CN108623620B - 碲吩基共轭聚合物及其合成方法和应用 - Google Patents

碲吩基共轭聚合物及其合成方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN108623620B
CN108623620B CN201810697897.6A CN201810697897A CN108623620B CN 108623620 B CN108623620 B CN 108623620B CN 201810697897 A CN201810697897 A CN 201810697897A CN 108623620 B CN108623620 B CN 108623620B
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
conjugated polymer
tellurium
formula
phenoxide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201810697897.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108623620A (zh
Inventor
黄辉
温凯凯
徐晓舟
吕磊
彭爱东
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of Chinese Academy of Sciences
Original Assignee
University of Chinese Academy of Sciences
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University of Chinese Academy of Sciences filed Critical University of Chinese Academy of Sciences
Priority to CN201810697897.6A priority Critical patent/CN108623620B/zh
Publication of CN108623620A publication Critical patent/CN108623620A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108623620B publication Critical patent/CN108623620B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0052—Thermotherapy; Hyperthermia; Magnetic induction; Induction heating therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
    • A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
    • A61K49/225—Microparticles, microcapsules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Acoustics & Sound (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明提供了一种碲吩基共轭聚合物及其合成方法和应用。采用惰性气体保护，在钯催化剂的催化作用下，将有机酸、无机碱、配体、中间体1和中间体2均置于有机溶剂中进行反应，得到混合物；将得到的混合物滴入甲醇中，采用索氏提取器进行索氏提取，将经索氏提取得到的聚合物溶液旋蒸，然后将经旋蒸得到的溶液滴入甲醇中制得。本发明的共轭聚合物制备成纳米颗粒用于光声成像引导的光动力治疗（PDT）和光热治疗（PTT）。

Description

碲吩基共轭聚合物及其合成方法和应用
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及碲吩基共轭聚合物及其合成方法和应用。
背景技术
在过去的几十年中，光热疗法(PTT)和光动力疗法(PDT)已经发展为恶性肿瘤的两种重要的无创疗法。PTT是一种新兴的治疗方法，用于治疗各种肿瘤，通过将光能转化为局部热量以利用光热剂消融癌细胞，而PDT是在光照射下通过光敏剂产生活性氧物种(ROS)以破坏癌细胞。此外，光热剂也可用于非电离激光脉冲下的光声成像(PAI)。与传统的癌症治疗方法相比，PTT和PDT具有操作简单，特异性高，侵袭性小，对正常组织的毒性小，恢复快等优点。由于两种治疗方法都是从光引发的，所以许多努力都致力于在一个系统中实现PTT/PDT治疗。最常用的策略是将光热剂与光敏剂组合。然而，同一系统中不同的PTT和PDT试剂通常在近红外(NIR)区域具有不同的最大吸收值，这需要不同的激发波长来分别产生热量和ROS，从而导致更长的治疗时间和可能的系统对患者的副作用。此外，一种混合物纳米平台中的共轭PTT和PDT材料在血液循环过程中可能会彼此分离，导致治疗效果低。因此，非常希望开发单一材料采用单一激发波长的纳米平台以实现PAI引导的PTT/PDT治疗。
最近，已经开发出可以被一种波长激光激发的各种无机和有机半导体材料作为单纳米试剂以展现PTT/PDT双模式功能。其中，共轭聚合物(CPs)由于其可调的吸收范围，高吸收系数，优异的光稳定性和生物相容性而成为最有前途的PTT/PDT试剂。由于近红外(NIR)光在体内具有高渗透性，已经开发出具有高度PTT/PDT效应和光稳定性的NIR聚合物。众所周知，供体(D)-受体(A)策略是调节能级以实现NIR半导体共轭聚合物的有效方法。麦克尼尔等人在《Low Band Gap Donor‐Acceptor Conjugated Polymer Nanoparticles andtheir NIR‐mediated Thermal Ablation of Cancer Cells》中首次采用Pd催化的Stille缩聚反应合成了具有窄带隙的DA CPs作为NIR光热剂，用于PTT在体内的应用。陈华兵和同事在《Ultrastable Near-Infrared Conjugated-Polymer Nanoparticles for DuallyPhotoactive Tumor Inhibition》中采用DA策略通过Stille偶联反应合成PTT/PDT双模式肿瘤抑制的NIR CPs。CPs纳米粒子在785nm辐射下表现出34.7％的光热转换效率和10％的单线态氧量子产率。显然，传统的缩聚合成方法(如Stille耦合)是其大规模应用中的一个主要问题。首先，Stille反应产生化学计量的有毒有机锡废物，处置它们是昂贵且对环境有害的。更重要的是，用作体内光热剂的CP中的锡渣对患者是危险的。因此迫切需要制定可持续的，原子效率高，环境和健康良性合成方法。
发明内容
本发明就是针对上述已有技术存在的问题，提供一种碲吩基共轭聚合物及其合成方法和应用。
本发明是通过以下技术方案实现的。
碲吩基共轭聚合物，其特征在于，其结构通式如式I所示：
Figure BDA0001714068680000021
所述式I结构通式中，R为碳原子总数为6-16的直链烷基中的任意一种或者碳原子总数为8-30的支链烷基中的任意一种；n为大于等于3且小于等于8的整数。
根据上述的碲吩基共轭聚合物，其特征在于，所述碳原子总数为6-16的直链烷基包括：正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基；
所述碳原子总数为8–30的支链烷基包括：2-乙基己基，2-乙基辛基，2-丁基己基、2-己基辛基、4-己基癸基、3-己基十一烷基、2-辛基癸基、2-辛基十二烷基、3-辛基十三烷基、2-癸基十二烷基、2-癸基十四烷基、3-癸基十五烷基、2-十二烷基十六烷基、4-辛基十四烷基、4-癸基十六烷基、4-己基癸基、4-辛基十二烷基、4-癸基十四烷基、4-十二烷基十六烷基。
根据上述的碲吩基共轭聚合物，其特征在于，所述共轭聚合物如式Ⅱ结构通式所示：
Figure BDA0001714068680000031
所述式Ⅱ结构通式中，n为大于等于3且小于等于8的整数。
根据上述的碲吩基共轭聚合物，其特征在于，所述共轭聚合物如式Ⅲ结构通式所示：
Figure BDA0001714068680000032
所述式Ⅲ结构通式中，n为大于等于3且小于等于8的整数。
根据上述的碲吩基共轭聚合物的合成方法，其特征在于，所述方法步骤包括：
(1)采用惰性气体保护，在钯催化剂的催化作用下，将有机酸、无机碱、配体、中间体1和中间体2均置于有机溶剂中进行反应，得到混合物；
(2)将得到的混合物滴入甲醇中，析出固体，采用索氏提取器对析出固体进行索氏提取，将经索氏提取得到的聚合物溶液旋蒸，然后将经旋蒸得到的溶液滴入甲醇中，析出的固体为碲吩基共轭聚合物。
根据上述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)钯催化剂、有机酸、无机碱、配体、中间体1、中间体2的摩尔比为0.1～0.3：0.3：2.5：0.1：1：1，中间体1与有机溶剂的配比为0.01～0.5(摩尔)：1(升)。
根据上述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)钯催化剂选自醋酸钯或者三(二亚苄基丙酮)二钯。
根据上述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)有机酸为特戊酸或1-金刚烷甲酸。
根据上述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)无机碱选自碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种。
根据上述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)配体选自三(3-甲氧基苯基)膦、四氟硼酸三叔丁基膦和三环己基膦中的一种。
根据上述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中间体1的结构通式如式M1所示：
Figure BDA0001714068680000041
所述式M1的结构通式中，R为碳原子总数为6-16的直链烷基中的任意一种或者碳原子总数为8-30的支链烷基中的任意一种；式M1根据文献《All-Polymer Solar CellPerformance of n-Type Naphthalene Diimide–Bithiophene P(NDI2OD-T2)Copolymerby Incorporation of Perylene Diimide as Coacceptor》合成；其中，碳原子总数为6-16的直链烷基包括：正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基；碳原子总数为8–30的支链烷基包括：2-乙基己基，2-乙基辛基，2-丁基己基、2-己基辛基、4-己基癸基、3-己基十一烷基、2-辛基癸基、2-辛基十二烷基、3-辛基十三烷基、2-癸基十二烷基、2-癸基十四烷基、3-癸基十五烷基、2-十二烷基十六烷基、4-辛基十四烷基、4-癸基十六烷基、4-己基癸基、4-辛基十二烷基、4-癸基十四烷基、4-十二烷基十六烷基；
所述中间体2的结构通式如式M2所示：
Figure BDA0001714068680000051
(式M2)，式M2根据文献《Polytellurophenes with Properties Controlled byTellurium‐Coordination》合成。
根据上述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)有机溶剂为甲苯或氯苯。
根据上述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)有机溶剂采用甲苯时，中间体1与甲苯的配比为0.5(摩尔)：1(升)。
根据上述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)钯催化剂采用三(二亚苄基丙酮)二钯，所述有机酸采用特戊酸，所述无机碱采用碳酸铯，所述配体采用三环己基膦，所述三(二亚苄基丙酮)二钯、特戊酸、碳酸铯、三环己基膦、中间体1和中间体2的投料摩尔比为0.1：0.3：2.5：0.1：1：1。
根据上述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)反应温度为100～120℃，反应时间为14～72小时。
根据上述的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)采用索氏提取器进行提取时，索氏提取器的提取瓶中加入的液体顺序依次是丙酮、正己烷和氯仿。
根据上述的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)采用索氏提取器进行提取时，索氏提取的加热温度是100摄氏度。
根据上述的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)混合物与甲醇的体积比为1:400～800，经旋蒸得到的溶液与甲醇的体积比为1:600～1000。
根据上述的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)旋蒸的工艺条件是真空度为0.1MPa时，加热温度50摄氏度。
根据上述的碲吩基共轭聚合物的应用，其特征在于，将碲吩基共轭聚合物制备成纳米颗粒，用于光声成像引导的光动力治疗(PDT)和光热治疗(PTT)。
根据上述的应用，其特征在于，将所述碲吩基共轭聚合物溶解于有机溶剂之后，添加乳化剂、水，在超声的作用下乳化成纳米颗粒。
根据上述的应用，其特征在于，所述碲吩基共轭聚合物、乳化剂、有机溶剂、水的配比为10：50～100：1：5～10。
根据上述的应用，其特征在于，所述乳化剂为Pluronic F127(PF127，聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物,货号是P2443-250G，Sigma)或聚乙二醇。
根据上述的应用，其特征在于，所述乳化剂为PF127时，所述PF127与碲吩基共轭聚合物的投料质量比为5：1。
根据上述的应用，其特征在于，所述有机溶剂为四氢呋喃，二氯甲烷或三氯甲烷中的一种。
根据上述的应用，其特征在于，所述水与四氢呋喃的体积比为5：1.
根据上述的应用，其特征在于，所述超声作用的条件为：功率为100～200瓦，时间为10～20分钟。
本发明的有益技术效果如下：
1.经试验证明，本发明提供的共轭聚合物制备成的纳米颗粒，在可见光红外区域表现出强烈的吸收。被细胞吞噬后在激光的照射下会产生很高的热量，可以杀死肿瘤细胞，是一种良好的光热试剂。
2.本发明的共轭聚合物(PNDI-2T)纳米颗粒，在被细胞吞噬后在激光的照射下可以产生强烈的活性氧自由基种类，可以杀死癌细胞，是一种优良的光动力学试剂。
3.由于本发明提供的共轭聚合物制备成的纳米颗粒在可见光红外区域表现出强烈的吸收，优异的光热转换能力，该共轭聚合物制备成的纳米颗粒可以作为光声成像的优异试剂。
4.实验表明，利用本发明制备的共轭聚合物制备成的纳米颗粒，对小鼠瘤内注射之后，由光声成像进行实时监测，发现纳米颗粒能够在肿瘤内富集。随着时间的推移，20分钟后，富集量达到了最大。可见，本发明提供的共轭聚合物制备成的纳米颗粒具有优异的生物相容性和光声成像能力。
5.实验表明，利用本发明制备的共轭聚合物制备成的纳米颗粒，瘤内注射20分钟之后，在近红外光(NIR)照射下，采用光热和光动力治疗联合治疗的效果非常显著，并且不会对其他的部位造成损伤。
6.本发明提供的共轭聚合物(PNDI-2T)通过直接杂芳基化的方法制备而成，随后制备得到的共轭聚合物纳米颗粒可以在激光的照射下，产生很高的热量，在细胞内产生很高的活性自由基种类，可以作为显示优异的高光动力学/光热转化治疗试剂，另外，还可以作为光声成像的试剂，因此本发明还公开了此共轭聚合物作为肿瘤成像剂的应用。
附图说明
图1为本发明提供的共轭聚合物纳米颗粒在水中的粒径分布图。
图2为本发明提供的共轭聚合物纳米颗粒的紫外吸收效果图。
图3为本发明提供的共轭聚合物纳米颗粒水溶液在激光的照射下，不同浓度条件下，溶液的温升变化图。
图4为本发明提供的共轭聚合物纳米颗粒被小鼠乳腺癌细胞(4T1)细胞内吞后，被激光照射后产生活性自由基的倒置荧光显微镜照片。
图5为本发明提供的共轭聚合物纳米颗粒在瘤内注射之后，各个时间点的光声成像信号图。
图6为本发明提供的共轭聚合物纳米颗粒在瘤内注射之后，20分钟后，用激光对肿瘤进行治疗后，各个条件下小鼠肿瘤体积随时间的变化图。
具体实施方式
碲吩基共轭聚合物，其结构通式如式I所示：
Figure BDA0001714068680000071
式I结构通式中，R(烷基)为碳原子总数为6-16的直链烷基中的任意一种或者碳原子总数为8-30的支链烷基中的任意一种；n为大于等于3且小于等于8的整数；其中，碳原子总数为6-16的直链烷基包括：正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基；碳原子总数为8–30的支链烷基包括：2-乙基己基，2-乙基辛基，2-丁基己基、2-己基辛基、4-己基癸基、3-己基十一烷基、2-辛基癸基、2-辛基十二烷基、3-辛基十三烷基、2-癸基十二烷基、2-癸基十四烷基、3-癸基十五烷基、2-十二烷基十六烷基、4-辛基十四烷基、4-癸基十六烷基、4-己基癸基、4-辛基十二烷基、4-癸基十四烷基、4-十二烷基十六烷基。该共轭聚合物，经高温凝胶渗透色谱测试表明，其分子量在8000kDa(道尔顿)左右。
碲吩基共轭聚合物可以如式Ⅱ结构通式所示：
Figure BDA0001714068680000081
式Ⅱ结构通式中，n为大于等于3且小于等于8的整数。
碲吩基共轭聚合物可以如式Ⅲ结构通式所示：
Figure BDA0001714068680000091
式Ⅲ结构通式中，n为大于等于3且小于等于8的整数。
碲吩基共轭聚合物的合成方法，步骤包括：
(1)采用惰性气体保护，在钯催化剂的催化作用下，将有机酸、无机碱、配体、中间体1和中间体2均置于有机溶剂中进行反应，反应温度为100～120℃，反应时间为14～72小时，得到混合物；其中，钯催化剂、有机酸、无机碱、配体、中间体1、中间体2的摩尔比为0.1～0.3：0.3：2.5：0.1：1：1，中间体1(物质的量，单位：摩尔)与有机溶剂(体积，单位：升)的配比为0.01～0.5：1；钯催化剂选自醋酸钯或者三(二亚苄基丙酮)二钯；有机酸为特戊酸或1-金刚烷甲酸；无机碱选自碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种；配体选自三(3-甲氧基苯基)膦、四氟硼酸三叔丁基膦和三环己基膦中的一种；有机溶剂为甲苯或氯苯，当有机溶剂采用甲苯时，中间体1与甲苯的配比为0.5(摩尔)：1(升)；当钯催化剂采用三(二亚苄基丙酮)二钯，有机酸采用特戊酸，无机碱采用碳酸铯，配体采用三环己基膦，三(二亚苄基丙酮)二钯、特戊酸、碳酸铯、三环己基膦、中间体1和中间体2的投料摩尔比为0.1：0.3：2.5：0.1：1：1。
中间体1的结构通式如式M1所示：
Figure BDA0001714068680000101
式M1的结构通式中，R为碳原子总数为6-16的直链烷基中的任意一种或者碳原子总数为8-30的支链烷基中的任意一种；其中，碳原子总数为6-16的直链烷基包括：正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基；碳原子总数为8–30的支链烷基包括：2-乙基己基，2-乙基辛基，2-丁基己基、2-己基辛基、4-己基癸基、3-己基十一烷基、2-辛基癸基、2-辛基十二烷基、3-辛基十三烷基、2-癸基十二烷基、2-癸基十四烷基、3-癸基十五烷基、2-十二烷基十六烷基、4-辛基十四烷基、4-癸基十六烷基、4-己基癸基、4-辛基十二烷基、4-癸基十四烷基、4-十二烷基十六烷基。式M1根据文献《All-Polymer Solar Cell Performance of n-Type NaphthaleneDiimide–Bithiophene P(NDI2OD-T2)Copolymer by Incorporation of PeryleneDiimide as Coacceptor》合成，其中R是2-辛基十二烷基。
中间体2(连碲吩)的结构通式如式M2所示：
Figure BDA0001714068680000102
式M2根据文献《Polytellurophenes with Properties Controlled byTellurium‐Coordination》合成。
(2)将经步骤(1)得到的混合物滴入甲醇中，析出固体，其中，混合物与甲醇的体积比为1:400～800；
(3)将丙酮、正己烷和氯仿依次加入索氏提取器的提取瓶中，其中，丙酮、正己烷和氯仿的体积均为200毫升，采用索氏提取器对经步骤(2)得到的固体进行索氏提取，索氏提取的加热温度是100摄氏度，将经索氏提取(即最终经氯仿索提)得到的聚合物溶液旋蒸，然后将经旋蒸得到的溶液(即浓缩的溶液)滴入甲醇中，析出固体为碲吩基共轭聚合物，其中，经旋蒸得到的溶液与甲醇的体积比为1:600～1000，旋蒸的工艺条件是真空度为0.1MPa时，加热温度50摄氏度。
将碲吩基共轭聚合物制备成纳米颗粒，用于光声成像引导的光动力治疗(PDT)和光热治疗(PTT)。
具体应用包括：将碲吩基共轭聚合物溶解于有机溶剂之后，添加乳化剂、水，在超声的作用下乳化成纳米颗粒，超声作用的条件为：功率为100～200瓦，时间为10～20分钟；其中，碲吩基共轭聚合物(质量，单位：毫克)、乳化剂(质量，单位：毫克)、有机溶剂(体积，单位：毫升)、水(体积，单位：毫升)的配比为10：50～100：1：5～10；乳化剂为Pluronic F127(PF127，聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物,货号是2443-250G，Sigma)或聚乙二醇；当乳化剂为PF127时，PF127与碲吩基共轭聚合物的投料质量比为5：1；有机溶剂为四氢呋喃，二氯甲烷或三氯甲烷中的一种；当有机溶剂为四氢呋喃时，水与四氢呋喃的体积比为5：1。
本发明采用的仪器皆为普通市售品，皆可于市场购得。例如，索氏提取器采用的设备的公开的市售信息为(型号是ZH114555X脂肪提取器/套，北京欣维尔玻璃仪器有限公司)，旋蒸采用的设备的公开的市售信息为(型号是旋转蒸发仪RE-52AA，上海亚荣生化仪器厂)
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1碲吩基共轭聚合物的合成
将0.056毫摩尔的中间体2(连碲吩)，0.056毫摩尔的R是2-辛基十二烷基的中间体1(2-辛基十二烷基二溴萘二酰亚胺)，0.14毫摩尔的碳酸铯(2.5当量)，0.0168毫摩尔的特戊酸(0.3当量)，0.0056毫摩尔的三环己基膦(0.1当量)，加入到0.1毫升的甲苯溶液中。氮气鼓泡20分钟之后，加入0.0056毫摩尔的三(二亚苄基丙酮)二钯(0.1当量)，再鼓泡10分钟。封口之后，120摄氏度反应60小时。冷却之后，将0.5毫升混合物，逐滴加入到200毫升甲醇中，析出固体，进行索氏提取，按照丙酮，正己烷和氯仿的顺序进行索提，加热温度是100摄氏度，其中所提瓶中加入的丙酮、正己烷和氯仿的体积都是200毫升。得到的聚合物溶液旋蒸，旋蒸的工艺条件是真空度为0.1MPa时，加热温度50摄氏度，通过旋蒸浓缩到0.3毫升，逐滴地加入180毫升甲醇中，得到的固体就是连碲吩基共轭聚合物。此共轭聚合物对应的是式Ⅱ的产品，n＝8。
实施例2碲吩基共轭聚合物的合成
将0.056毫摩尔的中间体2(连碲吩)，0.056毫摩尔的R是2-乙基辛基的中间体1(2-乙基辛基二溴萘二酰亚胺)，0.14毫摩尔的碳酸钾(2.5当量)，0.0168毫摩尔的1-金刚烷甲酸(0.3当量)，0.0056毫摩尔的三(3-甲氧基苯基)膦(0.1当量)，加入到5毫升的甲苯溶液中。氮气鼓泡20分钟之后，加入0.0112毫摩尔的醋酸钯(0.2当量)，再鼓泡10分钟。封口之后，100摄氏度反应14小时。冷却之后，将0.5毫升混合物，逐滴加入到400毫升甲醇中，析出固体，进行索氏提取，按照丙酮，正己烷和氯仿的顺序进行索提。索提温度为100摄氏度，其中所提瓶中加入的丙酮、正己烷和氯仿的体积都是200毫升。得到的聚合物溶液旋蒸，旋蒸的工艺条件是真空度为0.1MPa时，加热温度50摄氏度，通过旋蒸浓缩到0.5毫升，逐滴地加入500毫升的甲醇中，得到的固体就是连碲吩基共轭聚合物(即萘二酰亚胺与连碲吩直接杂芳基化聚合得到的共轭聚合物)。此共轭聚合物对应的是式Ⅲ的产品，此时n＝3。
实施例3碲吩基共轭聚合物的合成
将0.056毫摩尔的中间体2(连碲吩)，0.056毫摩尔的R是正十二烷基的中间体1(正十二烷基二溴萘二酰亚胺)，0.14毫摩尔的碳酸钠(2.5当量)，0.0168毫摩尔的特戊酸(0.3当量)，0.0056毫摩尔的四氟硼酸三叔丁基膦(0.1当量)，加入到0.5毫升的氯苯溶液中。氮气鼓泡20分钟之后，加入0.0168毫摩尔的三(二亚苄基丙酮)二钯(0.3当量)，再鼓泡10分钟。封口之后，110摄氏度反应48小时。冷却之后，逐滴加入到300毫升甲醇中，析出固体，进行索氏提取，温度为100℃，按照丙酮，正己烷和氯仿的顺序进行索提。其中所提瓶中加入的丙酮、正己烷和氯仿的体积都是200毫升。得到的聚合物溶液旋蒸，旋蒸的工艺条件是真空度为0.1MPa时，加热温度50摄氏度，通过旋蒸浓缩到0.4毫升，逐滴地加入300毫升甲醇中，得到的固体就是连碲吩基共轭聚合物(即萘二酰亚胺与连碲吩直接杂芳基化聚合得到的共轭聚合物)。此共轭聚合物对应的是式I，R是正十二烷基的产品，此时n＝5。
实施例4碲吩基共轭聚合物的合成
将0.056毫摩尔的中间体2(连碲吩)，0.056毫摩尔的R是正己基的中间体1(正己基二溴萘二酰亚胺)，0.14毫摩尔的碳酸钠(2.5当量)，0.0168毫摩尔的特戊酸(0.3当量)，0.0056毫摩尔的三环己基膦(0.1当量)，加入到1毫升的甲苯溶液中。氮气鼓泡20分钟之后，加入0.0056毫摩尔的三(二亚苄基丙酮)二钯(0.1当量)，再鼓泡10分钟。封口之后，100摄氏度反应60小时。冷却之后，将1毫升混合物，逐滴加入到400毫升甲醇中，析出固体，进行索氏提取，按照丙酮，正己烷和氯仿的顺序进行索提，其中所提瓶中加入的丙酮、正己烷和氯仿的体积都是200毫升。得到的聚合物溶液，通过旋蒸浓缩到0.5毫升，逐滴地加入400毫升甲醇中，得到的固体就是连碲吩基共轭聚合物(即萘二酰亚胺与连碲吩直接杂芳基化聚合得到的共轭聚合物)。此共轭聚合物对应的是式I，R是正己基的产品，n＝4。
实施例5碲吩基共轭聚合物的合成
将0.056毫摩尔的中间体2(连碲吩)，0.056毫摩尔的R是正十六烷基的中间体1(正十六烷基二溴萘二酰亚胺)，0.14毫摩尔的碳酸钾(2.5当量)，0.0168毫摩尔的特戊酸(0.3当量)，0.0056毫摩尔的三环己基膦(0.1当量)，加入到0.2毫升的氯苯溶液中。氮气鼓泡20分钟之后，加入0.168毫摩尔的醋酸钯(0.3当量)，再鼓泡10分钟。封口之后，110摄氏度反应60小时。冷却之后，将0.2毫升混合物，逐滴加入到150毫升甲醇中，析出固体，进行索氏提取，按照丙酮，正己烷和氯仿的顺序进行索提，其中所提瓶中加入的丙酮、正己烷和氯仿的体积都是200毫升。得到的聚合物溶液，通过旋蒸浓缩到0.4毫升，逐滴地加入300毫升甲醇中，得到的固体就是连碲吩基共轭聚合物(即萘二酰亚胺与连碲吩直接杂芳基化聚合得到的共轭聚合物)。此共轭聚合物对应的是式I，R是正十六烷基的产品，n＝7。
实施例6碲吩基共轭聚合物的合成
将0.056毫摩尔的中间体2(连碲吩)，0.056毫摩尔的R是4-十二烷基十六烷基的中间体1(4-十二烷基十六烷基二溴萘二酰亚胺)，0.14毫摩尔的碳酸铯(2.5当量)，0.0168毫摩尔的特戊酸(0.3当量)，0.0056毫摩尔的三环己基膦(0.1当量)，加入到0.3毫升的氯苯溶液中。氮气鼓泡20分钟之后，加入0.0112毫摩尔的三(二亚苄基丙酮)二钯(0.2当量)，再鼓泡10分钟。封口之后，110摄氏度反应72小时。冷却之后，将0.3毫升混合物，逐滴加入到200毫升甲醇中，析出固体，进行索氏提取，按照丙酮，正己烷和氯仿的顺序进行索提，其中所提瓶中加入的丙酮、正己烷和氯仿的体积都是200毫升。得到的聚合物溶液，通过旋蒸浓缩到0.3毫升，逐滴地加入200毫升甲醇中，得到的固体就是萘二酰亚胺与连碲吩直接杂芳基化聚合得到的共轭聚合物。此共轭聚合物对应的是式I，R是4-十二烷基十六烷基的产品，n＝6。
实施例7碲吩基共轭聚合物纳米颗粒的制备
称取10毫克实施例1中的共轭聚合物，溶解于1毫升四氢呋喃中。称取50毫克PF127乳化剂，溶解于上述1毫升的四氢呋喃中。加入5毫升水，开始使用探入式超声仪器220W功率超声10分钟。随后继续搅拌此溶液，挥发出四氢呋喃，透析2天，得到共轭聚合物纳米颗粒水溶液。
实施例8碲吩基共轭聚合物纳米颗粒的制备
称取10毫克实施例2中的共轭聚合物，溶解于1毫升二氯甲烷中。称取100毫克PF127乳化剂，溶解于上述1毫升的二氯甲烷中。加入10毫升水，开始使用探入式超声仪器220W功率超声10分钟。随后继续搅拌此溶液，挥发出二氯甲烷，透析2天，得到共轭聚合物纳米颗粒水溶液。
实施例9碲吩基共轭聚合物纳米颗粒的性质检测
对实施例7制得的共轭聚合物纳米颗粒进行定性检测，分别进行动态光散射和紫外吸收监测。其中，对动态光散射检测的结果如图1所示，结果表明，本发明提供的共轭聚合物纳米颗粒在水中粒径主要集中在110纳米左右。紫外吸收检测结果如图2所示，结果表明，本发明提供的共轭聚合物纳米颗粒在可见近红外区域有较强的吸收。
实施例10共轭聚合物纳米颗粒光热性能检测
取实施例7制得的共轭聚合物纳米颗粒，分别配制成不同浓度的水溶液，用808纳米激光在4瓦/平方厘米的功率下照射10分钟，测定不同时间溶液的温度变化。如图3所示，不同浓度的聚合物纳米颗粒在被激光照射之后，150微克/毫升的溶液，可以升高到70摄氏度，而水溶液对照组只升高到35.5摄氏度。结果显示，聚合物纳米颗粒具有优秀的光热转换能力，可以作为光热治疗剂使用。
实施例11共轭聚合物纳米颗粒光动力学性能检测
取实施例7制得的共轭聚合物纳米颗粒，150微克/毫升的溶液，与4T1细胞孵育6小时后，被808纳米激光照射，4瓦/平方厘米，5分钟后。采用活性氧自由基种类探针探针(DCFH-DA)染色30分钟，用倒置荧光显微镜观察。如图4所示，4T1细胞显示强烈的绿色荧光，表明产生了很多的活性氧自由基。结果显示，聚合物纳米颗粒具有优秀的产生活性氧自由基的能力，可以作为光动力学治疗剂使用。
实施例12共轭聚合物纳米颗粒光声成像性能检测
取实施例7制得的共轭聚合物纳米颗粒，150微克/毫升的溶液，4T1瘤内注射之后，用小动物活体多光谱光声断层扫描成像系统实时监测瘤内的光声信号强度。如图5所示，4T1瘤内的光声信号强度在20分钟达到了最大值。结果显示，共轭聚合物纳米颗粒具有优异的光声成像能力，可以作为光声成像剂使用。
实施例13共轭聚合物纳米颗粒光热光动力联合治疗性能检测
取实施例7制得的共轭聚合物纳米颗粒，150微克/毫升的溶液，4T1瘤内注射之后，用游标卡尺监测肿瘤的生长曲线。图中包含PBS对照组，NPs组(共轭聚合物纳米颗粒组)，PBS/NIR组(0.5W/cm-2)，NPS/NIR/Vc(0.5W/cm-2)组，NPS/NIR(0.5W/cm-2)组，NPS/NIR(1.0W/cm-2)组。如图6所示，PBS对照组，NPs组(共轭聚合物纳米颗粒组)，PBS/NIR组(0.5W/cm-2)的肿瘤出现了相同的生长趋势，没有得到抑制。相反地，NPS/NIR(0.5W/cm-2)组，NPS/NIR(1.0W/cm-2)组的肿瘤得到了完全的抑制，而包含有活性氧自由基种类淬灭剂Vc的NPS/NIR/Vc(0.5W/cm-2)组，肿瘤出现了复发，这些结果表明共轭聚合物纳米颗粒具有光热光动力联合治疗性能，可以作为光热光动力联合治疗试剂使用。
碲是一种具有大自旋轨道耦合的准金属元素，促进了系统间的交叉，从而导致长寿命的三重态激发态。此外，碲吩基共轭系统可能会采用强π-π堆积，这是由于大尺寸的碲，有利于分子间电荷传输。因此，碲吩基CP已经证明了优异的光电应用，同时它也可能是潜在优异的光动力剂。然而，由于它们的综合挑战，碲吩基材料的开发远远落后于噻吩材料。例如，由于碲的配位特性，碲吩不能被溴化同样，即使在低温下，碲基锡化合物也不稳定。因此，开发碲基新型合成方法是有意义的。直接(杂)芳基化聚合(DHAP)是通过直接活化CH键合成CP的一种新兴的方法，不存在有机金属官能团，这使得该方法成为更简洁和原子经济的过渡金属催化缩聚反应。此外，施蒂勒(Stille)偶联反应的毒性问题可以很容易地避免，从而形成一种环境友好型方法。因此，DHAP提供了合成CP的重要工具。
本发明提供了碲吩基共轭聚合物及其合成和应用方法，本领域技术人员可以借鉴本文本内容就可以实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说都是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文的方法和应用进行改动或者适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

Claims (9)

1.碲吩基共轭聚合物，其特征在于，其结构通式如式I所示：
Figure FDA0002392272600000011
所述式I结构通式中，R为碳原子总数为6-16的直链烷基中的任意一种或者碳原子总数为8-30的支链烷基中的任意一种；n为大于等于3且小于等于8的整数。
2.根据权利要求1所述的碲吩基共轭聚合物，其特征在于，所述碳原子总数为6-16的直链烷基包括：正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基；
所述碳原子总数为8–30的支链烷基包括：2-乙基己基，2-乙基辛基，2-丁基己基、2-己基辛基、4-己基癸基、3-己基十一烷基、2-辛基癸基、2-辛基十二烷基、3-辛基十三烷基、2-癸基十二烷基、2-癸基十四烷基、3-癸基十五烷基、2-十二烷基十六烷基、4-辛基十四烷基、4-癸基十六烷基、4-己基癸基、4-辛基十二烷基、4-癸基十四烷基、4-十二烷基十六烷基。
3.根据权利要求1所述的碲吩基共轭聚合物，其特征在于，所述碲吩基共轭聚合物如式Ⅱ结构通式所示：
Figure FDA0002392272600000021
所述式Ⅱ结构通式中，n为大于等于3且小于等于8的整数。
4.根据权利要求1所述的碲吩基共轭聚合物，其特征在于，所述碲吩基共轭聚合物如式Ⅲ结构通式所示：
Figure FDA0002392272600000022
所述式Ⅲ结构通式中，n为大于等于3且小于等于8的整数。
5.根据权利要求1-4任意所述的碲吩基共轭聚合物的合成方法，其特征在于，所述方法步骤包括：
(1)采用惰性气体保护，在钯催化剂的催化作用下，将有机酸、无机碱、配体、中间体1和中间体2均置于有机溶剂中进行反应，得到混合物；
(2)将得到的混合物滴入甲醇中，析出固体，采用索氏提取器对析出固体进行索氏提取，将经索氏提取得到的聚合物溶液旋蒸，然后将经旋蒸得到的溶液滴入甲醇中，析出的固体为碲吩基共轭聚合物；
所述步骤(1)中间体1的结构通式如式M1所示：
Figure FDA0002392272600000031
所述式M1的结构通式中，R为碳原子总数为6-16的直链烷基中的任意一种或者碳原子总数为8-30的支链烷基中的任意一种；
所述中间体2的结构通式如式M2所示：
Figure FDA0002392272600000032
6.根据权利要求1-4任意所述的碲吩基共轭聚合物的应用，其特征在于，将碲吩基共轭聚合物制备成纳米颗粒，用于光声成像引导的光动力治疗(PDT)和光热治疗(PTT)。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，将所述碲吩基共轭聚合物溶解于有机溶剂之后，添加乳化剂、水，在超声的作用下乳化成纳米颗粒。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述碲吩基共轭聚合物、乳化剂、有机溶剂、水的配比为10：50～100：1：5～10。
9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述超声作用的条件为：功率为100～200瓦，时间为10～20分钟。
CN201810697897.6A 2018-06-29 2018-06-29 碲吩基共轭聚合物及其合成方法和应用 Active CN108623620B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810697897.6A CN108623620B (zh) 2018-06-29 2018-06-29 碲吩基共轭聚合物及其合成方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810697897.6A CN108623620B (zh) 2018-06-29 2018-06-29 碲吩基共轭聚合物及其合成方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108623620A CN108623620A (zh) 2018-10-09
CN108623620B true CN108623620B (zh) 2020-06-19

Family

ID=63689395

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810697897.6A Active CN108623620B (zh) 2018-06-29 2018-06-29 碲吩基共轭聚合物及其合成方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108623620B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110143968B (zh) * 2019-06-04 2020-12-01 南京邮电大学 一种二噻吩并苯二酰亚胺衍生物及其制备方法与应用
CN111533885B (zh) * 2020-03-30 2022-04-01 威智医药有限公司 一种吡咯和碲吩基的共聚物纳米颗粒及其合成方法和应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104081551B (zh) * 2012-02-02 2018-04-24 巴斯夫欧洲公司 用于制备有机半导体器件的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN108623620A (zh) 2018-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Zheng et al. Integration of metal-organic framework with a photoactive porous-organic polymer for interface enhanced phototherapy
Gao et al. Molecular engineering of near-infrared light-responsive BODIPY-based nanoparticles with enhanced photothermal and photoacoustic efficiencies for cancer theranostics
CN112566911B (zh) 光热试剂
AU2021102951A4 (en) Multimodal phototheranostic agent with aggregation-induced emission properties, and preparation and application thereof
Zhang et al. Near-infrared-triggered in situ hybrid hydrogel system for synergistic cancer therapy
CN113087877B (zh) 近红外二区荧光发射水溶性共轭聚合物纳米光疗试剂及其制备方法与应用
CN109529034B (zh) 近红外二区共轭纳米粒子及其制备方法和应用
Huang et al. Nanoscale metal–organic frameworks for tumor phototherapy
CN110898222B (zh) 一种基于a-d-a型有机分子/双亲性高分子复合纳米粒子的制备方法及应用
CN109503455B (zh) 一种以四苯乙烯吲哚衍生物为光敏剂的纳米复合材料及制备方法和在肿瘤治疗方面的应用
Yin et al. Tongue cancer tailored photosensitizers for NIR-II fluorescence imaging guided precise treatment
Zhou et al. Water-soluble conjugated polymer with near-infrared absorption for synergistic tumor therapy using photothermal and photodynamic activity
Chen et al. Protonated 2D carbon nitride sensitized with Ce6 as a smart metal-free nanoplatform for boosted acute multimodal photo-sono tumor inactivation and long-term cancer immunotherapy
CN110787305B (zh) 一种含聚集诱导发光基团的供体-受体类近红外ii区荧光分子的白蛋白纳米制剂
Qu et al. Promoted intramolecular photoinduced-electron transfer for multi-mode imaging-guided cancer photothermal therapy
CN108623620B (zh) 碲吩基共轭聚合物及其合成方法和应用
CN110302379B (zh) 一种单光激活纳米粒子及其制备方法和应用
Li et al. Treatment of triple negative breast cancer by near infrared light triggered mild-temperature photothermal therapy combined with oxygen-independent cytotoxic free radicals
CN110721309A (zh) 具有主动靶向、荧光成像及肿瘤联合治疗功能的聚多巴胺量子点的制备方法及其应用
Li et al. Advancing biomedical applications via manipulating intersystem crossing
CN108126200A (zh) 一种透明质酸修饰的钌纳米光热材料的制备方法及其应用
Zhang et al. A single-wavelength NIR-triggered polymer for in situ generation of peroxynitrite (ONOO−) to enhance phototherapeutic efficacy
CN110343525B (zh) 一种稀土离子直接激发有机分子三线态的方法
CN111686250A (zh) 一种线粒体靶向的光热治疗剂及其制备和应用
CN109395078B (zh) 一种MoO2-ICG多功能纳米颗粒及其制备方法与应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant