CN100998595A - 含有头孢特伦酯环糊精包合物的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

含有头孢特伦酯环糊精包合物的药物组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了头孢特伦酯环糊精包合物的药物组合物，其基本组成包括：a)头孢特伦酯，和b)药学可接受的环糊精；所述的环糊精选自β－环糊精或其衍生物中的一种或多种。本发明还提供了该药物组合物的制备方法。本发明的包合物明显增加了药物的溶解度和稳定性，同时具有较低的溶血刺激性和高的活性。

Description

含有头孢特伦酯环糊精包合物的药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种含有头孢抗生素环糊精包合物的药物组合物及其制备方法。
背景技术
头孢特伦酯，英文名：Cefteram Pivoxil，异名：头孢特伦新戊酯，商品名：托米伦(Tomiron)，化学名(+)-(6R，7R)-7-[(z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺乙酰胺基]-3-[(5-甲基-2H-四唑-2-基)-甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸新戊酰氧甲酯，分子式C22H27N9O7S2，分子量593.63。本品为难溶于水的固体，熔点：约110℃，固态下光热稳定性较好，溶液中不稳定，遇酸、碱迅速分解。
本品为第三代口服头孢菌素，为头孢特伦经酯基结构修饰的前体药物，自身活性较弱，口服吸收后经酯酶水解生成活性头孢特伦而产生抗菌活性。对柠檬酸菌属、沙雷菌属及肠杆菌属等革兰阴性和阳性菌有广谱抗菌作用。临床主要用于链球菌、肺炎球菌、大肠杆菌、克雷白菌、变形杆菌及流感嗜血杆菌等引起的感染，如咽喉炎、扁桃腺炎、支气管炎、肺炎、肾盂肾炎、膀胱炎、淋菌性尿道炎、胆囊炎、中耳炎及猩红热等。本品成人用量50mg～100mg(效价)/次，3次/日；儿童每日9mg～18mg(效价)/kg，分3次服。头孢特伦酯生物利用度低，并且受进食的影响，空腹时的生物利用度为14％，进食时为16％，这与其溶解性差、遇酸分解的特性有一定关系。现阶段有关头孢特伦酯给药技术的研究主要集中于口服各种剂型，应用环糊精改进头孢特伦酯制剂还未见报道。
环糊精是一类新型的药用辅料，可以增强药物稳定性及溶解性、提高生物利用度及降低药物毒副作用，目前有6种环糊精及衍生物在临床使用：α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精和磺丁基-β-环糊精(Expert Opin Drug Deliv，2005 Mar；2(2)：335-51)，其中应用广泛的主要是β-环糊精、羟丙基-β-环糊精和磺丁基-β-环糊精，近期我们研制开发出新型环糊精衍生物：羟丙基-磺丁基-β-环糊精(HP-SBE-β-CD)，该产品是以羟丙基和磺丁基混合取代的新型环糊精衍生物(CN1800221A)，该产品具有优良的性能和高度的安全性，初步实验证明具有良好的临床应用价值。但是，酯类前体药物应用环糊精进行产品技术改进，一个公知的难题是环糊精包合是否会加速酯类化合物的分解，原因是环糊精的特殊结构使其具有催化酯类化合物水解的性能(有机化学，2002；22(11)：827-834)。因此，采用环糊精改进头孢特伦酯的制药适应性是困难的，也是不可预知的。首先需要解决的问题包括包合物的作用强度、增溶幅度、药剂学稳定性，以及药物的化学稳定性和与包合物结构性能的稳定性。
本发明采用(质量比1∶2-1∶100)β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精和羟丙基-磺丁基-β-环糊精改进头孢特伦酯，在增溶性、药剂学稳定性及降低刺激性方面获得良好效果，制得的低配比1∶10(质量比)包合物即可使头孢特伦酯溶解度达8mg/ml以上，固体包合物稀释500倍以上的水溶液皆能够稳定保存10小时以上，具有良好的药剂学稳定性，且刺激性小。化学稳定性方面，本发明所选环糊精不仅不会加速头孢特伦酯的酯基水解，而且能够显著提高头孢特伦酯化学稳定性。本发明的另一个意外结果是环糊精包合头孢特伦酯能够显著增强抗菌活性，这在前体药物中是十分少见的。本发明获得的包合组合物所具备的高的水溶性、强的活性和稳定性对提高头孢特伦酯口服生物利用度具有重要意义，对开发头孢特伦酯非口服制剂具有重大应用价值。
发明内容
本发明的目的之一是提供头孢特伦酯环糊精包合物的药物组合物，采用环糊精将头孢特伦酯进行包合，可得到主药稳定性良好的包合物，由该包合物获得的药物组合物可提高头孢特伦酯的溶解度、增加稳定性、降低副作用，获得具有临床应用价值的头孢特伦酯新制剂。
本发明的目的之二是提供该药物组合物的制备方法。
本发明的药物组合物，是通过加入环糊精及任选的其他药用辅料，从而达到进一步改善头孢特伦酯药剂学性质和方便临床应用的要求。
为了实现上述目的，本发明提供了含有头孢特伦酯环糊精包合物的药物组合物，其基本组成包括：
a)头孢特伦酯，和
b)药学可接受的环糊精。
所述的药学可接受的环糊精选自α-环糊精(α-CD)、β-环糊精(β-CD)、γ-环糊精(γ-CD)或其衍生物中的一种或多种，优选选自β-环糊精、磺丁基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精或羟丙基-磺丁基-β-环糊精中的一种或多种，更进一步优选为羟丙基-磺丁基-β-环糊精。
本发明所使用的环糊精品种中，β-环糊精分子量为1135；羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精和羟丙基-磺丁基-β-环糊精的平均分子量分别为：1297～1744、2089～2264和1353～2625，头孢特伦酯与环糊精1∶1分子包合比时的质量比根据不同环糊精分子量，其比例范围是：1∶1.91～1∶4.42。
本发明所述的包合物，其中头孢特伦酯与环糊精的质量比为1∶2～1∶100，优选为1∶3～1∶50，更优选为1∶5～1∶30。
在本发明的头孢特伦酯环糊精包合物中，头孢特伦酯与环糊精的分子包合比为1∶1～1∶5，意即：在该包合物体系中，作为客体分子的头孢特伦酯与作为主体分子的环糊精，两者的分子数比为1∶1～1∶5。优选1∶1～1∶3。
本发明的包合物是以头孢特伦酯为客体分子，以环糊精为主体分子，通过包合过程而制成包合物。其中，可以是数个主体分子的环糊精包合1个客体分子的头孢特伦酯，也可以是1个主体分子的环糊精包合1个客体分子的头孢特伦酯。由于环糊精具有多种用途，由包合物构成的药物组合物中多数情况下会使用过量环糊精，加入的过量环糊精是作为赋形剂、稳定剂、除味剂、填充剂或增溶剂，以达到进一步改善头孢特伦酯的药剂学性能和适用于各种剂型技术要求的目的；少数情况下也可能使用不足1∶1分子比的环糊精，此时药物主要以包合物形式存在，本发明使用最低质量比1∶2的环糊精(β-环糊精)，其药物/环糊精分子比为1∶1.046，尽管环糊精只是稍微过量，但是由于β-环糊精包合头孢特伦酯具有较大的包合常数，药物仍然是以包合物为主要的存在形式。
在制备包合物时，通常加入的过量环糊精有一部分以游离形式与包合物混合存在；也可以将这部分游离形式的环糊精通过公知的方法，例如使用不同溶解性能的溶剂，将未包合的游离环糊精除去。在药剂学应用的多数情况下，未包合的游离环糊精也可以让其与包合物混合存在，不经除去而直接用于制备药物组合物，以制备供口服或非口服给药的药物组合物。
本发明还提供了一种本发明药物组合物的制备方法，该方法包括头孢特伦酯环糊精包合物的制备，所述头孢特伦酯环糊精包合物的制备包括以下步骤：
a)取头孢特伦酯和环糊精；
b)将按环糊精质量计1～5倍的纯水与环糊精混合，制成混悬液或溶液；
c)加入头孢特伦酯原料药；
d)通过以下过程中的一项或多项使体系完全均匀或溶解：
i)室温充分混合研磨，
ii)加热搅拌，
iii)酸碱调pH再加热搅拌，
iv)加入乙醇；
e)继续搅拌数小时，室温静置10小时以上；
f)过滤后减压干燥、或直接冷冻干燥，得包合物。
所得的包合物可用于制备供口服用的或供注射用的药物组合物或制剂产品。
所述的加酸或碱调节pH值可以是加酸调节至微酸性或加碱至微碱性。所得的包合物可用于制备供口服用的或供注射用的药物组合物或制剂产品。
其中，羟丙基-β-环糊精可以在纯净的乙醇溶液或乙醇水溶液中制备包合物。
环糊精与头孢特伦酯形成稳定包合物是本发明的技术基础。头孢特伦酯水溶性差，分子具有强的亲脂性，在水溶液中头孢特伦酯进入环糊精空腔后排除空腔内的水而形成稳定的包合物，分子包合后达到稳定状态，减少了外在干扰可能性，从而使头孢特伦酯分子稳定性增强；由于环糊精的水溶性比头孢特伦酯高，包合状态的头孢特伦酯溶解度也得到提高。
利用CAChe软件系统对环糊精和头孢特伦酯的孤立态分子及超分子(包合态)进行了分子模拟和分子力学(MM3)的能量计算，以探讨环糊精与头孢特伦酯发生包合作用的可行性。以头孢特伦酯/β-环糊精体系计算结果为例：包合前后体系能量从684.9265kcal/mol(孤立态)下降到629.5463kcal/mol(包合态)，包合能量降低了55.3802kcal/mol，说明头孢特伦酯和β-环糊精易形成包合物是能量有利的。
前述所获得的包合物可以进一步与任选的药用辅料以常规的制剂方法制成所需各种剂型的药物组合物，所述剂型包括但不限于如口服剂型、注射剂型等。
具体地说，本发明提供了含有头孢特伦酯环糊精包合物的药物组合物，包合物与其他药用辅料按照常用制剂比例配制。头孢特伦酯以包合态存在的药物组合物具有足够的稳定性，各环糊精的包合稳定常数Ka为124M-1～8752M-1。
本发明制备的固体包合物水溶性高，易于溶解而不需加入其他助溶剂，配制的水溶液溶血副作用小、活性强(与包合的头孢特伦及未包合的头孢特伦酯比较)，适宜临床使用。由包合物制备的制剂溶出快，盐酸溶出介质中有很好的稳定性；含有临床给药剂量头孢特伦酯的固体包合物加注射用水稀释10～500倍，数天内皆能够保持稳定，适宜的稀释浓度可用于临床注射使用。
本发明的药物组合物包括各种常用剂型，例如可以是口服剂型、注射剂型等。所述的口服剂型包括但不仅限于：片剂、胶囊剂、颗粒剂或散剂等。所述的注射剂型包括但不限于：冷冻干燥粉针剂、无菌分装粉针剂、小容量的注射剂、大容量的输液剂。
当本发明的药物组合物为口服剂型时，该药物组合物任选还可包括药学可接受的稀释剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂和粘合剂中的一种或多种。
头孢特伦酯在药物组合物中的含量可以根据剂型、适合人群等因素确定，其通常为0.5～33wt％。
上述稀释剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂和粘合剂中的一种或多种的用量不受特别限制，本领域技术人员在制备具体剂型时可根据需要进行选择。通常药物组合物中稀释剂的含量为0～80wt％，优选为10～50wt％；崩解剂的含量为0～30wt％，优选小于0.5wt％；润滑剂的含量为0～10wt％，优选为0.3～1wt％；润湿剂或粘合剂的含量为0～5％。其中，头孢特伦酯是以环糊精包合物的形式存在。
对于制备口服剂型的本发明药物组合物所采用的药用载体并无特别限定，其可以是本领域供口服使用的常用载体，例如稀释剂可选自淀粉、预胶化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、葡萄糖、甘露醇、环糊精或微晶纤维素中的一种或任意组合的多种；所述的崩解剂可选自淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠或交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或任意组合的多种；所述的润滑剂可选自硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、PEG4000、PEG6000或微粉硅胶中的一种或任意组合的多种；所述的润湿剂或粘合剂可选自水、乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素或糊精中的一种或任意组合的多种。
更进一步地，本发明的药物组合物，按质量份计，其中包括：
头孢特伦酯             50份，
β-环糊精或其衍生物    100～2000份，
预胶化淀粉             30～300份，
微晶纤维素             10～100份，
交联羧甲基纤维素钠     2～50份，
滑石粉                 0.5～10份，
硬脂酸镁               0.2～5份；
其中，头孢特伦酯是以环糊精包合物的形式存在。头孢特伦酯和β-环糊精按照前述方法制备包合物，再将制成的包合物进一步按常规的方法制成如片剂的口服剂型。
将头孢特伦酯制成包合物，可达到增强药物稳定性、提高药物溶解度、改善溶出度及增强活性的有益的技术效果。制备的口服制剂在酸性条件下稳定性显著强于普通制剂，这有利于提高头孢特伦酯口服生物利用度。
注射剂型的制备可以以灭菌处理后的固体包合物为原料，也可以以灭菌处理后的液体包合物为原料；或者，上述的固体包合物或液体包合物也可以未经灭菌处理，而在制剂分装到玻璃瓶之前通过适宜的方法灭菌，例如过滤灭菌，或在制剂分装在玻璃瓶中之后通过适宜的方法灭菌，例如热压灭菌。同时，本发明的含有头孢特伦酯的环糊精包合物，进一步制成的供注射用的药物组合物可以是溶液型的水针剂，例如可以采用普通水针剂生产工艺制备。或者，本发明的含有头孢特伦酯的环糊精包合物，进一步制成的供注射用的药物组合物可以是固态的的粉针剂，例如可以采用普通无菌分装工艺制成无菌分装的粉针剂，或者可以采用普通冷冻干燥工艺制成冷冻干燥粉针剂。
当本发明的药物组合物为注射剂型时，该药物组合物任选还可包括药学可接受的等渗调节剂、pH调节剂和局部止痛剂中的一种或多种。
对于制备注射剂型的本发明药物组合物所采用的药用载体并无特别限定，其可以是本领域通常使用的供注射用的药学可接受载体。所述载体中的等渗调节剂包括但不限于葡萄糖、氯化钠、甘露醇、乳糖、右旋糖苷、果糖或甘油；pH调节剂包括但不限于盐酸、硫酸、枸橼酸、氢氧化钠、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠；局部止痛剂包括但不限于苯甲醇、三氯叔丁醇、盐酸普鲁卡因或盐酸利多卡因等。所述葡萄糖、甘露醇或右旋糖苷等还具有渗透压调节作用。
头孢特伦酯在注射用药物组合物中的含量可以根据剂型、适合人群等因素确定，通常为0.2～33wt％。
上述等渗调节剂、pH调节剂和局部止痛剂的用量不受特别限制，本领域技术人员在制备具体剂型时可根据需要进行选择。通常药物组合物中等渗调节剂的含量为0～20wt％，优选为0～5wt％；pH调节剂的含量可以根据终产品的酸碱度确定，优选将pH调节至生pH范围；局部止痛剂的含量为0～3wt；作为溶剂的注射用水的用量是本领域公知的。其中，头孢特伦酯是以环糊精包合物的形式存在。
更进一步地，按质量份计，所述的药物组合物包括：
头孢特伦酯               50份，
β-环糊精或其衍生物      100～2000份，
氯化钠                   0～200份，
葡萄糖                   0～500份，
乳糖                     0～2000份，
甘露醇                   0～2000份，
注射用水                 加至5000～20000份；
其中，所述的注射用水可以存在于最终的药物组合物中，或从最终的药物组合物中除去；所述的头孢特伦酯是以环糊精包合物的形式存在。
本领域技术人员容易理解，作为溶液型的注射剂型时，上述的注射用水存在于最终的药物组合物中；作为冻干粉针剂时，上述的注射用水从最终的药物组合物中除去。
本发明的头孢特伦酯环糊精包合物，明显增加了头孢特伦酯溶解度，头孢特伦酯稳定性得到显著增强，活性也得到明显提高。头孢特伦酯包合物活性得到增强、溶血作用减小，适合开发成各种注射制剂。本发明的方法可以在纯水条件下制备包合物，从而可避免有机溶剂的残留，保证用药安全。包合物制备方法简便，操作简单，容易控制，无污染。包合物性质稳定、与药用辅料相容性好，包合物易于制剂加工。
附图说明：
图1为磺丁基-β-环糊精/头孢特伦酯包合常数紫外扫描图，头孢特伦酯(浓度不变)在不同磺丁基-β-环糊精浓度下的紫外吸收发生明显改变，证明磺丁基-β-环糊精与头孢特伦酯确实存在较强的包合作用。
图2为头孢特伦酯、磺丁基-β-环糊精、头孢特伦酯与磺丁基-β-环糊精的混合物及头孢特伦酯/磺丁基-β-环糊精包合物的差热分析图(DTA)对比。由图可以说明包合物已经形成。
具体实施方式
(一)实施例部分
以下通过实施例进一步说明本发明，但是，本发明并不受这些实施例的限制。
实施例1：
将β-环糊精20g与20ml纯水混合，加热，于40℃温度下加入10g头孢特伦酯，充分混合搅拌3小时，然后逐滴滴加稀NaHCO3溶液至体系pH8.5～9.0，1小时后滴加稀盐酸至pH6.5～7.0，然后冷却，保持5℃下24小时；冷过滤，冷水洗2次，室温减压干燥，即得黄色固体包合物。所得包合物可用于制备药物组合物。
实施例2：
与实施例1基本相同，但是采用30gβ-环糊精和150ml纯水。所得固体包合物直接装胶囊，使每粒含主药50mg。
实施例3：
与实施例1基本相同，但是采用50gβ-环糊精和150ml纯水。所得包合物可用于制备药物组合物。
实施例4：
将磺丁基-β-环糊精39g与50ml纯水混合，加热，于40℃温度下加入10g头孢特伦酯(分子比约1∶1)，充分混合搅拌，然后逐滴加入乙醇至体系完全溶解，继续搅拌3小时，然后50℃下减压除乙醇、水至尽，室温减压干燥，即得黄色固体包合物。所得包合物可用于制备药物组合物。
实施例5：
与实施例4基本相同，但是采用1000g磺丁基-β-环糊精(与头孢特伦酯分子比26∶1)与1500ml纯水混合。所得固体包合物直接装入药用铝箔袋中，密封，使每袋产品含有相当于头孢特伦酯50mg。
实施例6：
与实施例4基本相同，但是采用羟丙基-β-环糊精取代磺丁基-β-环糊精。所得包合物可用于制备药物组合物。
实施例7：
与实施例4基本相同，但是采用500g羟丙基-磺丁基-β-环糊精取代磺丁基-β-环糊精。所得包合物可用于制备药物组合物。
实施例8：
将20gβ-环糊精与10g磺丁基-β-环糊精混合，加入150ml纯水和10g头孢特伦酯充分混合研磨5小时，然后50℃下减压除水至尽，室温减压干燥，即得黄色固体包合物。所得包合物可用于制备药物组合物。
实施例9：
与实施例8基本相同，但是采用羟丙基-β-环糊精取代磺丁基-β-环糊精。所得包合物可用于制备药物组合物。
实施例10：
与实施例8基本相同，但是采用羟丙基-磺丁基-β-环糊精取代磺丁基-β-环糊精。所得包合物可用于制备药物组合物。
实施例11：
与实施例8基本相同，但是采用20g磺丁基-β-环糊精与280gβ-环糊精混合，所添加的纯水为600ml。所得包合物可用于制备药物组合物。
实施例12：
与实施例8基本相同，但是采用30g磺丁基-β-环糊精与470gβ-环糊精混合，所添加的纯水为1000ml。所得包合物可用于制备药物组合物。
实施例13：
与实施例8基本相同，但是采用50g磺丁基-β-环糊精与5gβ-环糊精混合。所得包合物可用于制备药物组合物。
实施例14：
与实施例8基本相同，但是采用50g磺丁基-β-环糊精与50gβ-环糊精混合。所得包合物可用于制备药物组合物。
实施例15：
与实施例8基本相同，但是采用5g磺丁基-β-环糊精与50gβ-环糊精混合。所得包合物可用于制备药物组合物。
实施例16：
与实施例8基本相同，但是采用10g磺丁基-β-环糊精与990gβ-环糊精和2000ml水混合。所得包合物可用于制备药物组合物。
实施例17：
将60g羟丙基-β-环糊精与60ml水混合，再加入1000ml乙醇，加热溶解，于40℃温度下加入10g头孢特伦酯，充分混合搅拌3小时，然后缓慢冷却至室温，继续搅拌3小时，然后40℃下减压除乙醇至尽，室温减压干燥，即得黄色固体包合物。所得包合物可用于制备药物组合物。
实施例18：
将60g磺丁醚-β-环糊精与60ml水混合，加热，于50℃温度下加入10g头孢特伦酯，混合搅拌10min，逐滴滴加乙醇至混悬液澄清，继续加热搅拌10小时，然后于室温下冷却，静置10小时，过滤，50℃下减压干燥，即得固体包合物。所得包合物可用于制备药物组合物。
实施例19：
将150g羟丙基-β-环糊精与300ml纯水混合，加热，于50℃温度下加入50g头孢特伦酯，充分混合，再逐滴滴加稀NaHCO3溶液至pH＝8.0，冷至室温，充分混合研磨3小时，然后用稀HCl酸液调节至pH＝7.0，于5℃下冷却24小时；过滤，水洗1次，室温减压干燥，即得固体包合物。
将200g固体包合物(含头孢特伦酯50g)与100g预胶化淀粉、50g微晶纤维素、10g交联羧甲基纤维素钠混合，研磨均匀过100目筛，干法制粒，制得的颗粒与2.0g滑石粉、1.0g硬脂酸镁总混，过16目筛整粒，压制得1000片头孢特伦酯包合片，每片含头孢特伦酯50mg。
实施例20：
将150g羟丙基-β-环糊精、300ml纯水和50g头孢特伦酯制得包合物。取该包合物100g、微晶纤维素800g、滑石粉70g和硬脂酸镁30g，混合均匀，直接装入药用铝箔袋中，密封，每袋相当于头孢特伦酯50mg的粉末。
实施例21：
将150g羟丙基-β-环糊精、300ml纯水和50g头孢特伦酯制得包合物。取该包合物100g、微晶纤维素358g和羧甲基淀粉钠214g混合均匀，用5％淀粉浆36g经湿法制粒，干燥，加入硬脂酸镁7g，混合均匀，压片，每片含头孢特伦酯50mg。
实施例22：
将150g羟丙基-β-环糊精、300ml纯水和50g头孢特伦酯制得包合物。取该包合物178.4g、微晶纤维素20g、羧甲基淀粉钠1g和硬脂酸镁0.6g混合均匀，用5％淀粉浆36g经湿法制粒，干燥，加入，混合均匀，压片，每片含头孢特伦酯50mg。
实施例23：
将250g羟丙基-β-环糊精、500ml纯水和50g头孢特伦酯制得包合物。取该包合物直接装胶囊，每粒含头孢特伦酯50mg。
实施例24：
将100g羟丙基-β-环糊精、300ml纯水和50g头孢特伦酯制得包合物。取所得的包合物，加入300g预胶化淀粉、10g微晶纤维素、50g交联羧甲基纤维素钠混合，研磨均匀过100目筛，干法制粒，制得的颗粒与0.5g滑石粉、5g硬脂酸镁总混，过16目筛整粒，压制得1000片头孢特伦酯包合片，每片含头孢特伦酯50mg。
实施例25：
将2000g羟丙基-β-环糊精、2000ml纯水和50g头孢特伦酯制得包合物。取所得的包合物，加入30g预胶化淀粉、100g微晶纤维素、2g交联羧甲基纤维素钠、10g滑石粉、0.2g硬脂酸镁混合均匀，直接装入药用铝箔袋中，密封，每袋相当于头孢特伦酯50mg。
实施例26：
将250g羟丙基-磺丁基-β-环糊精，与500ml纯水混合，加热成溶液，于50℃温度下加入50g头孢特伦酯，滴加乙醇至体系完全溶解，以0.22μm微孔滤膜过滤，滤液减压除乙醇后继续搅拌2小时，再减压干燥得固体包合物。
实施例27：
取实施例26制得的包合物适量，分别加生理盐水制成按头孢特伦酯计50ml:100mg、250ml:100mg和500ml:100mg的溶液，用玻璃瓶分别分装成50ml、250ml和500ml，灭菌，即制成每瓶含头孢特伦酯100mg的溶液型注射剂的药物组合物。
实施例28：
取实施例26制得的含头孢特伦酯50mg的包合物，按表1所示配方A～配方C的配比，补加表1所示的其他组分，制备成溶液，分装在玻璃瓶中，再将该溶液按照冷冻干燥粉针剂的制备工艺进行冷冻干燥，即可制成含头孢特伦酯50mg的冻干粉针剂型的药物组合物。
表1、头孢特伦酯环糊精包合物冷冻干燥粉针剂成分配比
        组份   配方A   配方B   配方C
包合物 头孢特伦酯   50mg   50mg   50mg
羟丙基-磺丁基-β-CD 500mg 500mg 500mg
其它辅料 氯化钠   -   50mg   -
葡萄糖   100mg   -   -
乳糖   -   450mg   -
甘露醇   -   -   1000mg
注射用水*，加至   5ml   10ml   20ml
*注：上述注射用水经冷冻干燥过程，最终从产品中除去，在终产品冷冻干燥粉针剂的药物组合物中，只有少许残留的、制剂学上可接受的水分存在。
另外，将上述四种配方的溶液直接封装在玻璃瓶中后，制成溶液型的注射剂型，此时，所用的注射用水仍然保留在本发明的药物组合物中。
实施例29：
羟丙基-磺丁基-β-环糊精100g，与600ml纯水混合，加热成溶液，于50℃温度下加入50g头孢特伦酯，滴加乙醇至体系完全溶解，以0.45μm微孔滤膜过滤，再减压干燥得固体包合物。将该固体包合物与NaCl 200g和乳糖2000g加适量注射用水溶解，再补加注射用水至20000ml，用0.22μm微孔滤膜进行无菌过滤，分装到20ml的安瓿瓶中，即得可注射用的药物组合物。
实施例30：
羟丙基-磺丁基-β-环糊精2000g，与10000ml纯水混合，加热成溶液，于50℃温度下加入50g头孢特伦酯，滴加乙醇至体系完全溶解，以0.45μm微孔滤膜过滤，再减压干燥得固体包合物。将该固体包合物与葡萄糖500g、甘露醇2000g加适量注射用水溶解，再补加注射用水至15000ml，用0.22μm微孔滤膜进行无菌过滤，分装到15ml的安瓿瓶中，即得可注射用的药物组合物。
实施例31：
羟丙基-磺丁基-β-环糊精100g，与750ml纯水混合，加热成溶液，于50℃温度下加入50g头孢特伦酯，滴加乙醇至体系完全溶解，以0.45μm微孔滤膜过滤，再减压干燥得固体包合物。将该固体包合物与NaCl 100g加适量注射用水溶解，再补加注射用水至5000ml，用0.22μm微孔滤膜进行无菌过滤，分装到2ml的安瓿瓶中，即得可注射用的药物组合物。
实施例32：
羟丙基-磺丁基-β-环糊精150g，与200ml纯水混合，加热成溶液，于50℃温度下加入50g头孢特伦酯，滴加乙醇至体系完全溶解，以0.2～0.4μm微孔滤膜过滤，滤液减压除乙醇后，冷冻干燥得固体包合物。
取所得包合物15g，加注射用水100ml溶解，加入氯化钠1.7g使溶解，加注射用水至200ml，用0.22μm微孔滤膜进行无菌过滤，分装到2ml的安瓿瓶中，即得可注射用的药物组合物。
实施例33：
羟丙基-磺丁基-β-环糊精150g，与200ml纯水混合，加热成溶液，于50℃温度下加入5g头孢特伦酯，滴加乙醇至体系完全溶解，以0.2～0.4μm微孔滤膜过滤，滤液减压除乙醇后继续搅拌2小时，灭菌处理即得液体包合物。
取所得包合物10g，加80ml注射用水溶解，加苯甲醇3g，搅拌溶解，补加水至100ml，用0.22μm微孔滤膜进行无菌过滤，分装到2ml的安瓿瓶中，即得可注射用的药物组合物。
(二)实验例部分
以下通过实验例进一步说明本发明，以便更好地理解本发明。
实验例1：包合常数的测定
分别用混合磷酸盐缓冲液(pH6.86)、无水乙醇或33％乙醇配制成不同溶剂的头孢特伦酯稀溶液(a)，再向该稀溶液中加入环糊精配制得各种环糊精溶液(b)。取一定体积的(a)，紫外扫描得特定波长232nm处的紫外吸收度(A0)，然后逐步加入(b)，使环糊精浓度在1.32×10-4～6.84×10-4mol/L范围内变化，得不同环糊精浓度的吸收度A1～An，由此获得加入环糊精后头孢特伦酯紫外吸收值随环糊精浓度[CD]0改变的变化值ΔA(ΔA＝An-A0)，以1/ΔA对1/[CD]0作图得一直线，由直线公式的截距/斜率得头孢特伦酯/环糊精的包合常数Ka。实验验证本发明所选的环糊精的包合常数Ka范围为124M-1～8634M-1，证明头孢特伦酯与环糊精作用足够稳定，而且在乙醇，特别是33％乙醇的加入下包合常数增大，说明乙醇有利于头孢特伦酯的包合。与乙醇常常对包合常数具有减少的作用(中国药科大学学报，2005，36(1)：13-17)相比这一现象不多见。包合常数测定结果见表2，紫外扫描图如图1所示。
表2、不同环糊精包合常数M-1(232nm)
溶液体系 β-环糊精 羟丙基-β-环糊精 磺丁基-β-环糊精 羟丙基-磺丁基-β-环糊精
  缓冲液无水乙醇33％乙醇     124--     76913754175     2063-8634     2327-8752
实验例2：差示热分析验证包合物：
称取头孢特伦酯、磺丁基-环糊精、头孢特伦酯与磺丁基-β-环糊精的物理混合物、磺丁基-β-环糊精/头孢特伦酯包合物共四种样品各约5.0mg，进行差示扫描热分析：Al2O3参比，量程±50μV，升温范围30℃～400℃，升温速率10℃/min，得DTA图谱。结果表明：头孢特伦酯在110℃～120℃为熔点吸热峰，约200℃开始熔融分解；磺丁基-β-环糊精在70℃～90℃脱水吸热，240℃处有一相变峰，约330℃熔融分解。物理混合物保持了磺丁基-β-环糊精和头孢特伦酯的吸热峰，基本上是各化合物的叠加。而在包合物的图谱上，头孢特伦酯的熔点吸热峰(110℃～120℃)和磺丁基-β-环糊精相变峰(约200℃)基本消失，310℃开始熔融分解，其各峰的位置(温度)和形状(热效应)都发生了变化，这充分说明包合物不同于单组分，与混合物也产生明显差异，体系已形成包合物。差热分析图如图2所示。
实验例3：包合物溶解度测定：
用正丙醇配制1.1mg/mL的头孢特伦酯母液，加入纯净水稀释成1.1μg/mL～2.64μg/mL系列溶液，232nm下测定紫外吸收A，以紫外吸收A对浓度C(μg/mL)作图绘制标准曲线，得A＝25.391C-0.0295(r＝0.9999)。
用纯水加过量的头孢特伦酯和包合物，以25℃±1℃振荡72h，体系静置，过滤，移取适量滤液，纯水稀释，232nm处测定光吸收强度，依标准曲线得头孢特伦酯和包合物25℃下溶解度。各包合物溶解度见下表3：
表3头孢特伦酯溶解度及不同环糊精包合增溶倍数
样品 包合质量比     溶解度(mg/ml) 增溶倍数
-β-环糊精羟丙基-β-环糊精羟丙基-β-环糊精磺丁基-β-环糊精磺丁基-β-环糊精羟丙基-磺丁基-β-环糊精     -1∶101∶101∶401∶101∶401∶10     0.01750.7438.148.9413.9717.3815.326     -42.4465.1510.8798.3993.1875.8
从表中可以看出：环糊精包合以后头孢特伦酯得溶解度得到了很大的提高，溶解度可达15.0mg/ml以上，优良的溶解性有利于将头孢特伦酯开发成注射给药剂型。
实验例4：溶液中头孢特伦酯化学稳定性试验
高效液相色谱法采用C18柱，以0.015mol/L乙酸铵溶液∶乙睛＝5∶95为流动相可将头孢特伦酯和杂质基线分离，并且可以避免溶剂峰的影响，故选用此流动相。流速：1.0mL/min；柱温：30℃；进样时间：15分钟；灵敏度1.0000AUFS；测定波长232nm。
以磺丁基-β-环糊精包合物为例，取头孢特伦酯原料和头孢特伦酯/磺丁基-β-环糊精包合物(质量比1∶20)若干，用流动相溶解，超声30分钟后，静置，分别于0、3、6、9、12小时取样，与上述液相条件进样，分析。结果见表4。
表4、不同条件下的样品含量
样品                        含量％ t1/2
 0小时  3小时  6小时  9小时  12小时
头孢特伦酯原料头孢特伦酯包合物  100.00100.00  98.4199.89  95.3998.85  92.7597.36  88.2896.33  52.36153.37
从上述数据可以得出在溶液状态下，包合物中头孢特伦酯的分解半衰期(t1/2)是原料头孢特伦酯的2.93倍，可见包合技术使药物稳定性得到显著增强，本发明所选环糊精未见有加速头孢特伦酯水解分解的特性。
实验例5：影响因素试验验证稳定性
采用高效液相色谱法，条件同上。以磺丁基-β-环糊精包合物为例。
取头孢特伦酯原料和头孢特伦酯/磺丁基-β-环糊精包合物(质量比1∶20)若干，均分三份为试验样品，分别进行光照试验、高温试验和高湿度试验，具体方法如下：
1)光照试验  样品置于透明密封容器中，放在装有日光灯的光照箱内，在4500±500LX光照度的条件下放置5天，取样检查分析，结果与0天样品比较。
2)高温试验  样品分别置于密封洁净容器中，在60℃的温度下放置5天，取样检查分析，结果与0天样品比较。
3)高湿度试验取样品置恒湿密闭器皿中于室温25℃下，在相对湿度90±5％(饱和KNO3溶液)条件下放置5天取样检查分析，结果与0天样品比较。
试验结果表明，头孢特伦酯原料在高温、光照条件下下降较明显；包合物在光照和高温条件下放置5天，外观颜色没有改变，含量基本无降低，杂质基本无变化。在高湿度(RH90±5％)下放置，包合物受潮现象明显，含量有所降低，包合物受潮较轻微，但含量未见明显降低，降解物及杂质未见增多。结果见表5。
表5、不同条件下的样品含量
样品                    含  量％
 0天   光照5天  加热5天   高湿5天
头孢特伦酯原料环糊精包合物  100.00100.00   87.4597.82  90.7795.79   92.3496.24
实验例6：酸溶液中的稳定性
采用高效液相色谱法，条件同上。
取头孢特伦酯原料、头孢特伦酯/β-环糊精包合物、头孢特伦酯/羟丙基-β-环糊精包合物和头孢特伦酯/磺丁基-β-环糊精包合物若干，分别加入5ml pH1.0的盐酸缓冲液，混匀，静置，每隔2小时取样，取适量碱液中和，稀释，进样，计算。
结果见表6。试验结果表明，头孢特伦酯原料在酸破坏条件下下降较明显，在6小时后大部分分解，含量下降到30％以下，半衰期为5.47小时；包合物在酸破坏条件下放置8小时，含量基本无降低，杂质基本无变化，特别是羟丙基和磺丁基环糊精的包合物，含量基本不变，其中β-环糊精、羟丙基-β-环糊精和磺丁基-β-环糊精包合物中头孢特伦酯分解半衰期(t1/2)分别为原料的7.32倍、22.32倍、28.76倍，显示各环糊精包合物稳定性良好。
表6、不同条件下的样品含量
样品                      含量％ t1/2
    2小时   4小时   6小时   8小时
头孢特伦酯原料β-环糊精包合物羟丙基-β-环糊精包合物磺丁基-β-环糊精包合物     97.1299.6799.3499.47   90.5598.1899.2698.29   27.1494.8098.3698.87   19.8789.5496.3797.02   5.4740.02122.11157.30
实验例7：制剂稳定性试验：
质量比1∶40固体包合物分别用生理盐水、等渗葡萄糖液稀释2～500倍，稀释后灭菌处理制成不同浓度注射液、连续观察5小时～10天，其中对头孢特伦酯/磺丁基-β-环糊精包合物的生理盐水稀释体系的稳定性观察试验结果见表7。
表7、不同稀释倍数下的制剂稳定物价
稀释倍数     液体状态
  0hr   5hr   10hr   15hr   20hr   2天  4天  6天   10天
  1倍10倍20倍50倍100倍500倍1000倍   +++++++   +++++++   +++++++   +++++++   +++++++   +++++++   +++++++   +++++++   +++++++
“+”：澄清无沉淀；  “-”：产生沉淀或浑浊
实验例8：溶血实验
卫生部药品标准(二部)第五册附录，1996：109的溶血试验项下(紫外分光光度法)测定溶血率，以本发明实施例32制备的药物组合物、市售头孢曲松(商品名：罗氏芬)及市售普通注射用青霉素钠为样品。溶血实验结果如表8，可以看出本实验室制备的头孢特伦酯包合物溶血性明显优于市售注射用青霉素钠，也优于进口产品罗氏芬。随药物浓度的增加包合物溶血率不增大，而非包合的对照样品溶血率逐步增大，预示头孢特伦酯包合物具有良好的顺应性，临床使用安全性较好，有利于开发成为较高浓度的注射剂，方便临床使用。
表8：溶血试验结果
浓度(mg/ml)           药物溶血率(％)
注射用青霉素钠   罗氏芬   包合物
    0.030.30.91.5     1.771.741.983.76   0.831.341.652.54   0.861.831.411.41
实验例9：体外抗菌试验(琼脂稀释法测MIC)
以磺丁基-β-环糊精包合物为例。分别称取头孢特伦酯及包合物(质量比1∶25)若干，以无菌生理盐水溶解，使其药液中药物浓度均为1280μg/ml的储备液(头孢特伦酯需加入少量丙醇助溶)。
上述储备液用无菌生理盐水对倍稀释，使其稀释成1280μg/ml、640μg/ml、320μg/ml、160μg/ml、80μg/ml、40μg/ml、20μg/ml、10μg/ml、5μg/ml、2.5μg/ml、1.25μg/ml、0.625μg/ml、0.32μg/ml.的浓度。
将以上各稀释度的药液1ml与9ml的MH琼脂混匀，待其凝固。药物的终浓度分别为：128μg/ml、64μg/ml、32μg/ml、16μg/ml、8μg/ml、4μg/ml、2μg/ml、1μg/ml、0.5μg/ml、0.25μg/ml、0.125μg/ml、0.0625μg/ml、0.032μg/ml.。
将培养24小时的标准菌株ATCC25922(大肠艾希菌)、ATCC27853(绿脓假单胞菌)、ATCC25923(金黄色葡萄球菌)分别调至0.5个麦氏单位(108CFU/ml)菌液量2ml，然后1∶10稀释。
将调制好的菌液分别点种在含有不同药物浓度的平皿上，点种量为2μl。待其吹干后，将平皿倒置，35℃孵育24小时。细菌不生长的最低药物浓度即为药物的MIC。结果见表9。
表9头孢特伦酯及包合物样品MIC
样品                         MIC
  ATCC25922  ATCC27853     ATCC25923
头孢特伦酯包合物   0.25～0.50.064  ＞128＞128     1.0～2.0＜0.032
结果显示，包合物具有极强的抗菌活性，其中抗大肠艾希菌活性增强3.9～7.8倍，抗金黄色葡萄球菌活性增强31.25～62.5倍。

Claims (10)

1、含有头孢特伦酯环糊精包合物的药物组合物，其基本组成包括：
a)头孢特伦酯，和
b)药学可接受的环糊精；
所述的环糊精选自β-环糊精、磺丁基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精或羟丙基-磺丁基-β-环糊精中的一种或多种。
2、根据权利要求1所述的药物组合物，其中头孢特伦酯与环糊精的质量比为1∶2～1∶100。
3、根据权利要求2所述的药物组合物，其中头孢特伦酯与环糊精的质量为1∶3～1∶50。
4、根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述头孢特伦酯环糊精包合物的分子包合比为1∶1～1∶5。
5、根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述头孢特伦酯环糊精包合物的分子包合比为1∶1～1∶3。
6、根据权利要求1-5任意一项所述的药物组合物，该药物组合物为口服剂型，其还包括药学可接受的稀释剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂和粘合剂中的一种或多种。
7、根据权利要求6所述的药物组合物，按质量份计，其包括：
头孢特伦酯                               50份，
β-环糊精或其衍生物                      100～2000份，
预胶化淀粉                               30～300份，
微晶纤维素                               10～100份，
交联羧甲基纤维素钠                        2～50份，
滑石粉                                   0.5～10份，
硬脂酸镁                                 0.2～5份；
其中，头孢特伦酯是以环糊精包合物的形式存在。
8、根据权利要求1-5任意一项所述的药物组合物，该药物组合物为注射剂型，其还包括药学可接受的等渗调节剂、pH调节剂和局部止痛剂中的一种或多种。
9、根据权利要求8所述的药物组合物，按质量份计，其包括：
头孢特伦酯                               50份，
β-环糊精或其衍生物                       100～2000份，
氯化钠                                   0～200份，
葡萄糖                                   0～500份，
乳糖                                     0～2000份，
甘露醇                                   0～2000份，
注射用水                                 加至000～20000份；
其中，所述的注射用水可以存在于最终的药物组合物中，或从最终的药物组合物中除去；所述的头孢特伦酯是以环糊精包合物的形式存在。
10、权利要求1～9任意一项所述的药物组合物的制备方法，其包括头孢特伦酯环糊精包合物的制备，所述头孢特伦酯环糊精包合物的制备包括以下步骤：
a)取1质量份的头孢特伦酯、2～100质量份的环糊精；
b)将按环糊精质量计1～5倍的纯水与环糊精混合，制成混悬液或溶液；
c)加入头孢特伦酯原料药；
d)通过以下过程中的一项或多项使体系完全均匀或溶解：
i)室温充分混合研磨，
ii)加热搅拌，
iii)酸碱调pH再加热搅拌，
iv)加入乙醇；
e)继续搅拌数小时，室温静置10小时以上；
f)过滤后减压干燥或直接冷冻干燥，得包合物。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008110080A1 (fr) * 2007-03-14 2008-09-18 Nanjing Normal University Composition pharmaceutique contenant un complexe d'inclusion de cyclodextrine constitué de cefixime, et son procédé de préparation
WO2008110079A1 (fr) * 2007-03-14 2008-09-18 Nanjing Normal University Composition pharmaceutique contenant un complexe d'inclusion de cyclodextrine consitué de cefdinir, et son procédé de préparation
CN102091039A (zh) * 2011-01-27 2011-06-15 海南美大制药有限公司 一种头孢特仑新戊酯脂质体固体制剂
CN103169654A (zh) * 2011-12-20 2013-06-26 普莱柯生物工程股份有限公司 含有硫酸头孢喹肟的水性混悬注射液组合物及其制备方法
CN103908673A (zh) * 2014-01-22 2014-07-09 邓学峰 一种头孢曲松的组合药物
CN104414983A (zh) * 2013-08-28 2015-03-18 山东新时代药业有限公司 一种注射用福沙匹坦二甲葡胺无菌冻干粉末及其制备工艺

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008110080A1 (fr) * 2007-03-14 2008-09-18 Nanjing Normal University Composition pharmaceutique contenant un complexe d'inclusion de cyclodextrine constitué de cefixime, et son procédé de préparation
WO2008110079A1 (fr) * 2007-03-14 2008-09-18 Nanjing Normal University Composition pharmaceutique contenant un complexe d'inclusion de cyclodextrine consitué de cefdinir, et son procédé de préparation
CN102091039A (zh) * 2011-01-27 2011-06-15 海南美大制药有限公司 一种头孢特仑新戊酯脂质体固体制剂
CN102091039B (zh) * 2011-01-27 2012-08-01 海南美大制药有限公司 一种头孢特仑新戊酯脂质体固体制剂
CN103169654A (zh) * 2011-12-20 2013-06-26 普莱柯生物工程股份有限公司 含有硫酸头孢喹肟的水性混悬注射液组合物及其制备方法
CN103169654B (zh) * 2011-12-20 2015-07-08 普莱柯生物工程股份有限公司 含有硫酸头孢喹肟的水性混悬注射液组合物及其制备方法
CN104414983A (zh) * 2013-08-28 2015-03-18 山东新时代药业有限公司 一种注射用福沙匹坦二甲葡胺无菌冻干粉末及其制备工艺
CN104414983B (zh) * 2013-08-28 2018-09-04 山东新时代药业有限公司 一种注射用福沙匹坦二甲葡胺无菌冻干粉末及其制备工艺
CN103908673A (zh) * 2014-01-22 2014-07-09 邓学峰 一种头孢曲松的组合药物

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