CN111533885B - 一种吡咯和碲吩基的共聚物纳米颗粒及其合成方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种吡咯和碲吩基的共聚物纳米颗粒及其合成方法和应用。采用惰性气体保护，将稳定剂加入水相中混合均匀。将氧化剂添加到上述溶液中混合均匀。再将中间体1和中间体2，溶解于有机溶剂中，滴加到溶液中。混合物反应完全后，采用低温离心机进行离心，将得到的沉淀部分，再经过超声波清洗器分散，得到吡咯和碲吩基的共聚物纳米颗粒。本发明的共聚物纳米颗粒用于光动力治疗和光热治疗。

Description

一种吡咯和碲吩基的共聚物纳米颗粒及其合成方法和应用
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及吡咯和碲吩基的共聚物纳米颗粒及其合成方法和应用。
背景技术
在过去的几十年中，癌症已成为对人类健康的主要威胁。与传统的癌症治疗方法(例如手术，化学疗法，放射疗法和电疗法)相比，光热疗法和光动力疗法因其无创性，有效性和可忽略的副作用而引起了极大的兴趣。光热疗法可以在肿瘤部位局部引起热疗，并利用近红外激光照射的光热纳米剂的热量消融肿瘤。然而，体温过高会导致热休克蛋白的过表达，导致凋亡不足和肿瘤复发，从而削弱光热治疗效应。因此，仅使用光热治疗的强纳米剂可能不是癌症治疗的最佳选择。光动力疗法可以诱导肿瘤细胞的凋亡和坏死，主要依靠近红外激光照射下光敏剂产生的高毒性单线态氧。在氧气含量正常的肿瘤部位，单线态氧可以破坏细胞和血管以破坏肿瘤。因此，具有中等光热作用和强光动力作用的纳米剂可能是杀死这些部位的细胞和血管的最佳选择。另一方面，在致密肿瘤内部还形成了缺氧微环境，从而限制了光动力治疗的作用。当光动力治疗与光热治疗结合使用时，高热疗可以使致密肿瘤内部的微血管中的氧含量增加。因此，具有强大的光热和光动力作用的光疗纳米平台可能是消除低氧致密肿瘤内部癌细胞的最佳解决方案。显然，不同的条件需要具有不同功能的不同纳米剂，这需要精确调节光热和光动力效应。
为了同时获得具有合适的光热治疗和光动力治疗的功效的光疗纳米平台，已进行了许多努力来开发新型半导体纳米剂。刘斌和同事将一种光敏剂和一种光热剂混合到一个系统中，以实现优异的光热和光动力治疗。然而，该策略需要两个不同波长的激光，这使治疗程序复杂化。陈华彬已经报道了基于聚合物的纳米平台用于光热和光动力治疗，表现出优异的抑癌作用，而这种光疗纳米平台不可调节以调节光热和光动力治疗的作用。董晓臣和同事们通过供体～受体结合策略合成了小分子纳米颗粒，证明了高效的光热和光动力治疗效应。但是，这种纳米治疗剂在缺氧条件下不能很好地发挥作用。迄今为止，从未报道过在一种纳米平台上精确而系统地调节光热和光动力治疗的功效。
聚吡咯(PPy)纳米颗粒因其高的光热转化效率而被用于光热治疗，通常通过以六水合三氯化铁为催化剂的氧化聚合反应合成。另外，Tsukagoshi首先利用六水合三氯化铁合成了聚碲吩，以触发碲吩的聚合，这与聚吡咯纳米颗粒的制备相似。毫不奇怪，重原子碲可以通过增加自旋轨道耦合产生三重态激子来促进系统间的交叉，从而对光动力治疗有益。
发明内容
本发明就是针对上述已有技术存在的问题，提供一种吡咯和碲吩基的共聚物纳米颗粒及其合成方法和应用。
本发明是通过以下技术方案实现的。
吡咯和碲吩基的共聚物，其特征在于，其结构通式如式(I)所示：
Figure GDA0002554445110000021
所述式(I)结构通式中，R1、R2、R3、R4为取代基；其中所述的取代基各自独立地为氢，直链或支链的烷基；优选的，所述的直链或支链的烷基为C1-C20直链或支链的烷基；优选的，所述的直链或支链的烷基为C6-C12直链或支链烷基；更优选的为C8-C12直链或支链烷基中的任意一种；
在上述取代基定义中，优选的R1为氢；R2为C1-C20直链或支链烷基，或者R2为C6-C12直链或支链烷基，R2为C8-C12直链或支链烷基中的任意一种；
在上述取代基定义中，优选的R2为氢；R1为C1-C20直链或支链烷基，或者R2为C6-C12直链或支链烷基，R2为C8-C12直链或支链烷基中的任意一种；
在上述取代基定义中，优选的R3与R4选自氢；
其中，x为大于0小于1之间的任意数字，n为正整数。
在本发明的定义中，其中所述的直链烷基包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基、正十九烷基、正二十烷基；
在本发明的定义中，其中所述的支链烷基包括但不限于：异丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、2-乙基己基、2-己基辛基、2-丁基己基、2-己基辛基、3，7-二甲基辛基、4-己基癸基。
根据上述的吡咯和碲吩基共聚物，其特征在于，所述共聚物如式(II)结构通式所示：
Figure GDA0002554445110000031
所述式(II)结构通式中，x为大于0小于1之间的任意数字，n为正整数。
根据上述的吡咯和碲吩基共聚物，其特征在于，所述共聚物如式(Ⅲ)结构通式所示：
Figure GDA0002554445110000032
所述式(Ⅲ)结构通式中，x为大于0小于1之间的任意数字，n为正整数。
根据上述的吡咯和碲吩基共聚物，其特征在于，所述共聚物如式(Ⅳ)结构通式所示：
Figure GDA0002554445110000041
所述式(Ⅳ)结构通式中，x为大于0且小于1之间的任意数字，n为正整数。
根据上述的吡咯碲吩基共聚物纳米颗粒的合成方法，其特征在于，所述方法步骤包括：
(1)采用惰性气体保护，将稳定剂，置于水相中加热进行溶解，得到稳定剂均匀分散的水溶液1，然后降温；
(2)在上述降温过的水溶液1中，加入氧化剂搅拌，得到氧化剂和稳定剂均匀分散的水溶液2，然后降温；
(3)中间体1和中间体2溶解在有机溶液中，加入到上述水溶液2中，得到混合物；
(4)将得到的混合物，采用低温离心机进行离心，将得到的沉淀部分，再经过超声波清洗器分散，得到吡咯和碲吩基的共聚物纳米颗粒。
根据上述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中稳定剂选自聚乙烯醇和聚乙二醇。
根据上述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中稳定剂与水的配比为：2-5(mmol)：1-5(L)，优选为2.57(mmol)：1(L)。
根据上述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中稳定剂的溶解的温度为60～90度，溶解时间为20～60分钟。
根据上述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)降温的目标温度是20～25度，降温所需时间为30～60分钟。
根据上述的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)氧化剂选自六水合三氯化铁或过硫酸铵。
根据上述的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)搅拌所用的是常温磁力搅拌器，转速是每分钟300～600转，搅拌的时间是1小时。
根据上述的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)氧化剂与稳定剂的摩尔比为1-5:1，优选为4.47：1。
根据上述的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)降温的目标温度是0～4度，降温所需时间为5～30分钟。
根据上述的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中间体1的结构通式如式(M1)所示：
Figure GDA0002554445110000051
所述中间体2的结构通式如式(M2)所示：
Figure GDA0002554445110000052
其中，R1、R2、R3、R4具有如上述的取代基所定义。根据文献《The Synthesis andOptoelectronic Applications for Tellurophene-Based Small Molecules andPolymers》合成。
根据上述的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)有机溶剂为四氢呋喃或二甲基亚砜。
根据上述的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)有机溶剂采用四氢呋喃时，中间体1和中间体2的摩尔数之和与四氢呋喃的配比为1-5(mol)：1(L)；优选为1.67(mol)：1(L)。
根据上述的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中中间体1和中间体2的摩尔数之和与稳定剂的摩尔比为10-50:1；优选为41.67：1。
根据上述的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中中间体1和中间体2的摩尔比为大于0且小于1任意正数。
根据上述的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中形成混合物的反应温度是0～4度，反应时间是2～3小时。
根据上述的合成方法，其特征在于，所述步骤(4)采用的低温离心机，温度是4度，离心机的转速是每分钟12000～15000转，离心时间是30～60分钟。
根据上述的合成方法，其特征在于，所述步骤(4)采用的超声波清洗器，超声温度是4度，超声功率为100～200瓦，时间为10～20分钟。
本发明的有益技术效果如下：
1.本发明的共聚物(PPy-Te)纳米颗粒，呈现均匀的圆球形，且均匀分布，有利于在细胞内的被动靶向效果。
2.本发明提供的共聚物制备成的纳米颗粒，在可见光近红外区域表现出强烈的吸收。
3.本发明提供的共聚物制备成的纳米颗粒，在激光的照射下会产生很高的热量，可以杀死肿瘤细胞，是一种良好的光热试剂。
4.本发明提供的共聚物制备成的纳米颗粒，在被细胞吞噬后在激光的照射下可以产生强烈的活性氧自由基种类，可以杀死癌细胞，是一种优良的光动力学试剂。
5.实验表明，利用本发明制备的共聚物制备成的纳米颗粒，瘤内注射之后，经过激光照射，肿瘤的生长的得到了很好的抑制。光热和光动力的效果显著，且安全无毒。
6.本发明提供的共聚物(PPy-Te)纳米颗粒通过原位直接氧化的方法制备而成，在激光的照射下，可以产生过高热，且细胞内可以呈现出来高产率的活性氧自由基物种，有潜力作为光热试剂和光敏剂。
附图说明
图1为本发明提供的共聚物纳米颗粒的透射显微镜照片。
图2为本发明提供的共聚物纳米颗粒的紫外吸图谱。
图3为本发明提供的共聚物纳米颗粒水溶液在激光的照射下，吡咯含量不同时，溶液的温升变化图。
图4为本发明提供的共聚物纳米颗粒被小鼠乳腺癌细胞内吞后，被激光照射后产生活性自由基的倒置荧光显微镜照片。
图5为本发明提供的共聚物纳米颗粒在瘤内注射之后，用激光对肿瘤进行治疗后，各个条件下小鼠肿瘤体积随时间的变化图。
具体实施方式
吡咯和碲吩基的共聚物，其特征在于，其结构通式如式(I)所示：
Figure GDA0002554445110000071
所述式(I)结构通式中，R1、R2、R3、R4为取代基；其中所述的取代基各自独立地为氢，直链或支链的烷基；优选的，所述的直链或支链的烷基为C1-C20直链或支链的烷基；优选的，所述的直链或支链的烷基为C6-C12直链或支链烷基；更优选的为C8-C12直链或支链烷基中的任意一种；
在上述取代基定义中，优选的R1为氢；R2为C1-C20直链或支链烷基，或者R2为C6-C12直链或支链烷基，R2为C8-C12直链或支链烷基中的任意一种；
在上述取代基定义中，优选的R2为氢；R1为C1-C20直链或支链烷基，或者R2为C6-C12直链或支链烷基，R2为C8-C12直链或支链烷基中的任意一种；
在上述取代基定义中，优选的R3与R4选自氢；
其中，x为大于0小于1之间的任意数字，n为正整数。
在本发明的定义中，其中所述的直链烷基包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基、正十九烷基、正二十烷基；
在本发明的定义中，其中所述的支链烷基包括但不限于：异丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、2-乙基己基、2-己基辛基、2-丁基己基、2-己基辛基、3，7-二甲基辛基、4-己基癸基。
根据上述的吡咯和碲吩基共聚物，其特征在于，所述共聚物如式(II)结构通式所示：
Figure GDA0002554445110000081
所述式(II)结构通式中，x为大于0小于1之间的任意数字，n为正整数。
根据上述的吡咯和碲吩基共聚物，其特征在于，所述共聚物如式(Ⅲ)结构通式所示：
Figure GDA0002554445110000082
所述式(Ⅲ)结构通式中，x为大于0小于1之间的任意数字，n为正整数。
根据上述的吡咯和碲吩基共聚物，其特征在于，所述共聚物如式(Ⅳ)结构通式所示：
Figure GDA0002554445110000091
所述式(Ⅳ)结构通式中，x为大于0小于1之间的任意数字，n为正整数。
除此之外，本发明还提供了一种吡咯和碲吩基的共聚物纳米颗粒的合成方法，步骤包括：
(1)采用惰性气体保护，将稳定剂，置于水相中加热进行溶解，溶解的温度为60～90度，溶解时间为20～60分钟，得到稳定剂均匀分散的水溶液1，然后降温，降温的目标温度是20～25度，降温所需时间为30～60分钟。其中，稳定剂与水的配比为2.57(mmol)：1(L)。当稳定剂选为聚乙烯醇时，聚乙烯醇与水的配比为2.57(mmol)：1(L)。
(2)在上述降温过的水溶液1中，加入氧化剂搅拌，氧化剂与稳定剂的摩尔比是4.47：1，转速是每分钟300～600转，搅拌的时间是1～2小时，得到氧化剂和稳定剂均匀分散的水溶液2，然后降温，降温的目标温度是0～4度，降温所需时间为5～30分钟。其中氧化剂选自六水合三氯化铁和过硫酸铵之一，当氧化剂选为六水合三氯化铁时，六水合三氯化铁与稳定剂的摩尔比为4.47：1。
(3)中间体1和中间体2的溶解在有机溶液中，中间体1和中间体2的摩尔数之和与有机溶剂的配比为1.67(mol)：1(L)，中间体1和中间体2的摩尔数之和与稳定剂的摩尔比为41.67，中间体1和中间体2的摩尔比为任意正数，加入到上述水溶液2中，反应温度是0～4度，反应时间是2～3小时，得到混合物。其中，有机溶剂为四氢呋喃或二甲基亚砜，有机溶剂采用四氢呋喃时，中间体1和中间体2的摩尔数之和与四氢呋喃的配比为1.67(mol)：1(L)。
中间体1的结构通式如式(M1)所示：
Figure GDA0002554445110000101
所述中间体2的结构通式如式(M2)所示：
Figure GDA0002554445110000102
其中，R1、R2、R3、R4具有如上述的取代基所定义。
式M2根据文献《The Synthesis and Optoelectronic Applications forTellurophene-Based Small Molecules and Polymers》合成。
(4)将得到的混合物，采用低温离心机进行离心，温度是4度，离心机的转速是每分钟12000～15000转，离心时间是30～60分钟。将得到的沉淀部分，再经过超声波清洗器分散，超声温度是4度，超声功率为100～200瓦，时间为10～20分钟。得到吡咯和碲吩基的共聚物纳米颗粒。
将吡咯和碲吩基共聚物纳米颗粒，用于进红外光触发的光动力治疗(PDT)和光热治疗(PTT)。
本发明采用的仪器皆为普通市售品，皆可于市场购得。例如，低温离心机采用的设备的是市售信息为(型号是ST16R，赛默飞世尔科技),超声波清洗器的设备的公开的市售信息为(型号是XY-CS-6B，上海昕仪仪器仪表有限公司)。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1吡咯和碲吩基的共聚物纳米颗粒的合成
在氮气保护下，将0.12mmol的聚乙烯醇加入47mL去离子水中，并在60摄氏度下，加热30分钟后完全溶解，然后自然冷却至25度约1小时。将11.48毫摩尔的六水合三氯化铁添加到剧烈搅拌的透明溶液中。搅拌1小时后，在4摄氏度条件下，将5mmol的吡咯和碲吩，吡咯与碲吩的摩尔比为92：8，溶解于3mL四氢呋喃，滴加到溶液中。混合物迅速从浅橙色变为灰蓝色，将其连续搅拌3小时。之后，通过离心(15000转/分钟，30分钟)，以除去过量的聚乙烯醇和三价铁/亚铁离子，获得吡咯和碲吩基的共聚物纳米颗粒。通过超声处理将获得的吡咯和碲吩基的共聚物纳米颗粒用去离子水重悬10分钟。
实施例2吡咯和碲吩基的共聚物纳米颗粒的合成
在氮气保护下，将0.12mmol的聚乙二醇加入47mL去离子水中，并在80摄氏度下，加热20分钟后完全溶解，然后自然冷却至20度约50分钟。将11.48mmol的过硫酸铵添加到剧烈搅拌的透明溶液中。搅拌2小时后，在5摄氏度条件下，将5mmol的吡咯和3(2-乙基己基)-碲吩，吡咯与3(2-乙基己基)-碲吩的摩尔比分别为100：0，98.2：1.8，96.2：3.8，92.3：7.7，90.6：8.4和83.8：16.2，溶解于3毫升二甲基亚砜，滴加到溶液中。混合物连续搅拌2小时之后，通过离心(12000转/分钟，40分钟)，以除去过量的聚乙二醇和三价铁/亚铁离子，获得吡咯和碲吩基的共聚物纳米颗粒。通过超声处理将获得的吡咯和碲吩基的共聚物纳米颗粒用去离子水重悬20分钟。
实施例3吡咯和碲吩基的共聚物纳米颗粒的表征
对实施例1制得的共聚物纳米颗粒进行定性检测，分别进行透射电镜和可见近红外光的吸收光谱测试。其中，对透射电镜检测的结果如图1所示，结果表明，本发明提供的共聚物纳米颗粒在水中粒径主要集中在80纳米左右。可见近红外光的吸收光谱检测结果如图2所示，结果表明，本发明提供的共聚物纳米颗粒在可见近红外区域有较强的吸收。
实施例4共轭聚物纳米颗粒光热性能检测
取实施例2制得的共聚物纳米颗粒，配制成相同浓度的水溶液，用808纳米激光在1瓦/平方厘米的功率下照射10分钟，然后关掉激光器降温十分钟，测定不同时间溶液的温度变化。如图3所示，不同吡咯含量的共聚物纳米颗粒在被激光照射之后，温度都可以升到42摄氏度以上，而水溶液对照组只升高到25摄氏度。结果显示，共聚物纳米颗粒具有优秀的光热转换能力，可以作为光热治疗剂使用。且光热效果随着吡咯含量的不同而不同，是可以调节的。
实施例4共聚物纳米颗粒光动力学性能检测
取实施例1制得的共聚物纳米颗粒，100微克/毫升的溶液，与白鼠乳腺癌细胞孵育5小时后，用活性氧自由基种类探针染色30分钟，再被808纳米激光以1瓦/平方厘米照射5分钟后，采用倒置荧光显微镜观察。如图4所示，白鼠乳腺癌细胞显示强烈的绿色荧光，表明产生了活性氧自由基。结果显示，共聚物纳米颗粒具有细胞内产生活性氧物种的能力，可以作为光敏剂使用。
实施例5共聚物纳米颗粒体内光热光动力治疗性能检测
取实施例1制得的共聚物纳米颗粒，1毫克/毫升的溶液，白鼠乳腺癌肿瘤内注射之后，用游标卡尺监测肿瘤的生长曲线。图中包含PBS对照组，NPs组(共聚物纳米颗粒组)，NIR组(1.0 1瓦/平方厘米)，NPS+NIR组(1.0 1瓦/平方厘米)。如图5所示，NPS+NIR组的肿瘤得到了完全的抑制，PBS组，NPs组，NIR组的肿瘤没有得到抑制。这些结果表明共聚物纳米颗粒具有光热光动力治疗的性能，可以作为光热光动力治疗试剂使用。

Claims (12)

1.一种吡咯和碲吩基的共聚物纳米颗粒，其特征在于，其结构通式具有如式(I)所示：
Figure FDA0003503289920000011
其中R1、R2、R3、R4各自独立地为氢或C1-C20直链或支链的烷基，其中，x为大于0小于1之间的任意数字，n为正整数。
2.根据权利要求1所述的吡咯和碲吩基的共聚物纳米颗粒，其中，所述R1、R2、R3、R4各自独立地为氢或C6-C12直链或支链烷基。
3.根据权利要求1所述的吡咯和碲吩基的共聚物纳米颗粒，其中，所述R1、R2、R3、R4各自独立地为氢或C8-C12直链或支链烷基。
4.根据权利要求1所述的吡咯和碲吩基的共聚物纳米颗粒，其特征在于，R3与R4为氢。
5.根据权利要求1所述的吡咯和碲吩基的共聚物纳米颗粒，其特征在于，所述共聚物具有如式(II)结构通式所示：
Figure FDA0003503289920000012
所述式(Ⅱ)结构通式中，x为大于0小于1之间的任意数字，n为正整数。
6.根据权利要求1所述的吡咯和碲吩基的共聚物纳米颗粒，其特征在于，所述共聚物如式(Ⅲ)结构通式所示：
Figure FDA0003503289920000021
所述式(Ⅲ)结构通式中，x为大于0小于1之间的任意数字，n为正整数。
7.根据权利要求1所述的吡咯和碲吩基的共聚物纳米颗粒，其特征在于，所述共聚物如式(Ⅳ)结构通式所示：
Figure FDA0003503289920000022
所述式(Ⅳ)结构通式中，x为大于0小于1之间的任意数字，n为正整数。
8.根据权利要求1至7任一项所述的吡咯和碲吩基的共聚物纳米颗粒的合成方法，其特征在于，所述方法步骤包括：
(1)采用惰性气体保护，将稳定剂，置于水相中加热进行溶解，得到稳定剂均匀分散的水溶液1，然后降温；
(2)在上述降温过的水溶液1中，加入氧化剂搅拌，得到氧化剂和稳定剂均匀分散的水溶液2，然后降温；
(3)中间体1和中间体2的溶解在有机溶液中，加入到上述水溶液2中，得到混合物；
(4)将得到的混合物，采用低温离心机进行离心，将得到的沉淀部分，再经过超声波清洗器分散，得到吡咯和碲吩基的共聚物纳米颗粒；
所述步骤(3)中间体1的结构通式如式(M1)所示：
Figure FDA0003503289920000031
所述中间体2的结构通式如式M2所示：
Figure FDA0003503289920000032
其中，R1、R2、R3、R4具有如权利要求1至7任一项所定义。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述中间体1和中间体2的摩尔数之和与稳定剂的摩尔比为10-50:1
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述中间体1和中间体2的摩尔数之和与稳定剂的摩尔比为41.67：1。
11.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，中间体(1)与中间体(2)的比例为大于1或小于1的任何正数。
12.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，中间体(1)与中间体(2)摩尔数之和与有机溶剂的摩尔体积比例为1-5(mol)：1(L)。
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