CN102040735B - 天冬氨酸-环糊精共聚物及中间聚合物，制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种天冬氨酸-环糊精共聚物的制备方法：在无氧条件下，在水中，在引发剂的作用下，将接枝甲基丙烯酸缩水甘油酯的聚天冬氨酸与含有C＝C的环糊精类化合物进行共聚反应。本发明还提供了由该方法制得的天冬氨酸-环糊精共聚物，一种接枝甲基丙烯酸缩水甘油酯的聚天冬氨酸及其制备方法，以及该天冬氨酸-环糊精共聚物的应用。本发明的天冬氨酸-环糊精共聚物能够很大程度地提高难溶性药物的水溶性，并且该共聚物具有良好生物相容性，毒副作用小，与药物的包络方法简单易操作，具有广泛的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种天冬氨酸-环糊精共聚物及其制备方法和用途，本发明还涉及一种用于该共聚物的中间聚合物接枝甲基丙烯酸缩水甘油酯的聚天冬氨酸及其制备方法。
背景技术
环糊精是淀粉在环糊精葡萄糖转移酶(CGT)作用下所产生的一组由吡喃型葡萄糖单元以α-1，4-糖苷键联结而成环状低聚糖，其为白色结晶性粉末。环糊精的分子结构较为特殊，为略呈锥状的圆筒结构，其外表面具有亲水性，而内部是一个具有一定尺寸的疏水空腔，这使得环糊精具备了“外亲水、内疏水”的独特性质。这种特殊的结构可以使环糊精能够包络许多化合物，如无机化合物，有机化合物，稀有气体等。因此，环糊精已经发展成为了超分子化学的一种重要主体，并在食品、制药、农业、化妆品、纺织、纳米涂料、化学分析、分子识别和催化反应等领域得到了广泛的应用(Szejtli，J.，Introduction and general overview of cyclodextrin chemistry，Chemical Reviews，1998，98：1743-1754.)。环糊精需要进行活性官能团修饰才能进行下一步的聚合以得到高分子量的环糊精聚合物，如“Trotta，F.，Ferruti，P.，Ranucci，E.，Veglia，M.，Baggiani，C.，Giovannoli，C.，Polycarboxylated derivatives of β-cyclodextrin，Journal of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry，2001，39：139-143.”中提到可以利用环糊精同马来酸酐进行反应得到含有双键的环糊精丁烯酸基酯。
环糊精及其衍生物已经被广泛应用于药物缓释制剂和改善药物水溶性方面。可以用来被包络的药物有：甲萘醌，苯巴比妥，水杨酸，氟比洛芬， 异丙氧黄酮，布洛芬，甲苯磺丁脲，全反式维甲酸，卡马西平，桂利嗪，地西泮，萘普生，苯妥英，环己烯巴比妥，硫喷妥钠，维生素，吡罗昔康，苄萘酸酯，吲哚美辛，倍氯米松二丙酸盐，熊去氧胆酸，保泰松，酮咯酸，硝酸异山梨酯，醋酸布舍瑞林，尼卡地平，利阿唑，泼尼松龙，托萘酯，阿苯达唑，黄体酮，酮洛芬等。如布洛芬是一种非甾体消炎药物，但由于其在水中的溶解度非常低，在常温下低于0.01g/100ml，使得其药效的发挥受到了一定的限制(Mallick，S.，Pattnaik，S.，Swain，K.，De，P.K.，Saha，A.，Ghoshal，G.，Mondal，A.，Formation of physically stable amorphous phase of ibuprofen by solid state milling with kaolin.European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics，2008，68(2)：346-351)。为了提高布洛芬在水中的溶解度，很多研究者关注于利用环糊精单元的包络吸附特性来作为载体增加布洛芬在水溶液中的溶解度，25℃下β-环糊精在水中的溶解度为1.88g/100ml，在理论上可以将布洛芬的溶解度提高为0.34g/100ml，仍然较低，也就限制了对布洛芬在水中溶解度的提高，因而需要对环糊精进行修饰，以提高载体的溶解度，如“Moneghini，M.，Bellich，B.，Baxa，P.，Princivalle，F.，Microwave generated solid dispersions containing Ibuprofen，International Journal of Pharmaceutics，2008，361(1-2)：125-130”中提到的选择布洛芬和羟丙基环糊精为1∶1和1∶2，在微波辐射条件下制备了环糊精布洛芬包合物，取代度为0.8的羟丙基环糊精25℃下在水中的溶解度约为15g/100ml，在理论上可以将布洛芬的溶解度提高为2.73g/100ml。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服了现有的提高难水溶性药物的方法效果不理想，以及现有改性环糊精对所述药物的水溶性提高幅度有限的缺陷，从而提供了一种新的天冬氨酸-环糊精共聚物及其制备方法和用途，以及在该制备方法中所使用的一种接枝甲基丙烯酸缩水甘油酯的聚天冬氨 酸及其制备方法。本发明的天冬氨酸-环糊精共聚物能够很大程度地提高难溶性或不溶性药物的水溶性，并且该共聚物具有良好的生物相容性，毒副作用小，与药物的包络方法简单易操作，具有广泛的应用前景。
本发明的目的之一在于提供了一种接枝甲基丙烯酸缩水甘油酯的聚天冬氨酸的制备方法，其包括下述步骤：在溶剂中，将甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)、二元胺与聚琥珀酰亚胺(PSI)进行反应即可；所述聚琥珀酰亚胺的粘均分子量为8,000～36,000。
在上述反应中，甲基丙烯酸缩水甘油酯的接枝反应与聚琥珀酰亚胺的水解反应同时进行。
其中，所述聚琥珀酰亚胺与所述甲基丙烯酸缩水甘油酯的投料质量比可根据本领域常规方法进行选择，较佳的为10∶1～0.2∶1，更佳的为6∶1～0.5∶1。
其中，所述聚琥珀酰亚胺与所述二元胺的投料质量比可根据本领域常规方法进行选择，较佳的为8∶1～0.1∶1，更佳的为6∶1～0.5∶1。
其中，所述二元胺作为交联剂，使甲基丙烯酸缩水甘油酯接枝到聚琥珀酰亚胺上，所述二元胺可根据本领域常识进行选择，较佳的为碳原子数1～7的二元胺，更佳的为二甲胺、乙二胺、丙二胺、丁二胺、新戊二胺、己二胺、庚二胺和甲苯二胺等中的一种或多种，最佳的为丙二胺、丁二胺、新戊二胺和己二胺中的一种或多种。
其中，所述溶剂可根据本领域此类反应的常规方法进行选择，较佳的为N，N-二甲基甲酰胺的水溶液。其中，水和N，N-二甲基甲酰胺的体积比可根据本领域常识进行选择，较佳的为10∶1～1∶20，更佳的为8∶1～1∶16。所述溶剂的用量可根据本领域常规方法进行选择，所述甲基丙烯酸缩水甘油酯与所述溶剂的质量比较佳的为0.8∶110～10∶105，更佳的为1∶90～6∶85。
其中，所述反应的温度可根据本领域此类反应的常规方法进行选择，较 佳的为20～120℃，更佳的为40～90℃。所述反应的时间以检测反应物消耗完为准，较佳的为2～32小时，更佳的为4～25小时。
其中，所述聚琥珀酰亚胺可根据本领域常规方法进行制备，本发明优选由下述方法制得：在N，N-二甲基甲酰胺的水溶液中，将马来酸酐与无机铵盐进行聚合反应即可。其中，所述无机铵盐为本领域此类反应中常用的各种无机铵盐，较佳的为硫酸铵、硫酸氢铵、碳酸铵、碳酸氢铵、硝酸铵、亚硝酸铵和氯化铵等中的一种或多种，更佳的为硫酸铵、碳酸铵和硝酸铵中的一种或多种。所述马来酸酐与所述无机铵盐的质量比可根据本领域常规方法进行选择，较佳的为10∶1～0.2∶1，更佳的为5∶1～0.3∶1。在所述N，N-二甲基甲酰胺的水溶液中，N，N-二甲基甲酰胺与水的体积比可根据本领域常规方法选择，较佳的为15∶1～1∶40，更佳的为8∶1～1∶16。所述N，N-二甲基甲酰胺的水溶液的用量可根据本领域常规方法进行选择，较佳的所述N，N-二甲基甲酰胺的水溶液与所述马来酸酐的质量比较佳的为56.6∶1～8∶1，更佳的为41∶1～9∶1。所述聚合反应的温度较佳的为10～180℃，更佳的为40～160℃。所述聚合反应的时间以检测反应物消耗完为止，较佳的为1～30小时，更佳的为4～16小时。
在本发明一较佳的实施方式中，所述接枝甲基丙烯酸缩水甘油酯的聚天冬氨酸的制备方法按下述步骤进行：将所述聚琥珀酰亚胺溶解于所述N，N-二甲基甲酰胺的水溶液中，滴加所述甲基丙烯酸缩水甘油酯，再滴加所述二元胺，在20～120℃下搅拌反应2～32小时；所述聚琥珀酰亚胺、所述甲基丙烯酸缩水甘油酯、所述二元胺以及所述N，N-二甲基甲酰胺的水溶液同前述。
本发明的目的之二在于提供了一种由上述制备方法制得的接枝甲基丙烯酸缩水甘油酯的聚天冬氨酸。
本发明的目的之三在于提供了一种天冬氨酸-环糊精共聚物的制备方法，其包括下述步骤：在无氧条件下，在水中，在引发剂的作用下，将所述 接枝甲基丙烯酸缩水甘油酯的聚天冬氨酸与含有C＝C的环糊精类化合物进行共聚反应，即可。
其中，所述接枝甲基丙烯酸缩水甘油酯的聚天冬氨酸与所述含有C＝C的环糊精类化合物的投料质量比可根据本领域常规方法进行选择，较佳的为15∶1～0.05∶1，更佳的为10∶1～0.2∶1。
其中，所述含有C＝C的环糊精类化合物较佳的为环糊精丁烯酸基酯、环糊精丙烯酰基酯和环糊精丙烯酰基胺基辛酸酯中的一种或多种。所述环糊精丁烯酸基酯为环糊精的一个或多个羟基上的氢被式1基团取代后得到的酯。所述环糊精丙烯酰基酯为环糊精的一个或多个羟基上的氢被式2基团取代后得到的酯。所述环糊精丙烯酰基胺基辛酸酯为环糊精的一个或多个羟基上的氢被式3基团取代后得到的酯。其中，所述环糊精丁烯酸基酯可根据本领域常规方法进行制备，本发明中较佳地根据Polycarboxylated Derivatives of β-Cyclodextrin，Journal of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry，2001，39：139-143进行。所述环糊精丙烯酰基酯或环糊精丙烯酰基胺基辛酸酯可根据本领域常规方法进行制备，本发明中较佳地根据Cyclodextrin-Containing Polymers.1.Preparation of Polymers，Macromolecules，1976，9：701-704进行。
式1 式2 式3
其中，所述引发剂的用量可根据本领域此类反应的常规方法进行选择，较佳的为含有C＝C的环糊精类化合物质量的0.001％～1％，更佳的为0.05％～0.8％。
其中，所述水的用量可根据本领域此类反应的常规方法进行选择，较佳的为所述含有C＝C的环糊精类化合物质量的15～100倍，更佳的为25～80倍。
其中，所述共聚反应的反应温度较佳的为40～120℃，更佳的为60～105℃。所述共聚反应的时间以检测反应物消耗完为止，较佳的为4～32小时，更佳的为8～24小时。
本发明的目的之四在于提供了一种由所述天冬氨酸-环糊精共聚物的制备方法制得的天冬氨酸-环糊精共聚物。
本发明的目的之五在于提供了一种所述天冬氨酸-环糊精共聚物作为辅料在制备药物制剂中的应用，所述辅料较佳的为增溶剂。所述的药物较佳的为不溶或难溶于水的药物，更佳的为甲萘醌、苯巴比妥、水杨酸、氟比洛芬、异丙氧黄酮、布洛芬、甲苯磺丁脲、全反式维甲酸、卡马西平、桂利嗪、地西泮、萘普生、苯妥英、环己烯巴比妥、硫喷妥钠、非水溶性维生素、吡罗昔康、苄萘酸酯、吲哚美辛、倍氯米松二丙酸盐、熊去氧胆酸、保泰松、酮咯酸、硝酸异山梨酯、醋酸布舍瑞林、尼卡地平、利阿唑、泼尼松龙、托萘酯、阿苯达唑、黄体酮和酮洛芬等中的一种或多种。
在所述的应用中，所述天冬氨酸-环糊精共聚物可以包络与水溶性低或不溶于水的药物，提高药物水溶性，从而增强药物利用率。
其中，所述的应用较佳地按下述方法进行：采用溶液浸渍法、微波辐射法或超临界二氧化碳法使天冬氨酸-环糊精共聚物包络所述药物。
其中，在用溶液浸渍法进行包络时，该溶液浸渍法可参照本领域常规方法进行。其中，所使用的溶剂为对药物具有较好的溶解性的有机溶剂，该溶剂可根据本领域常规方法进行选择，如选择甲醇、乙醇、丙酮和环己烷等中的一种或多种。所述药物的浓度可根据本领域常规方法进行选择，较佳的为20～5000mg/ml溶液，更佳的为100～4000mg/ml溶液；所述溶液为药物与溶剂形成的溶液。所述天冬氨酸-环糊精共聚物与药物的投料质量比可根据本领域常规方法进行选择，较佳的为1∶0.4～1∶200，更佳的为1∶5～1∶100。所述浸渍过程中的温度可根据本领域常规方法进行选择，较佳地控制在20～150℃，更佳地控制在60～120℃；所述浸渍的时间一般为10～600 分钟，较佳的为15～560分钟。
其中，在用微波辐射法进行包络时，该微波辐射法可参照本领域常规方法进行。其中，所述天冬氨酸-环糊精共聚物与所述药物的投料质量比可根据本领域常规方法进行选择，较佳的为500∶1～2∶1，更佳的为400∶1～5∶1。所述微波辐射的功率可根据本领域常规方法进行选择，较佳的为50W～1500W，更佳的为200～1000W。所述辐射时间一般为5～200分钟，更佳的为20～150分钟。
其中，在用超临界二氧化碳法进行包络时，该超临界二氧化碳法可参照本领域常规方法进行。其中，所述天冬氨酸-环糊精共聚物与所述药物的投料质量比可根据本领域常规方法进行选择，较佳的为600∶1～3∶1，更佳的为500∶1～8∶1。所述包络过程中的温度可根据本领域常规方法进行选择，较佳地控制在35～180℃，更佳地控制在40～140℃。所述二氧化碳的通入量可根据本领域常规方法进行选择，较佳的为使体系压力为8～40MPa，更佳的为10～36MPa。所述包络的时间可根据本领域常规方法进行选择，较佳的为10～600分钟，更佳的为30～480分钟。
本发明中，包络好药物的天冬氨酸-环糊精共聚物在水溶液中可以缓慢释放药物，释放温度可以选择在0～100℃，较佳的为10～80℃；释放时间较佳的为5～1000分钟，更佳的为20～800分钟。
本发明中，上述优选条件在符合本领域常识的基础上可任意组合，即得本发明各较佳实施例。
本发明的原料和试剂皆市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
本发明的天冬氨酸-环糊精共聚物能够很大程度地提高难溶性药物的水溶性，并且该共聚物具有良好的缓释性以及生物相容性，毒副作用小，与药物的包络方法简单易操作，具有广泛的应用前景。
附图说明
图1为实施例11所述天冬氨酸-环糊精共聚物的红外光谱图。
图2为实施例11所述天冬氨酸-环糊精共聚物的氢核磁共振谱。
图3为实施例11所述天冬氨酸-环糊精共聚物的碳核磁共振谱。
图4为实施例11所述天冬氨酸-环糊精共聚物的TG-DSC谱图。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
实施例1聚琥珀酰亚胺的合成
向三口烧瓶中加入40g马来酸酐和300ml N，N-二甲基甲酰胺和5ml去离子水的混合溶液，在75℃加热搅拌溶解。取4g碳酸氢铵加入到15ml的去离子水中，溶解完全后以五秒钟一滴的速度加入到三口烧瓶中。向反应器中通入N2的同时抽真空，开启搅拌，将反应温度调节为180℃，反应器内部压力0.0133MPa。反应1h后停止加热，在N2保护下，自然冷却至室温，得到的粉红色固体聚合物即为所需要的聚琥珀酰亚胺，其粘均分子量为25500。
实施例2聚琥珀酰亚胺的合成
向三口烧瓶中加入10g马来酸酐和10ml N，N-二甲基甲酰胺和250ml去离子水的混合溶液，在75℃加热搅拌溶解。取50g硝酸铵加入到150ml的去离子水中，溶解完全后以五秒钟一滴的速度加入到三口烧瓶中。向反应器中通入N2的同时抽真空，开启搅拌，将反应温度调节为10℃，反应器内部压力0.0133MPa。反应30h后停止加热，在N2保护下，自然冷却至室温，得到的粉红色固体聚合物即为所需要的聚琥珀酰亚胺，其粘均分子量为8000。
实施例3聚琥珀酰亚胺的合成
向三口烧瓶中加入20g马来酸酐和110ml N，N-二甲基甲酰胺和150ml去离子水的混合溶液，在75℃加热搅拌溶解。取30g碳酸铵加入到150ml 的去离子水中，溶解完全后以五秒钟一滴的速度加入到三口烧瓶中。向反应器中通入N2的同时抽真空，开启搅拌，将反应温度调节为90℃，反应器内部压力0.0133MPa。反应10h后停止加热，在N2保护下，自然冷却至室温，得到的粉红色固体聚合物即为所需要的聚琥珀酰亚胺，其粘均分子量为36000。
实施例4聚琥珀酰亚胺的合成
向三口烧瓶中加入20g马来酸酐和160mlN，N-二甲基甲酰胺和5ml去离子水的混合溶液，在75℃加热搅拌溶解。取4g碳酸铵加入到15ml的去离子水中，溶解完全后以五秒钟一滴的速度加入到三口烧瓶中。向反应器中通入N2的同时抽真空，开启搅拌，将反应温度调节为40℃，反应器内部压力0.0133MPa。反应16h后停止加热，在N2保护下，自然冷却至室温，得到的粉红色固体聚合物即为所需要的聚琥珀酰亚胺，其粘均分子量为15600。
实施例5聚琥珀酰亚胺的合成
向三口烧瓶中加入6g马来酸酐和20mlN，N-二甲基甲酰胺和150ml去离子水的混合溶液，在75℃加热搅拌溶解。取20g碳酸铵加入到170ml的去离子水中，溶解完全后以五秒钟一滴的速度加入到三口烧瓶中。向反应器中通入N2的同时抽真空，开启搅拌，将反应温度调节为160℃，反应器内部压力0.0133MPa。反应4h后停止加热，在N2保护下，自然冷却至室温，得到的粉红色固体聚合物即为所需要的聚琥珀酰亚胺，其粘均分子量为17800。
实施例6接枝甲基丙烯酸缩水甘油酯的聚天冬氨酸的合成
将8g聚琥珀酰亚胺(由实施例2制得)溶解于100ml去离子水和10mlN，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中，然后向溶液中滴加0.8g的甲基丙烯酸缩水甘油酯，最后将1g的二甲胺滴加到反应体系中。反应在连续搅拌的条件下于20℃反应32小时。反应结束后，待溶液冷却至室温，将反应液缓慢倾倒于250ml的无水乙醇中，有沉淀析出。过滤取出沉淀，于40℃、0.01MPa下真空干燥24小时，即得到所需接枝甲基丙烯酸缩水甘油酯的聚天冬氨酸， 收率为75％。
实施例7接枝甲基丙烯酸缩水甘油酯的聚天冬氨酸的合成
将2g聚琥珀酰亚胺(由实施例1制得)溶解于5ml去离子水和100ml N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中，然后向溶液中滴加10g的甲基丙烯酸缩水甘油酯，最后将20g的丁二胺滴加到反应体系中。反应在连续搅拌的条件下于120℃反应2小时。反应结束后，待溶液冷却至室温，将反应液缓慢倾倒于250ml的无水乙醇中，有沉淀析出。过滤取出沉淀，于40℃、0.01MPa下真空干燥24小时，即得到所需接枝甲基丙烯酸缩水甘油酯的聚天冬氨酸，收率为70％。
实施例8接枝甲基丙烯酸缩水甘油酯的聚天冬氨酸的合成
将6g聚琥珀酰亚胺(由实施例3制得)溶解于50ml去离子水和60ml N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中，然后向溶液中滴加4g的甲基丙烯酸缩水甘油酯，最后将5g的乙二胺滴加到反应体系中。反应在连续搅拌的条件下于70℃反应10小时。反应结束后，待溶液冷却至室温，将反应液缓慢倾倒于250ml的无水乙醇中，有沉淀析出。过滤取出沉淀，于40℃、0.01MPa下真空干燥24小时，即得到所需接枝甲基丙烯酸缩水甘油酯的聚天冬氨酸，收率为90％。
实施例9接枝甲基丙烯酸缩水甘油酯的聚天冬氨酸的合成
将6g聚琥珀酰亚胺(由实施例3制得)溶解于80ml去离子水和10ml N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中，然后向溶液中滴加1g的甲基丙烯酸缩水甘油酯，最后将1.2g的丙二胺滴加到反应体系中。反应在连续搅拌的条件下于90℃反应4小时。反应结束后，待溶液冷却至室温，将反应液缓慢倾倒于250ml的无水乙醇中，有沉淀析出。过滤取出沉淀，于40℃、0.01MPa下真空干燥24小时，即得到所需接枝甲基丙烯酸缩水甘油酯的聚天冬氨酸，收率为90％。
实施例10接枝甲基丙烯酸缩水甘油酯的聚天冬氨酸的合成
将3g聚琥珀酰亚胺(由实施例3制得)溶解于5ml去离子水和80ml N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中，然后向溶液中滴加6g的甲基丙烯酸缩水甘油酯，最后将6g的新戊二胺滴加到反应体系中。反应在连续搅拌的条件下于40℃反应25小时。反应结束后，待溶液冷却至室温，将反应液缓慢倾倒于250ml的无水乙醇中，有沉淀析出。过滤取出沉淀，于40℃、0.01MPa下真空干燥24小时，即得到所需接枝甲基丙烯酸缩水甘油酯的聚天冬氨酸，收率为90％。
实施例11天冬氨酸-环糊精共聚物的合成
一、制备环糊精丙烯酰基酯：
在0℃下，将10g丙烯酰氯滴加到500ml溶解有5g氢氧化钾和7g邻硝基苯的水溶液中，反应2小时候加入500ml的乙醚，得到邻丙烯酰基硝基苯。取2g β-环糊精和0.338g邻丙烯酰基硝基苯溶解于120ml的pH值为11的碳酸盐溶液中，反应4小时即得到环糊精丙烯酰基酯(Akira Harada，Masaoki Furue，Shun-ichi Nozakura，Cyclodextrin-Containing Polymers.1.Preparation of Polymers，Macromolecules，1976，9：701-704)。
二、制备天冬氨酸-环糊精共聚物：
在三口烧瓶中将30g接枝甲基丙烯酸缩水甘油酯的聚天冬氨酸(由实施例8制得)和2g环糊精丙烯酰基酯溶解于30ml的去离子水，通入氮气鼓泡40分钟，以排出系统中的氧气。随后加入质量分数为0.001％的过硫酸铵引发剂(百分比相对于环糊精丙烯酰基酯质量而言)，在40℃下进行聚合反应32小时，反应结束后，待溶液冷却至室温，将反应液缓慢倾倒于200ml的甲醇中，有沉淀析出。过滤取出沉淀，于40℃、0.01MPa下真空干燥24小时，即得到所需要的天冬氨酸-环糊精共聚物，其收率为46％。
所述天冬氨酸-环糊精共聚物为红褐色固体，熔点为125℃，分解温度为205℃，玻璃化转变温度为60℃，粘均分子量为16500。
所述天冬氨酸-环糊精共聚物的红外光谱如图1所示。由图1可见，β- 环糊精上1031.6cm-1处的醚键特征峰和942.1cm-1处的α-吡喃振动特征峰出现在了该共聚物上。红外光谱曲线在3100cm-1和3750cm-1范围内都出现了较宽的吸收带，这是由于β-环糊精上大量的羟基伸缩振动和聚天冬氨酸上的N-H基团的伸缩带重合产生的。
所述天冬氨酸-环糊精共聚物的核磁共振谱(氢谱)如图2所示。谱图中，该共聚物在5.10ppm处出现的信号峰为β-环糊精葡萄糖单元上CH(1)信号峰，而3.6～4.0ppm范围内出现的信号峰对应的是β-环糊精葡萄糖单元中的CH(2)～CH(6)信号峰。
所述天冬氨酸-环糊精共聚物的核磁共振谱(碳谱)如图3所示。谱图中位于103、82、74、73、72.5和61ppm处的信号峰分别对应于β-环糊精中的C-1、C-2、C-3、C-4、C-5和C-6碳原子。
所述天冬氨酸-环糊精共聚物的TG-DSC谱图见图4。其中，TG和DSC采用美国TA公司的SDT Q600型热重分析仪进行，测试时在氮气保护的条件下，以10℃/min的升温速率从室温升至800℃。由图4可见，TG曲线在300℃出现的21.88％的重量损失，主要是由于β-环糊精单元的分解。
实施例12天冬氨酸-环糊精共聚物的合成
一、环糊精丁烯酸基酯的制备：
称取5.0g β-环糊精和6.0g马来酸酐放入三口烧瓶中，并加入30ml的DMF溶液。待单体全部溶解后，于80℃下搅拌反应12小时。反应结束后，待溶液冷却到室温，将溶液倒入200ml的乙酸乙酯中，当沉淀完全以后，过滤得产物。将产物在80℃、0.01MPa下于真空烘箱中干燥24小时，即得环糊精丁烯酸基酯(FRANCESCO TROTTA，PAOLO FERRUTI，ELISABETTARANUCCI，ASSIMO VEGLIA，CLAUDIO BAGGIANI，CRISTINAGIOVANNOLI，Polycarboxylated Derivatives of β-Cyclodextrin，Journal of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry，2001，39：139-143)。
二、天冬氨酸-环糊精共聚物的制备
在三口烧瓶中将1g接枝甲基丙烯酸缩水甘油酯的聚天冬氨酸(由实施例7制得)和20g环糊精丁烯酸基酯溶解于2000ml的去离子水，通入氮气鼓泡40分钟，以排出系统中的氧气。随后加入质量分数为0.5％的偶氮二异丙基脒唑啉盐酸盐引发剂(百分比相对于环糊精丁烯酸基酯质量而言)，在120℃下进行聚合反应4小时，反应结束后，待溶液冷却至室温，将反应液缓慢倾倒于200ml的甲醇中，有沉淀析出。过滤取出沉淀，于40℃、0.01MPa下真空干燥24小时，即得到所需要的天冬氨酸-环糊精共聚物，其收率为62％。
所述天冬氨酸-环糊精共聚物为红褐色固体，熔点为160℃，分解温度为190℃，玻璃化转变温度为80℃，粘均分子量为19000。
实施例13天冬氨酸-环糊精共聚物的合成
一、环糊精丙烯酰基胺基辛酸酯的制备：
在0℃下，4.5g丙烯酰氯滴加到10ml浓度为20％的氢氧化钠溶液中，并加入6.55g的6-氨基己酸，反应1小时候，加入30ml浓度为1mol/L的盐酸，得到沉淀即为N-丙烯酰基-6-氨基己酸。取3.7gN-丙烯酰基-6-氨基己酸和3g邻硝基苯溶于100ml乙酸乙酯中，在0℃下反应30分钟后，于室温下放置12小时。随后进行减压蒸馏，将得到的固体在丙酮中进行重结晶提纯。取上述产品0.5g和2g β-环糊精溶解于120ml的pH值为11的碳酸盐溶液中，反应4小时即得到环糊精丙烯酰基胺基辛酸酯(Akira Harada，Masaoki Furue，Shun-ichi Nozakura，Cyclodextrin-Containing Polymers.1.Preparation of Polymers，Macromolecules，1976，9：701-704)。
二、天冬氨酸-环糊精共聚物的制备
在三口烧瓶中将10g接枝甲基丙烯酸缩水甘油酯的聚天冬氨酸(由实施例6制得)和8g环糊精丙烯酰基胺基辛酸酯溶解于300ml的去离子水，通入氮气鼓泡40分钟，以排出系统中的氧气。随后加入质量分数为1％的过硫酸钾引发剂(百分比相对于环糊精丙烯酰基胺基辛酸酯质量而言)，在80℃ 下进行聚合反应16小时，反应结束后，待溶液冷却至室温，将反应液缓慢倾倒于200ml的甲醇中，有沉淀析出。过滤取出沉淀，于40℃、0.01MPa下真空干燥24小时，即得到所需要的天冬氨酸-环糊精共聚物，其收率为98％。
所述天冬氨酸-环糊精共聚物为红褐色固体，熔点为145℃，分解温度为175℃，玻璃化转变温度为80℃，粘均分子量为18500。
实施例14天冬氨酸-环糊精共聚物的合成
在三口烧瓶中将20g接枝甲基丙烯酸缩水甘油酯的聚天冬氨酸(由实施例6制得)和2g环糊精丙烯酰基胺基辛酸酯(由实施例13制得)溶解于160ml的去离子水，通入氮气鼓泡40分钟，以排出系统中的氧气。随后加入质量分数为0.05％的偶氮二异丁脒盐酸盐引发剂(百分比相对于环糊精丙烯酰基胺基辛酸酯质量而言)，在60℃下进行聚合反应8小时，反应结束后，待溶液冷却至室温，将反应液缓慢倾倒于200ml的甲醇中，有沉淀析出。过滤取出沉淀，于40℃、0.01MPa下真空干燥24小时，即得到所需要的天冬氨酸-环糊精共聚物，其收率为93％。
所述天冬氨酸-环糊精共聚物为红褐色固体，熔点为147℃，分解温度为176℃，玻璃化转变温度为78℃，粘均分子量为17800。
实施例15天冬氨酸-环糊精共聚物的合成
在三口烧瓶中将2g接枝甲基丙烯酸缩水甘油酯的聚天冬氨酸(由实施例6制得)和10g环糊精丁烯酸基酯(由实施例12制得)溶解于250ml的去离子水，通入氮气鼓泡40分钟，以排出系统中的氧气。随后加入质量分数为0.8％的过氧化二乙酰引发剂(百分比相对于环糊精丁烯酸基酯质量而言)，在105℃下进行聚合反应24小时，反应结束后，待溶液冷却至室温，将反应液缓慢倾倒于200ml的甲醇中，有沉淀析出。过滤取出沉淀，于40℃、0.01MPa下真空干燥24小时，即得到所需要的天冬氨酸-环糊精共聚物，其收率为90％。
所述天冬氨酸-环糊精共聚物为红褐色固体，熔点为163℃，分解温度为179℃，玻璃化转变温度为83℃，粘均分子量为20500。
实施例16天冬氨酸-环糊精共聚物溶液浸渍法包络药物
天冬氨酸-环糊精共聚物(由实施例11制得)对氟比洛芬的包络在乙醇溶液中进行。量取100ml浓度为5000mg/ml的氟比洛芬乙醇溶液，加入5.0g天冬氨酸-环糊精共聚物，在20℃下恒温搅拌10分钟，包络结束后，过滤并于40℃、0.01MPa下真空干燥24小时，即得到包络好氟比洛芬的天冬氨酸-环糊精共聚物，其中氟比洛芬的含量为400mg/g所述共聚物。
实施例17天冬氨酸-环糊精共聚物溶液浸渍法包络药物
天冬氨酸-环糊精共聚物(由实施例12制得)对萘普生的包络可以在丙酮溶液中进行。量取100ml浓度为20mg/ml的萘普生丙酮溶液，加入5.0g天冬氨酸-环糊精共聚物，在150℃下恒温搅拌600分钟，包络结束后，过滤并于40℃、0.01MPa下真空干燥24小时，即得到包络萘普生的天冬氨酸-环糊精共聚物，其中萘普生的含量为560mg/g所述共聚物。
实施例18天冬氨酸-环糊精共聚物溶液浸渍法包络药物
天冬氨酸-环糊精共聚物(由实施例13制得)对苯妥英的包络可以在环己烷溶液中进行。量取100ml浓度为1000mg/ml的苯妥英环己烷溶液，加入5.0g天冬氨酸-环糊精共聚物，在80℃下恒温搅拌300分钟，包络结束后，过滤并于40℃、0.01MPa下真空干燥24小时，即得到包络苯妥英的天冬氨酸-环糊精共聚物，其中苯妥英的含量为800mg/g所述共聚物。
实施例19天冬氨酸-环糊精共聚物溶液浸渍法包络药物
天冬氨酸-环糊精共聚物(由实施例12制得)对硝酸异山梨酯的包络可以在甲醇溶液中进行。量取100ml浓度为100mg/ml的硝酸异山梨酯环己烷溶液，加入2.0g天冬氨酸-环糊精共聚物，在60℃下恒温搅拌560分钟，包络结束后，过滤并于40℃、0.01MPa下真空干燥24小时，即得到包络硝酸异山梨酯的天冬氨酸-环糊精共聚物，其中硝酸异山梨酯的含量为580mg/g 所述共聚物。
实施例20天冬氨酸-环糊精共聚物溶液浸渍法包络药物
天冬氨酸-环糊精共聚物(由实施例13制得)对苄萘酸酯的包络可以在乙醇溶液中进行。量取100ml浓度为4000mg/ml的苄萘酸酯环己烷溶液，加入4.0g天冬氨酸-环糊精共聚物，在120℃下恒温搅拌15分钟，包络结束后，过滤并于40℃、0.01MPa下真空干燥24小时，即得到包络苄萘酸酯的天冬氨酸-环糊精共聚物，其中苄萘酸酯的含量为650mg/g所述共聚物。
实施例21天冬氨酸-环糊精共聚物微波辐射法包络药物
将500g天冬氨酸-环糊精共聚物(由实施例13制得)和1g比罗昔康药物一起加入到研钵中，研磨后混合均匀，将混合物投入烧杯并放入微波炉中，调节微波炉功率为50W，进行微波辐射200分钟后取出，迅速将得到的混合物放入干燥皿中冷却，即得到包络吡罗昔康的天冬氨酸-环糊精共聚物，其中吡罗昔康的含量为2mg/g所述共聚物。
实施例22天冬氨酸-环糊精共聚物微波辐射法包络药物
将200g天冬氨酸-环糊精共聚物(由实施例11制得)和100g苄萘酸酯药物一起加入到研钵中，研磨后混合均匀，将混合物投入烧杯并放入微波炉中，调节微波炉功率为1500W，进行微波辐射5分钟后取出，迅速将得到的混合物放入干燥皿中冷却，即得到包络苄萘酸酯的天冬氨酸-环糊精共聚物，其中苄萘酸酯的含量为500mg/g所述共聚物。
实施例23天冬氨酸-环糊精共聚物微波辐射法包络药物
将200g天冬氨酸-环糊精共聚物(由实施例11制得)和20g吲哚美辛药物一起加入到研钵中，研磨后混合均匀，将混合物投入烧杯并放入微波炉中，调节微波炉功率为500W，进行微波辐射20分钟后取出，迅速将得到的混合物放入干燥皿中冷却，即得到包络吲哚美辛的天冬氨酸-环糊精共聚物，其中吲哚美辛的含量为500mg/g所述共聚物。
实施例24天冬氨酸-环糊精共聚物微波辐射法包络药物
将200g天冬氨酸-环糊精共聚物(由实施例12制得)和0.5g利阿唑药物一起加入到研钵中，研磨后混合均匀，将混合物投入烧杯并放入微波炉中，调节微波炉功率为200W，进行微波辐射20分钟后取出，迅速将得到的混合物放入干燥皿中冷却，即得到包络利阿唑的天冬氨酸-环糊精共聚物，其中利阿唑的含量为480mg/g所述共聚物。
实施例25天冬氨酸-环糊精共聚物微波辐射法包络药物
将80g天冬氨酸-环糊精共聚物(由实施例11制得)和16g泼尼松龙药物一起加入到研钵中，研磨后混合均匀，将混合物投入烧杯并放入微波炉中，调节微波炉功率为1000W，进行微波辐射150分钟后取出，迅速将得到的混合物放入干燥皿中冷却，即得到包络泼尼松龙的天冬氨酸-环糊精共聚物，其中泼尼松龙的含量为450mg/g所述共聚物。
实施例26天冬氨酸-环糊精共聚物超临界二氧化碳法包络药物
将600g天冬氨酸-环糊精共聚物(由实施例12制得)和1g黄体酮混合均匀，一同加入到50ml的不锈钢高压釜中，通过油浴控制釜内温度恒定在35℃，随后经缓冲罐缓慢向体系中通入CO2，直至釜内压力达到8MPa，釜内压力通过精密压力传感器来测定。600分钟后，打开微调阀，将体系中的CO2缓慢放出，即得到包络黄体酮的天冬氨酸-环糊精共聚物，其中黄体酮的含量为1.77mg/g所述共聚物。
实施例27天冬氨酸-环糊精共聚物超临界二氧化碳法包络药物
将300g天冬氨酸-环糊精共聚物(由实施例13制得)和100g阿苯达唑混合均匀，一同加入到50ml的不锈钢高压釜中，通过油浴控制釜内温度恒定在180℃，随后经缓冲罐缓慢向体系中通入CO2，直至釜内压力达到40MPa，釜内压力通过精密压力传感器来测定。10分钟后，打开微调阀，将体系中的CO2缓慢放出，即得到包络阿苯达唑的天冬氨酸-环糊精共聚物，其中阿苯达唑的含量为333mg/g所述共聚物。
实施例28天冬氨酸-环糊精共聚物超临界二氧化碳法包络药物
将400g天冬氨酸-环糊精共聚物(由实施例11制得)和40g酮洛芬混合均匀，一同加入到50ml的不锈钢高压釜中，通过油浴控制釜内温度恒定在60℃，随后经缓冲罐缓慢向体系中通入CO2，直至釜内压力达到40MPa，釜内压力通过精密压力传感器来测定。300分钟后，打开微调阀，将体系中的CO2缓慢放出，即得到包络酮洛芬的天冬氨酸-环糊精共聚物，其中酮洛芬的含量为100mg/g所述共聚物。
实施例29天冬氨酸-环糊精共聚物超临界二氧化碳法包络药物
将500g天冬氨酸-环糊精共聚物(由实施例11制得)和1g托萘酯混合均匀，一同加入到50ml的不锈钢高压釜中，通过油浴控制釜内温度恒定在40℃，随后经缓冲罐缓慢向体系中通入CO2，直至釜内压力达到10MPa，釜内压力通过精密压力传感器来测定。30分钟后，打开微调阀，将体系中的CO2缓慢放出，即得到包络托萘酯的天冬氨酸-环糊精共聚物，其中托萘酯的含量为80mg/g所述共聚物。
实施例30天冬氨酸-环糊精共聚物超临界二氧化碳法包络药物
将200g天冬氨酸-环糊精共聚物(由实施例13制得)和25g保泰松混合均匀，一同加入到50ml的不锈钢高压釜中，通过油浴控制釜内温度恒定在140℃，随后经缓冲罐缓慢向体系中通入CO2，直至釜内压力达到36MPa，釜内压力通过精密压力传感器来测定。480分钟后，打开微调阀，将体系中的CO2缓慢放出，即得到包络保泰松的天冬氨酸-环糊精共聚物，其中保泰松的含量为110mg/g所述共聚物。
实施例31包络药物的天冬氨酸-环糊精共聚物在水溶液中的溶解度
选用的天冬氨酸-环糊精共聚物由实施例12制得，布洛芬的包络方法同实施例13，仅用布洛芬代替实施例13中的吡罗昔康，其他条件相同。包络布洛芬的天冬氨酸-环糊精共聚物在水溶液中对布洛芬的增溶效果于0℃下的静态条件中测定。
取包络好布洛芬的天冬氨酸-环糊精共聚物5g，加入100ml去离子水， 溶解进行1000分钟后，取出一定量水溶液并进行过滤，选用紫外-可见光分光光度计在222nm下测定水溶液中布洛芬的吸光度，并根据标准曲线计算出布洛芬在水溶液中的浓度。测得最终布洛芬在水中的溶解度为0.05g/100ml。
实施例32包络好药物的天冬氨酸-环糊精共聚物在水溶液中的溶解度
选用的天冬氨酸-环糊精共聚物由实施例13制得，布洛芬的包络方法同实施例28，仅用布洛芬代替实施例28中的酮洛芬，其他条件相同。包络好布洛芬的天冬氨酸-环糊精共聚物在水溶液中对布洛芬的增溶效果于100℃下的静态条件中测定。取包络好布洛芬的天冬氨酸-环糊精共聚物5g，加入100ml去离子水，溶解进行5分钟后，取出一定量水溶液并进行过滤，选用紫外-可见光分光光度计在222nm下测定水溶液中布洛芬的吸光度，并根据标准曲线计算出布洛芬在水溶液中的浓度。测得最终布洛芬在水中的溶解度为0.03g/100ml。
实施例33包络好药物的天冬氨酸-环糊精共聚物在水溶液中的溶解度
选用的天冬氨酸-环糊精共聚物由实施例11制得，布洛芬的包络方法同实施例17，仅用布洛芬代替实施例17中的萘普生，其他条件相同。包络好布洛芬的天冬氨酸-环糊精共聚物在水溶液中对布洛芬的增溶效果于30℃下的静态条件中测定。取包络好布洛芬的天冬氨酸-环糊精共聚物5g，加入100ml去离子水，溶解进行600分钟后，取出一定量水溶液并进行过滤，选用紫外-可见光分光光度计在222nm下测定水溶液中布洛芬的吸光度，并根据标准曲线计算出布洛芬在水溶液中的浓度。测得最终布洛芬在水中的溶解度为0.09g/100ml。
Claims (17)
1.一种接枝甲基丙烯酸缩水甘油酯的聚天冬氨酸的制备方法，其包括下述步骤：在溶剂中，将甲基丙烯酸缩水甘油酯、二元胺与聚琥珀酰亚胺进行反应即可；所述聚琥珀酰亚胺的粘均分子量为8,000～36,000；所述溶剂为N，N-二甲基甲酰胺的水溶液；所述聚琥珀酰亚胺与所述甲基丙烯酸缩水甘油酯的投料质量比为10∶1～0.2∶1；所述聚琥珀酰亚胺与所述二元胺的投料质量比为8∶1～0.1∶1；所述二元胺为碳原子数1～7的二元胺；所述N，N-二甲基甲酰胺的水溶液中，水和N，N-二甲基甲酰胺的体积比为10∶1～1∶20；所述甲基丙烯酸缩水甘油酯与所述溶剂的质量比为0.8∶110～10∶105；所述反应的温度为20～120℃；所述反应的时间为2～32小时。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述聚琥珀酰亚胺与所述甲基丙烯酸缩水甘油酯的投料质量比为6∶1～0.5∶1；和/或所述聚琥珀酰亚胺与所述二元胺的投料质量比为6∶1～0.5∶1。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述二元胺为二甲胺、乙二胺、丙二胺、丁二胺、新戊二胺、己二胺、庚二胺和甲苯二胺中的一种或多种；和/或所述N，N-二甲基甲酰胺的水溶液中，水和N，N-二甲基甲酰胺的体积比为8∶1～1∶16；和/或所述甲基丙烯酸缩水甘油酯与所述溶剂的质量比为1∶90～6∶85；和/或所述反应的温度为40～90℃；和/或所述反应的时间为4～25小时。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述聚琥珀酰亚胺由下述方法制得：在N，N-二甲基甲酰胺的水溶液中，将马来酸酐与无机铵盐进行聚合反应即可。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述无机铵盐为硫酸铵、硫酸氢铵、碳酸铵、碳酸氢铵、硝酸铵、亚硝酸铵和氯化铵中的一种或多种；和/或所述马来酸酐与所述无机铵盐的质量比为10∶1～0.2∶1；和/或在所述N，N-二甲基甲酰胺的水溶液中，N，N-二甲基甲酰胺与水的体积比为15∶1～1∶40；和/或所述N，N-二甲基甲酰胺的水溶液与所述马来酸酐的质量比为56.6∶1～8∶1；和/或所述聚合反应的温度为10～180℃和/或所述聚合反应的时间为1～30小时。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述马来酸酐与所述无机铵盐的质量比为5∶1～0.3∶1；和/或在所述N，N-二甲基甲酰胺的水溶液中，N，N-二甲基甲酰胺与水的体积比为8∶1～1∶16；和/或所述N，N-二甲基甲酰胺的水溶液与所述马来酸酐的质量比为41∶1～9∶1；和/或所述聚合反应的温度为40～160℃；和/或所述聚合反应的时间为4～16小时。
7.一种由权利要求1～6中任一项所述的制备方法制得的接枝甲基丙烯酸缩水甘油酯的聚天冬氨酸。
8.一种天冬氨酸-环糊精共聚物的制备方法，其包括下述步骤：在无氧条件下，在水中，在引发剂的作用下，将权利要求7所述的接枝甲基丙烯酸缩水甘油酯的聚天冬氨酸与含有C＝C的环糊精类化合物进行共聚反应，即可；所述接枝甲基丙烯酸缩水甘油酯的聚天冬氨酸与所述含有C＝C的环糊精类化合物的投料质量比为15∶1～0.05∶1；所述含有C＝C的环糊精类化合物为环糊精丁烯酸基酯、环糊精丙烯酰基酯和环糊精丙烯酰基胺基辛酸酯中的一种或多种；所述环糊精丁烯酸基酯为环糊精的一个或多个羟基上的氢被式1基团取代后得到的酯；所述环糊精丙烯酰基酯为环糊精的一个或多个羟基上的氢被式2基团取代后得到的酯；所述环糊精丙烯酰基胺基辛酸酯为环糊精的一个或多个羟基上的氢被式3基团取代后得到的酯；
式1 式2 式3
所述引发剂为偶氮类引发剂或过氧类引发剂；所述引发剂的用量为含有C＝C的环糊精类化合物质量的0.001％～1％；所述水的用量为所述含有C＝C的环糊精类化合物质量的15～100倍；所述共聚反应的温度为40～120℃；所述共聚反应的时间为4～32小时。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述接枝甲基丙烯酸缩水甘油酯的聚天冬氨酸与所述含有C＝C的环糊精类化合物的投料质量比为10∶1～0.2∶1。
10.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述偶氮类引发剂为偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、偶氮二异丁脒盐酸盐和偶氮二异丙基脒唑啉盐酸盐中的一种或多种，所述过氧类引发剂为过氧化二苯甲酰、过氧化二(2，4-二氯苯甲酰)、过氧化二乙酰、过氧化二辛酰、过氧化二月桂酰、过硫酸钾和过硫酸氨中的一种或多种；和/或所述引发剂的用量为含有C＝C的环糊精类化合物质量的0.05％～0.8％；和/或所述水的用量为所述含有C＝C的环糊精类化合物质量的25～80倍；和/或所述共聚反应的温度为60～105℃；所述共聚反应的时间为8～24小时。
11.一种由权利要求8～10任一项所述的制备方法制得的天冬氨酸-环糊精共聚物。
12.如权利要求11所述的天冬氨酸-环糊精共聚物作为辅料在制备药物制剂中的应用。
13.如权利要求12所述的应用，其特征在于：所述辅料为增溶剂；所述药物为不溶或难溶于水的药物。
14.如权利要求13所述的应用，其特征在于：所述药物为甲萘醌、苯巴比妥、水杨酸、氟比洛芬、异丙氧黄酮、布洛芬、甲苯磺丁脲、全反式维甲酸、卡马西平、桂利嗪、地西泮、萘普生、苯妥英、环己烯巴比妥、硫喷妥钠、非水溶性维生素、吡罗昔康、苄萘酸酯、吲哚美辛、倍氯米松二丙酸盐、熊去氧胆酸、保泰松、酮咯酸、硝酸异山梨酯、醋酸布舍瑞林、尼卡地平、利阿唑、泼尼松龙、托萘酯、阿苯达唑、黄体酮和酮洛芬中的一种或多种。
15.如权利要求12～14任一项所述的应用，其特征在于：所述的应用按下述方法进行：采用溶液浸渍法、微波辐射法或超临界二氧化碳法使所述天冬氨酸-环糊精共聚物包络所述药物。
16.如权利要求15所述的应用，其特征在于：在用所述溶液浸渍法进行包络时，使用的溶剂为甲醇、乙醇、丙酮和环己烷中的一种或多种；和/或所述药物的浓度为20～5000mg/ml溶液；和/或所述天冬氨酸-环糊精共聚物与所述药物的投料质量比为1∶0.4～1∶200；和/或所述浸渍过程中的温度为20～150℃；和/或所述浸渍的时间为10～600分钟；
在用所述微波辐射法进行包络时，所述天冬氨酸-环糊精共聚物与所述药物的投料质量比为500∶1～2∶1；和/或所述微波辐射的功率为50W～1500W；和/或所述辐射时间为5～200分钟；
在用所述超临界二氧化碳法进行包络时，所述天冬氨酸-环糊精共聚物与所述药物的投料质量比为600∶1～3∶1；和/或所述包络过程中的温度为35～180℃；和/或所述二氧化碳的通入量为使体系压力为8～40MPa；和/或所述包络的时间为10～600分钟。
17.如权利要求16所述的应用，其特征在于：在用所述溶液浸渍法进行包络时，所述药物的浓度为100～4000mg/ml溶液；和/或所述天冬氨酸-环糊精共聚物与所述药物的投料质量比为1∶5～1∶100；和/或所述浸渍过程中的温度为60～120℃；和/或所述浸渍的时间为15～560分钟；
在用所述微波辐射法进行包络时，所述天冬氨酸-环糊精共聚物与所述药物的投料质量比为400∶1～5∶1；和/或所述微波辐射的功率为200～1000W；和/或所述辐射时间为20～150分钟；
在用所述超临界二氧化碳法进行包络时，所述天冬氨酸-环糊精共聚物与所述药物的投料质量比为500∶1～8∶1；和/或所述包络过程中的温度为控制在40～140℃；和/或所述二氧化碳的通入量为使体系压力为10～36MPa；和/或所述包络的时间为30～480分钟。
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