CN110302379B - 一种单光激活纳米粒子及其制备方法和应用 - Google Patents

一种单光激活纳米粒子及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了单光激活纳米粒子及其制备方法和应用，属于医药技术领域。本发明提供的单光激活纳米粒子，包括中空硒化铋纳米粒子以及负载于所述中空硒化铋纳米粒子内部的相变材料和自由基引发剂。本发明提供的单光激活纳米粒子在激光照射下，吸收的光能转换为过高热，进而直接杀伤肿瘤细胞，还能够促使相变材料融化，从而使自由基引发剂释放并裂解，产生的自由基能够导致细胞膜脂质过氧化，消耗谷胱甘肽，损伤DNA，从而进一步消除肿瘤细胞。经检测体外细胞毒性和体内抗癌功效证明了本发明提供了单光激活纳米粒具有有优越的肿瘤杀伤能力，通过过高热以及过高热级联激活自由基实现高效的光热及光动力联合治疗。

Description

一种单光激活纳米粒子及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种单光激活纳米粒子及其制备方法和应用。
背景技术
恶性肿瘤是人类健康杀手之一，传统疗法特异性差，副作用较强。光疗法(lighttherapy)是利用阳光或人工光线(红外线、紫外线、可见光、激光)防治疾病和促进机体康复的方法。由于光疗法具有良好的时空精度和非侵入性在治疗肿瘤方面引起了人们的广泛关注。其中，光热疗法是利用具有较高光热转换效率的材料，将其注射入人体内部，利用靶向性识别技术聚集在肿瘤组织附近，并在外部光源(一般是近红外光)的照射下将光能转化为热能来杀死癌细胞的一种治疗方法。光动力疗法是以光、光敏剂和氧的相互作用为基础的一种新的疾病治疗手段。
然而单一的光疗，例如以光热治疗(PTT)和光动力治疗(PDT)为主，治疗效果往往有限。研究表明，一种光疗手段联合其他的治疗方式能够有效提高治疗效果，尤其是光热和光动力联合治疗。张学记教授等人设计了一系列卟啉衍生物，并连接了石墨烯量子点，该材料能够在635nm激光照射下产生单线态氧，980nm激光照射产生光热效果，光热转换效率为25.58％(参见ACSAppl.Mater.Interfaces 2017,9(1),159-166)。郭少军教授等人构建了一种基于黑磷(BP)的药物传递系统，该系统可以实现pH/光响应药物释放，在660nm激光下产生单线态氧，808nm激光下具有光热活性(参见Adv.Mater.2017,29(5),1603864)。张宏杰教授报道了一种铜酸铁团簇，在650nm激光辐照下通过直接电子转移和光增强芬顿反应促使更多的活性氧的产生，并且再暴露于808nm激光时具有良好的光热治疗效果(参见ACSNano 2018,12(5),4886-4893)。尽管协同抗肿瘤效果得到了改善，但是两个激光器的使用增加了操作的不便捷性，治疗价格相较单激光照射来说也更昂贵。因此，一些研究尝试使用单激光来进行光热/光动力联合光疗。
目前，使用单激光来进行光热-光动力联合光疗使用的光敏剂多为吲哚菁绿(ICG)和二氢卟吩e6染料，其吸收光谱峰值在780nm左右。尽管上述光敏剂的吸收波长能够和一般的光热制剂吸收波长匹配，解决了需要双激光器的问题，但是由于PDT治疗中严重的氧依赖性，最终的联合治疗效果仍然有限。所以构建一种单激光激活的氧不依赖的光热/光动力治疗就显得十分重要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种单光激活纳米粒子及其制备方法和应用，本发明提供的单光激活纳米粒子光热转换性能好，在激光照射下能够产生并释放毒性自由基，在有氧和无氧条件下对HepG2细胞均具有较好的杀伤效果，且对小鼠体内肿瘤细胞的杀伤效果好。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种单光激活纳米粒子，其特征在于，包括中空硒化铋纳米粒子以及负载于所述中空硒化铋纳米粒子内部的相变材料和自由基引发剂。
优选地，所述中空硒化铋纳米粒子的水合粒径为78.82～396.1nm，壁厚为6.4～27.1nm。
优选地，所述自由基引发剂包括偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐、偶氮二异丁脒盐酸盐、偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈或偶氮二异丁酸二甲酯；所述相变材料包括月桂酸或十四醇。
优选地，所述单光激活纳米粒子中自由基引发剂和相变材料的总负载量为17.5～17.9％；自由基引发剂的负载量为8.5～12.0％。
本发明提供了上述技术方案所述单光激活纳米粒子的制备方法，包括以下步骤：
提供中空硒化铋纳米粒子；
将所述中空硒化铋纳米粒子、相变材料、自由基引发剂和溶剂混合，进行包载反应，得到单光激活纳米粒子。
优选地，所述中空硒化铋纳米粒子和自由基引发剂的质量比为1:(15～25)。
优选地，所述自由基引发剂和相变材料的质量比为1:(0.5～1.2)。
优选地，所述溶剂为甲醇或甲醇-水混合溶剂；所述甲醇-水混合溶剂中甲醇和水的体积比为(0.6～1.5):1。
优选地，所述包载反应的温度为10～30℃，时间为24～72h。
本发明还提供了上述技术方案所述单光激活纳米粒子或上述技术方案所述制备方法制备的单光激活纳米粒子在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明提供了一种单光激活纳米粒子，包括中空硒化铋纳米粒子以及负载于所述中空硒化铋纳米粒子内部的相变材料和自由基引发剂。在本发明中，中空硒化铋纳米粒子具有优异的光热转换能力，能够在多个波长的激光照射下产生过高热，过高热会加速自由基引发剂运动，促使自由基引发剂裂解产生毒性自由基。当温度低于相转变温度时，自由基引发剂被固定在中空硒化铋纳米粒子内部，不能流动，也不能泄露出来；当温度高于相变温度时，相变材料发生融化并流动，同时由于中空硒化铋纳米粒子周围及内部都处于过热的状态，加速自由基引发剂裂解产生毒性自由基，产生的毒性自由基释放，释放的毒性自由基能够导致细胞膜脂质过氧化，消耗谷胱甘肽，损伤DNA，从而进一步消除肿瘤细胞。因此，本发明提供的单光激活纳米粒子能够在单束激光照射下，通过过高热及过高热激活的毒性自由基实现了高效的光热-光动力联合治疗。对本发明提供的单光激活纳米粒子(Bi2Se3@AIPH纳米粒子)进行性能检测，结果显示，本发明提供的单光激活纳米粒子具有良好的光热转换性能，在激光照射下能够产生并释放毒性自由基，在有氧和无氧条件下对HepG2细胞存活率均＜9％，而且注射本发明提供的单激光纳米粒子后小鼠体内肿瘤细胞的细胞死亡率99.7％，具有很好抑瘤效果。
附图说明
图1为单光激活纳米粒子的结构及作用机制；
图2为实施例1制备的多孔氧化铋纳米粒子和中空硒化铋纳米粒子的电镜图，其中，a为多孔氧化铋纳米粒子的电镜图，b为中空硒化铋纳米粒子的电镜图；
图3为实施例1制备的单光激活纳米粒子(Bi2Se3@AIPH纳米粒子)的电镜图和水合粒径图，其中，a为Bi2Se3@AIPH纳米粒子的电镜图，b为Bi2Se3@AIPH纳米粒子的水合粒径图；
图4为实施例1制备的Bi2Se3@AIPH纳米粒子的紫外曲线图；
图5为实施例1制备的Bi2Se3@AIPH纳米粒子的热重曲线图；
图6为实施例1制备的不同浓度Bi2Se3@AIPH纳米粒子在808nm激光照射下的温度变化曲线图；
图7为实施例1制备的Bi2Se3@AIPH纳米粒子在不同强度激光功率下照射下AIPH的释放变化曲线；
图8为实施例1制备的Bi2Se3@AIPH纳米粒子在808nm激光照射下产生的自由基与ABTS生成ABTS+·的紫外变化曲线图；
图9为实施例1制备的Bi2Se3@AIPH纳米粒子在有氧及无氧条件下的细胞毒性图；
图10为实施例1制备的Bi2Se3@AIPH纳米粒子作用下肿瘤体积变化曲线图。
具体实施方式
本发明提供了一种单光激活纳米粒子，包括中空硒化铋(即Bi2Se3)纳米粒子以及负载于所述中空硒化铋纳米粒子内部的相变材料和自由基引发剂。
在本发明中，若无特殊说明，所有的原料组分均为本领域技术人员熟知的市售商品。
在本发明中，所述中空硒化铋纳米粒子的水合粒径优选为78.82～396.1nm，更优选为100～300nm，最优选为100～200nm；所述中空硒化铋纳米粒子的壁厚优选为6.4～27.1nm，更优选为优选为7～25nm，最优选为7～20nm；所述中空硒化铋纳米粒子的zeta电位优选为-21.5mV。
在本发明中，所述自由基引发剂优选包括偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐(AIPH)、偶氮二异丁脒盐酸盐(AIBA)、偶氮二异丁腈(AIBN)、偶氮二异庚腈(ABVN)，偶氮二异丁酸二甲酯(AIBME)更优选包括偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐，最优选为偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐；所述相变材料优选包括月桂酸或十四醇，更优选为月桂酸(LA)。
在本发明中，所述自由基引发剂和相变材料的总负载量优选为17.5～17.9％，更优选为17.5～17.7％。在本发明中，所述自由基引发剂的负载量优选为8.5～12.0％，更优选为8.9～11.7％。在本发明中，所述相变材料的负载量优选为5.5～9.0％，更优选为5.8～8.9％。在本发明中，单光激活纳米粒子中的自由基引发剂负载量过高、相变材料太少可能导致自由基引发剂部分泄露，可能对正常组织造成损伤；自由基引发剂负载量过少，相变材料太多，可能导致最终产生自由基的量不够，导致对肿瘤细胞的杀伤作用减弱。
在本发明中，硒化铋具有优异的光热转换能力，能够在多个波长的激光照射下(例如660nm，808nm激光)产生过高热，过高热加速自由基引发剂流动，促使自由基引发剂裂解产生毒性自由基。相转变材料以月桂酸为例，相转变温度在44～46℃，当低于该温度时，自由基引发剂被固定在中空硒化铋纳米粒子内部，不会被释放出来；当高于该温度时，月桂酸融化并流动，加速了自由基引发剂释放毒性自由基。因此，本发明提供的单光激活纳米粒子能够在单束激光照射下，通过过高热及过高热级联激活的自由基实现高效的光热及光动力联合治疗。
本发明还提供了上述技术方案所述单光激活纳米粒子的制备方法，包括以下步骤：
提供中空硒化铋纳米粒子；
将所述中空硒化铋纳米粒子、相变材料、自由基引发剂和溶剂混合，进行包载反应，得到单光激活纳米粒子。
本发明提供中空硒化铋纳米粒子。在本发明中，所述中空硒化铋纳米粒子的制备方法，优选包括以下步骤：提供多孔氧化铋纳米粒子，以多孔氧化铋纳米粒子为模板制备中空硒化铋纳米粒子。
在本发明中，所述多孔氧化铋纳米粒子的制备方法优选包括以下步骤：将铋盐、酸性溶液、碱性试剂、高分子聚合物和有机溶剂混合，进行溶剂热反应，得到多孔氧化铋纳米粒子。在本发明中，所述铋盐优选包括五水合硝酸铋或乙酸铋，更优选为五水合硝酸铋。在本发明中，所述酸性溶液优选包括硝酸溶液或盐酸，更优选为硝酸溶液。在本发明中，所述酸性溶液的浓度优选为0.8～1.2mol/L，更优选为1.0mol/L。在本发明中，所述碱性试剂优选为氢氧化钠或尿素，更优选为氢氧化钠。在本发明中，所述高分子聚合物优选包括聚乙烯吡咯烷酮。在本发明中，所述有机溶剂优选为乙二醇或丙二醇，更优选为乙二醇。本发明中对于所述乙二醇的用量没有特殊限定，采用本领域熟知的溶剂的用量即可。在本发明中，所述五水合硝酸铋、硝酸溶液中的硝酸、碱性试剂、聚乙烯吡咯烷酮的摩尔比优选为1:(10～16):(3.2～4.0):(0.06～0.10)，更优选为1:(12～14):(3.4～3.8):(0.07～0.09)，最优选为1:13:3.6:0.08。
在本发明中，所述溶剂热反应的温度优选为145～155℃，更优选为150℃；所述溶剂热反应的时间优选为2～4h，更优选为3h。在本发明中，完成所述溶剂热反应后，优选还包括将所得反应体系依次进行冷却至室温、固液分离、洗涤所得固体物料。本发明对于所述固液分离的方式没有特殊限定，采用本领域熟知的固液分离方式即可，具体如离心。在本发明中，所述离心的速度优选为8000～120000r/min，更优选为10000r/min；所述离心的时间优选为15～20min，更优选为15min。在本发明中，所述洗涤采用的洗涤液优选为水，本发明对于所述水没有特殊限定，采用本领域熟知的水即可，具体如去离子水或纯水。在本发明中，所述洗涤的次数优选为4～6次，更优选为6次。
在本发明中，得到多孔氧化铋纳米粒子后，优选以所述多孔氧化铋纳米粒子为模板制备中空硒化铋纳米粒子。在本发明中，所述中空硒化铋纳米粒子的制备方法，优选包括以下步骤：将所述多孔氧化铋纳米粒子、亚硒酸钠、还原剂和水混合，进行水热反应，得到中空硒化铋纳米粒子。在本发明中，所述还原剂优选包括抗坏血酸或葡萄糖，更优选为抗坏血酸。在本发明中，所述多孔氧化铋纳米粒子、亚硒酸钠和还原剂的摩尔比优选为1:(3～14):(25～40)，更优选为1:(3～13.5):(26～38)。本发明对于所述水的用量没有特殊限定，采用本领域熟知的用量即可。
在本发明中，所述水热反应的温度优选为145～155℃，更优选为150℃；所述水热反应的时间优选为2～4h，更优选为3h。在本发明中，完成所述水热反应后，优选还包括将所得反应体系依次进行冷却至室温、固液分离、将所得固体物料进行洗涤后干燥。本发明对于所述固液分离的方式没有特殊限定，采用本领域熟知的固液分离方式即可，具体如离心。在本发明中，所述离心的速度优选为8000～120000r/min，更优选为10000r/min；所述离心的时间优选为15～20min，更优选为15min。在本发明中，所述洗涤采用的洗涤液优选为水，本发明对于所述水没有特殊限定，采用本领域熟知的水即可，具体如去离子水或纯水。在本发明中，所述洗涤的次数优选为4～6次，更优选为6次。在本发明中，所述干燥的温度优选为50～60℃，更优选为50℃；所述干燥的时间优选为24～48h，更优选为48h。
得到中空硒化铋纳米粒子后，本发明将所述中空硒化铋纳米粒子、相变材料、自由基引发剂和溶剂混合，进行包载反应，得到单光激活纳米粒子。
在本发明中，中空硒化铋纳米粒子和自由基引发剂的质量为1:(15～25)，更优选为1:(20～21)，最优选为1:20。在本发明中，所述自由基引发剂和相变材料的质量比为1:(0.5～1.2)，更优选为1:(0.75～1.2)，最优选为1:(1～1.2)。在本发明中，所述混合试剂优选为甲醇或甲醇-水混合溶剂，所述甲醇-水混合溶剂中甲醇和水的体积比优选为(0.6～1.5):1。当自由基引发剂为偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐或偶氮二异丁脒盐酸盐时，所述溶剂优选为甲醇-水混合溶剂；当自由基引发剂为偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈或偶氮二异丁酸二甲酯时，溶剂优选为甲醇。本发明对于所述混合试剂的用量没有特殊限定，采用本领域熟知的溶剂用量即可。
在本发明中，所述中空硒化铋纳米粒子、相变材料、自由基引发剂和溶剂混合的方式优选为将相变材料、自由基引发剂加入溶剂中，然后与中空硒化铋纳米粒子进行混合。在本发明，所述混合优选在搅拌条件下进行，本发明对于所述混合时搅拌的速度和时间没有特殊限定，采用本领域熟知的搅拌即可；本发明对于所述混合的时间没有特殊限定，能够保证物料混合均匀即可。
在本发明中，所述包载反应的温度优选为10～30℃，更优选为20～30℃；所述包载反应的时间优选为24～72h，更优选为72h。
在本发明中，完成所述包载反应后，优选还包括将所得反应体系进行后处理以除去所得体系中未反应的自由基引发剂和相变材料试剂。在本发明中，所述后处理有选包括固液分离和/或透析。本发明对于所述固液分离的方式没有特殊限定，采用本领域熟知的固液分离方式即可，具体如离心。在本发明中，所述离心分离的速度优选为10000～15000r/min，更优选为10000r/min；所述离心分离的时间优选为10～15min，更优选为10min；所述离心分离的次数优选为5～7次，更优选为5次。在本发明中，所述透析的温度优选为10～40℃，更优选为20～30℃；所述透析的时间优选为48～96h，更优选为60～84h，最优选为72h；所述透析的透析袋外的溶剂优选为甲醇-水混合溶剂，所述甲醇-水混合溶剂中甲醇和水的体积比优选为(0.6～1.5):1。
本发明还提供了上述技术方案所述单光激活纳米粒子或上述技术方案所述制备方法制备的单光激活纳米粒子在制备抗肿瘤药物中的应用。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
(1)将五水合硝酸铋(0.485g，1.19mmol)和硝酸水溶液(13mL，1mol/L)混合均匀后，依次加入氢氧化钠(0.144g，3.6mmol)、PVP(0.6g，Mw＝10000)和乙二醇(57mL)，在500rpm条件下搅拌至原料完全溶解后，将所得反应液转移至不锈钢反应釜中，在150℃下反应3h，将所得体系冷却至室温后进行离心(10000r/min，15min)，将所得固体物料水洗4次，在真空干燥箱中干燥48h，得到多孔氧化铋纳米粒子；
(2)将亚硒酸钠(0.0432g，0.25mmol)、抗坏血酸(0.4g，2.27mmol)溶解于去离子水(30mL)中，加入多孔氧化铋纳米粒子水溶液(0.9mL，0.1mmol/L)，混合均匀后转移至反应釜中，在150℃下反应12h，将所得体系冷却至室温后进行离心(10000r/min，15min)，将所得固体物料水洗4次，将所得固体物料在50℃条件下干燥24h，得到中空硒化铋纳米粒子；
(3)将AIPH(0.20g)和月桂酸(0.15g)溶解于5mL水-甲醇混合溶剂中(水与甲醇体积比＝1:1)，加入中空硒化铋纳米粒子(10mg)，在室温下搅拌3天，将所得反应体系进行离心(10000rpm，15min)，然后在室温条件下透析3天，利用透析袋内外溶液浓度差去除未反应试剂，得到
Bi2Se3@AIPH纳米粒子。
多孔氧化铋纳米粒子和中空硒化铋纳米粒子的电镜图如图2所示，其中，a为多孔氧化铋纳米粒子的电镜图，b为中空硒化铋纳米粒子的电镜图。由图2可知，氧化铋是有多个微粒小球组成的100nm左右的球体，以氧化铋为模板，形成的硒化铋具有中空多孔的结构，粒径大小改变不大。其紫外-可见-近红外光谱吸收如图4，Bi2Se3@AIPH纳米粒子具有广谱吸收的特性，在常见的激光器波长660nm和808nm处均有很好的光谱吸收。
通过热重分析(如图5所示)，Bi2Se3@AIPH纳米粒子中月桂酸和AIPH总的载量为17.7％；
通过紫外-可见光分光光度计测定，AIPH的负载量为10.2％。
实施例2
按照实施例1的方法制备Bi2Se3@AIPH纳米粒子，与实施例1的区别在于步骤(1)中以尿素(0.213g，3.55mmol)代替氢氧化钠；
通过热重分析和紫外-可见光分光光度计测定，本实施例制备的Bi2Se3@AIPH纳米粒子月桂酸和AIPH总的载量为17.5％，AIPH的负载量为11.7％。
实施例3
按照实施例1的方法制备Bi2Se3@AIPH纳米粒子，与实施例1的区别在于步骤(3)月桂酸用量为0.1g，水-甲醇混合溶剂中水：甲醇体积比＝3:2；
制备的Bi2Se3@AIPH纳米粒子中月桂酸和AIPH总的载量为17.5％，AIPH的负载量为11.7％。
实施例4
按照实施例1的方法制备Bi2Se3@AIPH纳米粒子，与实施例1的区别之处在于步骤(3)中月桂酸的用量为0.15g，水-甲醇混合溶剂中水和甲醇体积比＝2.8:2.2；
制备的Bi2Se3@AIPH纳米粒子中月桂酸和AIPH总的载量为17.7％，AIPH的负载量为10.2％。
实施例5
按照实施例1的方法制备Bi2Se3@AIPH纳米粒子，与实施例1的区别之处在于步骤(3)中月桂酸的用量为0.20g，水-甲醇混合溶剂中水和甲醇体积比＝1:1；
制备的Bi2Se3@AIPH纳米粒子中月桂酸和AIPH总的载量为17.5％，AIPH的负载量为8.6％。
对照例1
按照实施例1的方法制备AIPH纳米粒子，与实施例1的不同之处在于，AIPH的加入量为0.4g，不添加月桂酸；制备的AIPH纳米粒子中AIPH的负载量为17.8％。
对照例2
按照实施例1的方法制备Bi2Se3纳米粒子，与实施例1的不同之处在于，月桂酸的加入量为0.4g，不添加AIPH；制备的Bi2Se3纳米粒子中月桂酸的负载量为17.9％。
测试例1
光热性能的测定：配制不同浓度的实施例1制备的Bi2Se3@AIPH纳米粒子的培养基溶液(浓度分别为0、0.01、0.05、0.1和0.2mg/mL)，分别放置于1.5mL离心管中，利用808nm激光器(激光功率为1W/cm2)照射5min，利用热成像系统每隔30s记录不同浓度Bi2Se3@AIPH纳米粒子材料的热图像，得到不同浓度Bi2Se3@AIPH纳米粒子材料在5min内的升温情况，绘制温度变化曲线图。测试结果见图6。从图6可知，随着照射时间的延长，溶液的温度在不断升高，且浓度越高，相同照射时间温度上升更多，0.2mg/mL时温度能够达到68.4℃，通过计算，可知，AIPH纳米粒子和Bi2Se3纳米粒子的光热转换效率分别为0和31.8％；而Bi2Se3@AIPH纳米粒子的光热转换效率高达31.2％，表明本发明提供的Bi2Se3@AIPH纳米粒子材料具有良好的光热转换性能。
测试例2
自由基引发剂释放曲线测定：通过紫外-可见分光光度计检测实施例1制备的Bi2Se3@AIPH在不同激光功率条件下(0、0.25、0.5、0.75和1W/cm2)通过808nm激光照射不同时间点的AIPH释放量，根据AIPH的标准曲线计算每个点的AIPH含量，并通过这些结果确定重量百分比，测试结果见图7。从图7可知，随着激光强度的增加，Bi2Se3@AIPH在同一照射时间下的释放量也在不断的增加，当使用1W/cm2的激光照射时，5min释放量就能达到72.5％，表明本发明提供的Bi2Se3@AIPH纳米粒子材料在激光照射下能够很好的释放AIPH。
测试例3
自由基检测：AIPH在过高热条件下热裂解产生两个烷基自由基，并通过两种方法进行了检测，一种是基于2,2'-联氮-双-3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸(ABTS)和自由基的反应产生相对稳定的ABTS+·；通过紫外-可见分光光度计每隔1min检测所获得的ABTS+·在5min照射(808nm，1W/cm2)下的吸光度变化，测试结果见图8。从图8可知，ABTS+·的特征吸收峰在600-900nm之间，随着照射时间的延长，特征吸收峰的强度不断的增加，表明本发明提供的Bi2Se3@AIPH纳米粒子材料能够在激光照射下产生自由基。
测试例4
细胞毒性测试：(1)有氧条件：将HepG2细胞接种在96孔板中并在细胞培养箱中培养24h，分别将PBS、对照例1制备得到AIPH纳米粒子、对照例2制备得到Bi2Se3纳米粒子和实施例1制备的Bi2Se3@AIPH(分别40μg/mL)加入孔中并再孵育4h，吸出培养液，用PBS洗涤三次后，用808nm激光照射HepG2细胞5min，并培养12h，加入MTT试剂，用酶标仪检测，测试结果见图9；(2)无氧条件：是通过加入含有100μmmol/L CoCl2溶液的培养基实现的，其他操作与有氧条件相同，测试结果见图9。从图9可知，在有氧条件下，AIPH纳米粒子和Bi2Se3纳米粒子对HepG2细胞的杀伤效果分别为1.3％和54.4％，Bi2Se3@AIPH对HepG2细胞的杀伤效果为91.5％；在无氧条件下，AIPH细胞存活率比对照组略高，适当促进细胞增殖，Bi2Se3纳米粒子对HepG2细胞的杀伤效果为54.6％，对HepG2细胞的杀伤效果为92.0％，表明本发明提供的Bi2Se3@AIPH纳米粒子材料具有很好的细胞杀伤作用。
测试例5
抑瘤实验：将小鼠随机分成四组，每组有4只小鼠，在肿瘤大小达到120mm3后，通过尾静脉将100μL的PBS、对照例1制备得到AIPH纳米粒子(2mg/mL)、对照例2制备得到Bi2Se3纳米粒子(2mg/mL)和实施例1制备得到的Bi2Se3@AIPH(2mg/mL)注射到小鼠体内，在治疗之前，将小鼠剃毛以获得更好的激光穿透深度，注射24h之后，用808nm激光(1W/cm2)照射小鼠5min，每隔48h测量肿瘤大小，绘制肿瘤体积变化曲线，见图10。从图10可知，在14天里，PBS和AIPH组小鼠肿瘤体积均有很大程度的增长，而Bi2Se3纳米粒子组肿瘤体积相对最初的体积而言只有轻微的增长，而实验组肿瘤体积大幅减小，几乎消失不见。通过计算，单独的Bi2Se3纳米粒子组肿瘤抑制率能够达到65.7％，而Bi2Se3@AIPH组的肿瘤抑制率高达99.7％，表明本发明提供的Bi2Se3@AIPH纳米粒子材料具有很好的肿瘤杀伤性能。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种单光激活纳米粒子，其特征在于，包括中空硒化铋纳米粒子以及负载于所述中空硒化铋纳米粒子内部的相变材料和自由基引发剂；
所述自由基引发剂包括偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐、偶氮二异丁脒盐酸盐、偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈或偶氮二异丁酸二甲酯；
所述相变材料包括月桂酸或十四醇；
所述中空硒化铋纳米粒子的水合粒径为78.82～396.1nm，壁厚为6.4～27.1nm；
所述单光激活纳米粒子中自由基引发剂和相变材料的总负载量为17.5～17.9％；所述自由基引发剂的负载量为8.5～12.0％。
2.权利要求1所述单光激活纳米粒子的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
提供中空硒化铋纳米粒子；
将所述中空硒化铋纳米粒子、相变材料、自由基引发剂和溶剂混合，进行包载反应，得到单光激活纳米粒子。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述中空硒化铋纳米粒子和自由基引发剂的质量为1:(15～25)。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述自由基引发剂和相变材料的质量比为1:(0.5～1.2)。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为甲醇或甲醇-水混合溶剂；所述甲醇-水混合溶剂中甲醇和水的体积比为(0.6～1.5):1。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述包载反应的温度为10～30℃，时间为24～72h。
7.权利要求1所述单光激活纳米粒子或权利要求2～6任一项所述制备方法制备的单光激活纳米粒子在制备抗肿瘤药物中的应用。
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