CN105963255A - 一种疏水改性白芨多糖载药聚合物胶束及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种疏水改性白芨多糖载药聚合物胶束及其制备方法，白芨多糖经脱水剂及缩合剂反应接枝疏水材料，反应液经纯沉、透析、冷冻干燥后制得疏水改性低分子量白芨多糖衍生物，通过调节疏水材料的种类及与白芨多糖的用量比，制备不同取代度的白芨多糖衍生物。所得衍生物与疏水性药物在有机溶液中通过透析、磁力搅拌、超声波分散自组装成包载药物的载药聚合物胶束，粒径范围为50～500nm。结果表明，该方法能够稳定制备载药聚合物胶束，且粒径分布均匀，该纳米胶束可作为疏水性药物的靶向递送载体。

Description

一种疏水改性白芨多糖载药聚合物胶束及其制备方法
技术领域
本发明属于功能性医药材料与纳米技术领域，本发明涉及一种可以用作药物载体的疏水改性白芨多糖载药聚合物胶束及其制备方法，具体来说就是将白芨多糖通过接枝疏水材料改性生成聚合物，其在水溶液中自组装成具有壳核结构的聚合物胶束，进一步通过药物复合生成载药聚合物胶束。
背景技术
多糖是自然界比较丰富的天然高分子聚合物，具有抑菌、消炎、抗肿瘤、抗氧化及调节免疫活性等疗效，对多糖及其衍生物进行结构修饰使之形成两亲性嵌段共聚物是目前超分子自组装研究的热点之一。多糖类高分子化合物由于其生物相容性好、安全性高且易于化学改性的优点，被广泛地应用于药物载体，基于天然高分子材料制备自组装聚合物胶束得到更加广泛地关注。
白芨多糖是从中药白芨中提取纯化得到的一种多糖，由葡萄糖和甘露糖(比例为1:4)以β糖苷键聚合而成的一种葡萄甘露聚糖，具有良好的生物相容性和可降解性。研究表明，白芨多糖具有止血、促进创伤愈合、抗溃疡、促进骨髓造血等生物活性，临床应用广泛。作为天然高分子材料，有功能缓释性、局部滞留性、自身降解性、无刺激性、无毒副作用，具有资源丰富，廉价易得等辅料的特性，在药剂学领域越来越受到重视。但天然白芨多糖水溶性较强，其骨架易于溶蚀，控释作用较差，并且分子结构中缺少疏水区域，不易于包载难溶性药物，因此有必要对白芨多糖进行疏水改性。
近年来，国内外学者对于白芨多糖作为药物载体的研究日益增多，可以将其单独或与其他材料协同应用，如制备PLGA/白芨复合微球用于栓塞肿瘤血管，用于增加滴眼液粘稠度。其中化学改性白芨多糖作为载体是研究热点之一。常用多糖疏水改性材料主要有脱氧胆酸、胆酸、C16-C18脂肪酸等，硬脂酸改性的白芨多糖聚合物在水溶液中能自组装成聚合物胶束，这种聚合物胶束内部为硬脂酸疏水中心、外部为多糖亲水结构，具有良好的生物相容性，能够起到包载疏水性药物、起到缓控释作用。
白芨多糖是极有发展前途的生物材料，其结构中含有大量的活性羟基，易于进行结构改造。目前，白芨胶硫酸酯与阳离子白芨胶已有相关报道。本发明在白芨多糖的基础上进行硬脂酸疏水改性，制备疏水改性白芨多糖载药体系，研究其释药性及靶向性，为此本发明公开一种疏水改性白芨多糖载药聚合物胶束及其制备方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种疏水改性白芨多糖载药聚合物胶束及其制备方法。本发明制备的一种疏水改性白芨多糖载药聚合物胶束粒径范围为50～500nm。
本发明提供的一种疏水改性白芨多糖载药聚合物胶束是以疏水材料硬脂酸、白芨多糖为原料，具体合成工艺为：
在催化剂与缩合剂存在下，硬脂酸与白芨多糖反应生成硬脂酸疏水改性白芨多糖，其取代度(每100个糖单位含有硬脂酸数量计)为5～15％。疏水改性的白芨多糖与疏水性药物进一步自组装成聚合物胶束，疏水性药物包裹在疏水改性白芨多糖聚合物胶束中心。
所述的催化剂为：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)∶4-二甲基吡啶(DMAP)∶硬脂酸，摩尔比为1.3:1:1。
所述的反应条件为：室温下，恒温磁力搅拌活化1h，在活化后的反应液中逐滴加入白芨多糖，38℃下反应48h。
所述的自组装聚合物胶束是将疏水改性的白芨多糖用DMSO溶解，透析袋透析，超声波分散，微孔滤膜过滤定容所得。
所述的疏水基团硬脂酸也可用脱氧胆酸、胆酸、软脂酸生物替代。
所述的疏水改性白芨多糖聚合物胶束粒径为50～500nm，所述的白芨多糖纯度为90％及以上，分子量为10000～200000。
本发明所述的一种疏水改性白芨多糖载药聚合物胶束及其制备方法包括的步骤为：
1)室温下，将4-二甲基氨基吡啶(DMAP)与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)溶解于DMSO中，搅拌反应活化2h，滴加入白芨多糖的二甲亚砜(DMSO)溶液，反应36h，将反应液加入冰无水乙醇中，析出白色沉淀，静置过夜，抽滤，分别用无水乙醇、乙醚洗涤产物，50℃下干燥，得接枝材料疏水改性的白芨多糖；摩尔配比为EDC∶DMAP∶疏水材料＝1.3:1:1。
2)将接枝材料疏水改性的白芨多糖聚合物用最少量DMSO溶解，溶液转入透析袋，放入500mL蒸馏水中，100rpm/min磁力搅拌，每隔4h换水，透析36h，将DMSO透析干净，透析完毕，超声波细胞分散仪分散2min，用0.45μm微孔滤膜过滤，定容，得接枝材料疏水改性的白芨多糖聚合物胶束溶液；透析袋的截留分子量为8～12kDa。
本发明提供了一种硬脂酸疏水改性白芨多糖包载抗肿瘤药物粒子，硬脂酸疏水改性白芨多糖聚合物胶束作为药物载体，抗肿瘤药物与载体质量比为1:5～10，所述的包载抗肿瘤药物为阿霉素、表阿霉素、吉非替尼、多西他赛等。
本发明提供了一种硬脂酸疏水改性白芨多糖包载抗肿瘤药物粒子及其制备方法包括的步骤为：
将硬脂酸疏水改性白芨多糖、抗肿瘤药物溶解于DMSO中，至于透析袋中避光保存，前8h，每隔2h换一次水，后24h每隔8h换一次水，直至DMSO透析干净为止。
所述的透析袋截留分子量为8～20kDa。
所述的硬脂酸疏水改性白芨多糖载药聚合物胶束粒径为50～500nm。
本发明公开了一种疏水改性白芨多糖载药聚合物胶束及其制备方法，首先通过白芨多糖疏水改性生成一种两亲性的共聚物，以便于聚合物胶束的制备及疏水药物的包载。
本发明公开了一种疏水改性白芨多糖载药聚合物胶束粒子成球型，粒径呈单峰分布，硬脂酸疏水改性白芨多糖能够包载疏水性及两亲性药物粒子，使其呈现缓控释效果。
附图说明:
图1白芨多糖(a)和硬脂酸疏水改性白芨多糖衍生物(b)的红外图谱
图2白芨多糖(a)和硬脂酸疏水改性白芨多糖衍生物(b)的1H-NMR图谱
图3白芨多糖衍生物聚合物胶束的透射电镜图及粒径分布图
图4载药白芨多糖衍生物聚合物胶束的透射电镜图及粒径分布图
图5载药聚合物胶束的包封率与载药量
图6载药聚合物胶束的粒径及其Zeta电位
图7罗丹明B和包载罗丹明B聚合物胶束被HepG2细胞株摄入2h的荧光图谱
图8罗丹明B和包载罗丹明B聚合物胶束被HepG2细胞株摄入4h的荧光图谱
具体实施方式：
实施例1：硬脂酸疏水改性白芨多糖的合成与取代度的计算
取白芨多糖样品400mg，溶解于4mL的DMSO当中，备用；准确称取疏水材料硬脂酸62mg、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)55.1mg、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)96.9mg溶解于3mL DMSO中，室温搅拌反应活化2h，滴加入白芨多糖的二甲基亚砜(DMSO)溶液，反应48h，将反应液加入冰无水乙醇中，析出白色沉淀，静置过夜，抽滤，分别用无水乙醇、乙醚洗涤产物，50℃下干燥，得接枝材料疏水改性的白芨多糖。
白芨多糖和硬脂酸修饰白芨多糖红外光谱结果见图1。白芨多糖含有多羟基在3350cm-1，硬脂酸修饰白芨多糖样品在约3400cm-1处有较强的羟基(-OH)伸缩振动吸收峰，说明白芨多糖衍生物中有大量羟基存在。白芨多糖红外图谱中，892.98cm-1与810.2cm-1分别为-葡萄糖残基与甘露糖残基吸收峰，1035.7和1159.14cm-1则表明白芨多糖是吡喃糖苷。与白芨多糖相比，硬脂酸修饰白芨多糖在1730cm-1处出现酯羰基中C＝O的特征伸缩振动峰、2926.35cm-1处为甲基-CH3的强吸收峰，结果表明硬脂酸已成功接枝到白芨多糖羟基上。
取2～3mg白芨多糖及合成的硬脂酸接枝白芨多糖聚合物，以DMSO-D6为溶剂，采用VARINAINOVA 400MHz型核磁共振仪测定接枝产物的核磁共振图谱，如图2相对于白芨多糖的核磁图谱，白芨多糖接枝硬脂酸的图谱上出现了波数在1.24ppm的亚甲基峰以及波数在0.85ppm出现甲基峰，表明硬脂酸基团成功的接枝到了白芨多糖分子的羟基上。根据亚甲基和α-1,6，α-1,4糖苷键的核磁共振图谱峰下面积通过公式求算聚合物的硬脂酸的取代度为12.92％。
实施例2：硬脂酸疏水改性的白芨多糖聚合物胶束子制备方法及其表征
取不同取代度的白芨多糖疏水接枝材料(SA-BSPS)10mg，用3mL DMSO溶剂溶解。分别转入透析袋中，置于100mL水中，前8h，每隔2h换水一次，后24h，每隔8h换水一次，直至DMSO透析完全为止。透析完成后，定容至10mL，120W功率超声30s，用0.45μm微孔滤膜过滤。从图3可知，聚合物胶束呈球形分布，在动态光散射条件下，SA-BSPS聚合物胶束呈单峰分布，粒径约150nm，Zeta电位约为-20mV。
实施例3：硬脂酸疏水改性白芨多糖载药聚合物胶束子制备方法及其表征
取多西他赛(DTX)加乙醇超声溶解，不断搅拌条件下(100rpm/min)将多西他赛乙醇溶液逐滴加入到50mL白芨多糖衍生物聚合物胶束溶液中，滴加完成后继续搅拌10min，40℃条件下旋转蒸发除乙醇，待载药聚合物胶束(DTX-SA-BSPS)溶液冷却至室温后，加蒸馏水定容至50mL，即得。如图4，通过投射电镜观察形态为均匀的球型，粒径约50～500nm。
实施例4：硬脂酸疏水改性白芨多糖载药聚合物胶束子载药量与包封率表征
量取载药聚合物胶束1mL，4℃超速离心(12000rpm/min)离心10min，取上清液，高效液相色谱仪(HPLC)测定，通过标准曲线方程计算药物含量，记为Wfree；另量取1mLDTX-SA-BSPS聚合物胶束，加入2mL无水乙醇，涡旋振荡2min，超声5min，使药物充分溶解在无水乙醇中，4℃超速离心(12000rpm/min)离心10min，取上清液，HPLC测定，通过标准曲线方程计算药物含量，记为Wtotal，载体材料的质量记为Wcarrier，通过如下公式计算载药聚合物胶束中DTX的载药量(Loading Content，LC)及包封率(Encapsulation Efficiency，EE)。
LC(％)＝(Wtotal-Wfree)/(Wtotal-Wfree)+Wcarrier×100％
EE(％)＝(Wtotal-Wfree)/Wtotal×100％
以峰面积(Y)对浓度(X)进行线性回归，线性回归方程为：Y＝11952X+9498.7(R2＝0.9998)。结果表明，多西他赛在10.12～100.53μg/mL浓度范围内线性关系良好。日内精密度RSD为1.25％，日间精密度RSD为1.28％。从图5可知，药物与载体材料比从1:20到1:9时，随着投药量的逐渐增加，载药聚合物胶束的包封率与载药量呈增加趋势，当药物与载体材料比为1:9时包封率与载药量达到最高，此时载药量为(9.13±0.17)％，包封率为(81.11±0.18)％。继续增加药物，载药量与包封率均呈下降趋势，但包封率下降明显，其原因可能为疏水核心载药能力有限，在药物与载体材料1:9时达到最高，继续增加的药物无法进入聚合物胶束疏水核心，反而会引起粒子直接的碰撞导致药物粒子析出。当药物与载体材料比为1:5时在聚合物胶束溶液中，可明显地观察到有药物粒子悬浮在聚合物胶束溶液中。通过动态光散射仪(DLS)测定粒径分布与Zeta电位结果见图6，由图可见药物与载体材料比从1:20到1:5时，药物粒子的粒径均小于100nm。载药聚合物胶束Zeta电位在维持-20mV左右，未随药物与载体材料比值发生明显变化，说明药物的加入不会改变聚合物胶束的Zeta电位，从而保持载药聚合物胶束水溶液维持在稳定状态。
实施例5：细胞摄入初步考察
取适量荧光染料罗丹明B与0.5mg/mL硬脂酸修饰白芨多糖聚合物胶束混合，室温搅拌5h；将混合液转移至透析袋(分子量约500)，置500mL蒸馏水中透析，磁力搅拌速率为100rpm/min。透析8h，每2h换蒸馏水一次，每次500mL。将透析后得到的罗丹明聚合物胶束用基础培养基定容至5μg/mL(罗丹明B浓度)。将密度为2×104个/mL胰酶消化的HepG2肝癌细胞，以1mL/孔接种于24孔板，每孔1mL，5％CO2 37℃培养过夜，分别于0h、2h、4h在对应孔中加入游离罗丹明B、罗丹明B聚合物胶束(罗丹明B终浓度均为5μg/mL)。孵育结束后用冷PBS冲洗3次，再加入1mL PBS后加入2μL Hoechest33342染料染核，静置15min，采用荧光倒置显微镜初步检测了包载罗丹明B聚合物胶束和罗丹明B被HepG2细胞株摄入的情况。红色荧光(亮色细胞核的周围细胞质部分荧光)表示药物摄取进入细胞的分布及强度，荧光强度越大摄取量越多。细胞株摄入2h时情况见图7，从荧光强度上比较，孵育2h时二者在细胞质的荧光强度相近，说明摄入程度相当。细胞株摄入4h时情况见图8，从图可知，孵育4h后罗丹明B聚合物胶的荧光强度强于游离罗丹明B，且在整个过程中，荧光强度随孵育时间的延长而增强。载药胶束细胞摄取的荧光强度大于游离罗丹明B，可能是硬脂酸修饰白芨多糖聚合物载体具有较好的生物相容性，增强了罗丹明B与细胞的融合，促进细胞的摄取。

Claims (5)

1.一种疏水改性白芨多糖载药聚合物胶束及其制备方法，其特征在于它的步骤包括：
1)室温下，将4-二甲基氨基吡啶(DMAP)与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)溶解于少量二甲亚砜(DMSO)中，磁力搅拌活化1h，向活化反应液中逐渐滴入白芨多糖(BSPS)DMSO溶液，38℃条件下反应48h；
2)反应结束后，将反应液加入10倍量冰无水乙醇，静置过夜，滤过，沉淀物用无水乙醇与乙醚各100mL分别交替洗涤3次后，50℃烘干得接枝材料疏水改性的白芨多糖；摩尔配比为EDC∶DMAP∶疏水材料＝1.3:1:1；
3)将接枝材料疏水改性的白芨多糖聚合物用最少量DMSO溶解，超声使其全部溶解，转移至透析袋(8～12kDa)，置500mL蒸馏水中透析，磁力搅拌速率为100rpm/min；透析过程中前8h，每2h更换蒸馏水一次，后24h，每8h更换蒸馏水一次，空白聚合物胶束经0.45μm微孔滤膜滤过，滤液用蒸馏水定容至50mL，得接枝材料疏水改性的白芨多糖聚合物胶束溶液；透析袋的截留分子量为8～12kDa。
2.根据权利要求1所述的一种疏水改性白芨多糖载药聚合物胶束及其制备方法，其特征在于：一种疏水改性白芨多糖载药聚合物胶束及其制备方法，步骤1)中所述接枝材料可以是脱氧胆酸、C16～C18脂肪酸中的任意一种，所述疏水材料的取代度为5～15％。
3.根据权利要求1所述的一种疏水改性白芨多糖载药聚合物胶束及其制备方法，其特征在于：所述白芨多糖的纯度大于90％。
4.根据权利要求1所述的一种疏水改性白芨多糖载药聚合物胶束及其制备方法，其特征在于：所述溶解EDC、DMAP、疏水材料及接枝材料疏水改性的白芨多糖聚合物的溶剂为DMSO。
5.根据权利要求1所述的一种疏水改性白芨多糖载药聚合物胶束及其制备方法，其特征在于：所述的疏水改性白芨多糖聚合物胶束子的粒径为50～500nm；所述的白芨多糖分子量为10000～200000。
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Title
刘天娇，等: "白及多糖疏水改性的研究", 《中成药》 *
毕亚静，等: "胆甾醇琥珀酰基白芨多糖的制备及其理化性质研究", 《药学实践杂志》 *

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