CN104262600A - 同一侧基上含有西弗碱和巯基的双重敏感型两亲性共聚物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种同一侧基上含有西弗碱和巯基的双重敏感型两亲性共聚物及其制备方法与应用。共聚物是以聚酯段含有侧羧基的聚乙二醇/聚酯两亲性共聚物为基础,在同一个侧基上引入了酸敏感键西弗碱和氧化还原敏感基巯基的两亲性共聚物。这种共聚物可通过自组装形成物理包载药物的具有酸敏感和氧化还原双重敏感可逆交联型的纳米粒,即通过巯基氧化形成二硫键而发生交联,通过二硫键还原生成巯基或西弗碱断裂而使交联结构崩解。在肿瘤细胞的酸性微环境和高浓度谷胱甘肽(GSH)下,西弗碱和二硫键中任一键的断裂,均可促进这种双重敏感聚合物纳米粒的崩解和药物释放,进而提高了药物的生物利用度。
Description
技术领域
本发明涉及一种同一侧基上含有西弗碱和巯基的双重敏感型两亲性共聚物及其制备方法与应用,具体是一种同一侧基上含有酸敏感的西弗碱和氧化还原敏感的巯基的双重敏感型两亲性共聚物,属[1]于两亲性共聚物纳米粒技术。
技术背景
两亲性共聚物自组装纳米粒作为理想的运载疏水性抗癌药物的载体已被广泛研究。聚合物纳米粒具有很多优点,例如提高药物的溶解度,通过EPR效应在肿瘤部位选择性渗透等等。纳米粒是热稳定状态,受临界胶束浓度(CMC)影响存在聚集与解聚的平衡。当纳米粒进入体循环,容易因稀释或与体内其它物质相互作用发生解聚而使药物提前释放,导致肿瘤靶向效率低,治疗效果差。目前,已通过对纳米粒进行交联来提高稳定性。然而交联后稳定的纳米粒到达肿瘤部位后,药物难于释放,造成药效低。因此,提高纳米粒稳定性的同时兼顾肿瘤部位药物快速释放是个两难问题。
近年来,在研究两亲性共聚物及其自组装纳米粒的基础上,人们通过研究两亲性共聚物的功能化修饰来提高载药纳米粒的各种性能,包括载药量、稳定性以及在肿瘤部位的药物释放,其中聚酯段含有侧羧基的聚乙二醇/聚酯两亲性共聚物因可以有效提高纳米粒对阿霉素类阳离子型疏水性药物的负载,所以已经有较多关于此类两亲性聚合物的研究。董岸杰课题组通过对聚乙二醇/聚己内酯两亲性嵌段共聚物的羧基功能化,有效提高了纳米粒对阿霉素的负载量(PolymerChemistry,2013,4:1430-1438)。M.Jayakannan课题组在聚乙二醇/聚酯两亲性共聚物的羧基功能化方面做了大量工作(Biomacromolecules,2013,14(12):4377-4387)。Meidong Lang课题组也同样利用苯甲醇保护与脱保护的方法制备了聚酯段含有侧羧基的聚乙二醇/聚酯两亲性聚合物(Reactive&Functional Polymers,2010,70:400-407)。但上述研究并没有解决纳米粒的稳定性与肿瘤部位药物快速释放的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种同一侧基上含有西弗碱和巯基的双重敏感型两亲性共聚物及其制备方法与应用。它是具有良好生物相容性、可生物降解性的多功能两亲性共聚物,即在同一个侧基上引入了酸敏感键西弗碱和氧化还原敏感键巯基的两亲性共聚物。这种共聚物可通过自组装形成物理包载药物的具有酸敏感和氧化还原双重敏感可逆交联型的纳米粒,即通过巯基氧化形成二硫键而发生交联,通过二硫键还原生成巯基或西弗碱断裂而使交联结构崩解。在肿瘤细胞的酸性微环境和高浓度谷胱甘肽(GSH)下,西弗碱和二硫键中任一键的断裂,均可促进这种双重敏感聚合物纳米粒的崩解和药物释放。因此,这种纳米粒可以用于物理包载药物,在体循环过程中具有很高的稳定性以及肿瘤细胞内很好的响应性释放药物。
本发明是通过以下技术方案加以实现的:
一种同一侧基上含有西弗碱和巯基的双重敏感型两亲性共聚物,其特征在于所述的同一侧基上含有西弗碱和巯基的双重敏感型两亲性共聚物是以聚酯段含有侧羧基的聚乙二醇/聚酯两亲性共聚物为基础,在同一个侧基上引入了酸敏感键西弗碱和氧化还原敏感基巯基的两亲性共聚物,结构式如下。
其中,R为嵌段型或接枝型或星型或梳型或树状型聚乙二醇/聚酯两亲性共聚物。
所述的聚酯段含有侧羧基的聚乙二醇/聚酯两亲性共聚物是指聚酯段含有侧羧基的两亲性嵌段共聚物或两亲性接枝共聚物或两亲性星型共聚物或两亲性梳型共聚物或两亲性树状共聚物,其中聚乙二醇段与聚酯段的质量比为1:1~1:4,羧基与聚酯段结构单元的摩尔比为1:10~1:2。
本发明中同一侧基上含有西弗碱和巯基的双重敏感型两亲性共聚物的制备方法是:将聚酯段含有侧羧基的聚乙二醇/聚酯两亲性共聚物加入二氯甲烷中溶解,依次加入2~10倍羧基摩尔量的对羟基苯甲醛、2~10倍羧基摩尔量的N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)以及与羧基等摩尔量的4-二甲氨基吡啶(DMAP),室温下反应完成后,过滤,滤液于冰乙醚中沉淀,抽滤,真空干燥,得到含醛基的共聚物;将含醛基的共聚物溶解于二氯甲烷中,加入2~10倍醛基摩尔量的巯基乙胺,室温下西弗碱反应完成,在冰乙醚中沉淀,过滤,真空干燥,得到同一侧基上含有西弗碱和巯基的双重敏感型两亲性共聚物。
本发明的同一侧基上含有西弗碱和巯基的双重敏感型两亲性共聚物的应用,其特征在于,这种两亲性共聚物能够在水介质中自组装形成物理负载疏水型药物的酸和氧化还原双重敏感可逆交联型纳米粒。
本发明所述的酸和氧化还原双重敏感型可逆交联型纳米粒是指纳米粒中含有酸敏感键西弗碱和氧化还原敏感键二硫键,在肿瘤细胞的高浓度谷胱甘肽和酸性微环境下,二硫键和西弗碱中任一键的断裂,均可促进这种双重敏感聚合物纳米粒的崩解和药物释放。
本发明所述的载药纳米粒的载药质量为0.5~15%。
所述的水介质是纯水,各种有机物、无机物的水溶液、水乳液或水分散液,组织液,血液、动物或人体的体液。
本发明提供的同一侧基上含有西弗碱和巯基的双重敏感型两亲性共聚物可形成内核交联的物理负载疏水型药物的纳米粒,这些纳米粒具有良好的酸敏感性和氧化还原敏感性,在血液循环过程中有很好的稳定性,并通过内吞进入肿瘤细胞,在肿瘤细胞的微环境下,西弗碱和二硫键的响应性断裂促进了化学结合药或物理包埋药物的快速释放,进而提高了药物的生物利用度。
附图说明
图1同一侧基上含有西弗碱和巯基的双重敏感型两亲性共聚物的自组装纳米粒的粒径分布(A)以及形貌(B:cc-PEMCHC Ms的透射电镜照片;C:PEMCHC Ms的透射电镜照片)
图2同一侧基上含有西弗碱和巯基的双重敏感型两亲性共聚物的自组装纳米粒的稀释稳定性(A)和盐稳定性(B)
图3同一侧基上含有西弗碱和巯基的双重敏感型两亲性共聚物的自组装纳米粒的体外释放。A:正常生理条件下载药纳米粒的体外释放;B:酸性微环境和谷胱甘肽对载药纳米粒体外释放的影响。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明,但不以任何形式限制本发明。需要指出的是,对本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
同一侧基上含有西弗碱和巯基的双重敏感型两亲性共聚物的制备
实施例1:向反应器中加入0.1g的聚酯段含侧羧基的两亲性二嵌段共聚物聚乙二醇单甲醚-b-聚己内酯(mPEG-b-(PCL-g-PMAA)),其中聚乙二醇段/聚酯段的质量比为1:2,羧基与聚酯段结构单元的摩尔比为1:4,加入对羟基苯甲醛0.055g(0.5mmol),DCC 0.2g(1mmol),DMAP 0.12g(0.1mmol),加入二氯甲烷10mL,室温反应,反应结束后在大量的冰乙醚中沉淀,真空干燥,得到含醛基的两亲性共聚物mPEG-b-(PCL-g-P(MAA-Hy));将0.1g的mPEG-b-(PCL-g-P(MAA-Hy))加入到反应器中,加入巯基乙胺0.12g(1mmol),室温反应后,在冰乙醚中沉淀,过滤,真空干燥,得到同一侧基上含有西弗碱和巯基的双重敏感型两亲性共聚物PECMHC。
实施例2
向反应器中加入0.1g的聚酯段含侧羧基的两亲性二嵌段共聚物聚乙二醇单甲醚-b-聚己内酯(mPEG-b-(PCL-g-PMAA)),其中聚乙二醇段/聚酯段的质量比为1:1,羧基与聚酯段结构单元的摩尔比为1:2,加入对羟基苯甲醛0.05g(0.4mmol),DCC 0.5g(0.5mmol),DMAP 0.24g(0.22mmol),加入二氯甲烷10mL,室温反应,反应结束后在大量的冰乙醚中沉淀,真空干燥,得到含醛基的两亲性共聚物mPEG-b-(PCL-g-P(MAA-Hy));将0.1g的mPEG-b-(PCL-g-P(MAA-Hy))加入到反应器中,加入巯基乙胺0.05g(0.44mmol),室温反应后,在冰乙醚中沉淀,过滤,真空干燥,得到同一侧基上含有西弗碱和巯基的双重敏感型两亲性共聚物PECMHC。
实施例3
向反应器中加入0.1g的聚酯段含侧羧基的两亲性二嵌段共聚物聚乙二醇单甲醚-b-聚己内酯(mPEG-b-(PCL-g-PMAA)),其中聚乙二醇段/聚酯段的质量比为1:4,羧基与聚酯段结构单元的摩尔比为1:2,加入对羟基苯甲醛1.6g(1.7mmol),DCC 0.33g(1.7mmol),DMAP 0.012g(0.17mmol),加入二氯甲烷10mL,室温反应,反应结束后在大量的冰乙醚中沉淀,真空干燥,得到含醛基的两亲性共聚物mPEG-b-(PCL-g-P(MAA-Hy));将0.1g的mPEG-b-(PCL-g-P(MAA-Hy))加入到反应器中,加入巯基乙胺0.8g(0.66mmol),室温反应后,在冰乙醚中沉淀,过滤,真空干燥,得到同一侧基上含有西弗碱和巯基的双重敏感型两亲性共聚物PECMHC。
实施例4
向反应器中加入0.1g的聚酯段含侧羧基的两亲性二嵌段共聚物聚乙二醇单甲醚-b-聚己内酯(mPEG-b-(PCL-g-PMAA)),其中聚乙二醇段/聚酯段的质量比为1:1,羧基与聚酯段结构单元的摩尔比为1:10,加入对羟基苯甲醛0.09g(0.08mmol),DCC 0.03g(0.15mmol),DMAP 0.002g(0.04mmol),加入二氯甲烷10mL,室温反应,反应结束后在大量的冰乙醚中沉淀,真空干燥,得到含醛基的两亲性共聚物mPEG-b-(PCL-g-P(MAA-Hy));将0.1g的mPEG-b-(PCL-g-P(MAA-Hy))加入到反应器中,加入巯基乙胺0.43g(0.4mmol),室温反应后,在冰乙醚中沉淀,过滤,真空干燥,得到同一侧基上含有西弗碱和巯基的双重敏感型两亲性共聚物PECMHC。
实施例5
装置与操作同实施例1~4,只是调节聚乙二醇/聚酯两亲性共聚物的结构,即用两亲性接枝共聚物或两亲性星型共聚物或两亲性梳型共聚物或两亲性树状共聚物代替两亲性嵌段共聚物。
实施例6空白交联纳米粒的制备
准确称取10mg的PECMHC聚合物,溶于1mL的二甲基甲酰胺(也可以是二甲基亚砜或四氢呋喃),把嵌段共聚物溶液缓慢恒速滴加到10mL搅拌的纯净水(也可以是PBS或生理盐水)中。室温搅拌1h后转入透析袋中,用纯净水透析以除去溶剂,即得自组装纳米粒分散液(PEMCHC Ms)。将分散液冻干,可得纳米粒冻干粉。
内核交联纳米粒(cc-PEMCHC Ms)的制备如上采用相同方法,只是透析时候采用含10mmol的H2O2的双蒸水为透析液。
取1mL纳米粒分散液,至于激光粒度仪测量其粒径及粒径分布。测定条件:25℃,平衡时间120s。激光光源:He-Ne激光,波长633nm。PEMCHC Ms与cc-PEMCHC Ms的粒径及其分布如图1A所示。
将铜网放在铺有滤纸的表面皿中,取约20μL纳米粒溶液滴于铜网上,室温下挥发除去水。样品风干后,用透射电子显微镜观察其形貌。cc-PEMCHC Ms的电镜照片如图1B所示,PEMCHC Ms的电镜照片如图1C所示。
实施例7载药交联纳米粒的制备
准确称取10mg的PECMHC和1mg的阿霉素(也可以是紫杉醇、喜树碱或其他疏水型药物,本实施例采用的是阿霉素),溶于1mL的二甲基甲酰胺(也可以是二甲基亚砜或四氢呋喃),把嵌段共聚物溶液缓慢恒速滴加到10mL搅拌的纯净水(也可以是PBS或生理盐水)中。室温搅拌1h后转入透析袋中,用含有10%双氧水的纯净水透析以除去溶剂,即得自组装载药交联纳米粒分散液。将分散液冻干,可得载药交联纳米粒冻干粉。
实施例8交联纳米粒的稀释稳定性和盐稳定性
分别取cc-PEMCHC Ms与PEMCHC Ms分散液于烧杯中,用双蒸水进行稀释,使其浓度低于临界胶束浓度以上,进行粒径测试,结果如图2所示。当浓度低于临界胶束浓度时,cc-PEMCHC Ms的粒径没有明显变化,而PEMCHC Ms的粒径发生了很大变化,说明非交联纳米粒的稀释稳定性很差。盐稳定性测试中,当盐浓度为2M时,PEMCHC Ms的粒径不仅变大,而且呈现双峰分布,说明纳米粒的聚并现象很严重,而cc-PEMCHC Ms的粒径及其分布几乎没有变化。上述结果说明交联纳米粒具有很好的稀释稳定性和盐稳定性。
实施例9纳米粒体外释放及pH和氧化还原敏感性的考察
5mL载药纳米粒装入透析袋中,分别置于10mL不同释放介质中(pH 7.4,6.5,5.0以及pH7.4+10mM GSH,pH 6.5+10mM GSH,pH5.0+10mM GSH),置于37℃恒温气浴震荡器中。定时取出4mL释放液,同时补充4mL相应的新鲜释放液。以紫外分光光度计测定释放液中的阿霉素浓度,计算累计释放量并绘制释放曲线(如图3所示)。计算公式如下:
式中,Er:阿霉素的累计释放率,%;Ve:释放液的置换体积(4mL);V0:释放液的体积(10mL);Ci:第i次取样时释放液中阿霉素的浓度。mDOX用于释放的载药纳米粒分散液中DOX的质量。
从图3中可以看出,在正常生理条件下,载药交联纳米粒具有更好的稳定性,意味着在体循环的过程中,药物泄漏的更少。当pH5.0和GSH为10mM时,载药交联纳米粒的药物释放得到了很大的提高。上述结果说明,载药交联纳米粒在体循环中具有良好的稳定性,而在肿瘤微环境(低pH以及高的GSH)条件下,载药交联纳米粒具有很好的释药性。
Claims (7)
1.一种同一侧基上含有西弗碱和巯基的双重敏感型两亲性共聚物,其特征在于同一侧基上含有西弗碱和巯基的双重敏感型两亲性共聚物是以聚酯段含有侧羧基的聚乙二醇/聚酯两亲性共聚物为基础,在同一个侧基上引入了酸敏感键西弗碱和氧化还原敏感基巯基的两亲性共聚物,结构式如下:
其中,R为嵌段型或接枝型或星型或梳型或树状型聚乙二醇/聚酯两亲性共聚物。
2.如权利要求所述的共聚物,其特征在于所述的聚乙二醇/聚酯两亲性共聚物中,聚乙二醇段与聚酯段的质量比为1:1~1:4,羧基与聚酯段结构单元的摩尔比为1:10~1:2。
3.权利要求1或2的共聚物的制备方法,其特征在于:将聚酯段含有侧羧基的聚乙二醇/聚酯两亲性共聚物加入二氯甲烷中溶解,依次加入2~10倍羧基摩尔量的对羟基苯甲醛、2~10倍羧基摩尔量的N,N’-二环己基碳二亚胺以及与羧基等摩尔量的4-二甲氨基吡啶,室温下反应完成后,过滤,滤液于冰乙醚中沉淀,抽滤,真空干燥,得到含醛基的共聚物;将含醛基的共聚物溶解于二氯甲烷中,加入2~10倍醛基摩尔量的巯基乙胺,室温下西弗碱反应完成,在冰乙醚中沉淀,过滤,真空干燥,得到同一侧基上含有西弗碱和巯基的双重敏感型两亲性共聚物。
4.同一侧基上含有西弗碱和巯基的双重敏感型两亲性共聚物的应用,其特征在于,同一侧基上含有西弗碱和巯基的双重敏感型两亲性共聚物能够在水介质中自组装形成物理负载疏水型药物的酸和氧化还原双重敏感可逆交联型纳米粒。
5.如权利要求4所述的应用,其特征在于所述的酸和氧化还原双重敏感型可逆交联型纳米粒是指纳米粒中含有酸敏感键西弗碱和氧化还原敏感键二硫键,在肿瘤细胞的高浓度谷胱甘肽和酸性微环境下,二硫键和西弗碱中任一键的断裂,均可促进这种双重敏感聚合物纳米粒的崩解和药物释放。
6.如权利要求4所述的应用,其特征是载药质量为纳米粒的0.5~15%。
7.如权利要求4所述的应用,其特征是所述的水介质是纯水、各种有机物、无机物的水溶液、水乳液或水分散液、组织液,血液、动物或人体的体液。
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