CN110204625B - 一种可释放一氧化氮的聚古罗糖醛酸硝酸酯及其制备方法和应用 - Google Patents

一种可释放一氧化氮的聚古罗糖醛酸硝酸酯及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种可释放一氧化氮的聚古罗糖醛酸硝酸酯及其制备方法和应用。本发明所提供的可释放一氧化氮的聚古罗糖醛酸硝酸酯包括式(I)所示化合物，其中，式(I)中，R1为氢或金属离子；R2为氢或硝基；n大于等于5；条件是，式(I)所示化合物中，硝基的取代度大于等于1。本发明所提供的可释放一氧化氮的聚古罗糖醛酸硝酸酯稳定性好，无易爆性，且可以在溶液中稳定存在，并经催化后能够稳定的释放一氧化氮。同时，本发明所提供的制备方法中，所用原料简便易得，且制备操作简单，过程可控。

Description

一种可释放一氧化氮的聚古罗糖醛酸硝酸酯及其制备方法和 应用
技术领域
本发明涉及药物功能材料领域，具体而言，涉及一种可释放一氧化氮的聚古罗糖醛酸硝酸酯及其制备方法和应用。
背景技术
一氧化氮在人体内具有多种生理作用，例如维护心血管畅通，防止凝血，增加脑血流等。传统的一氧化氮供体是指在体内或体外具有释放一氧化氮性质的小分子化合物，例如硝酸甘油、山梨醇硝酸酯等，此类化合物已经在医学领域广泛用于心血管疾病等的治疗。
有机硝酸酯是一类重要的一氧化氮供体类化合物。烃类，含羟基类，胺类等化合物均可作为硝酸酯合成原料。多糖作为含羟基类多聚物，其硝酸酯的合成研究多是针对水不溶性多糖，例如，纤维素硝酸酯、淀粉硝酸酯等，而这些多糖硝酸酯多作为工业涂料或者炸药使用。
近年来，具有一氧化氮释放性质的高分子聚合物越来越受到人们的重视，并有望实现医用。然而，这些高分子聚合物在水溶性和稳定性上仍然难以令人满意。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种可释放一氧化氮的聚古罗糖醛酸硝酸酯，本发明所提供的可释放一氧化氮的聚古罗糖醛酸硝酸酯具有良好的稳定性和溶解性。
本发明的第二目的在于提供一种所述的可释放一氧化氮的聚古罗糖醛酸硝酸酯的制备方法。
本发明的第三目的在于提供一种所述的可释放一氧化氮的聚古罗糖醛酸硝酸酯的应用。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
一种可释放一氧化氮的聚古罗糖醛酸硝酸酯，所述聚古罗糖醛酸硝酸酯包括如下式(I)所示化合物：
Figure BDA0002087767320000021
其中，式(I)中，R1为氢或金属离子；R2为氢或硝基；n大于等于5；
条件是，式(I)所示化合物中，硝基的取代度大于等于1。
同时，本发明还提供了所述的可释放一氧化氮的聚古罗糖醛酸硝酸酯的制备方法，包括：将聚古罗糖醛酸与硝化试剂反应，得到聚古罗糖醛酸硝酸酯。
进一步的，本发明也提供了所述的可释放一氧化氮的聚古罗糖醛酸硝酸酯作为一氧化氮供体的应用。
同样的，本发明还提供了一种可提供一氧化氮的组合物，所述组合物的原料中包含本发明可释放一氧化氮的聚古罗糖醛酸硝酸酯。
同时，本发明还提供了一种提供一氧化氮的方法，所述方法包括：在催化剂存在的条件下，以本发明可释放一氧化氮的聚古罗糖醛酸硝酸酯进行一氧化氮的释放。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明聚古罗糖醛酸硝酸酯稳定性好，无易爆性，且可以在溶液中稳定存在，并能够稳定的释放一氧化氮，可作为一种可溶性一氧化氮供体类多聚物；
(2)本发明所提供的制备方法中，原料来源于海洋褐藻，具有资源丰富、易于产业化以及安全无毒等优点，在开发新型一氧化氮供体类药品、医疗器械、功能制品等的制备中均具有潜在的应用价值。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，以下将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1为实施例1聚古罗糖醛酸硝酸酯液相分析图；
图2为实施例1聚古罗糖醛酸硝酸酯的红外光谱图；
图3为实施例1聚古罗糖醛酸硝酸酯的核磁氢谱图；
图4为实施例1聚古罗糖醛酸硝酸酯的核磁碳谱图；
图5为实施例1聚古罗糖醛酸硝酸酯的1H,1H-COSY谱图；
图6为实施例1聚古罗糖醛酸硝酸酯的1H,13C-HSQC谱图；
图7为实验例1聚古罗糖醛酸硝酸酯体外一氧化钠释放实验结果示意图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
一方面，本发明提供了一种可释放一氧化氮的聚古罗糖醛酸硝酸酯。，所提供的聚古罗糖醛酸硝酸酯为如下式(I)所示化合物：
Figure BDA0002087767320000041
其中，式(I)中，R1为氢或金属离子；R2为氢或硝基；n大于等于5；
条件是，式(I)所示化合物中，硝基的取代度大于等于1(即每个古罗糖醛酸残基单元中，至少有一个硝基)。
聚古罗糖醛酸具有良好的溶解性，而经过硝化改性后，所得聚古罗糖醛酸硝酸酯同样具有良好的水溶性；同时，由于聚古罗糖醛酸中每个单元结构中的羟基数量为两个，因而经过硝化改性后，所得聚古罗糖醛酸硝酸酯中硝基的单元取代度小于2。
由于如上的性质和结构特点，使得本发明所提供的聚古罗糖醛酸硝酸酯不仅具有良好的水溶性，而且由于化合物中的硝基取代度低，因而其稳定性更好，且无易爆炸性；进一步，通过研究发现，聚古罗糖醛酸硝酸酯在磷酸缓冲溶液中可以稳定存在，并能够在催化剂(优选为L-半胱氨酸)存在的条件下，稳定的释放一氧化氮。
本发明所提供的具有如上式(I)结构的聚古罗糖醛酸硝酸酯中，其分子骨架为L-古罗糖醛酸通过α-(1,4)-糖苷键连接形成的线性聚合物；同时，由如上式(I)结构可知，由于L-聚古罗糖醛酸单元结构中羟基数量只有两个，这也使得聚古罗糖醛酸硝酸酯中，每个单元中硝基的平均数量小于2个，低硝基取代度也使得本发明所提供的聚古罗糖醛酸硝酸酯相较于其他多糖硝酸酯而言，稳定性更佳。
在本发明优选的一些实施方式中，式(I)所示化合物中，所述金属离子为一价金属离子以及二价金属离子中的至少一种；
作为优选，所述金属离子为碱金属离子或碱土金属离子，包括，但不限于Li+，Na+，K+，Mg2+，Ca2+等中的一种或几种。
另一方面，本发明还提供了一种聚古罗糖醛酸硝酸酯的制备方法，包括：将聚古罗糖醛酸与硝化试剂反应，得到聚古罗糖醛酸硝酸酯。
在本发明优选的一些实施方式中，原料聚古罗糖醛酸中，古罗糖醛酸残基的含量大于80％；
其中，所述聚古罗糖醛酸可以由褐藻胶经过传统方法降解、分级得到，或者也可以为市售产品。
由于聚古罗糖醛酸可以由褐藻中提取得到，因而具有资源丰富、易于产业化以及安全无毒等优点，本发明的提出，同样也有利于海洋资源的有效利用。
在本发明优选的一些实施方式中，硝化试剂包括：发烟硝酸，发烟硝酸与五氧化二磷混合酸(将五氧化二磷加入发烟硝酸中，五氧化二磷吸水后，形成发烟硝酸-磷酸混酸)，以及发烟硝酸与乙酸酐混合酸(将乙酸酐加入发烟硝酸中，乙酸酐吸水后，形成发烟硝酸-乙酸混酸)中的至少一种。
在本发明优选的一些实施方式中，聚古罗糖醛酸与硝化试剂反应包括：将聚古罗糖醛酸加入硝化试剂中，搅拌反应后，加入沉淀剂，分离并收集所得到的沉淀，然后将所收集的沉淀再次溶解后，进行中和，然后在(除盐)纯化后干燥，得到聚古罗糖醛酸硝酸酯；
作为优选，所述沉淀剂包括：二氯甲烷，氯仿，环己烷，以及己烷中的至少一种；
作为优选，所述中和包括加入碱性中和剂进行中和的步骤；
更优选的，所述碱性中和剂包括：氢氧化钠，氢氧化锂，氢氧化钾，氢氧化钙，氢氧化镁，碳酸钠，碳酸锂，碳酸钾，碳酸钙，碳酸镁，碳酸氢钠，碳酸氢锂，以及碳酸氢钾中的至少一种；
作为优选，再次溶解所用溶剂包括：水；
作为优选，所述纯化包括：超滤除盐；
作为优选，所述干燥包括：冷冻干燥。
又一方面，本发明也提供了聚古罗糖醛酸硝酸酯作为一氧化氮供体的应用。
本发明所提供的聚古罗糖醛酸硝酸酯具有良好的稳定性(例如无易爆性，且在无催化剂条件下基本不会释放一氧化氮)以及水溶性，且能够在催化剂(例如L-半胱氨酸)存在的条件下稳定的释放一氧化氮，因而其可以作为稳定的一氧化氮供体而在相关的药物，材料，或者医疗器械中应用。
另一方面，本发明还提供了一种包含聚古罗糖醛酸硝酸酯的组合物，所述组合物可以为药物组合物，或者是材料组合物，还可以进一步得到由这些组合物所制备的药物或者材料，以及由这些药物和/或材料所形成的医疗器械等装置设备。
又一方面，本发明也提供了一种提供一氧化氮的方法，所述方法包括：在催化剂存在的条件下，以聚古罗糖醛酸硝酸酯为供体，提供一氧化氮；
作为优选，所述催化剂包括：L-半胱氨酸。
实施例1
将30g五氧化二磷少量多次的投入到100mL发烟硝酸中，直至不再溶解为止，在冰浴条件下搅拌1h，然后用砂芯漏斗减压过滤，除掉未溶解的五氧化二磷，得到硝酸-磷酸混酸；
将10g聚古罗糖醛酸(分子量为6.8kDa、古罗糖醛酸残基含量为92.9％的聚古罗糖醛酸)投入到100mL硝酸-五氧化二磷混酸中，冰浴条件下搅拌反应1h。反应结束后，向反应液中缓慢加入300mL二氯甲烷，得淡黄色沉淀，减压过滤收集沉淀。所得沉淀再以适量二氯甲烷洗涤后，以蒸馏水溶解，加碳酸钠中和至pH为6～7，然后所得溶液经截留分子量1kDa超滤膜超滤除盐。样品溶液经浓缩、冻干后得聚古罗糖醛酸硝酸酯。
实施例2
将10mL乙酸酐滴入到100mL发烟硝酸中，在冰浴条件下搅拌1h，得到硝酸-乙酸混酸；
将10g聚古罗糖醛酸(分子量为10.5kDa、古罗糖醛酸残基含量为85.6％的聚古罗糖醛酸)投入到100mL硝酸-乙酸混酸中，冰浴条件下搅拌反应1h。反应结束后，向反应液中缓慢加入250mL二氯甲烷，得淡黄色沉淀，减压过滤收集沉淀。所得沉淀再以适量二氯甲烷洗涤后，以蒸馏水溶解，加碳酸钠中和至pH为6～7，然后所得溶液经截留分子量1kDa超滤膜超滤除盐。样品溶液经浓缩、冻干后得聚古罗糖醛酸硝酸酯。
检测例1聚古罗糖醛酸硝酸酯理化及结构分析实施例
以实施例1中所制备的聚古罗糖醛酸硝酸酯为例，进行理化及结构表征。
所得聚古罗糖醛酸硝酸酯以Vario ELⅢ元素分析仪进行碳、氢、氮元素的分析。其中，氮元素含量为6.82％，碳元素含量为21.78％。通过c(碳元素)/c(氮元素)比值计算聚古罗糖醛酸硝酸酯的取代度(DSN)为1.54，即约每两个古罗糖醛酸残基中有3个硝酸基团取代。
对所得聚古罗糖醛酸硝酸酯进行分子量分析，色谱条件如下：色谱柱为TSKgelG3000PWXL凝胶色谱柱(300mm×7.8mm)；流动相为0.1mol/L Na2SO4溶液；流速为0.5mL/min；柱温为35℃；进样量为20μL；检测器为示差折光检测器(35℃)。分析结果如图1所示，其中峰A′为样品主峰，其重均分子量为6.78kDa,分布系数为1.36，B′峰为系统峰。
聚古罗糖醛酸硝酸酯的红外光谱如图2所示，将图中特征峰归属如表1所示。
表1聚古罗糖醛酸硝酸酯的红外光谱归属
吸收峰(cm<sup>-1</sup>) 振动类型
3431 O-H伸缩振动峰
1656 NO<sub>2</sub>非对称伸缩振动峰
1411 羧基COOH的对称伸缩振动峰
1281 NO<sub>2</sub>对称伸缩振动峰
1098 吡喃环上C-C-H,O-C-H变角振动峰
1037 C-O,C-C伸缩振动峰
其中，表1中，1656cm-1和1281cm-1分别为NO2的非对称和对称伸缩振动，1411cm-1为羧基COOH的对称伸缩振动峰，其非伸缩振动峰杂合在NO2的非对称伸缩振动峰中。
通过1H,1H-COSY谱图(如图5所示)和1H,13C-HSQC图谱(如图6所示)，对聚古罗糖醛酸硝酸酯的核磁氢谱(如图3所示)和碳谱(如图4所示)进行解析。其中，在核磁氢谱中5.66ppm、5.62ppm处分别为H3、H2信号，5.46ppm处为H1信号，4.69ppm处为H4信号，4.57ppm处为H5信号，将信号归属如表2所示。
表2聚古罗糖醛酸硝酸酯的核磁共振氢谱信号归属
化学位移(ppm) 质子序号
5.66 H<sub>3</sub>
5.62 H<sub>2</sub>
5.46 H<sub>1</sub>
4.69 H<sub>4</sub>
4.57 H<sub>5</sub>
在核磁碳谱中，173.87ppm，97.86ppm,76.77ppm,75.47ppm,73.91ppm,69.17ppm处分别为C6，C1,C3-N,C4,C2-N,C5，信号归属如表3所示。
表3聚古罗糖醛酸硝酸酯的核磁共振碳谱信号归属
化学位移(ppm) 信号归属
173.87 C<sub>6</sub>
97.86 C<sub>1</sub>
76.77 C<sub>3</sub>-N
75.47 C<sub>4</sub>
73.91 C<sub>2</sub>-N
69.17 C<sub>5</sub>
实验例1聚古罗糖醛酸硝酸酯的体外一氧化氮释放
以实施例1中所制备的聚古罗糖醛酸硝酸酯为例，进行体外一氧化氮释放实验。
按照标准测试方法，在磷酸缓冲盐(PBS)和L-半胱氨酸体系下进行了聚古罗糖醛酸硝酸酯的体外一氧化氮释放性能的测试。
具体测试方法包括如下步骤：
称取10mg实施例所制备的1聚古罗糖醛酸硝酸酯，并以100mL PBS缓冲液以及100mL含3.4mM L-半胱氨酸的PBS缓冲液分别配制成聚古罗糖醛酸硝酸酯浓度为0.1mg/mL的溶液。将样品溶液置于37℃条件下水浴，分别在不同时间点取溶液500μL溶液加入500μLGriess试剂，振摇，37℃水浴10min，于540nm处测定OD值。通过NO2 -标准曲线计算样品的一氧化氮释放情况，结果如图7所示。
由图7可知，在PBS缓冲液中，聚古罗糖醛酸硝酸酯没有明显的一氧化氮释放，表明其在自然状态下具有良好的稳定性。当模拟体内环境，在PBS中加入L-半胱氨酸后，聚古罗糖醛酸硝酸酯能够释放一氧化氮。其中，0～5h内一氧化氮快速释放，6～20h内释放趋于平缓，24h后基本达到最大释放值。其理论释放率应为5.79μM/mg。
通过计算，聚古罗糖醛酸硝酸酯在5h时一氧化氮释累计放量为1.924μM/mg，释放百分率为33.230％；20h时一氧化氮累计释放量为2.821μM/mg，释放百分率为48.722；48h时一氧化氮累计释放量为2.988μM/mg，释放百分率为51.606％，具体数据如表4所示。
表4聚古罗糖醛酸的体外NO释放量
Figure BDA0002087767320000101
Figure BDA0002087767320000111
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。

Claims (15)

1.一种可释放一氧化氮的聚古罗糖醛酸硝酸酯，其特征在于，所述聚古罗糖醛酸硝酸酯包括如下式(I)所示化合物：
Figure FDA0002824066310000011
其中，式(I)中，R1为氢或金属离子；R2为氢或硝基；n大于等于5；
条件是，式(I)所示化合物中，硝基的取代度大于等于1。
2.根据权利要求1所述的可释放一氧化氮的聚古罗糖醛酸硝酸酯，其特征在于，所述金属离子包括：一价金属离子以及二价金属离子中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的可释放一氧化氮的聚古罗糖醛酸硝酸酯，其特征在于，所述金属离子包括：碱金属离子以及碱土金属离子中的至少一种。
4.权利要求1-3中任一项所述的可释放一氧化氮的聚古罗糖醛酸硝酸酯的制备方法，其特征在于，包括：将聚古罗糖醛酸在硝化试剂作用下进行酯化反应，得到聚古罗糖醛酸硝酸酯。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述聚古罗糖醛酸中，古罗糖醛酸残基的含量大于80％。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述硝化试剂包括：发烟硝酸，发烟硝酸与五氧化二磷混合酸，以及发烟硝酸与乙酸酐混合酸中的至少一种。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还进一步包括：在酯化反应后，向反应液中加入沉淀剂；所得沉淀再次溶解后中和，经纯化后干燥，得到聚古罗糖醛酸硝酸酯。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述沉淀剂包括：二氯甲烷，氯仿，环己烷，以及己烷中的至少一种。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述中和包括加入碱性中和剂进行中和的步骤。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述碱性中和剂包括：氢氧化钠，氢氧化锂，氢氧化钾，氢氧化钙，氢氧化镁，碳酸钠，碳酸锂，碳酸钾，碳酸钙，碳酸镁，碳酸氢钠，碳酸氢锂，以及碳酸氢钾中的至少一种。
11.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述纯化包括：超滤除盐。
12.权利要求1-3中任一项所述的可释放一氧化氮的聚古罗糖醛酸硝酸酯作为制备一氧化氮供体的制剂的应用。
13.一种可提供一氧化氮的组合物，其特征在于，所述组合物的原料中包含权利要求1-3中任一项所述的可释放一氧化氮的聚古罗糖醛酸硝酸酯。
14.一种提供非治疗目的的一氧化氮的方法，其特征在于，所述方法包括：在催化剂存在的条件下，以权利要求1-3中任一项所述的可释放一氧化氮的聚古罗糖醛酸硝酸酯进行一氧化氮的释放。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述催化剂包括：L-半胱氨酸。
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