃反应1h左右，TLC跟踪反应，反应完全，置于室温冷却后加水淬灭。用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩得反应粗产物。粗产物经硅胶柱层析分离，用石油醚得到0.41g白色固体6(89％)。m.p.51～52℃；[α]D 20+80.52(c 1.25，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：5.85～5.84(m，1H)，5.71～5.69(m，1H)，5.60～5.58(m，2H)，0.78(s，3H)，0.77(s，3H)；IR(KBr)v：3052，3019，2921，2843，1650，1450，1376cm-1；MS(EI)m/z：256(M+)，241(M+-15)，202(M+-54).
实施例9化合物7的合成
Figure G2009101955432D00081
置1g(3.9mmol)消除产物6于25ml干燥的反应瓶中，加入适量的二氯甲烷将其溶解，在搅拌下将溶于15ml二氯甲烷的2g(3eq)m-CPBA滴入反应体系中，置于10℃反应12h，TLC跟踪反应，原料反应完全。加入无水Na2SO3还原过量的m-CPBA，淀粉碘化钾试纸检测。二氯甲烷萃取，NaHCO3水溶液洗去m-CPBA的还原产物间氯苯甲酸，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩得反应粗产物。粗产物经硅胶柱层析分离，层析用石油醚和乙酸乙酯体积比50∶1时得到白色固体7(100％)。m.p.140～142℃；[α]D 20+31.66(c 1.00，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：3.33～3.32(m，1H)，3.14～3.08(m，3H)，0.75(s，3H)，0.71(s，3H)；IR(KBr)v：3027，2917，1434，845，809cm-1；MS(EI)m/z：288(M+)，270(M+-18)，255(M+-33).
实施例10化合物8的合成
Figure G2009101955432D00082
置5g(17.3mmol)白色固体7于100ml高压釜中，加入23ml哌啶和2.5ml水加压至0.4MP，升温至180℃。搅拌反应14h后置于室温冷却，用旋蒸仪除去大部分哌啶，加水析出白色粘稠物，抽滤后固体用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩得棕黄色油状物。该粗产物经中性Al2O3柱层析脱色、分离，层析用石油醚和乙酸乙酯体积比5∶1时得到淡黄色油状物，用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂重结晶得到3.98g无色晶体8(50％)。m.p.199～201℃；[α]D 25+68.42(c 1.03，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：3.93(s，1H)，3.77～3.73(m，1H)，3.55(s，1H)，2.56～2.25(m，11H)，0.79(s，3H)，0.75(s，3H)；1C NMR(CDCl3，300MHz)δ：82.04，77.42，65.10，63.40，55.79，50.30，49.36，48.52，43.65，38.22，35.69，35.14，34.93，32.57，32.39，31.81，30.30，28.38，26.76，25.91，24.87，24.59，20.65，18.41，17.54；MS(EI)m/z：459(M++1)，230(M+-228)；EA：Calcd.(％)：C75.93，H 10.99，N 6.11；Found(％)：C 75.80，H 11.06，N 5.89.
实施例11化合物9的合成
Figure G2009101955432D00091
反应瓶经无水处理后通入氮气保护，置0.4g(0.87mmol)无色晶体8于25ml反应瓶中，加入适量二氯甲烷将其溶解，水浴下滴入0.6ml(10eq)乙酰氯，置于15℃搅拌反应20h，TLC跟踪反应，反应完全后加水淬灭。用二氯甲烷萃取，依次用NaHCO3水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩得黄色油状物。该粗产物经中性Al2O3柱层析脱色、分离，层析用石油醚和乙酸乙酯体积比10∶1时得到0.45g无色固体9(96％)。m.p.93～95℃；[α]D 25+36.49(c 1.25，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：5.26～5.25(m，1H)，4.89(d，1H)，2.06(s，6H)，0.99(s，3H)，0.89(s，3H)；MS(EI)m/z：542(M+)，483(M+-59)，467(M+-75).
实施例12化合物1的合成
Figure G2009101955432D00101
反应瓶经无水处理，置8g(14.74mmol)无色固体9于250ml反应瓶中，加入适量二氯甲烷将其溶解，加入50ml(62eq)溴甲烷，置于20℃搅拌反应，反应瓶上插入气球缓冲瓶内压力。TLC跟踪反应，反应2天后原料反应完全，此时体系中存在大量单季铵盐化合物，反应3天后补加适量溴甲烷继续反应，反应5天后开始有白色固体析出，反应7天后体系中不再有变化，停止反应。用旋蒸仪除去剩余的溴甲烷及二氯甲烷得到橙黄色粘稠物，该粗产物经中性Al2O3柱层析脱色、分离后，用二氯甲烷和乙醚混合溶剂重结晶得到7.95g无色晶体1(73.6％)。m.p.213～215℃；[α]D 25+66.33(c 1.06，CHCl3)；1H NMR(CD3OD，300MHz)δ：5.36～5.28(m，1H)，5.25～5.24(m，J＝3.9Hz，1H)，4.31～4.22(m，1H)，4.18～4.12(m，1H)，3.70～3.37(m，8H)，3.10(s，3H)，2.99(s，3H)，2.12(s，3H)，2.11(s，3H)，1.01(s，3H)，1.00(s，3H)；1C NMR(CDCl3，300MHz)δ：171.70，171.17，80.91，80.39，70.66，70.49，63.99，62.35，62.28，62.06，55.36，55.20，50.37，45.98，45.19，44.47，39.50，38.12，36.38，36.02，35.96，32.96，32.41，28.28，27.60，22.30，22.11，21.73，21.68，21.49，21.11，21.07，20.92，18.39，17.96；MS(EI)m/z：542(M+-190)，483(M+-249)，467(M+-265)；MS m/z：654(M+-79)，653(M+-80)。

Claims (2)

1、一种合成17S-泮库溴铵的方法，其特征是通过如下1)～7)的步骤获得：
1)在非质子性溶剂中、0.3～0.5MPa压力下和170～190℃，化合物3与碱反应进行1～3小时，得到化合物4，化合物3与碱的摩尔比为1∶4～6；所述碱为NaH或金属Na；或者在叔丁醇中，化合物2与碱在0.1～0.3MPa压力下和90～110℃时反应3～4小时，得到化合物4，化合物2与碱的摩尔比为1∶5～10；所述碱为NaH或叔丁醇钾；
2)在非质子性溶剂中有机碱催化下，化合物4与磺酰氯在-10℃～室温下反应10～24小时，得到化合物5；化合物4、磺酰氯和有机碱的摩尔比是1∶1～5∶0.5～2；所述的磺酰氯是甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯；所述有机碱为4-二甲氨基吡啶、二甲基吡啶或三甲基吡啶；
3)在非质子性溶剂中，化合物5在120～150℃反应1～2小时，得到化合物6；4)在非质子性溶剂中，化合物6与还氧化试剂在-10℃～室温下反应10～24小时，得到化合物7，化合物6与还氧化试剂的摩尔比为1∶2～4；所述还氧化试剂为间氯过氧苯甲酸；
5)在哌啶的水溶液中，化合物7在0.3～0.5MPa压力下和170～190℃时反应10～20小时，得到化合物8；
6)在非质子性溶剂中，化合物8与乙酰氯在0℃～室温下反应15～24小时，得到化合物9，化合物8与乙酰氯的摩尔比为1∶8～12；
7)在非质子性溶剂中，化合物9与甲基卤化试剂在10～40℃反应5～10天，得到17S-泮库溴铵，化合物9与甲基卤化试剂的摩尔比为1∶50～70；所述甲基卤化试剂为溴甲烷或碘甲烷；
上述反应中，化合物1～9的结构如下：
Figure A2009101955430003C1
其中，R1为甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯。
2、如权利要求1所述的17S-泮库溴铵的合成方法，其特征是所述的非质子性溶剂是CH2Cl2、CHCl3、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、甲苯或者它们的混合物。
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