CN111388666A - 一种二维纳米复合材料、其制备方法及其应用 - Google Patents

一种二维纳米复合材料、其制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种纳米复合材料，包括具有氧空位缺陷的BiOX粒子和包覆物；所述包覆物为生物相容材料；近红外光照下，所述纳米复合材料的光热转换效率≥10％；近红外光照下，所述纳米复合材料降解1,3‑二苯基异苯并呋喃速率为≥0.1mmol/h；BiOX选自BiOF、BiOCl、BiOBr、BiOI、BiOAt中的至少一种。该纳米复合材料的制备方法及应用。该材料具有不同浓度氧空位缺陷的卤氧化铋纳米材料，应用于肿瘤的光热治疗；应用于肿瘤诊疗一体化中，多模态成像引导下的治疗效果佳、CT成像和光声成像性能优异的诊疗一体化试剂，提高对肿瘤等重大疾病的鉴别与检出，实现跟进治疗、追踪治疗效果以及预后评估等功能。

Description

一种二维纳米复合材料、其制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及材料领域，具体地涉及一种二维具有不同氧空位缺陷的卤氧化铋纳米材料、其制备方法及其应用。
背景技术
恶性肿瘤一直被称为人类健康的第一杀手。据不完全统计世界上每年有960万患者死于癌症、1810万新确诊病例。鉴于癌症的高发病风险和高死亡率，世界各国的研究人员一直致力于开发更精准、快速的诊断方法和治疗方法来对抗癌症。传统的癌症治疗包括化疗、放疗和手术，在这些传统疗法中，患者可能会遭受严重的副作用：放化疗针对性较弱，会对正常的组织器官也造成严重的损伤；而手术对广泛转移的恶性肿瘤束手无策。而这些治疗的失败也给了研究者们研究针对癌症的精确和更有效的治疗策略的发展的不竭动力。新兴的癌症治疗方法包括但不限于免疫治疗、基因治疗、光动力治疗(PDT)、和光热治疗(PTT)、靶向治疗，这些治疗方法已经在许多患者身上不同程度的改善了治疗结果。其中，光疗作为一种新型非侵入性、精准高效的治疗手段引起了研究者们的广泛关注。
而光疗是目前入侵性最小的疗法，其中最主要的是光动力治疗和光热治疗：光动力疗法(PDT)是一种经临床批准的微创治疗方法，可以对肿瘤细胞产生选择性的细胞毒活性。将光敏剂递送至肿瘤区域，随后给予该光敏剂的吸光度带相对应的波长辐照。在氧气存在下，产生单线态氧、超氧自由基或羟基自由基，导致肿瘤细胞直接死亡，对微血管系统造成损伤，并诱导局部炎症反应。光热疗法(PTT)是指入射光与纳米粒子的自由电子相互作用:当入射光的波长与自由电子的振动频率发生共振耦合时，就会因产生表面等离子体共振(surface plasmon resonance，SPR) 而产生热效应。热效应可直接改变生物膜的通透性、肿瘤内部畸形紊乱的微血管网也直接导致肿瘤区域散热慢成为天然热库、且可以通过抑制肿瘤来源的血管内皮生长因子(VEGF)及其受体的表达，阻碍肿瘤血管生长，从而抑制肿瘤生长及转移。
然而单一的PTT由于产生的热量分布不均，且在大血管周围产生的热量容易被快速消散，难以完全清除肿瘤，导致部分区域发生肿瘤复发；另外，由于PDT的毒性机制主要为将组织中的氧气转化为活性氧，而肿瘤组织通常呈现严重的缺氧现象，且活性氧的生成可刺激肿瘤细胞抗氧化应激系统激活，从而导致PDT耐药，故单一的PDT 治疗效果仍具有局限性。为了弥补单一治疗的缺陷，最近，研究者在不断探索将PDT与PTT结合用于协同抗癌的新型纳米材料，该材料既可作为光敏剂载体，又可作为热源，光热联合光动力双重治疗的方案应运而生。然而，目前对于联合治疗的研究但还存在以下弊端：
1.虽然已有大量文献报道由近红外光激发的光热治疗，但由近红外区激发的光动力治疗研究仍较为滞后，许多研究使用两种激光照射，产生不必要的副作用。
2.为了获得近红外触发的同步光热以及光动力效应，许多研究者采用上转化材料(如镧系元素)将近红外光转化为短波长的紫外或可见光，从而激发光敏分子产生活性氧，但由于这类材料较大的生物毒性限制了其进一步应用。
3.大部分联合治疗的纳米材料都是由两种甚至以上的材料组合而成，具有合成路径复杂、可能产生的附加生物毒性以及需要多重光照的缺点。综上，目前急需一种单一组分纳米材料在近红外激光照射下同时具备PDT和 PTT的功能的纳米材料，与免疫检查点抑制剂协同作用，使得联合治疗的研究向前一步。
近年来，无机铋基材料以其独特的物理化学性质、强大的近红外吸收能力和优异的光热转换性能，作为一种新型的抗肿瘤光敏剂，在癌症的诊断和治疗中得到了广泛的研究。由于铋的高X射线吸收系数，铋基纳米材料也可用于CT成像和光声成像。另外，铋基材料具有合成方法简单，成本低，体内循环时间长，分散性好的优点。尽管铋基纳米材料已经在催化领域进行了广泛的研究，Bi2Se3和Bi2S3等纳米材料可以在小鼠肿瘤模型中获得良好的光热效应，但是其生物医学的研究仍处于起步阶段，铋基纳米颗粒的细胞毒性和不稳定性一直是限制其在生物医学领域中应用的主要问题。
近年来，BiOX(X＝F,Cl,Br,I,At)纳米材料应用于肿瘤诊疗领域逐渐得到研究者的关注。由于其特殊的电子结构，BiOX纳米材料被报道具有高的被激光产生活性氧性能：其中的Bi6s和O 2p可以形成较好的杂化价带；同时， Bi 6s和O 2p的杂化使价带在很大程度上分散，有利于价带中光诱导空穴的迁移，有利于氧化反应的进行；因而其超薄纳米片在能量转换与储存方面受到越来越多的关注；具有二维结构的超薄纳米片使光激发的电子空穴对比在体内部产生的电子空穴对更容易到达表面，从而减少了复合机会；超薄二维晶体的原子厚度、表面畸变和缺陷结构将对电子结构进行改变并提高其性能发挥重要作用。但是，大部分BiOX纳米材料禁带宽度宽，只能被能量较高的紫外光或者X射线激发，仅被应用于肿瘤的放疗中，不可避免的对健康组织产生损害；且较宽的禁带宽度使得BiOX 纳米材料不具备光热性能。在此，受上述分析的启发，我们提出了具有大量表面/次表面缺陷的超薄BiOX纳米片，在保留其光激发产生活性氧能力的同时，引入光热性能，用于高效的肿瘤诊疗。
X射线计算机断层扫描(CT)是临床诊断方法的主体，具有高分辨率，无深度限制，然而，单一的CT成像具有各种固有局限性，特别是在软组织对比度差、低通量和电离辐射也代表着阻碍CT在临床诊断中应用的限制。因此，将CT与光声成像技术相结合可以充分利用两者的优势，同时避免两者的弊端。在PAI/CT双模态成像中具有理想的光热效应和光动力效应。这些特征使BiOX纳米材料可以“精确靶向武器”，为破坏体内实体肿瘤、防止肿瘤转移提供了新的平台。
发明内容
根据本发明的一个方面，提供了一系列复合纳米材料。所述复合纳米材料应用于肿瘤诊疗一体化，在水中分散性佳、生物毒性低、结晶性能优异，因此具备优异的癌症诊疗性能、同时降低毒副作用的能力。
所述纳米复合材料包括具有氧空位缺陷的BiOX粒子和包覆物；所述包覆物为生物相容材料；
近红外光照下，所述纳米复合材料的光热转换效率≥10％；
近红外光照下，所述纳米复合材料降解1,3-二苯基异苯并呋喃速率为≥0.1mmol/h；
BiOX选自BiOF、BiOCl、BiOBr、BiOI、BiOAt中的至少一种。
可选地，BiOX粒子中BiOCl的含量≥50wt％，较佳地≥60wt％，更佳地≥70wt％，更佳地≥80wt％，更佳地≥90wt％，最佳地≥95wt％(如99wt％)。
可选地，所述具有氧空位缺陷的BiOX粒子中的氧空位的原子比例为20％以上。
可选地，所述具有氧空位缺陷的BiOX粒子中的氧空位的原子比例为20％～30％。氧空位的原子比例为20％～30％的BiOX粒子为灰色。
可选地，所述具有氧空位缺陷的BiOX粒子中的氧空位的原子比例为40％以上。氧空位的原子比例为40％以上的BiOX粒子为黑色。
可选地，近红外光光照下，所述纳米复合材料的光热转换效率≥10％。
可选地，近红外光光照下，所述纳米复合材料的光热转换效率≥40％。
可选地，近红外二区光照下降解1,3-二苯基异苯并呋喃速率为≥1mmol/h。
可选地，所述纳米复合材料的CT信号灰度值≥100，较佳地≥800，更佳地≥1400。
可选地，所述纳米复合材料的光声成像信号灰度值≥100，较佳地≥400，更佳地≥800。
可选地，所述BiOX粒子的粒径≥0.1nm。
可选地，所述BiOX粒子的粒径为0.1nm～500nm，较佳地为20-250nm，更佳地为30-200nm，更佳地为70-130nm，更佳地为100-125nm，最佳地为110-125nm。
可选地，所述具有不同氧空位缺陷的BiOX粒子含有氧空位。
可选地，所述具有不同氧空位缺陷的BiOX粒子为二维层状晶体。
可选地，所述复合纳米材料为以具有不同氧空位缺陷的BiOCl粒子为核心，生物相容性物质将其包覆形成二维纳米复合材料。
可选地，所述二维纳米复合材料，在水溶液中可稳定分散。
可选地，所述二维纳米复合材料在水或0.9％的生理盐水中分散60天时，所述二维纳米材料的平均粒径变化≤ 20％。
可选地，所述二维纳米复合材料在水或0.9％的生理盐水中分散30-40天时，较佳地40-50天时，更佳地50-60 天时，所述二维纳米复合材料的平均粒径变化≤15％，较佳地≤10％，更佳地≤5％，最佳地≤3％。
可选地，所述二维纳米复合材料的D50为120nm，较佳地为100nm，更佳地为80nm。
可选地，按所述二维纳米复合材料的总个数计，70％的所述二维纳米复合材料的粒径位于±20％的所述二维纳米复合材料的D50范围内。
可选地，按所述二维纳米复合材料的总个数计，80％(较佳地85％，更佳地90％，最佳地93％)的所述二维纳米复合材料的粒径位于±15％(较佳地±10％，更佳地±8％)的所述二维纳米复合材料的D50范围内。
可选地，所述包覆物选自多糖及其衍生物、氨基酸及其衍生物、多元醇及其衍生物、聚合物多元醇、聚丙烯酸及其衍生物中的至少一种。
可选地，所述包覆物选自聚乙二醇及其衍生物、甘露醇、改性的壳聚糖、葡聚糖、羧基葡聚糖、脂质体、白蛋白、正硅酸乙酯、聚丙烯酸、KH560、KH550、F127、CO-520、二乙烯三胺五乙酸、葡甲胺、精氨酸、聚谷氨酸、多肽中的至少一种。
可选地，BiOX粒子和包覆物的质量比为100:1～1:1。
可选地，BiOX粒子和包覆物的质量比为100:1～10:1。
根据本发明提供一种所述的纳米复合材料的制备方法，该方法环境友好、安全可靠、工艺简单、成本低廉且产率高的具有上述优异性能纳米材料的制备方法。
所述的纳米复合材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a)获得具有氧空位缺陷的BiOX粒子；
b)对所述具有氧空位缺陷的BiOX粒子进行包覆，得到所述纳米复合材料。
可选地，所述的纳米复合材料的制备方法，包括以下步骤：
a1)将含有Bi的含氧化物、Bi的卤化物和溶剂的原料混合均匀，经过溶剂热反应，得到具有氧空位缺陷的BiOX 粒子I；所述具有氧空位缺陷的BiOX粒子I中的氧空位的原子比例为20％～30％；
b)将含有具有氧空位缺陷的BiOX粒子I的分散液I与含有包覆物或者包覆物前驱体的溶液混合，反应，得到所述纳米复合材料。
可选地，所述的纳米复合材料的制备方法，包括以下步骤：
a1)将含有Bi的含氧化物、Bi的卤化物和溶剂的原料混合均匀，经过溶剂热反应，得到具有氧空位缺陷的BiOX 粒子I；所述具有氧空位缺陷的BiOX粒子I中的氧空位的原子比例为20％～30％；
a2)对含有具有氧空位缺陷的BiOX粒子I的分散液I进行还原处理，得到具有氧空位缺陷的BiOX粒子II的分散液II；所述具有氧空位缺陷的BiOX粒子II中的氧空位的原子比例为40％以上；
b)将分散液II与含有包覆物或者包覆物前驱体的溶液混合，反应，得到所述纳米复合材料。
可选地，步骤a1)中，Bi的含氧酸盐和Bi的卤化物的质量比为10～1：0.1～1。
可选地，步骤a1)中，
所述Bi的含氧酸盐选自Bi(NO3)3、Bi2O3、Bi2(SO4)3、Bi(NO3)3·5H2O、Bi(PO3)3、BiH(PO3)2、BiH2PO3、Bi2(CO3)3、 Bi2(SO4)3、Bi(FeO2)3中的至少一种；
所述含有Bi的卤化物选自BiF3、BiCl3、BiBr3、BiI3、BiAt3中的至少一种；
所述溶剂选自
所述溶剂选自甲醇、甲醛、乙醇、乙醛、乙二醇、二乙二醇、DMF、苯甲醇、水合肼、硼氢化钠、氢碘酸、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷至少一种。
可选地，含有Bi的含氧化物、Bi的卤化物和溶剂的原料中Bi的含氧化物的浓度为1000～10g/L。
可选地，含有Bi的含氧化物、Bi的卤化物和溶剂的原料中Bi的卤化物的浓度为1000～10g/L。
可选地，步骤a1)中，所述溶剂热反应的条件为：80～180℃下反应6～48小时。
可选地，步骤a2)中，所述还原处理包括：紫外光处理、还原剂处理。
可选地，
所述紫外光处理的条件为：
10～500W紫外光处理2～12h。
可选地，所述还原剂处理的条件为：
在还原剂的存在的条件下煅烧；所述煅烧的温度为300～400℃，所述煅烧的时间为2～3小时。
可选地，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、氯化亚锡、草酸、双硫腙中的至少一种。
可选地，所述还原剂与所述具有氧空位缺陷的BiOX粒子II的质量比为1：100～1。
可选地，步骤a1)中，Bi的含氧酸盐和Bi的卤化物的质量比为10～1：0.1～1。
可选地，步骤a2)中，所述具有氧空位缺陷的BiOX粒子II的分散液II中具有氧空位缺陷的BiOX粒子II的浓度为5000～100g/L。
可选地，步骤b)中，所述反应的条件为：20～35℃下，搅拌。
根据本发明的另一个方面，提供一种任一项所述的纳米复合材料和/或根据任一项所述的纳米材料的制备方法制备的纳米复合材料在制备肿瘤光热治疗纳米材料中的应用。
根据本发明的另一个方面，提供一种任一项所述的纳米复合材料和/或根据任一项所述的纳米材料的制备方法制备的纳米复合材料在制备肿瘤光动力治疗纳米材料中的应用。
根据本发明的另一个方面，提供一种任一项所述的纳米复合材料和/或根据任一项所述的纳米复合材料的制备方法制备的纳米复合材料在制备肿瘤靶向药物中的应用。
根据本发明的另一个方面，提供一种任一项所述的纳米复合材料和/或根据任一项所述的纳米复合材料的制备方法制备的纳米材料在制备肿瘤诊断材料中的应用。
根据本发明的另一个方面，提供一种任一项所述的纳米复合材料和/或根据任一项所述的纳米复合材料的制备方法制备的纳米材料在制备体内外诊断肿瘤材料中的应用。
根据本发明的另一个方面，提供一种任一项所述的纳米复合材料和/或根据任一项所述的纳米材料的制备方法制备的纳米复合材料在分离细胞中的应用。
根据本发明的另一个方面，提供一种任一项所述的纳米复合材料和/或根据任一项所述的纳米材料的制备方法制备的纳米复合材料在药物载体中的应用。
根据本发明的另一个方面，提供一种任一项所述的纳米复合材料和/或根据任一项所述的纳米材料的制备方法制备的纳米复合材料在制备重离子治疗材料中的应用。
根据本发明的另一个方面，提供一种任一项所述的纳米复合材料和/或根据任一项所述的纳米材料的制备方法制备的纳米复合材料在制备同位素诊断与治疗材料中的应用。
根据本发明的另一个方面，提供一种任一项所述的纳米复合材料和/或根据任一项所述的纳米材料的制备方法制备的纳米复合材料在制备肿瘤诊断治疗一体材料中的应用。
根据本发明的另一个方面，提供一种制品，含有任一项所述的纳米复合材料和/或根据任一项所述的纳米复合材料的制备方法制备的纳米材料。
根据本发明的另一个方面，提供一种任一项所述的纳米复合材料和/或根据任一项所述的纳米材料的制备方法制备的纳米复合材料在重离子治疗中的应用。
根据本发明的另一个方面，提供一种任一项所述的纳米复合材料和/或根据任一项所述的纳米材料的制备方法制备的纳米复合材料在同位素诊断与治疗中的应用。
本发明能产生的有益效果包括：
1)本发明所提供的复合纳米材料，含有带有氧空位缺陷的具有不同氧空位缺陷的BiOX纳米材料，因其缺陷能级导致带隙缩短，从而可以达到全谱吸收的效果，吸收近红外二区激光(1060nm)，且在同时保留其光动力性能，以其优异的光热转换性和光动力性能进行肿瘤光热光动力治疗同时进行CT/PAI双模态成像，从而达到肿瘤的诊疗一体化的目的。
2)本发明提供的复合纳米材料的制备方法，通过采用水热法和溶剂热法得到一系列肿瘤诊疗性能优异的具有表面氧空位缺陷的二维纳米材料。
具体地，本发明人通过溶剂热法合成二维具有不同氧空位缺陷的卤氧化铋晶体后，通过表面高分子修饰，制备得到一种具有粒径小且粒径分布集中、稳定性好、水分散性好、结晶性能优异、生物相容性优异、热转换效率高、光动力性能好、CT/PAI成像性能优异且安全无毒的光热试剂。
3)本发明提供的复合纳米材料，具备CT/PAI造影功能且造影信号强，最终制得一种兼具优异生物相容性的光热治疗与CT/PAI造影功能诊疗试剂。
4)本发明所提供的复合纳米材料的制备方法，具有环境友好、安全可靠、工艺简单、成本低廉且产率高、质量易于控制、易于大规模生产的优势。
5)本发明所提供的复合纳米材料，具有环保安全、工艺简单、成本低且得率高的特点，将所述复合材料应用于肿瘤等重大疾病的临床诊断与治疗，能够提高对肿瘤、等重大疾病的诊断与治疗，进而显著降低医学检测和治疗成本，这对保障人民生命和健康具有重要的意义。
通过控制高分子微球的粒径大小可实现对所述复合二维纳米材料粒径的有效控制，进而调节其靶向不同的器官 (例如纳米材料粒径小于10nm时，或可通过血脑屏障进入脑部；纳米材料粒径为10nm-30nm时，可较长时间停留于血液中从而作为血池对比剂；纳米材料粒径为30nm-150nm时，可经血管进入心肝脾肾等多个器官；纳米材料粒径为150-250nm时，可被肝脏的网状内皮细胞所吞噬；粒径大于1μm的纳米材料或可被肺血管截留等)。
6)本发明提供的复合纳米材料，用于制备CT/PAI成像造影材料、肿瘤/靶向药物、肿瘤/诊断材料和/或药物载体，以及用于体外诊断肿瘤、分离细胞等。
7)本发明提供的复合纳米材料，相比于临床所用的CT造影剂碘配合物类制剂，所述二维纳米材料和/或所述二维具有不同氧空位缺陷的卤氧化铋纳米材料作为CT造影剂时具有更强的造影性能，且其生物致敏性远低于碘配合物类制剂，是一种非常优异的CT造影材料。
8)本申请提供的复合纳米材料，含有铋元素、碘元素和砹元素，能够起到对癌症的放疗增敏作用。
附图说明
图1是实施例1的主要制备过程示意图。
图2是实施例1所得二维具有不同氧空位缺陷的卤氧化铋纳米材料的TEM结果；其中(a)为无氧空位缺陷的白色卤氧化铋材料，对应样品1-1；(b)为少量氧空位缺陷的灰色卤氧化铋材料，对应样品1-2；(c)为具有较多氧空位(黑色)卤氧化铋纳米材料，对应样品1-3。
图3是实施例1所得二维具有不同氧空位缺陷的卤氧化铋纳米材料的理论计算晶体结构结果；其中，(a){001}晶面无氧空位缺陷；(b){001}晶面有部分氧空位缺陷；(c){001}晶面有较多氧空位缺陷；(d){100}晶面无氧空位缺陷；(e){100}晶面有部分氧空位缺陷；(f){100}晶面有较多氧空位缺陷。
图4是实施例1所得二维具有不同氧空位缺陷的卤氧化铋纳米材料的ESR/EPR测试结果。
图5是实施例1所得二维具有不同氧空位缺陷的卤氧化铋纳米材料的光热升温实验；其中(a)为具有较少氧空位缺陷的卤氧化铋纳米材料的光热升温曲线，(b)为具有较多氧空位缺陷的卤氧化铋纳米材料的光热升温曲线。
图6是实施例1所得二维具有不同氧空位缺陷的卤氧化铋纳米材料的降解DPBF速率实验结果；其中(a)为具有较少氧空位缺陷的卤氧化铋纳米材料的DPBF降解速率，(b)为具有较多氧空位缺陷的卤氧化铋纳米材料的 DPBF降解速率。
图7是实施例1所得二维具有较多氧空位缺陷的卤氧化铋纳米材料的体内CT成像对比图。
图8是实施例1制备的二维具有不同氧空位缺陷的卤氧化铋纳米材料的XPS测试；其中(a)为样品1-2的XPS 图，(b)为样品1-3的XPS图。
图9是实施例1制备的二维具有不同氧空位缺陷的卤氧化铋纳米材料的细胞毒性测试。
图10是实施例1制备的二维较多氧空位缺陷的卤氧化铋纳米材料的细胞治疗测试。
具体实施方式
下面结合实施例详述本发明，但本发明并不局限于这些实施例。
如无特别说明，本发明的实施例中的原料均通过商业途径购买。
术语
如本文所用，术语“二维纳米粒子”、“纳米粒子”或者“具有不同氧空位缺陷的卤氧化铋”可互换使用，均指具有下组特征的纳米粒子：
1)所述二维纳米材料为铋的卤氧化物；
2)所述二维纳米材料的粒径为≥0.1nm；
3)所述二维纳米材料的光热转换效率≥10％；
4)所述二维具有不同氧空位缺陷的卤氧化铋纳米材料的CT信号强度(灰度值)≥200(SIEMENS SOMATOM Definition AS+)。
如本文所用，术语“二维具有不同氧空位缺陷的卤氧化铋纳米材料”、“纳米复合材料”或者“复合纳米粒子”可互换使用，均指在所述二维纳米材料的外表面包覆所述纳米微球或高分子后所形成的复合材料。
如本文所用，术语“PEG”为聚乙二醇的简称。
如本文所用，术语“DEG”为一缩二乙二醇的简称。
如本文所用，术语“PEI”为聚醚酰亚胺的简称。
如本文所用，术语“PVP”为聚乙烯吡咯烷酮的简称。
如本文所用，术语“PLGA”为聚乳酸-羟基乙酸共聚物的简称。如本文所用，术语“CT”为电子计算机断层扫描的简称。
如本文所用，术语“PAII”为光声成像的简称。
如本文所用，术语“DPBF”为1,3-二苯基异苯并呋喃的简称。
如本文所用，术语“室温”指0-30℃，较佳地为4-25℃。
本申请中的二维纳米材料
BiOX(X＝F,Cl,Br,I,At)纳米材料是一种优秀的半导体光催化剂，由于其特殊的电子结构，BiOX纳米材料被报道具有高的被激光产生活性氧性能：其中的Bi6s和O 2p可以形成较好的杂化价带；同时，Bi 6s和O 2p的杂化使价带在很大程度上分散，有利于价带中光诱导空穴的迁移，有利于氧化反应的进行；因而其超薄纳米片在能量转换与储存方面受到越来越多的关注；具有二维结构的超薄纳米片使光激发的电子空穴对比在体内部产生的电子空穴对更容易到达表面，从而减少了复合机会；超薄二维晶体的原子厚度、表面畸变和缺陷结构将对电子结构进行改变并提高其性能发挥重要作用。
但是，大部分BiOX纳米材料禁带宽度宽，只能被能量较高的紫外光或者X射线激发，仅被应用于肿瘤的放疗中，不可避免的对健康组织产生损害；且较宽的禁带宽度使得BiOX纳米材料不具备光热性能。在此，受上述分析的启发，我们提出了具有大量表面/次表面缺陷的超薄BiOX纳米片，在保留其光激发产生活性氧能力的同时，引入光热性能，用于高效的肿瘤诊疗。
本发明通过在所述二维纳米材料的表面包覆高分子微球可显著增强所述二维纳米材料的生物相容性并降低其毒性(尤其是当其使用剂量较大时)。
通用测试方法
TEM
测试仪器：JEOL-2100型透射电子显微镜；测试条件：200Kv，101μA；且待测纳米粒子分散于水中进行测试。
CT值测量
测试仪器：SIEMENS SOMATOM Definition AS+；测试条件为管电压：80kV，管电流：150mAs。
小动物CT成像
测试仪器：SIEMENS SOMATOM Definition AS+；测试条件管电压：80kV、100kv、120kv，管电流：150mAs。
DPBF降解实验
10毫升乙醇溶液含有浓度为50mg/mL DPBF和100μg/mL含有不同氧空位缺陷的氯氧化铋材料，通过激光功率密度为50mW cm-2)照射1h。在不同时间取出1mL液体通过紫外可见吸光光度间测试溶液在400nm处测定上清液的吸光度。
细胞毒性试验
1.将4T1细胞以1*10^6/mL的浓度，取100μL分散在100μL95v/v％1640培养液+5v/v％胎牛血清的培养液中种植于96孔板内，孵育过夜。
2.吸出培养液，将不同浓度实施例1中的复合纳米材料以100,200,300，400,500μg/mL的浓度加入100μL每孔，孵育24h。
3.20h后，吸出复合纳米材料，并用PBS清洗2-3次，并加入100μL上述培养液，并加入浓度为5％的MTT(溶解于DMSO)，继续孵育4h。
4.吸出所有液体，加入100μL的DMSO，并使用酶标仪与550nm波长下，测试96孔板每个孔的吸光度，并计算细胞存活率。
细胞治疗试验
1.将4T1细胞以1*10^6/mL的浓度，取100μL分散在100μL95v/v％1640培养液+5v/v％胎牛血清的培养液中种植于96孔板内，孵育过夜。
2.吸出培养液，将不同浓度实施例1中的复合纳米材料以100,200,300，400,500μg/mL的浓度加入100μL每孔，孵育4h。
3.4h后，吸出复合纳米材料，并用PBS清洗2-3次，并加入100μL上述培养液。
4.使用808nm激光器以1.0W/cm2的激光功率密度光照96孔板的每个孔。
5.光照后，继续讲细胞孵20h后，加入浓度为5％的MTT(溶解于DMSO)，继续孵育4h。
6.吸出所有液体，加入100μL的DMSO，并使用酶标仪与550nm波长下，测试96孔板每个孔的吸光度，并计算细胞存活率。
实施例1
无氧空位缺陷的白色卤氧化铋材料的制备
(1-1-1)称取486mg Bi(NO3)3·5H2O、400mgPVP和455mg甘露醇混合后溶解至25mL超纯水中，将该混合溶液搅拌 10min后进行超声处理使其混合均匀，再放入超声机中超声10min得到溶液a；
(1-1-2)随后，在持续搅拌过程中，将5mL饱和NaCl溶液通过注射器缓慢滴加加入混合溶液中，边滴加边搅拌。滴加结束后得到均匀的白色悬浊液b；
(1-1-3)将白色悬浊液b再次进行超声扩散10分钟，之后将混合溶液转移至50ml的聚四氟乙烯水热反应釜中，然后在160℃条件下水热反应3小时，自然冷却留下沉淀使用水与乙醇轮流清洗8次后烘干得到白色卤氧化铋材料c备用；记为样品1-1。
少量氧空位缺陷的灰色卤氧化铋材料和具有较多氧空位(黑色)卤氧化铋纳米材料的制备
(1-2-1)称取0.97g Bi(NO3)3·5H2O与0.315g BiCl3溶于40mL DEG中，并置于磁力搅拌器上，以80r/min的转速持续搅拌10min，再放入超声机中超声10min得到溶液d；
(1-2-2)将溶液d移入水热反应釜聚四氟乙烯内胆中，于180℃反应12h；
反应结束后，等待冷却至室温，去除上清液后，留下沉淀使用水与乙醇清洗4次后烘干得到具有部分氧空位(灰色)卤氧化铋材料e备用，记为样品1-2；
(1-2-3)取50mg具有部分氧空位(灰色)卤氧化铋材料e粉末分散于10mL的水溶液中，将溶液移至光化学反应仪，在500W汞灯条件下照射2h得到黑色卤氧化铋纳米材料分散体系f；
(1-2-4)反应结束后将混合液10000r/min离心分离，使用水与乙醇清洗分散体系f4次，得到的固体即为样品1-3；将得到的固体分散在10mL乙醇中。
(1-2-5)向步骤(1-2-4)得到的分散液中加入10mLPEG的乙醇溶液(浓度为50mg/mL)，使用磁力搅拌机以80r/min 的转速持续搅拌24h，反应结束后将混合液10000r/min离心分离，用水与乙醇反复洗4次，得到二维具有较多氧空位 (黑色)卤氧化铋纳米材料，记为样品1-4，4℃保存。
结果
分别对实施例1所得二维具有不同氧空位缺陷的卤氧化铋纳米材料进行TEM、ESR/EPR、光热升温材料表征，并进行细胞毒性试验、细胞治疗实验，以及动物治疗实验、动物组织切片分析材料体内毒性、CT值测量以及CT 成像性能等检测。
图1是材料的制备过程示意图及技术路线。
从图1可以确认本发明的核心技术，主要包括利用水热反应法合成一种无缺陷的二维卤氧化铋材料，溶剂热法合成一种带有少量氧空位缺陷的二维卤氧化铋材料，使用紫外光照还原法使其产生更多的氧空位缺陷，来达到缩小材料的禁带宽度，使材料全谱吸收且可以在近红外光照下同时进行光热治疗和光动力治疗的目的；其次铋元素是一种可以用来进行CT/PAI双模态成像的元素，卤氧化铋材料可以在双模态成像的精确引导下进行肿瘤光热、光动力治疗。
图2是实施例1所得二维具有不同氧空位缺陷的卤氧化铋纳米材料的TEM表征图，其中(a)为无氧空位缺陷的白色卤氧化铋材料，对应样品1-1；(b)为少量氧空位缺陷的灰色卤氧化铋材料，对应样品1-2；(c)为具有较多氧空位(黑色)卤氧化铋纳米材料，对应样品1-3。图2可以看到合成的材料是BiOCl材料。
从图2中可以确认二维具有不同氧空位缺陷的卤氧化铋纳米材料的平均粒径在100nm左右，高分辨TEM图片下晶格条纹明显。
图3是实施例1所得具有不同氧空位缺陷的二维卤氧化铋纳米材料的理论计算晶体结构结果；其中，(a){001}晶面无氧空位缺陷(b){001}晶面有部分氧空位缺陷(c){001}晶面有较多氧空位缺陷；(d){100}晶面无氧空位缺陷； (e){100}晶面有部分氧空位缺陷；(f){100}晶面有较多氧空位缺陷。
从图3中可以确认具有不同氧空位缺陷的二维卤氧化铋纳米材料的晶体结构随着氧空位缺陷的增加，晶体结构不断变化。
图4是实施例1所得具有不同氧空位缺陷的二维卤氧化铋纳米材料的理论计算晶体结构ESR/EPR测试结果；图4中“无缺陷的BiOX”对应样品1-1，“具有部分缺陷的BiOX”对应样品1-2，“具有较多缺陷的BiOX”对应样品1-3。
从图4中可以确认具有不同氧空位缺陷的二维卤氧化铋纳米材料的晶体结构随着氧空位缺陷的增加，ESR测试结果中氧空位缺陷的峰不断变大。
对实施例1制备的二维具有不同氧空位缺陷的卤氧化铋纳米材料的进行XPS测试，测试仪器：Axis Ultra DLD X射线光电子能谱仪；测试条件：常规X射线光电子能谱定性、半定量、价带及化学价态分析，分析元素：氧元素 (O)。
图8是实施例1制备的二维具有不同氧空位缺陷的卤氧化铋纳米材料的进行XPS测试；其中(a)为样品1-2 的XPS图，(b)为样品1-3的XPS图。图8中，“CPS”为合成峰，“abs”为吸附氧，“O-H”为氧空位，“O-Bi”为铋氧键。图8中(a)图显示，样品1-2中的氧空位原子比例为30％。图8中(b)图显示，样品1-3中的氧空位原子比例约为50％。
对实施例1制备的二维具有不同氧空位缺陷的卤氧化铋纳米材料的进行光热测试，测试方法为：使用1060nm 近红外激光器(功率密度为1W/cm2)照射置于比色皿中不同浓度(100，200，300，400，500μg/mL)的材料(分散于水中)，并使用热成像仪测量材料温度变化。
图5是实施例1所得二维具有不同氧空位缺陷的卤氧化铋纳米材料的光热升温数据，其中(a)具有较少氧空位缺陷的二维卤氧化铋纳米材料(样品1-2)的光热升温曲线，(b)具有较多氧空位缺陷的二维卤氧化铋纳米材料 (样品1-3)的降温曲线。
从图5(a)可以看出具有较少氧空位缺陷的二维卤氧化铋纳米材料在1060nm激光下的光热升温效果较差，图 5(b)可以看出具有较多氧空位缺陷的二维卤氧化铋纳米材料在1060nm激光下的光热升温效果较好，具有较高的光热转换效率。
图6是实施例1所得具有不同氧空位缺陷的卤氧化铋材料的体外DPBF降解试验，其中(a)具有较少氧空位缺陷的二维卤氧化铋纳米材料(样品1-2)的DPBF降解试验，(b)具有较多氧空位缺陷的二维卤氧化铋纳米材料 (样品1-3)的DPBF降解试验。
从图6中可以看出，具有不同氧空位缺陷的二维卤氧化铋纳米材料都表现出较好的产生活性氧的性能。
对实施例1制备的二维具有不同氧空位缺陷的卤氧化铋纳米材料的进行CT成像测试，测试方法为：将不同浓度的卤氧化铋材料与临床使用的CT造影剂碘帕醇以相同的摩尔浓度分散在5％的琼脂中固定并使用SIEMENS SOMATOM Definition AS+测试CT值；测试条件为管电压：80kV，管电流：150mAs。
图7是实施例1所得二维具有不同氧空位缺陷的卤氧化铋纳米材料的体内CT成像结果，其中左图为对照组(注射等量不含卤氧化铋材料的注射液)，右图为尾静脉注射后，具有较多氧空位缺陷的卤氧化铋材料在小鼠体内的CT 成像。测试方法为：注射了100μL浓度为3mg/mL的样品1-3(具有较多氧空位缺陷的卤氧化铋纳米材料)的具有较多氧空位缺陷的卤氧化铋材料水溶液注射液体，6小时后进行CT成像测试，成像结果如图7中右图所示，对照组的成像结果如图7中左图所示。
从图7可以看出，实施例1所得二维具有较多氧空位缺陷的卤氧化铋纳米材料信号强度较好，经过一段时间可以通过EPR效应富集在肿瘤区域，证明实施例1所得二维具有不同氧空位缺陷的卤氧化铋纳米材料是良好的CT成像材料。
对实施例1制备的二维具有不同氧空位缺陷的卤氧化铋纳米材料的进行细胞毒性测试，测试结果如图9所示，图9中“无氧空位缺陷”对应样品1-1按照步骤(1-2-3)和(1-2-4)制备的复合纳米材料，“较少氧空位缺陷”对应样品1-2按照步骤(1-2-3)和(1-2-4)制备的复合纳米材料，“较多氧空位缺陷”对应样品1-4。测试结果显示，在不同浓度的不同纳米复合材料的存在下，细胞存活率接近100％，对细胞几乎没有毒性。
对实施例1制备的二维较多氧空位缺陷的卤氧化铋纳米材料(样品1-4)的进行细胞治疗测试，测试结果如图 10所示，测试结果显示，在不同浓度的纳米复合材料的存在下，进行不同功率的红外光照射，对癌细胞有较好的杀伤作用，接近50％以上的癌细胞被除去。
实施例2
少量氧空位缺陷的灰色卤氧化铋材料和具有较多氧空位(黑色)卤氧化铋纳米材料的制备
(2-2-1)称取0.97g Bi(NO3)3·5H2O与0.315g BiCl3溶于40mL DEG中，并置于磁力搅拌器上，以80r/min的转速持续搅拌10min，再放入超声机中超声10min得到溶液d；
(2-2-2)将溶液d移入水热反应釜聚四氟乙烯内胆中，于160℃反应12h；
反应结束后，等待冷却至室温，去除上清液后，留下沉淀使用水与乙醇清洗4次后烘干得到具有部分氧空位(灰色)卤氧化铋材料e备用，记为样品2-2；
(2-2-3)取50mg具有部分氧空位(灰色)卤氧化铋材料e粉末分散于10mL的水溶液中，将溶液移至光化学反应仪，在500W汞灯条件下照射2h得到黑色卤氧化铋纳米材料分散体系f；
(2-2-4)反应结束后将混合液10000r/min离心分离，使用水与乙醇清洗分散体系f4次，得到的固体即为样品2-3；将得到的固体分散在10mL乙醇中。
(2-2-5)向步骤(2-2-4)得到的分散液中加入10mLPEG的乙醇溶液(浓度为50mg/mL)，使用磁力搅拌机以80r/min 的转速持续搅拌24h，反应结束后将混合液10000r/min离心分离，用水与乙醇反复洗4次，得到二维具有较多氧空位 (黑色)卤氧化铋纳米材料，记为样品2-4，4℃保存。
结果
实施例2所得二维具有不同氧空位缺陷的卤氧化铋复合材料的TEM、DPBF降解速率、光热转换效率、细胞毒性、 CT值测量和体内CT结果基本同实施例1。XPS显示，灰色卤氧卤氧化铋纳米材料的氧空位原子比例为20％～40％，黑色卤氧卤氧化铋纳米材料的氧空位原子比例为大于40％。
实施例3
少量氧空位缺陷的灰色卤氧化铋材料和具有较多氧空位(黑色)卤氧化铋纳米材料的制备
(3-2-1)称取0.97g Bi(NO3)3·5H2O与0.315g BiCl3溶于40mL DEG中，并置于磁力搅拌器上，以80r/min的转速持续搅拌10min，再放入超声机中超声10min得到溶液d；
(3-2-2)将溶液d移入水热反应釜聚四氟乙烯内胆中，于140℃反应12h；
反应结束后，等待冷却至室温，去除上清液后，留下沉淀使用水与乙醇清洗4次后烘干得到具有部分氧空位(灰色)卤氧化铋材料e备用，记为样品3-2；
(3-2-3)取50mg具有部分氧空位(灰色)卤氧化铋材料e粉末分散于10mL的水溶液中，将溶液移至光化学反应仪，在500W汞灯条件下照射2h得到黑色卤氧化铋纳米材料分散体系f；
(3-2-4)反应结束后将混合液10000r/min离心分离，使用水与乙醇清洗分散体系f4次，得到的固体即为样品1-3；将得到的固体分散在10mL乙醇中。
(3-2-5)向步骤(3-2-4)得到的分散液中加入10mLPEG的乙醇溶液(浓度为50mg/mL)，使用磁力搅拌机以80r/min 的转速持续搅拌24h，反应结束后将混合液10000r/min离心分离，用水与乙醇反复洗4次，得到二维具有较多氧空位 (黑色)卤氧化铋纳米材料，记为样品3-4，4℃保存。
结果
实施例3所得二维具有不同氧空位缺陷的卤氧化铋复合材料的TEM、DPBF降解速率、光热转换效率、细胞毒性、 CT值测量和体内CT结果基本同实施例1。XPS显示，灰色卤氧卤氧化铋纳米材料的氧空位原子比例为20％～40％，黑色卤氧卤氧化铋纳米材料的氧空位原子比例为大于40％。
实施例4
少量氧空位缺陷的灰色卤氧化铋材料和具有较多氧空位(黑色)卤氧化铋纳米材料的制备
(4-2-1)称取0.97g Bi(NO3)3·5H2O与0.315g BiCl3溶于40mL DEG中，并置于磁力搅拌器上，以80r/min的转速持续搅拌10min，再放入超声机中超声10min得到溶液d；
(4-2-2)将溶液d移入水热反应釜聚四氟乙烯内胆中，于140℃反应12h；
反应结束后，等待冷却至室温，去除上清液后，留下沉淀使用水与乙醇清洗4次后烘干得到具有部分氧空位(灰色)卤氧化铋材料e备用，记为样品4-2；
(4-2-3)取50mg具有部分氧空位(灰色)卤氧化铋材料e粉末分散于10mL的水溶液中，将溶液移至光化学反应仪，在300W汞灯条件下照射4h得到黑色卤氧化铋纳米材料分散体系f；
(4-2-4)反应结束后将混合液10000r/min离心分离，使用水与乙醇清洗分散体系f4次，得到的固体即为样品4-3；将得到的固体分散在10mL乙醇中。
(4-2-5)向步骤(4-2-4)得到的分散液中加入10mLPEG的乙醇溶液(浓度为50mg/mL)，使用磁力搅拌机以80r/min 的转速持续搅拌24h，反应结束后将混合液10000r/min离心分离，用水与乙醇反复洗4次，得到二维具有较多氧空位 (黑色)卤氧化铋纳米材料，记为样品4-4，4℃保存。
结果
实施例4所得二维具有不同氧空位缺陷的卤氧化铋复合材料的TEM、DPBF降解速率、光热转换效率、细胞毒性、 CT值测量和体内CT结果基本同实施例1。XPS显示，灰色卤氧卤氧化铋纳米材料的氧空位原子比例为20％～40％，黑色卤氧卤氧化铋纳米材料的氧空位原子比例为大于40％。
实施例5
少量氧空位缺陷的灰色卤氧化铋材料和具有较多氧空位(黑色)卤氧化铋纳米材料的制备
(5-2-1)称取0.97g Bi(NO3)3·5H2O与0.315g BiCl3溶于40mL DEG中，并置于磁力搅拌器上，以80r/min的转速持续搅拌10min，再放入超声机中超声10min得到溶液d；
(5-2-2)将溶液d移入水热反应釜聚四氟乙烯内胆中，于180℃反应6h；
反应结束后，等待冷却至室温，去除上清液后，留下沉淀使用水与乙醇清洗4次后烘干得到具有部分氧空位(灰色)卤氧化铋材料e备用，记为样品5-2；
(5-2-3)取50mg具有部分氧空位(灰色)卤氧化铋材料e粉末分散于10mL的水溶液中，将溶液移至光化学反应仪，在300W汞灯条件下照射4h得到黑色卤氧化铋纳米材料分散体系f；
(5-2-4)反应结束后将混合液10000r/min离心分离，使用水与乙醇清洗分散体系f4次，得到的固体即为样品5-3；将得到的固体分散在10mL乙醇中。
(5-2-5)向步骤(5-2-4)得到的分散液中加入10mLPEG的乙醇溶液(浓度为50mg/mL)，使用磁力搅拌机以80r/min 的转速持续搅拌24h，反应结束后将混合液10000r/min离心分离，用水与乙醇反复洗4次，得到二维具有较多氧空位 (黑色)卤氧化铋纳米材料，记为样品5-4，4℃保存。
结果
实施例5所得二维具有不同氧空位缺陷的卤氧化铋复合材料的TEM、DPBF降解速率、光热转换效率、细胞毒性、 CT值测量和体内CT结果基本同实施例1。XPS显示，灰色卤氧卤氧化铋纳米材料的氧空位原子比例为20％～40％，黑色卤氧卤氧化铋纳米材料的氧空位原子比例为大于40％。
实施例6
少量氧空位缺陷的灰色卤氧化铋材料和具有较多氧空位(黑色)卤氧化铋纳米材料的制备
(6-2-1)称取0.97g Bi(NO3)3·5H2O与0.315g BiCl3溶于40mL DEG中，并置于磁力搅拌器上，以80r/min的转速持续搅拌10min，再放入超声机中超声10min得到溶液d；
(6-2-2)将溶液d移入水热反应釜聚四氟乙烯内胆中，于180℃反应6h；
反应结束后，等待冷却至室温，去除上清液后，留下沉淀使用水与乙醇清洗4次后烘干得到具有部分氧空位(灰色)卤氧化铋材料e备用，记为样品5-2；
(6-2-3)取50mg具有部分氧空位(灰色)卤氧化铋材料e粉末分散于10mL的水溶液中，将溶液移至光化学反应仪，在300W汞灯条件下照射4h得到黑色卤氧化铋纳米材料分散体系f；
(6-2-4)反应结束后将混合液10000r/min离心分离，使用水与乙醇清洗分散体系f4次，得到的固体即为样品6-3；将得到的固体分散在10mL乙醇中。
(6-2-5)向步骤(6-2-4)得到的分散液中加入10mLPEG的乙醇溶液(浓度为25mg/mL)，使用磁力搅拌机以80r/min 的转速持续搅拌24h，反应结束后将混合液10000r/min离心分离，用水与乙醇反复洗4次，得到二维具有较多氧空位 (黑色)卤氧化铋纳米材料，记为样品6-4，4℃保存。
结果
实施例6所得二维具有不同氧空位缺陷的卤氧化铋复合材料的TEM、DPBF降解速率、光热转换效率、细胞毒性、 CT值测量和体内CT结果基本同实施例1。XPS显示，灰色卤氧卤氧化铋纳米材料的氧空位原子比例为20％～40％，黑色卤氧卤氧化铋纳米材料的氧空位原子比例为大于40％。
实施例7
少量氧空位缺陷的灰色卤氧化铋材料和具有较多氧空位(黑色)卤氧化铋纳米材料的制备
(7-2-1)称取0.97g Bi(NO3)3·5H2O与0.315g BiCl3溶于40mL DEG中，并置于磁力搅拌器上，以80r/min的转速持续搅拌10min，再放入超声机中超声10min得到溶液d；
(7-2-2)将溶液d移入水热反应釜聚四氟乙烯内胆中，于180℃反应6h；
反应结束后，等待冷却至室温，去除上清液后，留下沉淀使用水与乙醇清洗4次后烘干得到具有部分氧空位(灰色)卤氧化铋材料e备用，记为样品7-2；
(7-2-3)取50mg具有部分氧空位(灰色)卤氧化铋材料e粉末与2g的双硫腙混合，将溶液移至管式炉，在400℃下煅烧2h得到具有不同氧空位缺陷的卤氧化铋纳米材料d；
(7-2-4)反应结束后将混合液10000r/min离心分离，使用水与乙醇清洗分散体系d8次，得到的固体即为样品7-3；将得到的固体分散在10mL乙醇中。
(7-2-5)向步骤(7-2-4)得到的分散液中加入10mLPEG的乙醇溶液(浓度为25mg/mL)，使用磁力搅拌机以80r/min 的转速持续搅拌24h，反应结束后将混合液10000r/min离心分离，用水与乙醇反复洗4次，得到二维具有较多氧空位 (黑色)卤氧化铋纳米材料，记为样品7-4，4℃保存。
实施例7所得二维具有不同氧空位缺陷的卤氧化铋复合材料的TEM、DPBF降解速率、光热转换效率、细胞毒性、 CT值测量和体内CT结果基本同实施例1。XPS显示，灰色卤氧卤氧化铋纳米材料的氧空位原子比例为20％～40％，黑色卤氧卤氧化铋纳米材料的氧空位原子比例为大于40％。
实施例8
少量氧空位缺陷的灰色卤氧化铋材料和具有较多氧空位(黑色)卤氧化铋纳米材料的制备
(8-2-1)称取0.97g Bi(NO3)3·5H2O与0.315g BiCl3溶于40mL DEG中，并置于磁力搅拌器上，以80r/min的转速持续搅拌10min，再放入超声机中超声10min得到溶液d；
(8-2-2)将溶液d移入水热反应釜聚四氟乙烯内胆中，于180℃反应6h；
反应结束后，等待冷却至室温，去除上清液后，留下沉淀使用水与乙醇清洗4次后烘干得到具有部分氧空位(灰色)卤氧化铋材料e备用，记为样品8-2；
(8-2-3)取50mg具有部分氧空位(灰色)卤氧化铋材料e粉末分散于10mL的水溶液中，将溶液移至光化学反应仪，在500W汞灯条件下照射2h得到黑色卤氧化铋纳米材料分散体系f；
(8-2-4)反应结束后将混合液10000r/min离心分离，使用水与乙醇清洗分散体系f8次，得到的固体即为样品8-3；将得到的固体分散在10mL乙醇中。
(8-2-5)向步骤(8-2-4)得到的分散液中加入10mL PEI的DMF溶液(浓度为50mg/mL)，使用磁力搅拌机以80r/min 的转速持续搅拌24h，反应结束后将混合液10000r/min离心分离，用水与乙醇反复洗4次，得到二维具有较多氧空位 (黑色)卤氧化铋纳米材料，记为样品8-4，4℃保存。
实施例8所得二维具有不同氧空位缺陷的卤氧化铋复合材料的TEM、DPBF降解速率、光热转换效率、细胞毒性、 CT值测量和体内CT结果基本同实施例1。XPS显示，灰色卤氧卤氧化铋纳米材料的氧空位原子比例为20％～40％，黑色卤氧卤氧化铋纳米材料的氧空位原子比例为大于40％。
实施例9
(1)称取0.97g Bi(NO3)3·5H2O与0.315g BiCl3溶于40mL DEG中，并置于磁力搅拌器上，以80r/min的转速持续搅拌10min，再放入超声机中超声10min得到溶液d；
(2)将溶液a移入水热反应釜聚四氟乙烯内胆中，于180℃反应6h；
(3)反应结束后，等待冷却至室温，去除上清液后，留下沉淀使用水与乙醇清洗4次后烘干得到具有部分氧空位(灰色)卤氧化铋材料e备用；
(4)取50mg具有部分氧空位(灰色)卤氧化铋材料e粉末分散于10mL的水溶液中，将溶液移至光化学反应仪，在500W汞灯条件下照射2h得到黑色卤氧化铋纳米材料分散体系f；
(5)反应结束后将混合液10000r/min离心分离，使用水与乙醇清洗分散体系f 4次，将得到的固体分散在10mL 乙醇中。
(6)向步骤(8)得到的分散液中加入10mLPVP的丙酮溶液(浓度为50mg/mL)，使用磁力搅拌机以80r/min 的转速持续搅拌24h，反应结束后将混合液10000r/min离心分离，用水与乙醇反复洗4次，得到二维具有不同氧空位缺陷的卤氧化铋纳米材料，4℃保存。
实施例9所得二维具有不同氧空位缺陷的卤氧化铋复合材料的TEM、DPBF降解速率、光热转换效率、细胞毒性、CT值测量和体内CT结果基本同实施例1。XPS显示，灰色卤氧卤氧化铋纳米材料的氧空位原子比例为20％～40％，黑色卤氧卤氧化铋纳米材料的氧空位原子比例为大于40％。
实施例10
(1)称取0.97g Bi(NO3)3·5H2O与0.315g BiCl3溶于40mL DEG中，并置于磁力搅拌器上，以80r/min的转速持续搅拌10min，再放入超声机中超声10min得到溶液d；
(2)将溶液a移入水热反应釜聚四氟乙烯内胆中，于180℃反应6h；
(3)反应结束后，等待冷却至室温，去除上清液后，留下沉淀使用水与乙醇清洗4次后烘干得到具有部分氧空位(灰色)卤氧化铋材料e备用；
(4)取50mg具有部分氧空位(灰色)卤氧化铋材料e粉末分散于10mL的水溶液中，将溶液移至光化学反应仪，在500W汞灯条件下照射2h得到黑色卤氧化铋纳米材料分散体系f；
(5)反应结束后将混合液10000r/min离心分离，使用水与乙醇清洗分散体系f 4次，将得到的固体分散在10mL 乙醇中。
(6)向步骤(5)得到的分散液中加入50mLPLGA的水溶液，使用磁力搅拌机以80r/min的转速持续搅拌24h，反应结束后将混合液10000r/min离心分离，用水与乙醇反复洗4次，得到二维具有不同氧空位缺陷的卤氧化铋纳米材料，4℃保存。
实施例10所得二维具有不同氧空位缺陷的卤氧化铋复合材料的TEM、DPBF降解速率、光热转换效率、细胞毒性、CT值测量和体内CT结果基本同实施例1。XPS显示，灰色卤氧卤氧化铋纳米材料的氧空位原子比例为 20％～40％，黑色卤氧卤氧化铋纳米材料的氧空位原子比例为大于40％。
实施例11
氧化铋材料c备用；
(1)称取0.97g Bi(NO3)3·5H2O与0.315g BiCl3溶于40mL DEG中，并置于磁力搅拌器上，以80r/min的转速持续搅拌10min，再放入超声机中超声10min得到溶液d；
(2)将溶液a移入水热反应釜聚四氟乙烯内胆中，于180℃反应6h；
(3)反应结束后，等待冷却至室温，去除上清液后，留下沉淀使用水与乙醇清洗4次后烘干得到具有部分氧空位(灰色)卤氧化铋材料e备用；
(4)取50mg具有部分氧空位(灰色)卤氧化铋材料e粉末分散于10mL的水溶液中，将溶液移至光化学反应仪，在500W汞灯条件下照射2h得到黑色卤氧化铋纳米材料分散体系f；
(5)反应结束后将混合液10000r/min离心分离，使用水与乙醇清洗分散体系f 4次，将得到的固体分散在10mL 乙醇中。
向步骤(5)得到的分散液中加入10mL精氨酸的乙二醇溶液(浓度为50mg/mL)，使用磁力搅拌机以80r/min 的转速持续搅拌24h，反应结束后将混合液10000r/min离心分离，用水与乙醇反复洗4次，得到二维具有不同氧空位缺陷的卤氧化铋纳米材料，4℃保存。
实施例11所得二维具有不同氧空位缺陷的卤氧化铋复合材料的TEM、DPBF降解速率、光热转换效率、细胞毒性、CT值测量和体内CT结果基本同实施例1。XPS显示，灰色卤氧卤氧化铋纳米材料的氧空位原子比例为20％～40％，黑色卤氧卤氧化铋纳米材料的氧空位原子比例为大于40％。
实施例12
(1)称取0.97g Bi(NO3)3·5H2O与0.315g BiF3溶于40mL DEG中，并置于磁力搅拌器上，以80r/min的转速持续搅拌10min，再放入超声机中超声10min得到溶液d；
(2)将溶液a移入水热反应釜聚四氟乙烯内胆中，于180℃反应6h；
(3)反应结束后，等待冷却至室温，去除上清液后，留下沉淀使用水与乙醇清洗4次后烘干得到具有部分氧空位(灰色)卤氧化铋材料e备用；
(4)取50mg具有部分氧空位(灰色)卤氧化铋材料e粉末分散于10mL的水溶液中，将溶液移至光化学反应仪，在500W汞灯条件下照射2h得到黑色卤氧化铋纳米材料分散体系f；
(5)反应结束后将混合液10000r/min离心分离，使用水与乙醇清洗分散体系f 4次，将得到的固体分散在10mL 乙醇中。
(6)向步骤(8)得到的分散液中加入10mL精氨酸的乙二醇溶液(浓度为50mg/mL)，使用磁力搅拌机以80r/min 的转速持续搅拌24h，反应结束后将混合液10000r/min离心分离，用水与乙醇反复洗4次，得到二维具有不同氧空位缺陷的卤氧化铋纳米材料，4℃保存。
结果
实施例12所得二维具有不同氧空位缺陷的卤氧化铋复合材料的TEM、DPBF降解速率、光热转换效率、细胞毒性、CT值测量和体内CT结果基本同实施例1。XPS显示，灰色卤氧卤氧化铋纳米材料的氧空位原子比例为20％～40％，黑色卤氧卤氧化铋纳米材料的氧空位原子比例为大于40％。
实施例13
(1)称取0.97g Bi(NO3)3·5H2O与0.315g BiAt3溶于40mL DEG中，并置于磁力搅拌器上，以80r/min的转速持续搅拌10min，再放入超声机中超声10min得到溶液d；
(2)将溶液a移入水热反应釜聚四氟乙烯内胆中，于180℃反应6h；
(3)反应结束后，等待冷却至室温，去除上清液后，留下沉淀使用水与乙醇清洗4次后烘干得到具有部分氧空位(灰色)卤氧化铋材料e备用；
(4)取50mg粉末b分散于10mL的水溶液中，将溶液移至光化学反应仪，在500W汞灯条件下照射2h得到黑色卤氧化铋纳米材料分散体系f；
(5)反应结束后将混合液10000r/min离心分离，使用水与乙醇清洗分散体系f 4次，将得到的固体分散在10mL 乙醇中。
(6)向步骤(5)得到的分散液中加入10mL精氨酸的乙二醇溶液(浓度为50mg/mL)，使用磁力搅拌机以80r/min 的转速持续搅拌24h，反应结束后将混合液10000r/min离心分离，用水与乙醇反复洗4次，得到二维具有不同氧空位缺陷的卤氧化铋纳米材料，4℃保存。
结果
实施例13所得二维具有不同氧空位缺陷的卤氧化铋复合材料的TEM、DPBF降解速率、光热转换效率、细胞毒性、CT值测量和体内CT结果基本同实施例1。XPS显示，灰色卤氧卤氧化铋纳米材料的氧空位原子比例为20％～40％，黑色卤氧卤氧化铋纳米材料的氧空位原子比例为大于40％。

Claims (10)

1.一种纳米复合材料，其特征在于，所述纳米复合材料包括具有氧空位缺陷的BiOX粒子和包覆物；所述包覆物为生物相容材料；
近红外光照下，所述纳米复合材料的光热转换效率≥10％；
近红外光照下，所述纳米复合材料降解1,3-二苯基异苯并呋喃速率为≥0.1mmol/h；
BiOX选自BiOF、BiOCl、BiOBr、BiOI、BiOAt中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的纳米复合材料，其特征在于，所述具有氧空位缺陷的BiOX粒子中的氧空位的原子比例为20％以上；
优选地，所述具有氧空位缺陷的BiOX粒子中的氧空位的原子比例为20％～30％；
优选地，所述具有氧空位缺陷的BiOX粒子中的氧空位的原子比例为40％以上；
优选地，近红外二区光照下，所述纳米复合材料的光热转换效率≥10％；
优选地，近红外二区光照下，所述纳米复合材料的光热转换效率≥40％；
优选地，近红外二区光照下，所述纳米材料降解1,3-二苯基异苯并呋喃速率为≥1mmol/h；
优选地，所述纳米复合材料的CT信号灰度值≥100；
优选地，所述纳米复合材料的光声成像信号值≥100；
优选地，所述BiOX粒子的粒径≥0.1nm；
优选地，所述BiOX粒子的粒径为0.1nm～500nm；
优选地，
所述具有不同氧空位缺陷的BiOCl粒子为二维层状晶体；
优选地，所述包覆物选自硅氧聚合物、多糖及其衍生物、氨基酸及其衍生物、多元醇及其衍生物、聚合物多元醇、聚丙烯酸及其衍生物中的至少一种；
优选地，所述包覆物选自聚乙二醇及其衍生物、甘露醇、改性的壳聚糖、葡聚糖、羧基葡聚糖、脂质体、白蛋白、正硅酸乙酯、聚丙烯酸、葡甲胺、精氨酸、聚谷氨酸、多肽中的至少一种；
优选地，所述具有氧空位缺陷的BiOX粒子和包覆物的质量比为100:1～1：1。
3.权利要求1或2任一项所述的纳米复合材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a)获得具有氧空位缺陷的BiOX粒子；
b)对所述具有氧空位缺陷的BiOX粒子进行包覆，得到所述纳米复合材料。
4.根据权利要求3所述的纳米复合材料的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
a1)将含有Bi的含氧化物、Bi的卤化物和溶剂的原料混合均匀，经过溶剂热反应，得到具有氧空位缺陷的BiOX粒子I；所述具有氧空位缺陷的BiOX粒子I中的氧空位的原子比例为20％～30％；
b)将含有具有氧空位缺陷的BiOX粒子I的分散液I与含有包覆物或者包覆物前驱体的溶液混合，反应，得到所述纳米复合材料；
优选地，所述方法包括以下步骤：
a1)将含有Bi的含氧化物、Bi的卤化物和溶剂的原料混合均匀，经过溶剂热反应，得到具有氧空位缺陷的BiOX粒子I；所述具有氧空位缺陷的BiOX粒子I中的氧空位的原子比例为20％～30％；
a2)对含有具有氧空位缺陷的BiOX粒子I的分散液I进行还原处理，得到具有氧空位缺陷的BiOX粒子II的分散液II；所述具有氧空位缺陷的BiOX粒子II中的氧空位的原子比例为40％以上；
b)将分散液II与含有包覆物或者包覆物前驱体的溶液混合，反应，得到所述纳米复合材料；
优选地，步骤a1)中，Bi的含氧酸盐和Bi的卤化物的质量比为10～1：0.1～1；
优选地，步骤a1)中，
所述Bi的含氧酸盐选自Bi(NO3)3、Bi2O3、Bi2(SO4)3、Bi(NO3)3·5H2O、Bi(PO3)3、BiH(PO3)2、BiH2PO3、Bi2(CO3)3、Bi2(SO4)3、Bi(FeO2)3中的至少一种；
所述含有Bi的卤化物选自BiF3、BiCl3、BiBr3、BiI3、BiAt3中的至少一种；
所述溶剂选自甲醇、甲醛、乙醇、乙醛、乙二醇、二乙二醇、DMF、苯甲醇、水合肼、硼氢化钠、氢碘酸、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷至少一种；
优选地，步骤a1)中，所述溶剂热反应的条件为：80～180℃下反应6～48小时；
优选地，步骤a2)中，所述还原处理包括：紫外光处理、还原剂处理；
优选地，
所述紫外光处理的条件为：
10～500W紫外光处理2～12h；
优选地，所述还原剂处理的条件为：
在还原剂存在的条件下煅烧；所述煅烧的温度为300～400℃，所述煅烧的时间为2～12小时；
优选地，
所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、氯化亚锡、草酸、双硫腙中的至少一种；
优选地，所述还原剂与所述具有氧空位缺陷的BiOX粒子II的质量比为1：100～1；
优选地，
步骤b)中，所述反应的条件为：20～35℃下，搅拌。
5.权利要求1或2任一项所述的纳米复合材料和/或根据权利要求3或4任一项所述的纳米材料的制备方法制备的纳米复合材料在制备肿瘤光热治疗纳米材料中的应用。
6.权利要求1或2任一项所述的纳米复合材料和/或根据权利要求3或4任一项所述的纳米材料的制备方法制备的纳米复合材料在制备肿瘤光动力治疗纳米材料中的应用。
7.权利要求1或2任一项所述的纳米复合材料和/或根据权利要求3或4任一项所述的纳米复合材料的制备方法制备的纳米复合材料在制备肿瘤靶向药物中的应用。
8.权利要求1或2任一项所述的纳米复合材料和/或根据权利要求3或4任一项所述的纳米复合材料的制备方法制备的纳米材料在制备肿瘤诊断材料中的应用。
9.权利要求1或2任一项所述的纳米复合材料和/或根据权利要求3或4任一项所述的纳米复合材料的制备方法制备的纳米材料在制备体内外诊断肿瘤材料中的应用；
优选地，权利要求1或2任一项所述的纳米复合材料和/或根据权利要求3或4任一项所述的纳米材料的制备方法制备的纳米复合材料在分离细胞中的应用；
优选地，权利要求1或2任一项所述的纳米复合材料和/或根据权利要求3或4任一项所述的纳米材料的制备方法制备的纳米复合材料在药物载体中的应用；
优选地，权利要求1或2任一项所述的纳米复合材料和/或根据权利要求3或4任一项所述的纳米材料的制备方法制备的纳米复合材料在制备重离子治疗材料中的应用；
优选地，权利要求1或2任一项所述的纳米复合材料和/或根据权利要求3或4任一项所述的纳米材料的制备方法制备的纳米复合材料在制备同位素诊断与治疗材料中的应用；
优选地，权利要求1或2任一项所述的纳米复合材料和/或根据权利要求3或4任一项所述的纳米材料的制备方法制备的纳米复合材料在制备肿瘤诊断治疗一体材料中的应用。
10.一种制品，其特征在于，含有权利要求1或2任一项所述的纳米复合材料和/或根据权利要求3或4任一项所述的纳米复合材料的制备方法制备的纳米材料。
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