CN110934834A - 一种含有伏立康唑的组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种含有伏立康唑的组合物，按照重量份计包括以下组分：伏立康唑500份，羟丙基倍他环糊精7000份，葡萄糖1400份。本发明还提供一种含有伏立康唑的组合物的制备方法。采用本发明提供的含有伏立康唑的组合物的及其制备方法，取消原工艺中的专用溶媒(包括丙二醇和乙醇)，新增加羟丙基倍他环糊精和葡萄糖两种辅料，羟丙基倍他环糊精可以包合伏立康唑产生增溶的效果，而葡萄糖的加入可提高产品稳定性，其中，注射用水为溶剂，解决了原工艺的增溶效果不够，当温度低于10℃，存在体外结晶析出的隐患，并且患者输液负担过大的问题。

Description

一种含有伏立康唑的组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种药物制剂领域，具体涉及一种含有伏立康唑的组合物及其制备方法。
背景技术
伏立康唑为新型广谱三唑类抗真菌药。注射用伏立康唑产品生产工艺为无菌粉末分装的剂型，其使用时使用专用溶媒溶解，即乙醇、丙二醇作为助溶剂，伏立康唑经专用溶媒溶解后，再稀释至输液中进行静脉滴注。由于伏立康唑几乎不溶于水，该工艺增溶效果不够，当温度低于10℃，存在体外结晶析出的隐患；并且患者输液负担过大，按负荷剂量6mg/kg/次，体重60kg，每天两次计算，稳定配伍的5％葡萄糖注射液每天将超过720ml；稳定配伍的0.9％氯化钠注射液每天将超过1000ml。
发明内容
本发明旨在提供一种含有伏立康唑的组合物及其制备方法，解决现有技术中伏立康唑的增溶效果不够，当温度低于10℃，存在体外结晶析出的隐患。
本发明提供一种含有伏立康唑的组合物，按照重量份计包括以下组分：伏立康唑500份，羟丙基倍他环糊精7000份，葡萄糖1400份。
进一步地，所述含有伏立康唑的组合物为冻干药物制剂形式，每五千瓶冻干药物制剂主要包括以下组分：伏立康唑500g，羟丙基倍他环糊精7000g，葡萄糖1400g。
本发明还提供一种含有伏立康唑的组合物的制备方法，包括以下步骤：
S1：将羟丙基倍他环糊精加入配料罐中，加入注射用水至至总配液量的50％，搅拌溶解；
S2：在配料罐中加入伏立康唑，搅拌溶解，加入葡萄糖，搅拌溶解后加入注射用水至总配液量，搅拌均匀；
S3：对步骤S2配制的药液在进行过滤，灌装，冻干。
进一步地，在步骤S1中，注射用水温度为10～40℃。
进一步地，总配液量的药液样测pH值应为5.0～8.0，否则用酸碱调节剂调节pH值至5.0～8.0。
进一步地，步骤S3中的药液经过两道0.2μm的除菌过滤器过滤。
进一步地，步骤S3中的，进行冻干的预冻温度设置为低于-40℃，在设定温度20℃～40℃的条件下进行解析干燥。
采用本发明提供的含有伏立康唑的组合物的及其制备方法，取消原工艺中的专用溶媒(包括丙二醇和乙醇)，新增加羟丙基倍他环糊精和葡萄糖两种辅料，羟丙基倍他环糊精可以包合伏立康唑产生增溶的效果，而葡萄糖的加入可提高产品稳定性，其中，注射用水为溶剂，解决了原工艺的增溶效果不够，当温度低于10℃，存在体外结晶析出的隐患，并且患者输液负担过大的问题。
具体实施方式
实施例1
本实施例提供一种含有伏立康唑的组合物，按照重量份计包括以下组分：伏立康唑500份，羟丙基倍他环糊精7000份，葡萄糖1400 份。
实施例2
本实施例提供一种含有伏立康唑的组合物，其为冻干药物制剂形式，每五千瓶冻干药物制剂主要包括以下组分：伏立康唑500g，羟丙基倍他环糊精7000g，葡萄糖1400g。
实施例3
本实施例提供一种实施例2所述的含有伏立康唑的组合物的制备方法，包括以下步骤：
S1：将羟丙基倍他环糊精加入配料罐中，加入注射用水至总配液量的50％(17.5L)，搅拌溶解；
S2：在配料罐中加入伏立康唑，搅拌溶解，加入葡萄糖，搅拌溶解后加入注射用水至总配液量(35L)，搅拌均匀；
S3：对步骤S2配制的药液在进行过滤，灌装，冻干。
采用本发明实施例2和3提供的含有伏立康唑的组合物的及其制备方法，取消原工艺中的专用溶媒(包括丙二醇和乙醇)，新增加羟丙基倍他环糊精和葡萄糖两种辅料，羟丙基倍他环糊精可以包合伏立康唑产生增溶的效果，而葡萄糖的加入可提高产品稳定性，其中，注射用水为溶剂，解决了原工艺的增溶效果不够，当温度低于10℃，存在体外结晶析出的隐患，并且患者输液负担过大的问题。
实施例4
在试验的过程中，为了解决伏立康唑的溶解性问题，试图通过变更专用溶媒的方式提高伏立康唑在输液中的溶解度。经过大量的溶媒筛选实验，共筛选了20多种处方，其中效果较好的有以下四个：(1) 单独用较大量的大于6ml乙醇作溶剂；(2)乙醇加NN-二甲基乙酰胺作溶剂；(3)原有溶媒加入适量酸作溶剂；(4)原有溶媒中加入三乙胺(需加入三乙胺的量极少，短时间不会变黄)。但发现所有的处方都颇受温度的影响。随着研究的深入，发现该法不可行，一是可用作注射剂的溶媒有限；二是本品自身不溶于水，即使用溶媒溶解得再好，最后放大到输液里也会析出，只是析出时间不同。三是溶媒增溶均受温度限制，低温下增溶效果不明显。
实施例5
本实施例提供一种实施例2所述的含有伏立康唑的组合物的制备方法，与实施例3相比，不同之处在于，
在步骤S1中，注射用水温度控制为30℃。
总配液量的药液样测pH值应为5.0～8.0，否则用酸碱调节剂调节 pH值至5.0～8.0。
步骤S3中的药液经过两道0.2μm的除菌过滤器过滤。
步骤S3中的，冻干的预冻温度设置为-45℃，使产品充分冻结，设置低于产品玻璃态转化温度的控制温度进行升华干燥，待制品水迹线干燥完全后，在设定温度30℃的条件下进行解析干燥，使用-50℃低温和20pa的压力来去除结合水。冻干后进行轧盖，目检，贴签，包装，即得。
采用本实施例5提供的含有伏立康唑的组合物的制备方法，由传统的无菌分装工艺变更为无菌冻干工艺，由于伏立康唑难溶于水，原工艺需要配备一支专用溶媒溶解伏立康唑，变更工艺后采用环糊精溶液包合技术，考虑到产品的稳定性问题，采用无菌冻干工艺制备成更稳定地的冻干粉针，为了建立能使伏立康唑最稳定的方法，选择葡萄糖作为本品的热稳定剂。在冻干试验的过程中，发现葡萄糖的用量越高，样品越容易出现萎缩，因此，根据制品的崩解温度，通过降低升华温度，延长升华时间，克服了萎缩问题。
实施例6
羟丙基倍他环糊精的选择
不同用量的羟丙基倍他环糊精对伏立康唑包合效果及稳定性影响如下表所示：
Figure BDA0002345111360000051
结果表明环糊精用量越大，包合速率越快，饱和效果越好。环糊精用量越大，杂质越容易增长，因此为确保生产效率及产品的稳定性，选定伏立康唑与环糊精比例1:14，能够满足放大生产及溶液稳定性要求。
实施例7
稳定剂的选择
经过对包合、冻干后得到的样品进行考察，我们发现其对热不稳定，40℃加速伏立康唑的有关物质明显升高，10天后总杂质达到 0.95％，因此开展了稳定剂的筛选研究。为了建立能使伏立康唑最稳定的方法，我们对可用于注射用及的糖类、糖醇类进行研究和试验。试验的组分有葡萄糖、乳糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、右旋糖酐20。上述的稳定剂的试验结果显示，这些稳定剂对伏立康唑都有稳定作用。
我们对其中效果较好的三个稳定剂葡萄糖、乳糖和甘露醇，进行不同用量的比较试验，试验结果显示葡萄糖和乳糖的效果明显优于甘露醇。但因为乳糖不是常用的注射剂辅料，且乳糖只有用量较大(大于5％)时效果才较葡萄糖的好，因此我们选择葡萄糖为伏立康唑的最佳稳定剂。
采用本发明实施例提供的含有伏立康唑的组合物及其制备方法，取消原工艺中的专用溶媒(包括丙二醇和乙醇)，新增加羟丙基倍他环糊精和葡萄糖两种辅料，而作为溶解的注射用水在工艺中去除。原处方中专用溶媒增溶效果不够，当温度低于10℃，存在体外结晶析出的隐患；并且患者输液负担过大。羟丙基倍他环糊精可以包合伏立康唑产生增溶的效果，而葡萄糖的加入可提高产品稳定性，注射用水为溶剂。
此外，该制备方法由原料直接无菌分装工艺变更为无菌冻干工艺。伏立康唑难溶于水，原工艺需要配备一支专用溶媒溶解伏立康唑，变更工艺后采用环糊精溶液包合技术，考虑到产品的稳定性问题，采用无菌冻千工艺制备成更稳定的冻干粉针。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种含有伏立康唑的组合物，其特征在于，按照重量份计包括以下组分：伏立康唑500份，羟丙基倍他环糊精7000份，葡萄糖1400份。
2.如权利要求1所述的含有伏立康唑的组合物，其为冻干药物制剂形式，其特征在于，每五千瓶冻干药物制剂主要包括以下组分：伏立康唑500g，羟丙基倍他环糊精7000g，葡萄糖1400g。
3.如权利要求2所述的含有伏立康唑的组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：将羟丙基倍他环糊精加入配料罐中，加入注射用水至总配液量的50％，搅拌溶解；
S2：在配料罐中加入伏立康唑，搅拌溶解，加入葡萄糖，搅拌溶解后加入注射用水至总配液量，搅拌均匀；
S3：对步骤S2配制的药液在进行过滤，灌装，冻干。
4.如权利要求3所述的含有伏立康唑的组合物的制备方法，其特征在于，在步骤S1中，注射用水温度为10～40℃。
5.如权利要求3所述的含有伏立康唑的组合物的制备方法，其特征在于，总配液量的药液样测pH值应为5.0～8.0，否则用酸碱调节剂调节pH值至5.0～8.0。
6.如权利要求3所述的含有伏立康唑的组合物的制备方法，其特征在于，步骤S3中的药液经过两道0.2μm的除菌过滤器过滤。
7.如权利要求3所述的含有伏立康唑的组合物的制备方法，其特征在于，步骤S3中的，进行冻干的预冻温度设置为低于-40℃，在设定温度20℃～40℃的条件下进行解析干燥。
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