CN101167699A

CN101167699A - 胰岛素口服缓释制剂及其制备方法

Info

Publication number: CN101167699A
Application number: CNA2007100098993A
Authority: CN
Inventors: 侯振清; 张其清; 王鑫娟
Original assignee: Xiamen University
Current assignee: Xiamen University
Priority date: 2007-11-28
Filing date: 2007-11-28
Publication date: 2008-04-30

Abstract

胰岛素口服缓释制剂及其制备方法，涉及一种口服胰岛素。提供一种主要用于糖尿病患者，具有降血糖效果的胰岛素口服缓释制剂及其制备方法。为龙血竭胰岛素纳米粒，其组成为龙血竭和胰岛素，龙血竭胰岛素纳米粒以胰岛素为内芯，以龙血竭为包裹外层。配置浓度1％～5％的龙血竭乙醇溶液，过滤；称取活力单位为26.7IU/mg的胰岛素1～3g加入到100mL含有右旋糖酐－70的水溶液中，加入吐温20或80得混合液；用NaOH溶液调节混合液pH至混合液变为乳白色溶液；向乳白色溶液中加入过滤后的龙血竭乙醇溶液，搅拌得砖红色龙血竭胰岛素纳米粒胶体溶液，离心得沉淀，用酸性溶液洗涤后离心，取沉淀，冷冻干燥得胰岛素口服缓释制剂。

Description

胰岛素口服缓释制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种口服胰岛素，尤其是涉及一种主要用于糖尿病患者，具有降血糖效果的龙血竭胰岛素口服缓释制剂及其制备方法。

背景技术

胰岛素是一种具有降血糖作用的蛋白质多肽类药物，直接口服可被胃肠道内的蛋白水解酶降解，且很难通过肠道粘膜进入体内发挥作用，故目前临床上一般采用皮下注射给药，该给药方式需每天注射一次或数次，长期用药，给病人带来了极大的痛苦与不便，并伴有多种不良反应：(1)胰岛素浮肿；(2)低血糖反应；(3)肥大性脂肪营养不良；(4)皮下脂肪萎缩；(5)注射部位炎症，硬结及耐药性。因此发展使用方便、疗效确切、安全可靠的胰岛素非注射给药途径，是目前国内外医药界共同关注的课题。其中口服给药以其病人依从性，给药方便及其代谢模式与自身胰岛素代谢模式相似成为国际上胰岛素药物的发展前沿和研究热点。

针对胰岛素口服给药面临的主要问题，目前研究主要集中在以下几个方面：(1)结构修饰；(2)添加膜吸收促进剂；(3)肠溶包衣；(4)使用代谢酶抑制剂；(5)结肠给药；(6)乳剂；(7)脂质体；(8)具受体介导吞饮机制的蛋白结合物；(9)纳米粒。

龙血竭是中药的传统品种之一，被誉为“活血之圣药”的珍贵中药，血竭其味甘、咸；性温、平；归心、肝经；兼有活血化淤，消肿止痛，止血补血之功效。现代医学研究证明，血竭具有改善机体微循环、调整新陈代谢和改善免疫功能等作用；具有明显的抗细菌、抗真菌、抗氧化、抑制血小板凝集、抗血栓和增强纤溶等活性(参见文献：王锦亮，李兴从，江东福等.云南血竭的化学成分及抗真菌活性[J].云南植物研究，1995，17，3)。将龙血竭用于治疗II型糖尿病高脂血症，3个月后治疗对象的血浆胆固醇、甘油三酯下降，高密度脂蛋白胆固醇升高(参见文献：梁立经.雨林牌血竭粉治疗2型糖尿病高脂血症36例.云南中医中药杂志，1996，17，6)。

发明内容

本发明的目的旨在提供一种主要用于糖尿病患者，具有降血糖效果的胰岛素口服缓释制剂及其制备方法。

本发明所述的胰岛素口服缓释制剂为龙血竭胰岛素纳米粒，其组成包括龙血竭和胰岛素，龙血竭胰岛素纳米粒以胰岛素为内芯，以龙血竭为包裹外层。按质量比，龙血竭和胰岛素的配比为(1～5)∶1，龙血竭和胰岛素的配比最好为2∶1，粒径分布在80～300nm之间，龙血竭胰岛素纳米粒最好呈圆形和椭圆形。

本发明所述的胰岛素口服缓释制剂制备方法如下：

1)配置浓度为1％～5％的龙血竭乙醇溶液，过滤，备用；

2)称取活力单位为26.7IU/mg的胰岛素1～3g加入到100mL含有右旋糖酐-70的水溶液中，再加入吐温20或吐温80，得混合液；

3)用NaOH溶液调节混合液pH至混合液变为乳白色溶液；

4)向乳白色溶液中加入过滤后的龙血竭乙醇溶液，搅拌得砖红色龙血竭胰岛素纳米粒胶体溶液，离心得沉淀，用酸性溶液洗涤后再离心，取沉淀，冷冻干燥得胰岛素口服缓释制剂。

右旋糖酐-70的浓度可为0.01％～1.0％。在混合液中，吐温20或吐温80的浓度可为0.2％～1.0％，NaOH溶液的浓度可为0.001～0.01M，向乳白色溶液中加入过滤后的龙血竭乙醇溶液的量可为1～16mL。

本发明采用沉淀法制备胰岛素口服缓释制剂，所得制剂的理化性质稳定，重复性好。产物经透射电镜、扫描电镜和激光粒度分析仪表征，粒径分布在80～300nm之间，大多数呈圆形和椭圆形，每个胰岛素口服缓释制剂颗粒由胰岛素内芯和龙血竭包裹外层组成。通过优化其制备工艺可得粒径大小均一，单个粒径大小在80～300nm，包封率为63.6±5.4％，体外释放具有良好缓释效果，30h累计释放量为60％左右。经对模型小鼠口服给药，血糖浓度可降低约40％，因此具有广泛的临床应用前景。另外，本发明所述的制备方法不仅不会对胰岛素活性产生破坏，而且制备工艺简单、成本低、易于重复，有利于工业化生产。

附图说明

图1为本发明实施例所制得的胰岛素口服缓释制剂的SEM/TEM照片。在图1中，a为胰岛素口服缓释制剂的SEM照片，标尺为0.5μm；b和c为胰岛素口服缓释制剂的TEM照片，标尺分别为100nm和20nm。

图2为本发明实施例所制得的胰岛素口服缓释制剂的体外释放曲线图。在图2中，横坐标为时间(h)，纵坐标为累计释药百分率(％)。

具体实施方式

实施例1

将3g龙血竭溶于100mL乙醇溶液中，过滤去杂质，得到龙血竭乙醇溶液(3％，w/v)备用。称取胰岛素加入到100mL含有2％(w/v)右旋糖酐-70的水溶液(pH3.0)中，使其胰岛素浓度为2.0IU·mL^-1，滴加0.25mL吐温-20于其中，用0.01M NaOH溶液调节pH至溶液变为乳白色，此时pH5.3，然后在不断搅拌的条件下缓慢滴加2mL龙血竭乙醇溶液，继续搅拌30min得砖红色龙血竭胰岛素纳米粒胶体溶液。取砖红色龙血竭胰岛素纳米粒胶体溶液，以10000r·min^-1的转速在4℃下离心30min，所得沉淀加入pH3.0的酸性溶液，再以相同条件离心，取沉淀，冷冻干燥得胰岛素口服缓释制剂，其包封率为48.5±2.0％。

实施例2

将2g龙血竭溶于100mL乙醇溶液中，过滤去杂质，得到龙血竭乙醇溶液(2％，w/v)备用。称取胰岛素加入到100mL含有2％(w/v)右旋糖酐-70的水溶液(pH3.0)中，使其胰岛素浓度为4.0IU·mL^-1，滴加0.25mL吐温-20于其中，用0.01M NaOH溶液调节pH至溶液变为乳白色，此时pH5.32，然后在不断搅拌的条件下缓慢滴加2mL龙血竭乙醇溶液，继续搅拌30min得砖红色龙血竭胰岛素纳米粒胶体溶液。取砖红色龙血竭胰岛素纳米粒胶体溶液，以10000r·min^-1的转速在4℃下离心30min，所得沉淀加入pH3.0的酸性溶液，再以相同条件离心，取沉淀，冷冻干燥得胰岛素口服缓释制剂，其包封率为36.7±2.0％。

实施例3

将1.5g龙血竭溶于100mL乙醇溶液中，过滤去杂质，得到龙血竭乙醇溶液(0.5％，w/v)备用。取胰岛素加入到100ml含有0.4％(w/v)右旋糖酐-70和0.6％(v/v)吐温-20的酸性水溶液中(pH3.0)，使其胰岛素的浓度为4.0IU·ml^-1；用0.01M的NaOH溶液调节至pH5.31，直到溶液变成乳白色。然后在持续的搅拌下，慢慢地滴加龙血竭的乙醇溶液(0.5％，w/v)8ml于上述乳白色的胶体溶液中，反应10min后，即得到棕红色的龙血竭胰岛素纳米粒胶体溶液。取棕红色的龙血竭胰岛素纳米粒胶体溶液，以10000r·min^-1的转速在4℃下离心30min，所得沉淀加入pH3.0的酸性溶液，再以相同条件离心，取沉淀，冷冻干燥得胰岛素口服缓释制剂，其包封率为63.6±5.4％，所制得的胰岛素口服缓释制剂的SEM/TEM照片参见图1，所制得的胰岛素口服缓释制剂的体外释放曲线图参见图2。

Claims

1.胰岛素口服缓释制剂，其特征在于为龙血竭胰岛素纳米粒，其组成包括龙血竭和胰岛素，龙血竭胰岛素纳米粒以胰岛素为内芯，以龙血竭为包裹外层，按质量比，龙血竭和胰岛素的配比为1～5∶1。

2.如权利要求1所述的胰岛素口服缓释制剂，其特征在于龙血竭和胰岛素的配比为2∶1。

3.如权利要求1所述的胰岛素口服缓释制剂，其特征在于龙血竭胰岛素纳米粒的粒径分布在80～300nm之间。

4.如权利要求1或3所述的胰岛素口服缓释制剂，其特征在于龙血竭胰岛素纳米粒呈圆形和椭圆形。

5.如权利要求1所述的胰岛素口服缓释制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

1)配置浓度为1％～5％的龙血竭乙醇溶液，过滤，备用；

3)用NaOH溶液调节混合液pH至混合液变为乳白色溶液；

6.如权利要求5所述的胰岛素口服缓释制剂的制备方法，其特征在于右旋糖酐-70的浓度为0.01％～1.0％。

7.如权利要求5所述的胰岛素口服缓释制剂的制备方法，其特征在于在混合液中，吐温20或吐温80的浓度为0.2％～1.0％。

8.如权利要求5所述的胰岛素口服缓释制剂的制备方法，其特征在于NaOH溶液的浓度为0.001～0.01M。

9.如权利要求5所述的胰岛素口服缓释制剂的制备方法，其特征在于向乳白色溶液中加入过滤后的龙血竭乙醇溶液的量为1～16mL。