NO343593B1 - Preparater omfattende dårlig vannløselige farmasøytiske midler og antimikrobielle midler - Google Patents
Preparater omfattende dårlig vannløselige farmasøytiske midler og antimikrobielle midler Download PDFInfo
- Publication number
- NO343593B1 NO343593B1 NO20081543A NO20081543A NO343593B1 NO 343593 B1 NO343593 B1 NO 343593B1 NO 20081543 A NO20081543 A NO 20081543A NO 20081543 A NO20081543 A NO 20081543A NO 343593 B1 NO343593 B1 NO 343593B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- approx
- preparation
- poorly water
- soluble pharmaceutical
- pharmaceutical agent
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 275
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 title claims description 157
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 180
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 167
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 123
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 117
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 108
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 97
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 97
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 69
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 63
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims description 60
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims description 43
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 41
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 claims description 41
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 40
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims description 38
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 37
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 34
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 18
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 claims description 18
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 17
- 229950001094 ortataxel Drugs 0.000 claims description 17
- BWKDAMBGCPRVPI-ZQRPHVBESA-N ortataxel Chemical compound O([C@@H]1[C@]23OC(=O)O[C@H]2[C@@H](C(=C([C@@H](OC(C)=O)C(=O)[C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]4OC[C@]4([C@H]21)OC(C)=O)C3(C)C)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 BWKDAMBGCPRVPI-ZQRPHVBESA-N 0.000 claims description 17
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 11
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 claims description 10
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 9
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 9
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 claims description 8
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 claims description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 7
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 7
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 7
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 7
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims description 7
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 6
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 6
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 claims description 6
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 6
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 6
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims description 6
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 229930192524 radicicol Natural products 0.000 claims description 6
- LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 5-[(2r)-2-hydroxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]-2-methoxyphenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C[C@@H](O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 5
- JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N Geldanamycin Natural products C1C(C)CC(OC)C(O)C(C)C=C(C)C(OC(N)=O)C(OC)CCC=C(C)C(=O)NC2=CC(=O)C(OC)=C1C2=O JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N combretastatin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1CC(O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N geldanamycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C/C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C/[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N 0.000 claims description 5
- VYGYNVZNSSTDLJ-HKCOAVLJSA-N monorden Natural products CC1CC2OC2C=C/C=C/C(=O)CC3C(C(=CC(=C3Cl)O)O)C(=O)O1 VYGYNVZNSSTDLJ-HKCOAVLJSA-N 0.000 claims description 5
- AECPBJMOGBFQDN-YMYQVXQQSA-N radicicol Chemical compound C1CCCC(=O)C[C@H]2[C@H](Cl)C(=O)CC(=O)[C@H]2C(=O)O[C@H](C)C[C@H]2O[C@@H]21 AECPBJMOGBFQDN-YMYQVXQQSA-N 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 3
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 3
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 claims 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 84
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 84
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 73
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 43
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 35
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 34
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 29
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 26
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 26
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 26
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 25
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 25
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 21
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 21
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 16
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N N-benzoyl-Ferrioxamine B Chemical group CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960000958 deferoxamine Drugs 0.000 description 15
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 15
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229940067082 pentetate Drugs 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M (E,E)-sorbate Chemical compound C\C=C\C=C\C([O-])=O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 229940075554 sorbate Drugs 0.000 description 13
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 12
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 11
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 11
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 11
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 11
- -1 e.g. Proteins 0.000 description 11
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 11
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 10
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 10
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 10
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 8
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 8
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 7
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 7
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 7
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010058566 130-nm albumin-bound paclitaxel Proteins 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 6
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 6
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 description 4
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 4
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- 244000286779 Hansenula anomala Species 0.000 description 4
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 4
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 4
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000002633 Febrile Neutropenia Diseases 0.000 description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 3
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 3
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 3
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 3
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 3
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 3
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004134 propofol Drugs 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 3
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000006150 trypticase soy agar Substances 0.000 description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 3
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 description 2
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 description 2
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930183010 Amphotericin Natural products 0.000 description 2
- QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N Amphotericin A Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCCC=CC=CC(C)C(O)C(C)C(C)OC(=O)CC(O)CC(O)CCC(O)C(O)CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- 238000009631 Broth culture Methods 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- 108010065152 Coagulase Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 2
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 2
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical compound IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000037844 advanced solid tumor Diseases 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 229940009444 amphotericin Drugs 0.000 description 2
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 2
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 2
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 2
- FFYPMLJYZAEMQB-UHFFFAOYSA-N diethyl pyrocarbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(=O)OCC FFYPMLJYZAEMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 2
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 2
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 208000001297 phlebitis Diseases 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 208000017805 post-transplant lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 2
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 2
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000003244 pro-oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 230000003134 recirculating effect Effects 0.000 description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 2
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 2
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 2
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 2
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMSLCPKYRPDHLN-UHFFFAOYSA-N (R)-Humulone Chemical compound CC(C)CC(=O)C1=C(O)C(CC=C(C)C)=C(O)C(O)(CC=C(C)C)C1=O VMSLCPKYRPDHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHXPGWPVLFPUSM-KLRNGDHRSA-N 3,7,12-trioxo-5beta-cholanic acid Chemical compound C1CC(=O)C[C@H]2CC(=O)[C@H]3[C@@H]4CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]4(C)C(=O)C[C@@H]3[C@]21C OHXPGWPVLFPUSM-KLRNGDHRSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 5,8-dihydroxy-2-methoxy-6-methyl-7-(2-oxopropyl)naphthalene-1,4-dione Chemical compound CC1=C(CC(C)=O)C(O)=C2C(=O)C(OC)=CC(=O)C2=C1O UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002008 AIDS-Related Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000589291 Acinetobacter Species 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N Amiodarone hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCC[NH+](CC)CC)C(I)=C1 ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710095342 Apolipoprotein B Proteins 0.000 description 1
- 102100040202 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 description 1
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000194107 Bacillus megaterium Species 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 229920002799 BoPET Polymers 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000790336 Bracteacoccus cohaerens Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 241000589513 Burkholderia cepacia Species 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222173 Candida parapsilosis Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- 240000001817 Cereus hexagonus Species 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- 241001149472 Clonostachys rosea Species 0.000 description 1
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 1
- 102100023804 Coagulation factor VII Human genes 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N Dimethyl dicarbonate Chemical compound COC(=O)OC(=O)OC GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 1
- 108010023321 Factor VII Proteins 0.000 description 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 108010014173 Factor X Proteins 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 241000589565 Flavobacterium Species 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223218 Fusarium Species 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 108010015031 Glycochenodeoxycholic Acid Proteins 0.000 description 1
- 108010007979 Glycocholic Acid Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 235000014683 Hansenula anomala Nutrition 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010021138 Hypovolaemic shock Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 102000004407 Lactalbumin Human genes 0.000 description 1
- 108090000942 Lactalbumin Proteins 0.000 description 1
- 240000006024 Lactobacillus plantarum Species 0.000 description 1
- 235000013965 Lactobacillus plantarum Nutrition 0.000 description 1
- 102000008192 Lactoglobulins Human genes 0.000 description 1
- 108010060630 Lactoglobulins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N Lithocholsaeure Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025312 Lymphoma AIDS related Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006395 Meigs Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000235395 Mucor Species 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 239000005041 Mylar™ Substances 0.000 description 1
- RFDAIACWWDREDC-UHFFFAOYSA-N Na salt-Glycocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 RFDAIACWWDREDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006098 Neonatal Hyperbilirubinemia Diseases 0.000 description 1
- 201000006346 Neonatal Jaundice Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010029888 Obliterative bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000228143 Penicillium Species 0.000 description 1
- 241000228150 Penicillium chrysogenum Species 0.000 description 1
- 206010048734 Phakomatosis Diseases 0.000 description 1
- 241000235645 Pichia kudriavzevii Species 0.000 description 1
- 241000235062 Pichia membranifaciens Species 0.000 description 1
- 241000881813 Pluralibacter gergoviae Species 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000589540 Pseudomonas fluorescens Species 0.000 description 1
- 241000589776 Pseudomonas putida Species 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000877401 Saccharomyces ellipsoideus Species 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000921519 Syrrhopodon sp. Species 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- BHTRKEVKTKCXOH-UHFFFAOYSA-N Taurochenodesoxycholsaeure Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)CC2 BHTRKEVKTKCXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N Taurocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102000009843 Thyroglobulin Human genes 0.000 description 1
- 108010034949 Thyroglobulin Proteins 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000006364 Torula Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 241000223259 Trichoderma Species 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 108010003205 Vasoactive Intestinal Peptide Proteins 0.000 description 1
- 102400000015 Vasoactive intestinal peptide Human genes 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 241000235063 Wickerhamomyces anomalus Species 0.000 description 1
- RXDLGFMMQFNVLI-UHFFFAOYSA-N [Na].[Na].[Ca] Chemical compound [Na].[Na].[Ca] RXDLGFMMQFNVLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229940110282 alimta Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229960005260 amiodarone Drugs 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003817 anthracycline antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940044684 anti-microtubule agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000151 anti-reflux effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124346 antiarthritic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003908 antipruritic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical group [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000003848 bronchiolitis obliterans Diseases 0.000 description 1
- 208000023367 bronchiolitis obliterans with obstructive pulmonary disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229950009719 calcium trisodium pentetate Drugs 0.000 description 1
- AYFCVLSUPGCQKD-UHFFFAOYSA-I calcium;trisodium;2-[bis[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(=O)[O-])CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O AYFCVLSUPGCQKD-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 229940055022 candida parapsilosis Drugs 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N chenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N 0.000 description 1
- 229960001091 chenodeoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000630 chlorobutanol hemihydrate Drugs 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000002016 colloidosmotic effect Effects 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 150000004814 combretastatins Chemical class 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 125000000853 cresyl group Chemical group C1(=CC=C(C=C1)C)* 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960002997 dehydrocholic acid Drugs 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008355 dextrose injection Substances 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- CITHEXJVPOWHKC-UHFFFAOYSA-N dimyristoyl phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- OPGYRRGJRBEUFK-UHFFFAOYSA-L disodium;diacetate Chemical class [Na+].[Na+].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPGYRRGJRBEUFK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950010692 docetaxel trihydrate Drugs 0.000 description 1
- XCDIRYDKECHIPE-QHEQPUDQSA-N docetaxel trihydrate Chemical compound O.O.O.O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 XCDIRYDKECHIPE-QHEQPUDQSA-N 0.000 description 1
- 229940115080 doxil Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 229940124274 edetate disodium Drugs 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 229940092559 enterobacter aerogenes Drugs 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000002146 exchange transfusion Methods 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 description 1
- 229940012413 factor vii Drugs 0.000 description 1
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 1
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 102000034238 globular proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005896 globular proteins Proteins 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- GHCZAUBVMUEKKP-GYPHWSFCSA-N glycochenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 GHCZAUBVMUEKKP-GYPHWSFCSA-N 0.000 description 1
- RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N glycocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N 0.000 description 1
- 229940099347 glycocholic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- BWKDAMBGCPRVPI-FMWKWGOESA-N idn 5109 Chemical compound O([C@@H]1[C@]23OC(=O)O[C@H]2[C@@H](C(=C([C@@H](OC(C)=O)C(=O)[C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]4OC[C@]4(C21)OC(C)=O)C3(C)C)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 BWKDAMBGCPRVPI-FMWKWGOESA-N 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- 101150026046 iga gene Proteins 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N invicorp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000029226 lipidation Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N lithocholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N n-butyl para-hydroxybenzoate Natural products CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000015205 orange juice Nutrition 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- NYDXNILOWQXUOF-GXKRWWSZSA-L pemetrexed disodium Chemical compound [Na+].[Na+].C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 NYDXNILOWQXUOF-GXKRWWSZSA-L 0.000 description 1
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 description 1
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010235 potassium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004300 potassium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229940103091 potassium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000010259 potassium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940043349 potassium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- BHZRJJOHZFYXTO-UHFFFAOYSA-L potassium sulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])=O BHZRJJOHZFYXTO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019252 potassium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M rongalite Chemical compound [Na+].OCS([O-])=O XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 1
- 201000003804 salivary gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N semaxanib Chemical compound N1C(C)=CC(C)=C1\C=C/1C2=CC=CC=C2NC\1=O WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N 0.000 description 1
- 229950003647 semaxanib Drugs 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000017454 sodium diacetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- LMPVQXVJTZWENW-KPNWGBFJSA-M sodium;[(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] sulfate Chemical compound [Na+].C1C=C2C[C@@H](OS([O-])(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 LMPVQXVJTZWENW-KPNWGBFJSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229950007866 tanespimycin Drugs 0.000 description 1
- BHTRKEVKTKCXOH-AYSJQVDDSA-N taurochenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)C1C2C2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 BHTRKEVKTKCXOH-AYSJQVDDSA-N 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N 0.000 description 1
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 229960002175 thyroglobulin Drugs 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008181 tonicity modifier Substances 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 229940035722 triiodothyronine Drugs 0.000 description 1
- SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K trisodium;hydroxy-[[phosphonatomethyl(phosphonomethyl)amino]methyl]phosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)CN(CP(O)([O-])=O)CP([O-])([O-])=O SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- GHCZAUBVMUEKKP-UHFFFAOYSA-N ursodeoxycholic acid glycine-conjugate Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCC(O)=O)C)C1(C)CC2 GHCZAUBVMUEKKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000012991 uterine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
- 235000021241 α-lactalbumin Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5169—Proteins, e.g. albumin, gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/70—Nanostructure
- Y10S977/701—Integrated with dissimilar structures on a common substrate
- Y10S977/702—Integrated with dissimilar structures on a common substrate having biological material component
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/70—Nanostructure
- Y10S977/701—Integrated with dissimilar structures on a common substrate
- Y10S977/702—Integrated with dissimilar structures on a common substrate having biological material component
- Y10S977/705—Protein or peptide
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/70—Nanostructure
- Y10S977/773—Nanoparticle, i.e. structure having three dimensions of 100 nm or less
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/70—Nanostructure
- Y10S977/788—Of specified organic or carbon-based composition
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
Description
TEKNISK OMRÅDE
Foreliggende oppfinnelse angår preparater omfattende proteinassosierte, lite vannløselige, farmasøytiske midler for parenteral eller annen anvendelse og som videre omfatter et antimikrobielt middel.
OPPFINNELSENS BAKGRUNN
Mange medikamenter for parenteral bruk og særlig de som administreres intravenøst, forårsaker uønskede bivirkninger. Disse medikamenter er hyppig vannuoppløselige, og formuleres således med oppløseliggjørende midler, surfaktanter, solventer og/eller emulgatorer som kan være irriterende, allergiske eller toksiske når de administreres til pasienter (se for eksempel Briggs et al., Anesthesis 37:1099 (1982), og Waugh et al., Am. J. Hosp. Pharmacists, 48:1520 (1991)). For eksempel, er det kjemoterapeutiske medikament paklitaksel aktivt mot karsinomer i ovarie, bryst, lunge, øsofagus og hode og hals. Paklitaksel er imidlertid påvist å indusere toksisiteter forbundet med administrering, så vel som signifikant akutt og kumulativ toksisitet som myelosuppresjon, neutropenisk feber, anafylaktisk reaksjon og perifer neuropati.
Paklitaksel er meget lite vannoppløselig og kan som et resultat ikke praktisk formuleres med vann for intravenøs administrering. Tradisjonelt formuleres paklitaksel for intravenøs administrering i en oppløsning med polyoksyetylert kastorolje (Cremophor) som primæroppløsningsmidlet og høye konsentrasjoner av etanol som med-oppløsningsmiddel. Cremophor er forbundet med bivirkninger som kan være alvorlige, inkludert anafylakse og andre hypersensitivitetsreaksjoner som krever forbehandling med kortikosteroider, antihistaminer og H2 blokkere (se for eksempel Gelderblom et al., Eur. J. of Cancer, 37:1590-1598, (2001)). Tilsvarende benyttes docetaksel ved behandling av antracyklinresistent brystcancer, men er også påvist å indusere bivirkninger med hypersensitivitet og fluidretensjon, som kan være alvorlig.
For å omgå problemer forbundet med administrasjonsrelaterte bivirkninger av medikamentformuleringer er det utviklet alternative formuleringer. For eksempel er Abraxane<TM>en Cremophor-fri, proteinstabilisert formulering av paklitaksel som ble utviklet for å løse eller minimalisere bivirkningene forårsaket av Cremophor EL/etanolformuleringen. Tilsvarende prroteinholdige formuleringer er også utviklet for andre taksaner som docetaksel og ortataksel, så vel som andre medikamenter.
Fordi protein tjener som et godt substrat for mikrobiell vekst er en hovedutfordring man må regne med når man benytter disse proteinholdige formuleringer, en potensiell mikrobiell kontaminering. For å minimalisere risikoen for mikrobiell kontaminering blir for eksempel dagens intravenøse formulering av Abraxane lagret i lyofilisert form, og bør injiseres umiddelbart (for eksempel innen timer) etter den er rekonstituert i et vandig medium. Bakteriell vekst kan skyldes utilsiktet kontaminering i en beholder inneholdende en enkelt dose. Bakteriell kontaminering er enda mer et problem når multippel dose trekkes av fra beholderne etter behov.
Antibakterielle midler som EDTA, pentetat, eller sulfittholdige midler er generelt kjent og benyttet i farmasøytiske preparater, se for eksempel US 5 714 520,
5 731 355, 5 731 356, 6 028 108, 6 100 302, 6 147 122, 6 177 477, 6 399 087 og 6 469 069, WO 99/39696 og US publ. nr. 05/0004002. Mange av de antibakterielle midler er imidlertid i vesentlig grad toksiske. For eksempel presenterer tilsetning av sulfitter til medikamentformuleringer potensielle ugunstige effekter for den pediatriske populasjon og for de i den generelle populasjon som er allergiske overfor svovel, se for eksempel Baker et al., Anesthesiology, 103(4):1-17 (2005); Mirejovsky, Am. J. Health Syst. Pharm., 58:1047 (2001). Toksisitetene for disse antibakterielle midler blir et signifikant problem ved formulering av proteinholdige, farmasøytiske medikament-blandinger som hyppig krever mer antimikrobielle midler enn ikke-proteinholdige formuleringer gjør for å virke mot signifikant mikrobiell vekst.
Videre er mange antimikrobielle midler kjent for å interagere med proteiner og forårsaker stabilitetsproblemer som aggregering, se for eksempel Lam et al., Pharm. Res.
14:725-729 (1997). Effekten av antimikrobielle midler på proteinstabiliteten gir et vanskelig problem ved formulering av proteinholdige preparater av lite vann-oppløselige, farmasøytiske midler fordi egnet konfigurasjon av proteiner generelt kreves for stabilisering av lite vannløselige, farmasøytiske midler i preparatet.
Det er derfor et behov for å utvikle proteinholdige formuleringer av lite vannløselige, farmasøytiske midler som inneholder antimikrobielle midler som gir en ønsket, antimikrobiell effektivitet, men som ikke signifikant påvirker proteinstabiliteten og/eller ikke forårsaker uakseptable, toksikologiske effekter ved administrering. Det er også et behov for å utvikle proteinholdige formuleringer av dårlig vannoppløselige, farmasøytiske midler som lettere kan rekonstitueres.
EP 1 348 430 A angår en anti-tumor sammensetning bestående av nanopartikler av paklitaxel og humant serumalbumin, med tilsetning av sitronsyre til en vandig albuminløsning.
US 6,120,805 A omhandler en sammensetning omfattende docetaxel og albumin i en fosfatbuffer som blandes og homogeniseres. Sammensetningen tilsettes mannitol og lyofiliseres.
WO 00/06152 A omhandler en paklitaxelsammensetning innbefattende serumalbumin i en sitrat/fosfatbuffer. Sammensetningen kan lyofiliseres og rekonstitueres i en vandig sukkerløsning.
Beskrivelsen i alle publikasjoner, patenter, patentsøknader og publiserte patentsøknader som nevnes her anses som del av foreliggende beskrivelse.
KORT OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer preparater (som farmasøytiske preparater) omfattende et lite vannoppløselig, farmasøytisk middel, et bærerprotein (som albumin), for eksempel humanserumalbumin (HSA)), og et antimikrobielt middel, der vesentlig mikrobiell vekst inhiberes i preparatet. I noen utførelsesformer blir signifikant mikrobiell vekst i preparatene inhibert i et gitt tidsrom som for eksempel minst 4 timer (inkludert for eksempel minst ca. 8, 12, 16, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96, 108 eller 120 timer). I noen utførelsesformer er preparatene mindre tilbøyelige til mikrobiell kontaminering sammenliknet med preparater som ikke inneholder noe antimikrobielt middel. I noen utførelsesformer omfatter preparatene ifølge oppfinnelsen et lite vannoppløselig, farmasøytisk middel, et bærerprotein (som albumin, for eksempel HSA), og et antimikrobielt middel, der det antimikrobielle middel er i en mengde effektiv for å inhibere signifikant mikrobiell vekst i preparatet eller preparatene.
I visse utførelsesformer er det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel et antineoplastisk middel eller et kjemoterapeutisk middel. I noen utførelsesformer er det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel et hvilket som helst av (og i noen utførelsesformer valgt fra gruppen bestående av) paklitaksel, docetaksel, ortataksel eller andre taksaner, geldanamycin, 17-allylaminogeldanamycin, tiocolcicin og dimerer derav, rapamycin, syklosporin, epotilon, radicicol og kombretastatin. I noen utførelses-former tilveiebringes det for eksempel et preparat omfattende et taksan eller et derivat derav (som paklitaksel, docetaksel, eller ortataksel), et bærerprotein (som albumin, for eksempel HSA), og et antimikrobielt middel der signifikant mikrobiell vekst inhiberes i preparatet. I noen utførelsesformer tilveiebringes det et preparat omfattende et taksan eller et derivat derav (som paklitaksel, docetaksel eller ortataksel), et bærerprotein (som albumin, for eksempel HSA), og et antimikrobielt middel, der det antimikrobielle middel foreligger i en mengde effektiv til å inhibere signifikant mikrobiell vekst i preparatet. I noen utførelsesformer et det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel et amorft og/eller ikke-krystallinsk taksan (som paklitaksel). I noen utførelsesformer det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel som benyttes for å fremstille preparatet i en vannfri form (som vannfri docetaksel). I noen utførelsesformer er det antimikrobielle middel ikke deferoksamin (det vil si forskjellig fra deferoksamin).
I noen utførelsesformer tilveiebringes det et preparat omfattende et lite vannoppløselig, farmasøytisk middel, et bærerprotein (som albumin, for eksempel HSA), og et antimikrobielt middel, der det antimikrobielle middel er et gelaterings-middel og der signifikant mikrobiell vekst inhiberes i preparatet. I noen utførelses-former tilveiebringes det et preparat omfattende et taksan eller et derivat derav (som paklitaksel, docetaksel eller ortataksel), et bærerprotein (som albumin, for eksempel HSA), og et antimikrobielt middel, der det antimikrobielle middel er et gelaterings-middel og der signifikant mikrobiell vekst inhiberes i preparatet. I noen utførelses-former er det antimikrobielle middel et polydentatgelateringsmiddel. I noen utførelses-former omfatter det antimikrobielle middel en eller flere karboksylsyregrupper. I noen utførelsesformer er gelateringsmidlet ikke deferoksamin (det vil si forskjellig fra deferoksamin). I noen utførelsesformer er gelateringsmidlet en hvilken som helst av (og i enkelte utførelser valgt fra gruppen bestående av) edetat, citrat, pentetat, trometamin, sorbat, askorbat, derivater derav, og blandinger derav. I noen utførelsesformer omfatter gelateringsmidlet citrat og EDTA.
I noen utførelsesformer tilveiebringes det et preparat omfattende et lite vannoppløselig, farmasøytisk middel, et bærerprotein (som albumin, for eksempel HSA), og et antimikrobielt middel, der det antimikrobielle middel er et ikke- gelaterende middel, og der signifikant mikrobiell vekst inhiberes i preparatet. I noen utførelsesformer tilveiebringes det et preparat omfattende et taksan eller et derivat derav (som paklitaksel, docetaksel eller ortataksel), et bærerprotein (som albumin, for eksempel HSA), og et antimikrobielt middel der det antimikrobielle middel er et ikke-gelaterende middel og der signifikant mikrobiell vekst inhiberes i preparatet. I noen utførelsesformer virker det ikke-gelaterende, antimikrobielle middel som pro-oksidant. I noen utførelsesformer virker det ikke-gelaterende, antimikrobielle middel som antioksidant. I noen utførelsesformer er det ikke-gelaterende middel en hvilken som helst av (og i enkelte utførelser valgt fra gruppen bestående av) sulfitter, benzosyre, benzylalkohol, klorbutanol, paraben og derivater derav.
I noen utførelsesformer omfatter preparatet et lite vannoppløselig, farmasøytisk middel, et albumin og et antimikrobielt middel der vektforholdet albumin:lite vannoppløselig, farmasøytisk middel i preparatet er ca. 0,01:1 til ca. 100:1, og der signifikant mikrobiell vekst inhiberes i preparatet. I noen utførelsesformer omfatter preparatet et lite vannoppløselig farmasøytisk middel, et albumin og et antimikrobielt middel der vektforholdet albumin:lite vannoppløselig, farmasøytisk middel i preparatet er ca. 18:1 eller mindre (inkludert for eksempel en hvilken som helst av ca. 1:1 til ca. 18:1, ca. 2:1 til ca. 15:1, ca. 3:1 til ca. 12:1, ca. 4:1 til ca. 10:1, ca. 5:1 til ca. 9:1 og ca. 9:1), og der signifikant mikrobiell vekst inhiberes i preparatet. I noen utførelsesformer omfatter preparatet et taksan eller et derivat derav (som paklitaksel, docetaksel eller ortataksel), et albumin, og et antimikrobielt middel der vektforholdet albumin:taksan eller derivat derav i preparatet er ca. 18:1 eller mindre (inkludert for eksempel en hvilken som helst av ca. 1:1 til ca. 18:1, ca. 2:1 til ca. 15:1, ca. 3:1 til ca. 12:1, ca. 4:1 til ca. 10:1, ca. 5:1 til ca. 9:1 og ca. 9:1), og der signifikant mikrobiell vekst inhiberes i preparatet. I noen utførelsesformer er det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel (som taksan eller derivat derav) belagt med albumin. I noen utførelsesformer er det antimikrobielle middel et gelateringsmiddel som et hvilket som helst av (og i noen utførelsesformer valgt fra gruppen bestående av) edetat, citrat, pentetat, trometamin, sorbat, askorbat, derivater derav og blandinger derav. I noen utførelsesformer er gelateringsmidlet ikke deferoksamin (det vil si er forskjellige fra deferoksamin). I noen utførelsesformer er det antimikrobielle middel et ikke-gelateringsmiddel, som en hvilken som helst av (og i noen utførelsesformer valgt fra gruppen bestående av) sulfitter, benzosyre, benzyl-alkohol, klorbutanol, paraben, derivater derav og blandinger derav. I noen utførelses-former omfatter preparatet videre et sukker (som det sukker som beskrives her).
I noen utførelsesformer omfatter preparatet et proteinassosiert, lite vannoppløselig, farmasøytisk middel og et antimikrobielt middel, der signifikant mikrobiell vekst inhiberes i preparatet. I noen utførelsesformer omfatter preparatet et proteinassosiert taksan eller et derivat derav (som et proteinassosiert paklitaksel, proteinassosiert docetaksel eller proteinassosiert ortataksel) og et antimikrobielt middel der signifikant mikrobiell vekst inhiberes i preparatet. I noen utførelsesformer er det antimikrobielle middel et gelateringsmiddel som et hvilket som helst av (og i noen utførelsesformer valgt fra gruppen bestående av) edetat, citrat, pentetat, trometamin, sorbat, askorbat, derivater derav og blandinger derav. I noen utførelsesformer er gelateringsmidlet ikke deferoksamin (det vil si er forskjellig fra deferoksamin). I noen utførelsesformer er det antimikrobielle middel et ikke-gelaterende middel som et hvilket som helst av (og i noen utførelsesformer valgt fra gruppen bestående av) sulfitter, benzosyre, benzylalkohol, klorbutanol, paraben, derivater derav og blandinger derav.
I noen utførelsesformer er det protein/farmasøytiske middel i en særlig form, som i forskjellige utførelsesformer kan ha gjennomsnittlige diametre som beskrevet her.
I noen utførelsesformer omfatter preparatet (1) partikler (som nanopartikler) omfattende (i forskjellige utførelsesformer bestående av eller i det vesentlige bestående av) et lite vannoppløselig, farmasøytisk middel og et bærerprotein; og (2) et antimikrobielt middel, der signifikant mikrobiell vekst inhiberes i preparatet. I noen utførelsesformer er det lite vannoppløselige middel belagt med bærerproteinet. I noen utførelsesformer omfatter preparatet partikler (som nanopartikler) omfattende (i forskjellige utførelsesformer bestående av eller i det vesenlige bestående av) (1) taksan eller et derivat derav (som paklitaksel, docetaksel eller ortataksel) og bærerprotein; og (2) et antimikrobielt middel, der signifikant mikrobiell vekst inhiberes i preparatet. I noen utførelsesformer er taksanet eller et derivat derav belagt med bærerproteinet. I noen utførelsesformer er det antimikrobielle middel et gelateringsmiddel som en hvilken som helst av (og i noen utførelsesformer valgt fra gruppen bestående av) edetat, citrat, pentetat, trometamin, sorbat, askorbat, derivater derav og blandinger derav. I noen utførelsesformer er gelateringsmidlet ikke deferoksamin (det vil si er forskjellig fra deferoksamin). I noen utførelsesformer er det antimikrobielle middel et ikke-gelaterende middel som et hvilket som helst av (og i enkelte utførelsesformer valgt fra gruppen bestående av) sulfitter eller derivater derav, benzosyre, benzyl-alkohol, klorbutanol, paraben, derivater derav, og blandinger derav.
I noen utførelsesformer omfatter preparatet (1) partikler (som nanopartikler) omfattende (i forskjellige utførelsesformer bestående av, eller i det vesentlige bestående av) et lite vannoppløselig, farmasøytiske middel og albumin; og (2) et antimikrobielt middel, der vektforholdet albumin:lite vannoppløselig, farmasøytisk middel i preparatet er ca. 0,01:1 til ca. 100:1, og der den signifikante, mikrobielle vekst inhiberes i preparatet. I noen utførelsesformer omfatter preparatet (1) partikler (som nanopartikler) omfattende (i forskjellige utførelsesformer bestående av, eller i det vesentlige bestående av) et lite vannoppløselig, farmasøytisk middel og albumin; og
(2) et antimikrobielt middel, der vektforholdet albumin:lite vannoppløselig, farmasøytisk middel i preparatet er ca. 18:1 eller mindre (inkludert for eksempel en hvilken som helst av ca. 1:1 til ca. 18:1, ca. 2:1 til ca. 15:1, ca. 3:1 til ca. 12:1, ca. 4:1 til ca. 10:1, ca. 5:1 til ca. 9:1, og ca. 9:1), og der signifikant mikrobiell vekst er inhibert i preparatet. I noen utførelsesformer omfatter preparatet (som består av eller i det vesentlige består av) partikler (som nanopartikler) omfattende taksan eller et derivat derav (som paklitaksel, docetaksel eller ortataksel) og albumin; og (2) et antimikrobielt middel der vektforholdet albumin:taksan eller et derivat derav i preparatet er ca. 18:1 eller mindre (inkludert for eksempel en hvilken som helst av ca. 1:1 til ca. 18:1, ca. 2:1 til ca. 15:1, ca. 3:1 til ca.
12:1, ca. 4:1 til ca. 10:1, ca. 5:1 til ca. 9:1, og ca. 9:1), og der signifikant mikrobiell vekst er inhibert i preparatet. I noen utførelsesformer er det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel (som taksan eller derivat derav) belagt med albumin. I noen utførelsesformer er det antimikrobielle middel et gelateringsmiddel som en hvilken som helst av (og i noen utførelsesformer valgt fra gruppen bestående av) edetat, citrat, pentetat, trometamin, sorbat, askorbat, derivater derav og blandinger derav. I noen utførelsesformer er gelateringsmidlet ikke deferoksamin (det vil si er forskjellig fra deferoksamin). I noen utførelsesformer er det gelaterende middel ikke citrat (det vil si er forskjellig fra citrat). I noen utførelsesformer er det antimikrobielle middel et ikkegelaterende middel som et hvilket som helst av (og i enkelte utførelsesformer valgt fra gruppen bestående av) sulfitter, benzosyre, benzylalkohol, klorbutanol, paraben, derivater derav og blandinger derav. I noen utførelsesformer omfatter preparatet videre et sukker (som det sukker som beskrives her). I noen utførelsesformer er det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel docetaksel eller er derivat derav.
I noen utførelsesformer omfatter preparatet (1) partikler (som nanopartikler) omfattende (i forskjellige utførelsesformer bestående av eller bestående i det vesentlige av) paklitaksel og albumin; og (2) et antimikrobielt middel, der vektforholdet albumin:paklitaksel er ca. 0,01:1 til ca. 100:1, der signifikant, mikrobiell vekst inhiberes i preparatet. I noen utførelsesformer omfatter preparatet (1) partikler (som nanopartikler) omfattende (i forskjellige utførelsesformer bestående av eller bestående i det vesentlige av) paklitaksel og albumin; og (2) et antimikrobielt middel, der vekt-forholdet albumin:paklitaksel er ca. 18:1 eller mindre (inkludert for eksempel en hvilken som helst av ca. 1:1 til ca. 18:1, ca. 2:1 til ca. 15:1, ca. 3:1 til ca. 12:1, ca. 4:1 til ca. 10:1, ca. 5:1 til ca. 9:1, og ca. 9:1), der signifikant, mikrobiell vekst inhiberes i preparatet. I noen utførelsesformer er albumin:paklitaksel-vektforholdet en hvilken som helst av 18:1 eller mindre, 15:1 eller mindre, 14:1 eller mindre, 13:1 eller mindre, 12:1 eller mindre, 11:1 eller mindre, 10:1 eller mindre, 9:1 eller mindre, 8:1 eller mindre, 7:1 eller mindre, 6:1 eller mindre, 5:1 eller mindre, 4:1 eller mindre og 3:1 eller mindre. I noen utførelsesformer er paklitaksel belagt med albumin. I noen utførelsesformer er preparatet i det vesentlige fritt (som fritt) for Cremophor. I noen utførelsesformer omfatter preparatet en stabil vandig suspensjon av partikler (som nanopartikler) omfattende paklitaksel og albumin (som partikler av paklitaksel belagt med albumin), der preparatet videre omfatter et antimikrobielt middel, der vektforholdet albumin:paklitaksel i preparatet er ca. 9:1 eller mindre, og der signifikant mikrobiell vekst inhiberes i preparatet. I noen utførelsesformer omfatter preparatet et tørt (som lyofilisert) preparat som kan rekonstitueres (eller resuspenderes eller rehydratiseres) for å gi generelt en stabil vandig suspensjon av partikler (som nanopartikler) omfattende paklitaksel og albumin (som paklitaksel belagt med albumin), der preparatet videre omfatter et antimikrobielt middel, der vektforholdet albumin:paklitaksel i preparatet er ca. 18:1 eller mindre (inkludert for eksempel en hvilken som helst av ca. 1:1 til ca. 18:1, ca. 2:1 til ca.
15:1, ca. 3:1 til ca. 12:1, ca. 4:1 til ca. 10:1, ca. 5:1 til ca. 9:1, og ca. 9:1), og der signifikant mikrobiell vekst inhiberes i preparatet. I noen utførelsesformer er det antimikrobielle middel et gelaterende middel, som en hvilken som helst av (og i noen utførelsesformer valgt fra gruppen bestående av) edetat, citrat, pentetat, trometamin, sorbat, askorbat, derivater derav og blandinger derav. I noen utførelsesformer er det gelaterende middel ikke deferoksamin (det vil si er forskjellig fra deferoksamin). I noen utførelsesformer er det antimikrobielle middel et ikke-gelaterende middel slik som et hvilket som helst av (og i noen utførelsesformer valgt fra gruppen bestående av) sulfitter eller derivater derav, benzosyre, benzylalkohol, klorbutanol, paraben, derivater derav og blandinger derav. I noen utførelsesformer omfatter preparatet i tillegg et sukker (som det sukker som er beskrevet her).
I noen utførelsesformer har partiklene (som nanopartikler) som beskrevet her en gjennomsnittlig eller midlere diameter på ikke mer enn ca. en hvilken som helst av 1 000, 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200 og 100 nm. I noen utførelsesformer er den midlere eller gjennomsnittlige diameter for partiklene ikke større enn ca.
200 nm. I noen utførelsesformer er den gjennomsnittlige eller midlere diameter for partiklene mellom ca. 20 nm til ca. 400 nm. I noen utførelsesformer er den midlere eller gjennomsnittlige diameter for partiklene mellom ca. 40 nm til ca. 200 nm. I noen utførelsesformer er partiklene sterilfiltrerbare.
I noen utførelsesformer omfatter preparatet et lite vannoppløselig farmasøytisk middel (som et taksan eller et derivat derav), et bærerprotein (som albumin), og et antimikrobielt middel i en mengde som er effektiv for å inhibere signifikant mikrobiell vekst i preparatet. I noen utførelsesformer omfatter preparatet et lite vannoppløselig, farmasøytisk middel (som et taksan eller et derivat derav), et bærerprotein (som albumin) i en mengde som er effektiv til å stabilisere det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel i et vandig medium, og et antimikrobielt middel i en mengde som er effektiv for å inhibere signifikant mikrobiell vekst i preparatet. I noen utførelsesformer omfatter preparatet et lite vannoppløselig, farmasøytisk middel (som taksan eller et derivat derav), et bærerprotein (som albumin) i en mengde som er effektiv til å redusere en eller flere bivirkninger ved administrering av det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel i et menneske, og et antimikrobielt middel i en mengde som er effektiv til å inhibere signifikant mikrobiell vekst i preparatet. I noen utførelsesformer er det antimikrobielle middel et gelateringsmiddel som en hvilken som helst av (og i noen utførelsesformer valgt fra gruppen bestående av) edetat, citrat, pentetat, trometamin, sorbat, askorbat, derivater derav og blandinger derav. I noen utførelses-former er det antimikrobielle middel et ikke-gelaterende middel som en hvilken som helst av (og i noen utførelsesformer valgt fra gruppen bestående av) sulfitter, benzo-syre, benzylalkohol, klorbutanol, paraben, derivater derav og blandinger derav. De spesifikke mengder av de antimikrobielle midler er beskrevet nærmere nedenfor.
Preparatene som beskrevet her kan være en stabil, vandig suspensjon av det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel, slik som en stabil, vandig suspensjon av det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel i en konsentrasjon på en hvilken som helst av ca.
0,1 mg/ml til ca. 100 mg/ml, ca. 0,1 mg/ml til ca. 50 mg/ml, ca. 0,1 mg/ml til ca. 20 mg/ml, ca. 1 mg/ml til ca. 10 mg/ml, ca. 2 mg/ml til ca. 8 mg/ml, ca. 4 mg/ml til ca. 6 mg/ml, og ca. 5 mg/ml. I noen utførelsesformer er konsentrasjonen av det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel minst ca. en hvilken som helst av 1,3 mg/ml,
1,5 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml,
9 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml og
50 mg/ml.
I noen utførelsesformer er preparatet et tørt (som lyofilisert) preparat som kan rekonstitueres, resuspenderes, eller rehydratiseres for å danne generelt en stabil, vandig suspensjon av det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel. I noen utførelsesformer er preparatet et flytende (som vandig) preparat oppnådd ved rekonstituering eller resuspendering av et tørt preparat. I noen utførelsesformer er preparatet et intermediat (som vandig) preparatet som kan tørkes (som lyofilisert).
I noen utførelsesformer er preparatet egnet for parenteral (som intravenøs) administrering. I noen utførelsesformer er preparatet egnet for multidoseadministrering. I noen utførelsesformer er preparatet sterilfiltrerbart. I noen utførelsesformer forårsaker preparatet ingen signifikante bivirkninger hos et individ (som et menneske) ved administrering til individet. I noen utførelsesformer er preparatene som beskrevet her i det vesentlige frie (som fri) for surfaktanter. I noen utførelsesformer er preparatene som beskrevet her i det vesentlige frie (som fri) for Cremophor. Det antimikrobielle middel inneholdende preparatene som beskrevet her kan videre omfatte et sukker eller andre lyofiliserings- eller rekonstitueringshjelpemidler.
I noen utførelsesformer er mengden antimikrobielt middel i preparatet under nivået som induserer en toksikologisk effekt (det vil si over et klinisk akseptabelt nivå for toksisitet) eller er ved et nivå der en potensiell bivirkning kan kontrolleres eller tolereres når preparatet administreres til individet. I noen utførelsesformer er det antimikrobielle middel til stede i en mengde som ikke ugunstig påvirker stabiliteten eller egenskapene for bærerproteinet i preparatet.
I et annet aspekt tilveiebringes det preparater (som lyofiliserte preparater eller intermediatflytende preparater som kan lyofiliseres) omfattende et lite vannoppløselig, farmasøytisk middel, et bærerprotein (som albumin) og et sukker. I noen utførelsesformer omfatter preparatet (1) partikler (som nanopartikler) omfattende (i forskjellige utførelsesformer bestående av eller bestående i det vesentlige av) lite vannoppløselig farmasøytisk middel (som taksan eller derivater derav) og et albumin; og (2) et sukker, der vektforholdet albumin:lite vannoppløselig farmasøytisk middel i preparatet er ca. 0,01:1 til ca. 100:1. I noen utførelsesformer omfatter preparatet (1) partikler (som nanopartikler) omfattende (i forskjellige utførelsesformer bestående av eller i det vesentlige bestående av) lite vannoppløselig farmasøytisk middel (som taksan eller derivater derav) og et albumin; og (2) et sukker, der vektforholdet albumin:lite vannoppløselig farmasøytisk middel i preparatet er ca. 18:1 eller mindre (inkludert for eksempel en hvilken som helt av ca. 1:1 til ca. 18:1, ca. 2:1 til ca. 15:1, ca. 3:1 til ca. 12:1, ca. 4:1 til ca. 10:1, ca. 5:1 til ca. 9:1, og ca. 9:1). I noen utførelsesformer er det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel belagt med albumin. I noen utførelsesformer er preparatet et tørt (som lyofilisert) preparat der det lyofiliserte preparat kan rekonstitueres (eller resuspenderes eller rehydratiseres) for å gi generelt en stabil vandig suspensjon av det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel, og der tiden for rekonstituering av preparatet i en vandig oppløsning er mindre enn den for preparatet uten sukker. I noen utførelsesformer er konsentrasjonen av sukker i preparatet eller en rekonstituert suspensjon som oppnås fra preparatet større enn ca. 50 mg/ml. I noen utførelsesformer omfatter preparatet videre et antimikrobielt middel som antimikrobielle midler som beskrevet her. I noen utførelsesformer er det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel docetaksel eller et derivat derav.
I noen utførelsesformer tilveiebringer oppfinnelsen et preparat omfattende paklitaksel, et albumin, og et sukker, der vektforholdet albumin:paklitaksel er ca. 9:1 eller mindre, og der sukkeret i preparatet eller en rekonstituert suspensjon resulterende fra preparatet er større enn ca. 50 mg/ml. I noen utførelsesformer omfatter preparatet (1) partikler (som nanopartikler) omfattende (i forskjellige utførelsesformer bestående av eller i det vesentlige bestående av) paklitaksel og albumin; og (2) et sukker, der vektforholdet albumin:paklitaksel i preparatet er ca. 18:1 eller mindre (inkludert for eksempel en hvilken som helst av ca. 1:1 til ca. 18:1, ca. 2:1 til ca. 15:1, ca. 3:1 til ca.
12:1, ca. 4:1 til ca. 10:1, ca. 5:1 til ca. 9:1, og ca. 9:1), og der sukkeret i preparatet eller en rekonstituert suspensjon resulterende fra preparatet, er større enn ca. 50 mg/ml.
I noen utførelsesformer foreligger sukkeret i en mengde som er effektiv for å øke stabiliteten for det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel i preparatet sammenliknet med et preparat uten sukkeret. I noen utførelsesformer foreligger sukkeret i en mengde som er effektiv til å forbedre filtrerbarheten for preparatet sammenliknet med et preparat uten sukker. I noen utførelsesformer foreligger sukkeret i en mengde som er effektiv til å redusere skumming under rekonstituering av det lyofiliserte preparat sammenliknet med et preparat uten sukkeret.
Det tilveiebringes videre enhetsdoseformer av preparater som beskrevet her, produksjonsgjenstander omfattende oppfinnelsens preparater eller enhetsdoseformer i egnet emballasje (som vialer eller beholdere (inkludert forseglede vialer eller beholdere og sterilforseglede vialer eller beholdere)), og sett omfattende preparatene. Oppfinnelsen tilveiebringer også metoder for fremstilling og bruk av disse preparater som beskrevet her.
Det skal være klart at en, noen av, eller alle egenskapene for de forskjellige utførelsesformer som beskrevet her kan kombineres for å danne andre utførelsesformer av oppfinnelsen.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer i et aspekt preparater, inkludert farmasøytiske preparater, omfattende et lite vannoppløselig, farmasøytisk middel, et bærerprotein og et antimikrobielt middel. Bærerproteinet i preparatet gjør generelt det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel lettere suspenderbart i et vandig medium og/eller understøtter opprettholdelse av suspensjonen sammenliknet med preparater som ikke omfatter bæreproteinet. Bærerproteinet er generelt, men ikke nødvendigvis til stede i en mengde som er tilstrekkelig til å stabilisere det lite vannoppløselige, farma-søytiske middel i en vandig suspensjon og/eller i en mengde som er effektiv til å redusere en eller flere bivirkninger av administrering av det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel til et individ (som et menneske). Det antimikrobielle middel er generelt til stede i en mengde som er effektiv til å inhibere (som forsinke, redusere, sinke og/eller forhindre) signifikant mikrobiell vekst i preparatet. Fortrinnsvis er mengden antimikrobielt middel i preparatet under det nivå som induserer en toksikologisk effekt eller ved et nivå der en potensiell bivirkning kan kontrolleres eller tolereres.
I et annet aspekt tilveiebringes det preparater (som lyofiliserte preparater eller et intermediatflytende preparat som kan lyofiliseres) omfattende et lite vannoppløselig, farmasøytisk middel, et bærerprotein (som albumin), og et sukker.
Generell referanse til "preparatet" eller "preparater" inkluderer og er anvendelig på preparatene ifølge oppfinnelsen. Oppfinnelsen tilveiebringer også farma-søytiske preparater omfattende de her beskrevne komponenter.
Referanse til paklitaksel gjelder til paklitaksel eller derivater derav og i henhold til dette tar oppfinnelsen sikte på å inkludere begge disse utførelsesformer. Referanse til "paklitaksel" er for å forenkle beskrivelsen og er eksemplarisk. Derivater eller analoger av paklitaksel inkluderer, men er ikke begrenset til, forbindelser som strukturelt er like paklitaksel og er i samme generelle kjemiske klasse som paklitaksel, for eksempel docetakseller. I noen utførelsesformer bibeholder derivatet eller analogen av paklitaksel tilsvarende biologiske, farmakologiske, kjemiske og/eller fysikalske egenskaper (inkludert for eksempel funksjonalitet) av paklitaksel. Eksempler på paklitakselderivater eller analoger inkluderer docetaksel og ortataksel. Det samme prinsipp for beskrivelse gjelder også andre midler tilveiebrakt her som inkluderer for eksempel antimikrobielle midler og lite vannoppløselige, farmasøytiske midler (som taksan (inkludert docetaksel, ortataksel eller andre taksaner), geldanamycin, 17-allyl-aminogeldanamycin, tiocolcicin og dens dimerer, rapamycin, syklosporin, epotilon, radicicol og kombretastatin).
Det skal være klart at aspektet og utførelsesformer av oppfinnelsen som beskrevet her inkluderer "bestående av" og/eller "i det vesentlige bestående av" aspekter og utførelsesformer.
Antimikrobielle midler
Uttrykket "antimikrobielt middel" som benyttet her henviser til et middel som er i stand til å inhibere (som å forsinke, redusere, sinke og/eller forhindre) veksten av en eller flere mikroorganismer. Signifikant mikrobiell vekst kan måles eller indikeres på et antall måter kjent i teknikken, som en eller flere av de følgende: (1) mikrobiell vekst i et preparat som er tilstrekkelig til å forårsake en eller flere ugunstige effekter hos et individ når preparatet administreres til individet; (2) mer enn ca. 10-gangers økning i mikrobiell vekst over et visst tidsrom (for eksempel over en 24 timers periode) etter ekstrinsisk kontaminering (som eksponering til 10-10<3>kolonidannende enheter ved en temperatur i området 20-25 °C). Andre indisier på signifikant mikrobiell vekst er beskrevet her.
Det antimikrobielle middel som beskrevet her kan være effektivt mot vekst av en eller flere bakterier (inkludert både gram positive og gram negative bakterier), fungi, eller mugg. For eksempel er i enkelte utførelsesformer det antimikrobielle middel effektivt mot vekst av en hvilken som helst en eller flere gram positive cocci (som Staphylococcus aureus og Staphylococcus epidermidis), fermentative gram-negative staver (som Klebsiella pneumonidae, Enterobacter cloaceae, Escherichia Coli, Proteus species og Enterobacter gergoviae), ikke-fermentative gram negative staver (som Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas putida, Flavobacterium og Acinetobacter species), og sporedannende bakterier (som Bacillus subtilis). I noen utførelsesformer er det antimikrobielle middel effektivt mot veksten av en hvilken som helst en eller flere av gjær (som Candida albicans, Candida parapsilosis) og mugg (som Aspergillus niger og Penicillium notatum).
Andre bakterier hvis vekst kan inhiberes inkluderer for eksempel B. cereus, B. cohaerens, B. megatherium, B. plicatus, B. ubicuitarius, Corynebacterium nicotinovorans, Enterobacter aerogenes, Lactobacillus arabinosus, L. asei, Ps. Effuse og Ps.
Ovalis. Andre fungi hvis vekst kan inhiberes inkluderer for eksempel Candida krusei, C. pseudotropicalls, Hansenula anomala, Pichia membranaefaciens, S. anamensis, S. cerevisiae, S. ellipsoideus, S. spec, Torula lipolyticam, Willia anomala, og Z. nussbaumii. Annen mugg hvis vekst kan inhiberes inkluderer for eksempel Trichoderma lignorm, Fusarium spec, Gliocladium roseum, Mucor spec og Penicillium glausum.
Effektiviteten for de antimikrobielle midler mot forskjellige mikroorgansimer kan måles på i og for seg kjent måte, som for eksempel ved de USP/EP preserveringseffektivitetstester eller modifikasjoner derav, se Sutton and Porter, PDA J. Pharm. Sci. Tech., 2002; 56:6, 300-311, se også US pat. publ. nr. 2004/0009168. For eksempel kan vekstinhiberingsevnen for de antimikrobielle midler i sluttpreparatet evalueres ved bruk av membranfiltreringsteknikker og buljongkulturer. Rundt 50-200 koloni-dannende enheter (CFU) per ml fire standardorganismer anbefalt av United States Pharmacopecia (USP) for preservative effektivitetstester kan inokuleres i hver formulering. Disse fire organsimer er identifisert som: Staphylocossus aureus (ATCC 6538), Escherichia coli (ATCC 8739), Pseudomonas aeruginosa (ATCC 9027) og Candida albicans (ATCC 10231). I tillegg til disse organismer kan S. epidermidis (ATCC 12228) og S. aureus (koagulasenegativ, ATCC 27734) også testes. Etter inokulering av testorganismene kan testformuleringene inkuberes ved 30-35 °C. Telling for testorganismene på valgte tidspunkter (som umiddelbart etter inokuleringen og etter 24 timers inkubering ved 30-35 °C) kan bestemmes.
I noen utførelsesformer foreligger det antimikrobielle middel i en mengde som er effektiv for å inhibere signifikant mikrobiell vekst i minst en hvilken som helst av 4, 8, 12, 18, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96,108 eller 120 timer.
Det antimikrobielle middel anses som effektivt for eksempel hvis midlet er i stand til å retardere veksten av mikroorganismer i preparatet til ikke mer enn ca.
1 log økning (en faktor 10) i løpet av ca. 24 timer etter ekstrinsisk kontaminering. I noen utførelsesformer er det antimikrobielle middel effektivt hvis det forårsaker minst en ca.
1,0 log reduksjon fra den opprinnelige telling ved ca. 7 dager, ca. en
3,0 log reduksjon ved ca. 14 dager og/eller ingen økning ved ca. dag 28 i bakterieprøvene. I noen utførelsesformer er det antimikrobielle middel effektivt hvis det forårsaker minst ca. en 2,0 log reduksjon fra initialtellingen ved ca. 6 timer, ca. en 3,0 log reduksjon ved ca. 24 timer og/eller ingen gjenvinning ved ca. dag 28 i bakterieprøvene. I noen utførelsesformer er det antimikrobielle middel effektivt hvis det forårsaker en ca. 2,0 log reduksjon fra initialtellingen ved ca. dag 7 og/eller ingen økning ved ca. dag 28 i gjær- og muggprøver. I noen utførelsesformer er det antimikrobielle middel effektivt hvis det forårsaker minst ca. en 1,0 log reduksjon fra den initiale telling ved ca. 24 timer, ca. en 3,0 log reduksjon ved ca. dag 7 og ingen økning ved ca. dag 28 i bakterieprøvene. I noen utførelsesformer er det antimikrobielle middel effektivt hvis det forårsaker ca. en 1,0 log reduksjon fra initialtellingen ved ca. dag 14 og ingen økning ved ca. dag 28 i gjær- og mugg-prøvene.
I noen utførelsesformer er mengden av det antimikrobielle middel i preparatet under det nivå som induserer en toksikologisk effekt (det vil si over et klinisk akseptabelt toksisitetsnivå) eller et nivå der en potensiell bivirkning kan kontrolleres eller tolereres når preparatet administreres til et individ. Metoder for bestemmelse av toksisitet eller bivirkninger for midler som administreres til et individ er generelt kjent i teknikken og avhenger av det spesielle, antimikrobielle middel i preparatet. For eksempel kan mange kalsiumgelaterende antimikrobielle midler (som EDTA) forårsake kardialproblemer (som kardialarrytmi) ved administrering til et individ i høye nivåer. Indikasjoner på kardialarrytmi kan således overvåkes for å evaluere toksisitetseffekten av det kalsiumgelaterende middel. Andre indikasjoner som anemi (for ionegelatorer), vekttap og mortalitet, kan også evalueres på dyremodeller for å bestemme den optimale mengde av det antimikrobielle middel.
I noen utførelsesformer er det antimikrobielle middel til stede i en mengde som ikke ugunstig påvirker stabiliteten eller egenskapene for bærerproteinet i preparatet. I noen utførelsesformer er det antimikrobielle middel (som EDTA og ikke-gelaterende, antimikrobielle midler som er antioksidanter) til stede i en mengde som er effektiv for å inhibere oksidasjonen i preparatet. Den spesifikke mengde av de antimikrobielle midler i preparatet vil variere av det spesielle, antimikrobielle middel eller midlene i preparatet og er beskrevet nedenfor i større detalj.
Gelateringsmidler
I noen utførelsesformer er det antimikrobielle middel et gelateringsmiddel.
Gelateringsmidler virker som antimikrobielle midler primært ved fjerning av vesentlige metallioner (som kalsium, sink, magnesium, etc) og gjør disse utilgjengelige for vesentlige, metabolske prosesser. Gelateringsmidlene er enten spesifikke overfor et spesielt metallion (som kalsium, sink, magnesium, etc) eller viser et bredt spektrum metallionespesifisitet. I noen utførelsesformer er gelateringsmidlet et polydentat. I noen utførelsesformer omfatter gelateringsmidlet en eller flere karboksyl-syregrupper. I noen utførelsesformer er gelateringsmidlet ikke deferoksamin. Egnede gelateringsmidler inkluderer, men er ikke begrenset til, edetat, citrat, pentetat, trometamin, sorbat, askorbat, derivater derav og blandinger derav.
Et antimikrobielt middel som det her tas sikte på er et edetat, det vil si etylendiamintetraeddiksyre (EDTA) og derivater derav. Egnede derivater for bruk ifølge oppfinnelsen inkluderer dinatrium-, trinatrium-, tetranatrium- og dinatriumkalsiumedetat. Arten av edetatet er ikke kritisk, forutsatt at det oppfyller funksjonen for inhibering av signifikant vekst av mikroorgansimer i en utstrakt tid (som minst ca. 24 timer). I noen utførelsesformer er edetatet til stede i preparatene i en konsentrasjon ca.
0,001 mg/ml til ca. 1 mg/ml, inkludert for eksempel en hvilket som helst av 0,01 mg/ml til ca. 1 mg/ml, ca. 0,01 mg/ml til ca. 0,5 mg/ml, ca. 0,01 mg/ml til ca. 0,3 mg/ml, ca.
0,02 mg/ml til ca. 0,2 mg/ml, ca. 0,03 mg/ml til ca. 0,1 mg/ml, og ca. 0,05 mg/ml. I noen utførelsesformer er konsentrasjonen av edetat mindre enn ca. 1 mg/ml, for eksempel mindre enn ca. en hvilken som helst av 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1, 0,09, 0,08, 0,07, 0,06, 0,05, 0,04, 0,03, 0,02, 0,01, 0,009, 0,008, 0,007, 0,006, 0,005, 0,004, 0,003, 0,002 eller 0,001 mg/ml. I noen utførelsesformer er vektforholdet edetatet:lite vannoppløselig farmasøytisk middel i preparatet ca. 0,002:1 til ca. 0,2:1, inkludert for eksempel 0,002:1 til ca. 0,1:1, ca. 0,002:1 til ca. 0,06:1, ca. 0,004:1 til ca.
0,04:1, ca. 0,006:1 til ca. 0,02:1, og ca. 0,01:1. I noen utførelsesformer er vektforholdet edetat:lite vann-oppløselig farmasøytisk middel i preparatet mindre enn ca. en hvilken som helst av 0,2:1, 1,5:1, 0,1:1, 0,05:1, 0,01:1 og 0,005:1.
Et annet antimikrobielt middel det her tas sikte på er et citrat som natriumcitrat og sitronsyre. Egnede konsentrasjoner av citrat inkluderer for eksempel ca. 0,1 mg/ml til ca. 200 mg/ml, ca. 0,2 mg/ml til ca. 100 mg/ml, ca. 0,3 mg/ml til ca. 50 mg/ml, ca. 0,5 mg/ml til ca. 10 mg/ml, og ca. 1 mg/ml til ca. 5 mg/ml. I noen utførelsesformer er konsentrasjonen av citrat mindre enn ca. 200 mg/ml, som mindre enn ca. en hvilken som helst av 100, 50, 30, 20, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3 eller 0,2 mg/ml. I noen utførelsesformer er vektforholdet citrat:lite vannoppløselig farmasøytisk middel ca. 0,02:1 til ca. 40:1, inkludert for eksempel ca. 0,04:1 til ca. 20:1, ca. 0,06:1 til ca. 10:1, ca. 0,1:1 til ca. 2:1, ca. 0,2:1 til ca. 1 mg/ml. I noen utførelsesformer er vekt-forholdet citrat:lite vannoppløselig farmasøytisk middel mindre enn ca. en hvilken som helst av 40:1, 30:1, 20:1, 10:1, 5:1, 1:1, 0,5:1 og 0,1:1.
I andre utførelsesformer er det antimikrobielle middel ikke citrat (det vil si er forskjellig fra citrat).
Det antimikrobielle middel kan også være et pentetat (inkludert kalsiumtrinatriumpentetat). I noen utførelsesformer er mengden pentetat mindre enn ca.
3 mg/ml (inkludert for eksempel mindre enn ca. en hvilken som helst av 2, 1,5, 1, 0,5, 0,3, 0,1, 0,09, 0,08, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1 og 0,05 mg/ml). For eksempel kan pentetatet være til stede i området av en hvilken som helst av ca. 0,005 til ca. 3 mg/ml, ca. 0,005 til ca. 0,1 mg/ml, eller ca. 0,005 til ca. 0,05 mg/ml. I noen utførelsesformer er vektforholdet pentetat:lite vannoppløselig farmasøytisk middel ca. 0,001:1 til ca. 0,6:1, inkludert for eksempel ca. 0,001:1 til ca. 0,2:1, og ca. 0,01:1 til ca. 0,1:1. I noen utførelsesformer er vektforholdet pentetat:lite vann-oppløselig farmasøytisk middel mindre enn ca. en hvilken som helst av 0,6:1, 0,3:1, 0,1:1, 0,05:1 og 0,01:1.
Et annet antimikrobielt middel det her tas sikte på er trometamin. Trometamin slik det anvendes her henviser til 2-amino-2-hydroksymetyl-1,3-propandiol, også kjent som TRIS. I noen utførelsesformer er trometamin til stede i preparater i mengder på ikke mer enn ca. 2,5 mg/ml (inkludert for eksempel mindre enn ca. en hvilken som helst av 2,5, 2, 1,5 eller 1 mg/ml). For eksempel er trometamin til stede i området av en hvilken som helst av ca. 1,5 til ca. 2,5 mg/ml, som ca. 2 mg/ml. En annen eksempelvis mengde på trometamin er ca. 2,4 mg/ml. I noen utførelsesformer er vektforholdet trometamin:lite vannoppløselig farmasøytisk middel ca. 0,1:1 til ca. 0,5:1 inkludert for eksempel ca. 0,2:1 til ca. 0,5:1 og ca. 0,2:1 til ca. 0,4:1. I noen utførelser er vektforholdet trometamin:lite vannoppløselig farmasøytisk middel i preparatet mindre enn ca. en hvilken som helst av 0,5:1, 0,4:1, 0,3:1, 0,2:1 og 0,1:1.
I noen utførelser er det gelaterende antimikrobielle middel et sorbat (som kaliumsorbat). I noen utførelsesformer er sorbatet til stede i preparatene i mengder på ikke mer enn ca. 2,5 mg/ml (inkludert for eksempel mindre enn ca. en hvilken som helst av 2,5, 2, 1,5 eller 1 mg/ml). For eksempel kan sorbatet være til stede i en mengde på ca. 0,5 mg/ml. I noen utførelsesformer er vektforholdet sorbat:lite vannoppløselig farmasøytisk middel i preparatet mindre enn ca. en hvilken som helst av 0,5:1, 0,4:1, 0,2:1 eller 0,1:1.
I noen utførelsesformer er det gelaterende, antimikrobielle middel et askorbat (som natriumaskorbat). I noen utførelsesformer er askorbatet til stede i preparatet i mengder på ikke mer enn ca. 5 mg/ml (inkludert for eksempel mindre enn ca. en hvilken som helst av 2,5, 2, 1,5 eller 1 mg/ml). For eksempel kan askorbatet være til stede i en mengde på 1 mg/ml. I noen utførelsesformer er vektforholdet sorbatet:lite vannoppløselig farmasøytisk middel i preparatet mindre enn ca. en hvilken som helst av 1:1, 0,5:1, 0,4:1, 0,2:1 eller 0,1:1.
Andre egnede metallgelaterende, antimikrobielle midler og deres eksempelvise mengder inkluderer, men er ikke begrenset til natriumformaldehydsulfoksylat
(0,1 mg/ml) og monotiolglycerol (5 mg/ml).
Ikke-gelateringsmidler
I noen utførelsesformer er det antimikrobielle middel ikke et gelaterende middel (det vil si er et ikke-gelaterende antimikrobielt middel) som inkluderer, men ikke er begrenset til sulfitter, benzosyre, benzylalkohol, klorbutanol og derivater derav. Disse ikke-gelaterende, antimikrobielle midler virker via et antall mekanismer. I noen utførelsesformer virker det ikke-gelaterende, antimikrobielle middel som en pro-oksidant. I noen utførelsesformer virker det ikke-gelaterende, antimikrobielle middel som en antioksidant.
Et antimikrobielt middel det her tas sikte på er et sulfitt. Uttrykket "sulfitter" henviser til alle farmasøytisk akseptable derivater av svovelsyrling (ortosvovelsyrling) og metasvovelsyrling. Egnede sulfitter inkluderer, men er ikke begrenset til natriumsulfitt og -bisulfitt, kaliumsulfitt og -bisulfitt, natriummetabisulfitt, kalium-metabisulfitt, eller kombinasjoner derav. I noen utførelsesformer er sulfittet til stede fra ca. 0,075 til ca. 6,6 mg/ml, inkludert for eksempel en hvilken som helst av ca. 0,075 til ca. 1 mg/ml og ca. 0,25 mg/ml. I noen utførelsesformer er sulfittet til stede i en mengde som er mindre enn ca. en hvilken som helst av 5 mg/ml, 3 mg/ml og 1 mg/ml. I noen utførelsesformer er vektforholdet sulfittet:lite vannoppløselig farmasøytisk middel ca. 0,01:1 til ca. 1,5:1, inkludert for eksempel 0,02:1 til ca. 1:1, og ca. 0,05:1 til ca. 0,5:1. I noen utførelsesformer er vektforholdet sulfittet:lite vannoppløselig farmasøytisk middel mindre enn ca. et hvilket som helst av 1,5:1, 1:1, 0,5:1 og 0,05:1.
I noen utførelsesformer er det antimikrobielle middel en benzosyre, benzylalkohol eller derivater derav. I noen utførelsesformer er det antimikrobielle middel valgt fra gruppen bestående av benzylalkohol, benzetoniumklorid, natriumbenzoat, kaliumbenzoat, benzylbenzoat, eller forskjellige kombinasjoner derav. I noen utførelsesformer er mengden benzylalkohol i området ca. 0,175 til ca. 9 mg/ml, inkludert for eksempel en hvilken som helst av ca. 0,7 til ca. 4,5 mg/ml, ca. 1,5 mg/ml og ca. 1 mg/ml. I noen utførelsesformer er mengden benzylalkohol ca. 0,7 til ca. 9 mg/ml, eventuelt inkludert en mengde EDTA på ca. 0,05 mg/ml. I noen utførelsesformer omfatter preparatet en benzosyre eller et derivat derav i området ca. 2 mg/ml til ca. 50 mg/ml, inkludert for eksempel en hvilken som helst av ca. 1 mg/ml til ca. 20 mg/ml, ca. 2 mg/ml til ca. 10 mg/ml og ca. 5 mg/ml. I noen utførelser omfatter preparatet et benzylbenzoat eller natriumbenzoat i området 0,1 mg/ml til ca. 460 mg/ml, inkludert for eksempel 0,5 mg/ml til ca. 200 mg/ml, ca. 1 mg/ml til ca. 100 mg/ml, ca. 1 mg/ml til ca. 50 mg/ml og 1 mg/ml. I noen utførelser omfatter preparatet en mengde benzetoniumklorid på ca. 0,1 mg/ml til ca. 1 mg/ml. I noen utførelsesformer er vektforholdet benzosyre eller benzylalkohol og det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel i preparatet ca. 0,02:1 til ca. 150:1, inkludert for eksempel ca. 0,1:1 til ca. 40:1, ca. 0,2:1 til ca. 20:1, og ca. 0,2:1 til ca. 10:1. I noen utførelsesformer er vektforholdet benzosyre eller benzylalkohol:lite vannoppløselig middel i preparatet mindre enn ca. en hvilken som helst av 150:1, 100:1, 50:1, 10:1, 5:1, 1:1, 0,5:1 og 0,1:1.
I noen utførelsesformer er det antimikrobielle middel et klorbutanol eller derivater derav (som klorbutanolhemihydrat). Egnede mengder klorbutanol inkluderer for eksempel ca. 2,5 mg/ml til ca. 50 mg/ml, ca. 5 mg/ml til ca. 20 mg/ml. I noen utførelsesformer er det antimikrobielle middel et fenol eller et derivat derav. Egnet mengde fenol (eller et derivat derav) inkluderer for eksempel ca. 0,7 mg/ml til ca. 25 mg/ml, ca. 1 mg/ml til ca. 20 mg/ml. I noen utførelsesformer er det antimikrobielle middel en kresol (som m-kresol) eller et derivat derav. Egnede mengder kresol (eller et derivat derav) inkluderer for eksempel en hvilken som helst av ca. 1,5 mg/ml til ca. 31 mg/ml og ca. 5 mg/ml til ca. 15 mg/ml.
I noen utførelsesformer er det ikke-gelaterende middel paraben som inkluderer, men ikke er begrenset til, metyl-, butyl- og propylparaben. En egnet mengde paraben (som metylparaben) inkluderer for eksempel en hvilken som helst av ca. 0,05 mg/ml til ca. 5 mg/ml, ca. 0,08 mg/ml til ca. 3 mg/ml, ca. 0,1 mg/ml til ca. 2 mg/ml, ca.
0,2 mg/ml til ca. 1,5 mg/ml og ca. 1 mg/ml.
Andre egnede, antimikrobielle midler inkluderer, men er ikke begrenset til, nitrater og nitritter (som fenylkvikksølvnitrat), estere av p-hydroksybenzosyre, propionsyre og propionater, natriumdiacetater, sorbinsyre og sorbater, svoveldioksid, dietylpyrokarbonat (DEPC), natriumhypokloritt, natriumjodid, timerosaler og liknende.
I noen utførelsesformer omfatter preparatene som beskrives her minst to (inkludert for eksempel minst en hvilken som helst av 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 eller 10) forskjellige antimikrobielle midler (som minst to av de antimikrobielle midler som er beskrevet her). Disse antimikrobielle midler kan være av samme type (forskjellig sulfitt), eller av forskjellig type (for eksempel et sulfitt og en benzylalkohol). For eksempel er kombinasjoner av metylparaben og propylparaben (1-2 mg/ml) funnet å være spesielt gode mot fungus. Når flere mikrobielle midler er til stede i preparatet avhenger den effektive mengde av hvert antimikrobielle middel av de kombinerte effekter av de antimikrobielle midler. Hvis for eksempel det antimikrobielle middel virker synergistisk kan den effektive mengde av hvert antimikrobielle middel være meget mindre enn det som kreves når det antimikrobielle middel er til stede alene i et preparat. I noen utførelsesformer omfatter preparatet både citrat og EDTA. Citrat og EDTA er funnet å være spesielt gode mot E. coli. I noen utførelsesformer omfatter preparatet 200 mM citrat og EDTA. I noen utførelsesformer omfatter preparatet
200 mM citrat og en hvilken som helst av 0,001 %, 0,01 %, 0,1 % og 0,2 % vekt/volum EDTA.
Lite vannoppløselig, farmasøytisk middel
Preparatene som beskrives her omfatter lite vannoppløselige, farmasøytiske midler. For eksempel kan oppløseligheten i vann for lite vannoppløselig middel ved ca. 20-25 °C være mindre enn ca. 10 mg/ml, inkludert for eksempel mindre enn ca. en hvilken som helst av 5, 2, 1, 0,5, 0,2, 0,1, 0,05, 0,02 eller 0,01 mg/ml. Lite vannoppløselige, farmasøytiske midler som beskrives her kan for eksempel være anticancerog antineoplastiske midler, antimikrotubule midler, immunosuppressive midler, anestetika, hormoner, midler for bruk ved kardiovaskulære forstyrrelser, antiarrytmika, antibiotika, antifungaler, antihypertensiva, antiastmatika, antiinflamma-toriske midler, antiartrittiske midler, vasoaktive midler, analgetika/antipyretika, antidepressiva, antidiabetika, antifungale midler, antiinflammatorika, antiangstmidler, immunosuppresive midler, antimigrenemidler, sedativer, antianginalmidler, anti-psykotiske midler, antimaniske midler, antiartrittiske midler, antipodagramidler, antikoagulanter, trombolytiske midler, antifibrinolytiske midler, hemoreologiske midler, antiplatemidler, antikonvulsiva, antiparkinsonmidler, anti-histaminer/anti-pruritika, midler nyttige for kalsiumregulering, antivirale midler, antimikrobielle midler, antiinfektiva, bronkodilatorer, hormoner, hypoglykemiske midler, hypolipide-miske midler, antiulcer/antirefluksmidler, antikvalmemidler/anti-emetika, og oljeopp-løselige vitaminer (for eksempel vitaminer A, D, E, K og liknende).
I noen utførelsesformer er det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel et antineoplastisk middel. I noen utførelsesformer er det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel et kjemoterapeutisk middel.
Egnede lite vannoppløselige, farmasøytiske midler inkluderer, men er ikke begrenset til taksaner (som paklitaksel, docetaksel, ortataksel og andre taksaner), epotiloner, kamptotekiner, colciciner, geldanamyciner, amiodaroner, tyroidhormoner, amfotericin, kortikosteroider, propofol, melatonin, syklosporin, rapamycin (sirolimus) og derivater, takrolimus, mykofenolsyrer, ifosfamid, vinorelbin, vankomycin, gemcita-bin, SU5416, tiotepa, bleomycin, diagnostiske radiokontrastmidler, og derivater derav. Andre lite vannoppløselige, farmasøytiske midler som er nyttige i oppfinnelsens preparater er beskrevet for eksempel i US 5 916 596, 6 096 331, 6 749 868 og 6 537 539. Ytterligere eksempler på lite vannoppløselige, farmasøytiske midler inkluderer de forbindelser som er lite vannoppløselige og som er oppsummert i "Therapeutic Category and Biological Activity Index" i The Merck Index (12. utgave, 1996).
I noen utførelsesformer er det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel et hvilket som helst av (og i noen utførelsesformer valgt fra gruppen bestående av) paklitaksel, docetaksel, ortataksel eller et annet taksan eller en taksananalog, 17-allylaminogeldanamycin (17-AAG), 18-derivatisert geldanamycin, kamptotecin, propofol, amiodaron, syklosporin, epotilon, radicicol, kombretastatin, rapamycin, amfotericin, liotyronin, epotilon, colcicin, tiocolcicin og dens dimerer, tyroidhormon, vasoaktivt intestinalpeptid, kortikosteroider, melatonin, takrolimus, mykofenolsyrer, epotiloner, radicicoler, kombretastatiner, og analog eller derivat derav. I noen utførelsesformer er det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel et hvilket som helst av (og i enkelte utførelsesformer valgt fra gruppen bestående av) paklitaksel, docetaksel, ortataksel eller andre taksaner, geldanamycin, 17-allylaminogeldanamycin, tiocolcicin og dens dimerer, rapamycin, syklosporin, epotilon, radicicol og kombretastatin. I noen utførelsesformer er det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel rapamycin. I noen utførelsesformer er det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel 17-AAG. I noen utførelsesformer er det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel en tiocolcicindimer (som IDN5404).
I noen utførelsesformer er det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel et taksan eller derivat derav som inkluderer, men ikke er begrenset til paklitaksel, docetaksel og IDN5109 (ortataksel), eller et derivat derav. I noen utførelsesformer omfatter preparatet et ikke-krystallinsk og/eller amorft taksan (som paklitaksel eller et derivat derav). I noen utførelsesformer fremstilles preparatet ved å benytte et vannfritt taksan (som et vannfritt docetaksel eller et derivat derav). Vannfri docetaksel er vist å gi en mer stabil formulering enn det som kan fremstilles med en hydratisert docetaksel som docetakseltrihydrat eller -hemihydrat.
Bærerprotein
Preparatene som beskrevet her omfatter også bærerproteiner. Uttrykket "proteiner" henviser til polypeptider eller polymerer av aminosyrer med en hvilken som helst lengde (inkludert fullengde eller fragmenter), som kan være rette eller forgrenede, omfatte modifiserte aminosyrer, og/eller være avbrutt av ikke-aminosyrer. Uttrykket omfatter også en aminosyrepolymer som er modifisert naturlig eller ved intervensjon; for eksempel disulfidbindingsdannelse, glykosylering, lipidering, acetylering, fosfor-ylering, eller en hvilken som helst annen manipulering eller modifisering. Også inkludert innen dette uttrykk er for eksempel polypeptider inneholdende en eller flere analoger av en aminosyre (inkludert for eksempel unaturlige aminosyrer, etc), så vel som andre modifikasjoner som er velkjente i teknikken. Proteinene som beskrevet her kan være naturlig forekommende, det vil si oppnådd eller derivert fra en naturlig kilde (som blod), eller syntetisert (som kjemisk syntetisert eller syntetisert ved rekombinante DNA teknikker).
Eksempler på egnede bærerproteiner inkluderer proteiner som vanligvis finnes i blod eller plasma og som inkluderer, men ikke er begrenset til, albumin, immuno-globulin inkludert IgA, lipoproteiner, apolipoprotein B, α-syreglykoprotein, β-2-makro-globulin, tyroglobulin, transferrin, fibronektin, faktor VII, faktor VIII, faktor IX,
faktor X, og liknende. I noen utførelsesformer er bærerproteinet et ikke-blodprotein som kasein, α-laktalbumin og β-laktoglobulin. Bærerproteinene kan være enten av naturlig opprinnelse eller fremstilles syntetisk. I noen utførelsesformer omfatter den farmasøytisk akseptable bærer albumin, som HSA. HSA er et høyoppløselig globulært protein med Mr 65K og består av 585 aminosyrer. HSA er det mest rikelige protein i plasmaet og står for 70-80 % av det kolloide, osmotiske trykk i human plasma. Amino-syresekvensen for HSA inneholder til sammen 17 disulfidbroer, en fri tiol (Cys 34) og et enkelt tryptofan (Trp 214). Den intravenøse anvendelse av HSA oppløsning har vært antydet for prevensjonen og behandlingen av hypovolumisk sjokk (se for eksempel Tullis, JAMA, 237, 355-360, 460-463, (1977)) og Houser et al., Surgery, Gynecology and Obstetrics, 150, 811-816 (1980)) og i forbindelse med utbyttingstransfusjon ved behandlingen av neonatal hyperbilirubinemi (se for eksempel Finlayson, Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 6, 85-120, (1980)). Andre albuminer er også tatt sikte på som bovinserumalbumin. Bruken av slike ikke-humane albuminer kan være hensikts-messig, for eksempel ved anvendelsen av disse preparater i ikke-humane dyr som veterinærdyrene (inkludert kjæledyr og landbruksdyr).
Humanserumalbumin (HSA) har et antall hydrofobe bindingsseter (til sammen åtte for fettsyrer, en endogen ligand av HSA) og binder et varierende sett medikamenter, særlig nøytrale og negativt ladede, hydrofobe forbindelser (Goodman et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9. utg., McGraw-Hill New York (1996)). To høyaffinitetsbindingsseter har vært foreslått i subdomenene IIA og IIIA av HSA, som er sterkt forlengede hydrofobe lommer med ladede lysin- og argininrester nær overflaten som virker som et festepunkt for polare ligandtrekk (se for eksempel Fehske et al., Biochem. Pharmacol., 30, 687-92 (1981), Vorum, Dan. Med. Bull., 46, 379-99 (1999), Kragh-Hansen, Dan. Med. Bull., 1441, 131-40 (1990), Curry et al., Nat. Struct. Biol., 5, 827-35 (1998), Sugio et al., Protein. Eng., 12, 439-46 (1999), He et al., Nature, 358, 209-15 (1992), og Carter et al., Adv. Protein. Chem., 45, 153-203 (1994)). Paklitaksel og propofol er vært påvist å binde til HSA (se for eksempel Paal et al., Eur. J. Biochem., 268(7), 2187-91 (2001), Purcell et al., Biochim. Biophys. Acta, 1478(1), 61-8 (2000), Altmayer et al., Arzneimittelforschung, 45, 1053-6 (1995), og Garrido et al., Rev. Esp. Anestestiol. Reanim., 41, 308-12 (1994)). I tillegg er docetaksel påvist å binde til humanplasmaproteiner (se for eksempel Urien et al., Invest. New Drugs, 14(2), 147-51 (1996)).
Bærerproteinet (som albumin) i preparatet tjener generelt som en bærer for det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel, det vil si at bærerproteinet i preparatet gjør det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel lettere suspenderbart i et vandig medium eller understøtter opprettholdelse av suspensjonen sammenliknet med preparater som ikke omfatter et bærerprotein. Dette kan unngå bruken av toksiske oppløsningsmidler for oppløseliggjøring av det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel, noe som derved kan redusere en eller flere bivirkninger ved administrering av det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel til et individ (som et menneske). I noen utførelsesformer er således preparatet som beskrevet her i det vesentlige fritt (som fri) for Cremophor som Cremophor EL<®>(BASF). I noen utførelsesformer er preparatet i det vesentlige fritt (som fri) for surfaktanter. En sammensetning er "i det vesentlige fritt for Cremophor" eller "i det vesentlige fritt for surfaktant" hvis mengden av Cremophor eller surfaktant i preparatet ikke er tilstrekkelig til å forårsake en eller flere bivirkninger i et individ når preparatet administreres til individet.
I noen utførelsesformer er bærerproteinet assosiert med det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel, det vil si at preparatet omfatter et bærerproteinassosiert, lite vannoppløselig, farmasøytisk middel. "Assosiering" eller "assosiert" benyttes her rent generelt og henviser til bærerproteinet som påvirker en oppførsel og/eller en egenskap for det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel i et vandig preparat. For eksempel anses bærerproteinet og det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel som "assosiert" hvis bærerproteinet gjør det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel lettere suspenderbart i et vandig medium sammenliknet med et preparat uten bærerproteinet. Som et annet eksempel er bærerproteinet og det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel assosiert hvis bærerproteinet stabiliserer det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel i en vandig suspensjon. For eksempel kan bærerproteinet og det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel være til stede i en partikkel eller en nanopartikkel som er ytterligere beskrevet her.
Et lite vannoppløselig, farmasøytisk middel er "stabilisert" i en vandig suspensjon hvis det forblir suspendert i et vandig medium (som uten synlig presipitering eller sedimentering) i et utstrakt tidsrom som for eksempel minst ca. en hvilken som helst av 0,1, 0,2, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 36, 48, 60 eller 72 timer. Suspensjonen er generelt, men ikke nødvendigvis egnet for administrering til et individ (som et menneske). Stabilitet for suspensjonen blir generelt (men ikke nødvendigvis) evaluert ved en lagringstemperatur (som romtemperatur (som 20-25 °C)) eller under avkjølingsbetingelser (som 4 °C). For eksempel er en suspensjon stabil ved en lagringstemperatur hvis den ikke viser noen flokkulering eller partikkel-agglomerering som er synlig med det blotte øyet eller ved betraktning under det optiske mikroskop ved en forstørrelse på 1 000 ganger, ca. 15 minutter etter preparering av suspensjonen. Stabilitet kan også evalueres under akselererte testingsbetingelser som ved en temperatur som er over ca. 40 °C.
Bærerproteinet og det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel i preparatet kan være assosiert på forskjellige måter. I noen utførelsesformer er for eksempel bærerproteinet i blanding med det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel. I noen utførelsesformer innkapsler eller fanger bærerproteinet det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel. I noen utførelsesformer er bærerproteinet bundet (for eksempel ikke-kovalent bundet) til det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel. I noen utførelsesformer kan preparatet vise ett eller flere av aspektene ovenfor.
I noen utførelsesformer omfatter preparatet partikler (som nanopartikler) omfattende (i forskjellige utførelsesformer i det vesentlige bestående av) et lite vannoppløselig, farmasøytisk middel og et bærerprotein. Når det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel foreligger i flytende form blir partiklene eller nanopartiklene også angitt som små dråper eller nanodråper. I noen utførelsesformer blir det lite vannoppløselige middel belagt med bærerproteinet. Partikler (som nanopartikler) av lite vannoppløselige farmasøytiske midler er beskrevet for eksempel i US 5 916 596;
6 506 405; 6 537 579; og også i US pat. publ. nr. 2005/0004002A1.
I noen utførelsesformer omfatter preparatet partikler (som nanopartikler) med en gjennomsnittlig eller midlere diameter på ikke mer enn ca. 1 000 nm, som ikke mer enn ca. en hvilket som helst av 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200 og 100 nm. I noen utførelsesformer er den gjennomsnittlige eller midlere diameter for partiklene ikke større enn ca. 200 nm. I noen utførelsesformer er den gjennom-snittlige eller midlere diameter for partiklene mellom ca. 20 og ca. 400 nm. I noen utførelsesformer er den gjennomsnittlige eller midlere diameter for partiklene mellom ca. 40 og ca. 200 nm. I noen utførelsesformer er partiklene sterilfiltrerbare.
Partiklene (som nanopartikler) som beskrevet her kan presenteres i en tørr formulering (som et lyofilisert preparat) eller suspenderes i et biokompatibelt medium. Egnede, biokompatible medier inkluderer, men er ikke begrenset til, vann, bufret vandig medium, saltoppløsning, bufret saltoppløsning, eventuelt bufrede oppløsninger av aminosyrer, eventuelt bufrede oppløsninger av proteiner, eventuelt bufrede oppløsninger av sukre, eventuelt bufrede oppløsninger av vitaminer, eventuelt bufrede oppløsninger av syntetiske polymerer, lipidholdige emulsjoner, og liknende.
Mengden bærerprotein i preparatet som beskrevet her vil variere avhengig av det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel og andre komponenter i preparatet. I noen utførelsesformer omfatter preparatet et bærerprotein i en mengde som er tilstrekkelig til å stabilisere det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel i en vandig suspensjon, for eksempel i form av en stabil, kolloid suspensjon (som en stabil suspensjon av nanopartikler). I noen utførelsesformer er bærerproteinet i en mengde som reduserer sedimenteringsgraden for det lite vannoppløselige farmasøytiske middel i et vandig medium. For partikkelholdige preparater avhenger mengden av bærerproteinet også av størrelsen og densiteten for partiklene av det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel.
I noen utførelsesformer er bærerproteinet til stede i en mengde som er tilstrekkelig til å stabilisere det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel i en vandig suspensjon ved en egnet konsentrasjon. For eksempel er konsentrasjonen av det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel i preparatet ca. 0,1 mg/ml til ca. 100 mg/ml, inkludert for eksempel en hvilken som helst av ca. 0,1 mg/ml til ca. 50 mg/ml, ca.
0,1 mg/ml til ca. 20 mg/ml, ca. 1 mg/ml til ca. 10 mg/ml, ca. 2 mg/ml til ca. 8 mg/ml, ca. 4 mg/ml til ca. 6 mg/ml, ca. 5 mg/ml. I noen utførelsesformer er konsentrasjonen av det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel minst ca. en hvilken som helst av
1,3 mg/ml, 1,5 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml og 50 mg/ml. I noen utførelsesformer er bærerproteinet til stede i en mengde som unngår bruken av surfaktanter (som Cremophor), slik at preparatet er fritt for eller i det vesentlige fritt for surfaktant (som Cremophor).
I noen utførelsesformer omfatter preparatet, i flytende form, fra ca. 0,1 % til ca.
50 % vekt/volum (for eksempel ca. 0,5 vekt/volum), ca. 5 % vekt/volum, ca. 10 % vekt/volum, ca. 15 % vekt/volum, ca. 20 % (vekt/volum), ca. 30 % vekt/volum, ca. 40 % vekt/volum, eller ca. 50 % vekt/volum av bærerprotein. I noen utførelsesformer omfatter preparatet i en flytende form ca. 0,5 % til ca. 5 % vekt/volum av bærerprotein.
I noen utførelsesformer er vektforholdet bærerprotein, for eksempel albumin:lite vannoppløselig farmasøytisk middel slik at en tilstrekkelig mengde lite vannoppløselig farmasøytisk middel binder til, eller transporteres av cellen. Mens vektforholdet bærerprotein:farmasøytisk middel vil måtte optimaliseres for forskjellige bærerprotein- og medikamentkombinasjoner er generelt vektforholdet bærerprotein som albumin:farmasøytisk middel på vektbasis ca. 0,01: til ca. 100:1, ca. 0,02:1 til ca. 50:1, ca. 0,05:1 til ca. 20:1, ca. 0,1:1 til ca. 20:1, ca. 1:1 til ca. 18:1, ca. 2:1 til ca. 15:1, ca.
3:1 til ca. 12:1, ca. 4:1 til ca. 10:1, ca. 5:1 til ca. 9:1, eller ca. 9:1. I noen utførelsesformer er vektforholdet bærer-protein:farmasøytisk middel ca. en hvilken som helst av 18:1 eller mindre, 15:1 eller mindre, 14:1 eller mindre, 13:1 eller mindre, 12:1 eller mindre, 11:1 eller mindre, 10:1 eller mindre, 9:1 eller mindre, 8:1 eller mindre, 7:1 eller mindre, 6:1 eller mindre, 5:1 eller mindre, 4:1 eller mindre og 3:1 eller mindre.
I noen utførelsesformer tillater bærerproteinet at preparatet administreres til et individ (som et menneske) uten signifikante bivirkninger. I noen utførelsesformer er bærerproteinet (som albumin) til stede i en mengde som er effektiv til å redusere en eller flere bivirkninger ved administrering av det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel til et menneske. Uttrykket "redusere en eller flere bivirkninger ved administrering av det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel" henviser til reduksjon, lindring, eliminering eller unngåelse av en eller flere ønskede effekter forårsaket av det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel, så vel som bivirkninger forårsaket ved avleveringsvehikler (som oppløsningsmidler som gjør de lite vannoppløselige, farmasøytiske midler egnet for injeksjon) som benyttes for å avlevere det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel. Slike bivirkninger inkluderer for eksempel myelosuppresjon, neurotoksisitet, hypersensitivitet, inflammasjon, venøs irritasjon, flebitt, smerte, hudirritasjon, perifer neuropati, neutropenisk feber, anafylaktisk reaksjon, venøs trombose, ekstravasering og kombinasjoner derav. Disse bivirkninger er imidlertid kun eksempler og andre bivirkninger, eller kombinasjoner av slike, forbundet med forskjellige farmasøytiske midler, kan reduseres.
I noen utførelsesformer omfatter preparatet partikler (som nanopartikler) omfattende (i forskjellige utførelsesformer bestående av, eller i det vesentlige bestående av) et lite vannoppløselig, farmasøytisk middel og et albumin der vektforholdet albumin:lite vannoppløselig, farmasøytisk middel er ca. 0,01:1 til ca. 100:1, ca. 0,02:1 til ca. 50:1, ca. 0,05:1 til ca. 20:1, ca. 0,1:1 til ca. 20:1, ca. 1:1 til ca. 18:1, ca. 2:1 til ca. 15:1, ca.
3:1 til ca. 12:1, ca. 4:1 til ca. 10:1, ca. 5:1 til ca. 9:1, eller ca. 9:1. I noen utførelsesformer er vektforholdet bærerprotein:farmasøytisk middel ca. en hvilken som helst av 18:1 eller mindre, 15:1 eller mindre, 14:1 eller mindre, 13:1 eller mindre, 12:1 eller mindre, 11:1 eller mindre, 10:1 eller mindre, 9:1 eller mindre, 8:1 eller mindre, 7:1 eller mindre, 6:1 eller mindre, 5:1 eller mindre, 4:1 eller mindre og 3:1 eller mindre. I noen utførelsesformer er det lite vannoppløselige middel et taksan eller et derivat derav som paklitaksel, docetaksel, ortataksel, eller derivater derav.
I noen utførelsesformer er det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel belagt med albumin. I noen utførelsesformer er partiklene (som nanopartikler) omfattende et lite vannoppløselig, farmasøytisk middel og albumin suspendert i et vandig medium (som et vandig medium inneholdende albuminet). For eksempel kan preparatet være en kolloid suspensjon av de lite vannoppløselige, farmasøytiske middelpartikler (som nanopartikler). I noen utførelsesformer er preparatet et tørt (som lyofilisert) preparat som kan rekonstitueres eller suspenderes til en stabil suspensjon av partikler som beskrevet her. Konsentrasjonen av det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel i det flytende preparat eller det rekonstituerte preparat kan være fortynnet (0,1 mg/ml) eller konsentrert (100 mg/ml), inkludert for eksempel ca. 0,1 til ca. 50 mg/ml, ca. 0,1 til ca. 20 mg/ml, ca. 1 mg/ml til ca. 10 mg/ml, ca. 2 mg/ml til ca. 8 mg/ml, ca. 4 mg/ml til ca. 6 mg/ml, ca. 5 mg/ml. I noen utførelsesformer er konsentrasjonen av lite vannoppløselig, farmasøytisk middel ca. en hvilken som helst av 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45 eller 50 mg/ml. I noen utførelsesformer er det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel et taksan eller et derivat derav, som paklitaksel, docetaksel, ortataksel eller derivater derav.
I noen utførelsesformer omfatter preparatet partikler (som nanopartikler) omfattende paklitaksel, som partikler med en gjennomsnittlig eller midlere diameter på ca. 20 til ca. 400 nm, inkludert for eksempel ca. 40 til ca. 200 nm. I noen utførelsesformer omfatter preparatet partikler (som nanopartikler) (i forskjellige utførelsesformer bestående i det vesentlige av) paklitaksel og albumin. I noen utførelsesformer er paklitaksel belagt med albumin. I noen utførelsesformer er vektforholdet albumin:paklitaksel et hvilket som helst av ca. 0,01:1 til ca. 100:1, ca. 0,02:1 til ca. 50:1, ca. 0,05:1 til ca. 20:1, ca. 0,1:1 til ca. 20:1, ca. 1:1 til ca. 18:1, ca. 2:1 til ca. 15:1, ca. 3:1 til ca. 12:1, ca. 4:1 til ca. 10:1, ca. 5:1 til ca. 9:1, og ca. 9:1. I noen utførelsesformer er albumin:paklitakselvektforholdet mindre enn en hvilket som helst av 18:1 eller mindre, 15:1 eller mindre, 14:1 eller mindre, 13:1 eller mindre, 12:1 eller mindre, 11:1 eller mindre, 10:1 eller mindre, 9:1 eller mindre, 8:1 eller mindre, 7:1 eller mindre, 6:1 eller mindre, 5:1 eller mindre, 4:1 eller mindre og 3:1 eller mindre.
I noen utførelsesformer er partiklene (som nanopartikler) omfattende paklitaksel og albumin suspendert i et vandig medium (som et vandig medium inneholdende albuminet). For eksempel kan preparatet være en kolloid suspensjon av de paklitakselholdige partikler (som nanopartikler). I noen utførelsesformer er preparatet et tørr (som lyofilisert preparat) som kan rekonstitueres til en vandig suspensjon av de paklitakselholdige partikler. I noen utførelsesformer er konsentrasjonen av paklitaksel i preparatet mellom ca. 0,1 til ca. 100 mg/ml, inkludert for eksempel en hvilken som helst av ca. 0,1 mg/ml til ca. 50 mg/ml, ca. 0,1 mg/ml til ca. 20 mg/ml, ca. 1 mg/ml til ca. 10 mg/ml, ca. 2 mg/ml til ca. 8 mg/ml, ca. 4 mg/ml til ca. 6 mg/ml, og ca. 5 mg/ml. I noen utførelsesformer er konsentrasjonen av paklitaksel minst ca. en av 1,3 mg/ml, 1,5 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml,
40 mg/ml og 50 mg/ml.
I noen utførelsesformer omfatter preparatet en albuminholdig nanopartikkelformulering av paklitaksel (heretter angitt som Nab-paklitaksel). Nab-paklitaksel som Capxol<TM>(også kjent som Abraxane<TM>) er beskrevet i US 6 096 331. Capxol<TM>er en formulering av paklitaksel som er stabilisert med human albumin USP og som kan dispergeres i en direkte injiserbar fysiologisk oppløsning. Når dispergert i et egnet vandig medium som 0,9 % natriumkloridinjeksjon eller 5 % dekstroseinjeksjon danner Capxol<TM>en stabil kolloid suspensjon av paklitaksel. Størrelsen (det vil si gjennom-snittlig eller midlere diameter) for partiklene i den kolloide suspensjon kan ligge fra
20 nm til 8 mikroner med et foretrukket område på ca. 20-400 nm. Siden HSA er fritt oppløselig i vann kan Capxol<TM>rekonstitueres i et vidt område av konsentrasjoner fra fortynnet (0,1 mg/ml paklitaksel) til konsentrert (20 mg/ml paklitaksel), inkludert for eksempel ca. 2 mg/ml til ca. 8 mg/ml, ca. 5 mg/ml. I noen utførelsesformer er paklitakselkonsentrasjonen ca. en hvilken som helst av 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 og 20 mg/ml.
Sukkerholdige preparater
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også preparater (som farmasøytiske preparater) omfattende et lite vannoppløselig middel, et bærerprotein (som albumin) og et sukker. Preparatet kan videre omfatte et antimikrobielt middel som beskrevet her. Preparatet som beskrevet her inkluderer for eksempel tørr (som lyofiliserte) preparater, flytende (som vandige) preparater oppnådd ved rekonstituering eller resuspendering av et tørrpreparat, eller intermediatflytende (som vandige) preparater som kan tørkes (som lyofiliseres).
"Sukker" som benyttet her inkluderer, men er ikke begrenset til, monosakkarid, disakkarid, polysakkarid og derivater eller modifikasjoner derav. Egnede sukker for preparater som beskrevet her inkluderer for eksempel mannitol, sukrose, fruktose, laktose, maltose og trehalose. I noen utførelsesformer tjener sukker som en rekonstitueringsforsterker som forårsaker at et lyofilisert preparat oppløses eller suspenderes i vann og/eller vandig oppløsning hurtigere enn det lyofiliserte preparat ville oppløses uten sukkeret. For eksempel kan preparatet være et tørt (som lyofilisert) preparat der preparatet kan rekonstitueres (eller resuspenderes eller rehydratiseres) til en stabil vandig suspensjon av det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel, og der tiden for rekonstituering av preparatet i en vandig oppløsning er mindre enn for preparatet uten sukkeret. I noen utførelsesformer kan preparatet rekonstitueres (for eksempel ved blanding, tapping eller vorteksering) innen minst ca. et hvilket som helst av 8 minutter, 5 minutter eller 2 minutter.
I noen utførelsesformer foreligger sukkeret i en mengde som er effektiv til å øke den kjemiske stabilitet for det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel i preparatet. I noen utførelsesformer foreligger sukkeret i en mengde som er effektiv til å forbedre filtrerbarheten for preparatet. I noen utførelsesformer foreligger sukkeret i en mengde som er effektiv for å redusere skumming under rekonstituering av det tørre (som lyofiliserte) preparat. Disse forbedringer er sammenliknet med preparater uten sukkeret.
I noen utførelsesformer er konsentrasjonen av sukker i en flytende suspensjon (som suspensjonen før lyofilisering eller rekonstituert suspensjon) større enn ca. en hvilken som helst av 50, 60, 70, 80, 90 eller 100 mg/ml. I noen utførelsesformer er sukkeret til stede i en mengde på en hvilken som helst av ca. 20 mg/ml til ca.
100 mg/ml, ca. 50 mg/ml til ca. 100 mg/ml, ca. 90 mg/ml. Vektforholdet sukker:lite vannoppløselig farmasøytiske middel i preparatet kan variere avhengig av det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel. Eksempelforholdet sukker:lite vannoppløselig farmasøytisk middel (som paklitaksel) inkluderer for eksempel ca. en hvilken som helst av 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, eller mer.
I visse utførelsesformer omfatter preparatet (1) partikler (som nanopartikler) omfattende et lite vannoppløselig, farmasøytisk middel (som taksan eller derivater derav) og albumin; og (2) et sukker, der vektforholdet albumin:farmasøytisk middel er ca.
0,01:1 til ca. 100:1, inkludert for eksempel ca. 0,02:1 til ca. 50:1, ca. 0,05:1 til ca. 20:1, ca. 0,1:1 til ca. 20:1, ca. 1:1 til ca. 18:1, ca. 2:1 til ca. 15:1, ca. 3:1 til ca. 12:1, ca. 4:1 til ca. 10:1, ca. 5:1 til ca. 9:1, og ca. 9:1. I noen utførelsesformer er vektforholdet albumin:farmasøytisk middel ca. 18:1 eller mindre, inkludert for eksempel ca. en hvilken som helst av 15:1 eller mindre, 14:1 eller mindre, 13:1 eller mindre, 12:1 eller mindre, 11:1 eller mindre, 10:1 eller mindre, 9:1 eller mindre, 8:1 eller mindre, 7:1 eller mindre, 6:1 eller mindre, 5:1 eller mindre, 4:1 eller mindre og 3:1 eller mindre. Det lite vannoppløselige, farma-søytiske middel kan være belagt med albumin.
I noen utførelsesformer tilveiebringer oppfinnelsen et preparat omfattende paklitaksel, et albumin og et sukker, der vektforholdet albumin:paklitaksel er ca.
0,01:1 til ca. 100:1, inkludert for eksempel ca. 0,02:1 til ca. 50:1, ca. 0,05:1 til ca. 20:1, ca. 0,1:1 til ca. 20:1, ca. 1:1 til ca. 18:1, ca. 2:1 til ca. 15:1, ca. 3:1 til ca. 12:1, ca. 4:1 til ca. 10:1, ca. 5:1 til ca. 9:1, og ca. 9:1. I noen utførelsesformer er vektforholdet albumin:paklitaksel ca. 18:1 eller mindre, inkludert for eksempel en hvilken som helst av 15:1 eller mindre, 14:1 eller mindre, 13:1 eller mindre, 12:1 eller mindre, 11:1 eller mindre, 10:1 eller mindre, 9:1 eller mindre, 8:1 eller mindre, 7:1 eller mindre, 6:1 eller mindre, 5:1 eller mindre, 4:1 eller mindre og 3:1 eller mindre. I noen utførelsesformer omfatter preparatet (1) partikler (som nanopartikler) omfattende paklitaksel og albumin; og (2) et sukker, der vektforholdet albumin:paklitaksel er ca. 0,01:1 til ca. 100:1, inkludert for eksempel en hvilken som helst av ca. 0,02:1 til ca. 50:1, ca. 0,05:1 til ca. 20:1, ca. 0,1:1 til ca. 20:1, ca. 1:1 til ca. 18:1, ca. 2:1 til ca. 15:1, ca. 3:1 til ca. 12:1, ca. 4:1 til ca. 10:1, ca. 5:1 til ca. 9:1, og ca. 9:1. I noen utførelsesformer er vektforholdet albumin:paklitaksel ca. 18:1 eller mindre, inkludert for eksempel ca. en hvilken som helst av 15:1 eller mindre, 14:1 eller mindre, 13:1 eller mindre, 12:1 eller mindre, 11:1 eller mindre, 10:1 eller mindre, 9:1 eller mindre, 8:1 eller mindre, 7:1 eller mindre, 6:1 eller mindre, 5:1 eller mindre, 4:1 eller mindre og 3:1 eller mindre.
Paklitaksellet kan være belagt med albumin. I noen utførelses-former er preparatet et tørt (som lyofilisert) preparat som kan rekonstitueres (eller resuspenderes eller rehydratiseres) for å gi en generelt stabil vandig suspensjon av det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel, og der rekonstitueringstiden for preparatet i en vandig oppløsning er mindre enn den til preparatet i fravær av sukkeret. I noen utførelsesformer er konsentrasjonen sukker i preparatet eller en rekonstituert suspensjon som oppstår fra resultatet, større enn en hvilken som helst av 50, 60, 70, 80, 90 eller 100 mg/ml. I noen utførelsesformer er sukkeret til stede i en konsentrasjon av en hvilken som helst av ca. 20 mg/ml til ca. 100 mg/ml, ca. 50 mg/ml til ca. 100 mg/ml, eller ca. 90 mg/ml.
De sukkerholdige preparater som beskrives her kan videre omfatte ett eller flere antimikrobielle midler som de antimikrobielle midler som er beskrevet her. I tillegg til sukker kan andre rekonstitueringsforsterkere (som de som er beskrevet i US publ. nr. 2005/0152979) settes til preparatet.
Andre komponenter i preparatene
Preparatene som beskrevet her kan inkludere ande midler, eksipienter, eller stabilisatorer for å forbedre egenskapene for preparatet. For for eksempel å øke stabiliteten ved å øke nanopartiklers negative Ζ potensiale kan visse negativt ladede komponenter tilsettes. Slike negativt ladede komponenter inkluderer, men er ikke begrenset til, gallesalter, gallesyrer, glykokolsyre, kolsyre, kenodeoksykolsyre, taurokolsyre, glykokenodeoksykolsyre, taurokenodeoksykolsyre, litokolsyre, urosdeoksykolsyre, dehydrokolsyre og andre; fosfolipider inkludert lecitin (eggeplomme) baserte fosfolipider som inkluderer de følgende fosfatidylkoliner: palmitoyloleoylfosfatidylkolin, palmitoyllinoleoylfosfatidylkolin, stearoyllinoleoylfosfatidylkolin, stearoyloleoylfosfatidylkolin, stearoylarakidoylfosfatidylkolin og dipalmitoylfosfatidylkolin. Andre fosfolipider inkluderer L-α-dimyristoylfosfatidyl-kolin (DMPC), dioleoylfosfatidylkolin (DOPC), distearoylfosfatidylkolin (DSPC), hydrogenert soyafosfatidylkolin (HSPC), og andre relaterte forbindelser. Negativt ladede surfaktanter eller emulgatorer er også egnet som additiver, for eksempel natriumkolesterylsulfat og liknende.
I noen utførelsesformer er preparatet egnet for administrering til et menneske. I noen utførelsesformer er preparatet egnet for administrering til et pattedyr, som, i en veterinær kontekst, kjæledyr og landbruksdyr. Det finnes et bredt spektrum av formuleringer av oppfinnelsens preparat (se for eksempel US 5 916 596 og 6 096 331). De følgende formuleringer og metoder skal kun anses som eksempler og ikke på noen måte begrensende. Formuleringer som er egnet for oral administrering kan omfatte (a) flytende oppløsninger som en effektiv mengde av forbindelsen oppløst i diluenter, som vann, saltoppløsning eller appelsinjuice, (b) kapsler, poser eller tabletter, hver inneholdende en på forhånd bestemt mengde av den aktive bestanddel, som faststoffer eller granuler, (c) suspensjoner i en egnet væske, (d) egnede emulsjoner, og (e) pulvere. Tablettformer kan inkludere en eller flere av laktose, mannitol, maisstivelse, potetstivelse, mikrokrystallinsk cellulose, akasia, gelatin, kolloid silisiumdioksid, kroskarmellosenatrium, talkum, magnesiumstearat, stearinsyre og andre eksipienter, koloranter, diluenter, bufre, fuktere, preservativer, flavoranter og farmakologisk kompatible eksipienter. Lozengeformer kan omfatte den aktive bestanddel i et smaksstoff, vanligvis sukrose og akasia, eller tragakant, så vel som pastiller omfattende den aktive bestanddel i en inert base som gelatin og glycerin, eller sukrose og akasia, emulsjoner, geler og likende, inneholdende, i tillegg til den aktive bestanddel, slike eksipienter som er velkjente i teknikken.
Formuleringer som er egnet for parenteral administrering inkluderer vandige og ikke-vandige, isotoniske, sterile injeksjonsoppløsninger som kan inneholde antioksidanter, bufre, bakteriostater og solutter som gjør formuleringen kompatibel med den tilsiktede mottakers blod, og vandige og ikke-vandige, sterile suspensjoner som kan inkludere suspenderingsmidler, oppløseliggjørere, fortykkere, stabilisatorer og preserveringsmidler. Formuleringene kan presenteres i enhetsdose- eller multidose-forseglede beholdere som ampuller og vialer og kan lagres i en frysetørket (lyofilisert) tilstand som kun krever tilsetning av den sterile, flytende eksipient, for eksempel vann for injeksjoner, umiddelbart før bruk. Ekstemporane injeksjonsoppløsninger og suspensjoner kan fremstilles fra sterile pulvere, granuler og tabletter av den type som er beskrevet tidligere. Injiserbare formuleringer er foretrukket.
Formuleringer som er egnet for aerosoladministrering og som omfatter preparatet ifølge oppfinnelsen inkluderer vandige og ikke-vandige, isotone sterile oppløsninger, som kan inneholde antioksidanter, bufre, bakteriostater og solutter, så vel som vandige og ikke-vandige, sterile suspensjoner som kan inkludere suspenderingsmidler, oppløseliggjørere, fortykkere, stabilisatorer og preservativer, alene eller i kombinasjon med andre egnede komponenter, som kan omdannes til aerosolformuleringer for administrering via inhalering. Disse aerosolformuleringer kan anbringes i trykksatte, akseptable drivmidler, som diklordifluormetan, propan, nitrogen og liknende. De kan også formuleres som farmasøytiske midler for ikke-trykksatte preparater, som for eksempel en forstøver eller an atomisør.
I noen utførelsesformer blir preparatet formulert til å ha et pH område ca. 4,5 til ca. 9,0, inkludert for eksempel pH områder som hvilke som helst av ca. 5,0 til ca. 8,0, ca.
6,5 til ca. 7,5 og ca. 6,5 til ca. 7,0. I noen utførelsesformer er pH-verdien for preparatet formulert til ikke mindre enn ca. 6, inkludert for eksempel ikke mindre enn ca. en hvilken som helst av 6,5, 7 eller 8 (som ca. 8). Preparatet kan også gjøres isotonisk med blodet ved tilsetning av en egnet tonisitetsmodifiserer som glycerol.
Videre tilveiebringes produksjonsgjenstander omfattende preparatene som beskrevet her i en egnet forpakning. Egnet forpakning for preparater som beskrevet her er velkjente i teknikken og inkluderer for eksempel vialer (som forseglede vialer), beholdere, ampuller, kolber, flasker, fleksible pakker (for eksempel forseglede Mylar- eller plastposer), og liknende. Disse produksjonsgjenstander kan videre steriliseres og/eller forsegles. Videre tilveiebringes det enhetsdoseformer omfattende preparatene som beskrevet her. Disse enhetsdoseformer kan lagres i en egnet pakke i enkle eller flere enhetsdoser og kan også bli ytterligere sterilisert og forseglet.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også sett omfattende preparater (eller enhetsdoseformer) og/eller fremstillingsgjenstander) som beskrevet her og kan videre omfatte instruksjoner når det gjelder metoder for å benytte preparatet, som de anvendelser som videre er beskrevet her. I noen utførelsesformer omfatter settet ifølge oppfinnelsen en pakning som beskrevet ovenfor. I andre utførelsesformer omfatter settet ifølge oppfinnelsen innpakning som beskrevet ovenfor og en andre forpakning omfattende en buffer. I noen utførelsesformer tilveiebringer oppfinnelsen et sett omfattende (1) et preparat omfattende et lite vannoppløselig, farmasøytisk middel og et bærerprotein; og (2) et antimikrobielt middel, der det lite vannoppløselige, farma-søytiske middel/proteinpreparat og det antimikrobielle middel er til stede i separate pakker, og der signifikant mikrobiell vekst i preparatet inhiberes ved tilsetning av det antimikrobielle middel til det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel/proteinpreparat. I noen utførelsesformer omfatter settet videre en instruksjon for tilsetning av det antimikrobielle middel til det farmasøytiske middel/proteinpreparat. Settet som beskrives her kan videre inkludere andre materialer som er ønskelige fra et kommersielt eller brukersynspunkt, inkludert andre bufre, diluenter, filtre, nåler, sprøyter og pakningsinnlegg med instruksjoner for å utføre alle de her beskrevne metoder.
Sett kan også tilveiebringes som inneholder tilstrekkelige doser av det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel (som paklitaksel) som beskrevet her for å gi effektiv behandling for et individ i utstrakt tidsrom, som en hvilken som helst av en uke, 2 uker, 3, uker, 4 uker, 6 uker, 8 uker, 3 måneder, 4 måneder, 5 måneder,
6 måneder, 7 måneder, 8 måneder, 9 måneder eller mer. Sett kan også inkludere flere enhetsdoser av det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel og farmasøytiske preparater og instruksjoner for bruk og pakket i mengder tilstrekkelige for lagring og bruk i apoteker, for eksempel sykehusapoteker og tilberedningsapoteker.
Metoder for fremstilling og bruk av preparatene
Det tilveiebringes videre metoder for fremstilling og bruk av preparatene som beskrevet her. For eksempel tilveiebringes det en metode for fremstilling av et preparat omfattende et lite vannoppløselig, farmasøytisk middel (som et taksan som paklitaksel, docetaksel eller ortataksel), et bærerprotein (som albumin), og et antimikrobielt middel, der signifikant mikrobiell vekst inhiberes i preparatet, omfattende kombinering (slik som blanding) av et preparat inneholdende et lite vannoppløselig, farmasøytisk middel og et bærerprotein, med et antimikrobielt middel.
Metoder for fremstilling av preparater inneholdende bærerproteinene og lite vannoppløselige, farmasøytiske midler, er velkjente i teknikken. For eksempel kan nanopartikler inneholdende lite vannoppløselige, farmasøytiske midler (som paklitaksel) og bærerprotein (som albumin) fremstilles under betingelser med høy skjærekraft (for eksempel sonikering, høytrykkshomogenisering, eller liknende). Disse metoder er beskrevet for eksempel i US 5 916 596; 6 506 405; og 6 537 579 og også i
U.S. publ. nr. 2005/0004002A1.
Kort sagt blir det lite vannoppløselige medikament (som docetaksel) oppløst i et organisk oppløsningsmiddel og oppløsningen kan settes til en human serumalbuminoppløsning. Blandingen underkastes høytrykkshomogenisering. Det organiske oppløsningsmiddel kan så fjernes ved fordamping. Den oppnådde dispersjon kan lyofiliseres. Egnede organiske solventer er for eksempel ketoner, estere, etere, klorerte oppløsningsmidler og andre i og for seg kjente solventer. For eksempel kan det organiske løsningsmiddel være metylenklorid og kloroform:etanol (for eksempel med et forhold på 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1 eller 9:1).
Det antimikrobielle middel kan enten blandes med det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel og/eller bærerproteinet, under fremstilling av preparatet av det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel/bærerprotein, eller tilsettes etter at preparatet av lite vannoppløselig, farmasøytisk middel/bærerprotein er fremstilt. For eksempel kan det antimikrobielle middel tilsettes sammen med et vandig medium som benyttes for å rekonstituere/suspendere preparatet av det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel/bærerprotein eller settes til en vandig suspensjon av det bærerproteinassosierte, lite vannoppløselige, farmasøytiske middel. I noen utførelses-former er det antimikrobielle middel blandet med preparatet av lite vannoppløselig, farmasøytisk middel og bærerprotein før lyofilisering. I noen utførelsesformer er det antimikrobielle middel satt til preparatet av lyofilisert farmasøytisk middel/bærer-protein.
I noen utførelsesformer og når tilsetning av det antimikrobielle middel forandrer preparatets pH-verdi blir pH-verdien i preparatet generelt (men ikke nødvendigvis) justert til en ønsket pH-verdi. Eksempler på pH-verdiene for preparatene inkluderer for eksempel området ca. 5 til ca. 8,5. I noen utførelsesformer blir pH-verdien i preparatet justert til ikke mindre enn ca. 6, inkludert for eksempel ikke mindre enn en hvilken som helst av ca.
6,5, 7 eller 8 (som ca. 8).
Videre tilveiebringes det metoder for fremstilling av farmasøytiske preparater omfattende kombinering av et hvilket som helst av de her beskrevne preparater (inkludert de ovenfor) med en farmasøytisk akseptabel eksipient.
Det tilveiebringes videre metoder for å benytte preparatene ifølge oppfinnelsen. I noen utførelsesformer tilveiebringes det en metode for behandling av en sykdom eller en tilstand som responderer på et lite vannoppløselig, farmasøytisk middel, omfattende administrering av et preparat omfattende en effektiv mengde av et lite vannoppløselig, farmasøytisk middel, et bærerprotein og et antimikrobielt middel, der signifikant mikrobiell vekst er inhibert i preparatet. I noen utførelsesformer tilveiebringes det for eksempel en metode for behandling av cancer hos et individ (som et menneske) omfattende administrering til individet av et preparat omfattende en effektiv mengde av et lite vannoppløselig, antineoplastisk middel (som taksan), et bærerprotein og et antimikrobielt middel, der signifikant mikrobiell vekst inhiberes i preparatet. I noen utførelsesformer er det antimikrobielle middel i en mengde som er tilstrekkelig til å inhibere signifikant mikrobiell vekst i preparatet. I noen utførelses-former er det antimikrobielle middel til stede i preparatet i en mengde slik at det ikke forårsaker noen toksikologiske effekter når preparatet administreres til et individ (som et menneske).
Uttrykket "effektiv mengde" som benyttet her henviser til en mengde av en forbindelse eller et preparat tilstrekkelig til å behandle en spesifisert forstyrrelse, tilstand eller sykdom som forbedring, lindring, reduksjon og/eller forsinkelse av ett eller flere av dens symptomer. Under henvisning til cancere eller annen uønsket celleproliferering omfatter en effektiv mengde en mengde tilstrekelig til å forårsake at en tumor krymper og/eller å redusere veksthastigheten for tumoren (som å undertrykke tumorveksten). I noen utførelsesformer er en effektiv mengde en mengde tilstrekkelig til å forsinke utvikling. I noen utførelsesformer er en effektiv mengde en mengde tilstrekkelig til å forhindre opptredenen og/eller gjenopptredenen. En effektiv mengde kan administreres ved en eller flere administreringer.
Cancere som skal behandles med preparater som beskrevet her (for eksempel et preparat omfattende et antineoplastisk middel som taksan, rapamycin og 17-AAG) inkluderer, men er ikke begrenset til, karsinoma, lymfoma, blastoma, sarkoma og leukemi. Eksempler på cancere som kan behandles med preparater som er beskrevet her inkluderer, men er ikke begrenset til, skvamøs cellecancer, lungecancer (inkludert småcellelungecancer, ikke-småcellelungecancer, adenokarsinom i lungen og skvamøs karsinom i lungen), cancer i peritoneum, hepatocellulær cancer, gastrisk- eller magecancer (inkludert gastrointestinalcancer), pankreatisk cancer, glioblastom, cervical cancer, ovariecancer, levercancer, blærecancer, heptoma, brystcancer, koloncancer, melanom, endometrikal- eller uterinkarsinoma, spyttkjertelkarsinoma, nyre- eller renalcancer, levercancer, prostatacancer, vulvalcancer, tyroidcancer, hepatisk karsinom, hode- og halscancer, kolorektalcancer, rektal cancer, mykvevssarkom, Kaposis sarkom, B-cellelymfom (inkludert lavgrad/follikulær ikke-Hodgkins lymfom (NHL), smålymfocytisk (SL) NHL, intermediat grad/follikulær NHL, intermediat-graddiffus NHL, høygradimmunoblastisk NHL, høygradlymfoblastisk NHL, høygradsmå ikke-spaltet celle NHL, bulksykdoms NHL, mantelcellelymfom, AIDS-relatert lymfom og Waldenstroms makroglobulinemi), kronisk lymfocyttisk leukemi (CLL), akutt lymfoblastisk leukemi (ALL), myelom, hårcelleleukemi, kronisk myelo-blastisk leukemi og posttransplantatlymfoproliferativ forstyrrelse (PTLD), så vel som abnormal vaskulær proliferering forbundet med fakomatoser, ødem (som den som er forbundet med hjernetumorer) og Meigs syndrom. I noen utførelsesformer tilveiebringes det en metode for behandling av metastatisk cancer (det vil si cancer som har metastasert fra primærtumoren). I noen utførelsesformer tilveiebringes det en metode for å redusere celleproliferering og/eller cellemigrering. I noen utførelsesformer tilveiebringes det en metode for behandling av hyperplasi.
I noen utførelsesformer tilveiebringes det metoder for behandling av cancer ved avanserte trinn. I noen utførelsesformer tilveiebringes det metoder for behandling av brystcancer (som kan være HER2 positive eller HER2 negative), inkludert for eksempel avansert brystcancer, trinn IV brystcancer, lokal avansert brystcancer og metastatisk brystcancer. I noen utførelsesformer er canceren lungecancer, inkludert for eksempel ikke-småcellelungecancer (NSCLC, som avansert NSCLC), småcellelunge-cancer (SCLC, som avansert SCLC), og avansert fast tumormalignans i lungen. I noen utførelsesformer er canceren ovariecancer, hode- og halscancer, gastriske malignanser, melanom (inkludert metastatisk melanom), kolorektal cancer, pankreatisk cancer og faste tumorer (som avanserte, faste tumorer). I noen utførelsesformer er canceren en hvilken som helst av (og i noen utførelsesformer valgt fra gruppen bestående av) bryst-cancer, kolorektal cancer, rektal cancer, ikke-småcellelungecancer, ikke-Hodgkins lymfom (NHL), renalcellecancer, prostatacancer, levercancer, pankreatisk cancer, mykvevssarkom, Kaposis sarkom, karsinoid karsinom, hode- og halscancer, melanom, ovariecancer, mesoteliom, glioma, glioblastom, neuroblastomer og multippel myelom. I noen utførelsesformer er canceren en fast tumor.
Individer som er egnet for å motta disse preparater avhenger av arten av det lite vannoppløselige farmasøytiske middel, så vel som den sykdom/tilstand/forstyrrelse som skal behandles eller forhindres. I henhold til dette inkluderer uttrykket individer et hvert vertebrat, pattedyr og mennesker. I noen utførelsesformer er individet et pattedyr, inkludert men ikke begrenset til, menneske, bovin, equin, felin, kanin, rodent eller primat. I noen utførelsesformer er individet et menneske.
Preparatene som beskrevet her kan administreres alene eller i kombinasjon med andre farmasøytiske midler inkludert lite vannoppløselige, farmasøytiske midler. Når for eksempel preparatet inneholder et taksan (som paklitaksel) kan det ko-administreres med ett eller flere andre kjemoterapeutiske midler inkludert, men ikke begrenset til, karboplatin, navelbine<®>(vinorelbin), antracyklin (Doxil), lapatinib (GW57016), herceptin, gemcitabin (Gemzar<®>), kapecitabin (Xeloda<®>), alimta, cisplatin, 5-fluoruracil, epirubicin, syklofosfamid, avastatin, velcade<®>, etc. I noen utførelsesformer blir taksanpreparatet koadministrert med et kjemoterapeutisk middel valgt fra gruppen bestående av antimetabolitter (inkludert nukleosidanaloger), platina-baserte midler, alkyleringsmidler, tyrosinkinaseinhibitorer, antracyklinantibiotika, vinkaalkaloider, proteasominhibitorer, makrolider og topoisomeraseinhibitorer. Disse andre farmasøytiske midler kan være til stede i det samme preparat som medikamentet (som taksan), eller i et separat preparat som administreres samtidig eller sekvensielt med det medikament (som taksan)-holdige preparat. Kombinasjonsterapimetoder ved bruk av nanopartikkelformuleringer av taksan med andre midler (eller terapeutiske metoder) er beskrevet i PCT/US2006/006167.
Dosen av oppfinnelsens preparat som administreres til et individ (som et menneske) vil variere med det spesielle preparat, administreringsmodus og den spesielle sykdom som behandles. Dosen må være tilstrekkelig til å bevirke en ønsket respons som en terapeutisk eller profylaktisk respons mot en spesiell sykdom. For eksempel kan dosen av paklitaksel i preparatet ligge i området 100-400 mg/m<2>, gitt over en 3 ukers plan, eller 50-250 mg/m<2>gitt ved et ukentlig opplegg. I tillegg, og hvis det gis i et metronomisk regime (for eksempel daglig, eller noen ganger per uke) kan dosen ligge i området ca. 5-75 mg/m<2>.
Preparatene som beskrevet her kan administreres til et individ (som et menneske) på forskjellige måter inkludert for eksempel intravenøst, intraarterielt, intrapulmonært, oralt, inhaleringsmessig, intravesikulært, intramuskulært, intratrakealt, subkutant, intraokkulært, intratekalt, transmukosalt og transdermalt. For eksempel kan oppfinnelsens preparat administreres ved inhalering for å behandle tilstander i luftveiene. Preparatet kan benyttes for å behandle respiratoriske tilstander som pulmonær fibrose, bronkeolitis obliterans, lungecancer, bronkoalveolært karsinom og liknende.
Videre tilveiebringes det metoder for å redusere bivirkningene forbundet med administrering av et lite, vannoppløselig, farmasøytisk middel til et menneske, omfattende administrering til et menneske av et farmasøytisk preparat omfattende det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel, et bærerprotein og et antimikrobielt middel, der signifikant mikrobiell vekst er inhibert i preparatet. For eksempel tilveie-bringer foreliggende oppfinnelse metoder for å redusere forskjellige bivirkninger forbundet med administreringen av det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel inkludert, men ikke begrenset til, myelosuppresjon, neurotoksisitet, hypersensitivitet, inflammasjon, venøs irritasjon, flebitt, smerte, hudirritasjon, perifer neuropati, neutropenisk feber, anafylaktisk reaksjon, hematologisk toksisitet og cerebral eller neurologisk toksisitet, og kombinasjoner derav. I noen utførelsesformer tilveiebringes det en fremgangsmåte for å redusere hypersensitivitetsreaksjoner forbundet med administrering av det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel, inkludert, for eksempel alvorlige hudutslett, elveblest, rødming, dyspnea, takikardi og andre. I noen utførelsesformer er det antimikrobielle middel til stede i en mengde som er effektiv for å inhibere den signifikante mikrobielle vekst i det farmasøytiske preparat. I noen utførelsesformer er det antimikrobielle middel i preparatet videre til stede i en mengde som ikke forårsaker noen toksikologiske effekter eller ved et nivå der en potensiell bivirkning kan kontrolleres eller tolereres når preparatet administreres til et individ.
I tillegg tilveiebringes det en fremgangsmåte for å øke hylletiden for et flytende preparat omfattende et lite vannoppløselig, farmasøytisk middel og et bærer-protein. For eksempel tilveiebringer i visse utførelsesformer oppfinnelsen en fremgangsmåte for å holde et preparat (som en farmasøytisk sammensetning) omfattende et lite vannoppløselig, farmasøytisk middel og et bærerprotein, bevart mot mikrobiell vekst (det vil si sterilt, eller i det vesentlige fri for signifikant mikrobiell vekst) i minst 24 timer i et vandig medium, omfattende tilsetning til preparatet av et antimikrobielt middel i en mengde som er effektiv for å inhibere signifikant mikrobiell vekst i preparatet. I noen utførelsesformer tilveiebringes det metoder for å inhibere mikrobiell vekst i et preparat (særlig et farmasøytisk preparat) omfattende et bærer-protein og et lite vannoppløselig, farmasøytisk middel, omfattende tilsetning til preparatet av et antimikrobielt middel i en mengde som er effektiv for å inhibere signifikant den mikrobielle vekst i preparatet.
Det antimikrobielle middel kan enten blandes med det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel og/eller bærerproteinet under fremstillingen av det lite vannoppløselige, farmasøytiske middel/bærerproteinpreparat, eller tilsettes med et vandig medium som benyttes for å rekonstituere det farmasøytiske middel/bærerproteinpreparat. I noen utførelsesformer tilveiebringes det metoder for å holde et preparat bevart mot mikrobiell vekst (det vil si sterilt eller i det vesentlige fritt for signifikant mikrobiell vekst) i minst en hvilken som helst av 24, 36, 48, 60, 72, 84 eller 96 timer.
I et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes anvendelsen av preparatene som beskrevet her ved fremstillingen av et medikament. Særlig beskrives fremstillingen av et medikament for bruk ved terapi av betingelser som beskrevet her. Videre er det farmasøytiske preparat derav, beskrevet på forskjellige måter her, også ment for bruk ved fremstilling av et medikament for bruk ved terapi av tilstander og, i henhold til metoder, som beskrevet her, med mindre annet er sagt.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen uten å begrense den.
EKSEMPEL 1
Dette eksempel tilveiebringer formuleringer av paklitaksel:albumin og preservativer. Preparatene fremstilles i det vesentlige som beskrevet i US 5 439 686 og 5 916 596. Kort sagt blir paklitaksel oppløst i et organisk oppløsningsmiddel (som metylenklorid eller en kloroform:etanolblanding) hvoretter oppløsningen settes til en humanserumalbuminoppløsning. En egnet mengde av et antimikrobielt middel settes så til blandingen. Blandingen homogeniseres i 5 minutter ved lavt omdreiningstall for å gi en råemulsjon og overføres så til en høytrykkshomogenisør. Emulgeringen gjennom-føres ved 9 000-40 000 psi under resirkulering av emulsjonen i minst 5 sykluser. Det resulterende system overføres til en rotasjonsfordamper og det organiske oppløsningsmiddel fjernes hurtig ved 40 °C, ved redusert trykk (30 mm Hg) i 20-30 minutter.
Dispersjonen blir så ytterligere lyofilisert i 48 timer. Den resulterende kake kan lett rekonstitueres til den opprinnelige dispersjon ved tilsetning av sterilt vann eller saltoppløsning som kan inneholde ett eller flere ytterligere, antimikrobielle midler.
Eksempler på formuleringer av preparater som kan fremstilles er tilveiebrakt nedenfor (kun konsentrasjonene av paklitaksel, human albumin og det antimikrobielle middel er angitt):
Formulering 1: 5 mg/ml paklitaksel; 56 mg/ml human albumin;
0,25 ml natriummetabisulfitt
Formulering 2: 5 mg/ml paklitaksel; 56 mg/ml human albumin; 0,05 mg/ml dinatriumedetat
Formulering 3: 5 mg/ml paklitaksel; 56 mg/ml human albumin; 0,5 mg/ml kaliumsorbat
Formulering 4: 5 mg/ml paklitaksel; 56 mg/ml human albumin; 1 mg/ml natriumbenzoat
Formulering 5: 7 mg/ml paklitaksel; 56 mg/ml human albumin; 1 mg/ml natriumaskorbat
Formulering 6: 7 mg/ml paklitaksel; 56 mg/ml human albumin; 1 mg/ml metylparaben
Formulering 7: 7 mg/ml paklitaksel; 56 mg/ml human albumin; 1 mg/ml benzylalkohol.
EKSEMPEL 2
Dette eksempel viser hvordan man skulle kunne bestemme effektiviteten av de antimikrobielle midler i et preparat som beskrevet i eksempel 1.
Vekstinhiberingsegenskapene for de antimikrobielle midler i formuleringene som beskrevet i eksempel 1 evalueres ved bruk av membranfiltreringsteknikker og buljongkulturer. Rundt 50-200 kolonidannende enheter (CFU) per ml av fire standardorganismer, anbefalt av United States Pharcacopecia (USP) for preserveringseffektivitetstester, inokuleres i hver formulering. Disse fire organismer er identifisert som: Staphylococcus aureus (ATCC 6538), Escherichia coli (ATCC 8739), Pseudo-monas aeruginosa (ATCC 9027), og Candida albicans (ATCC 10231). I tillegg til disse organismer kan også S. epidermidis (ATCC 12228) og S. aureus (koagulasenegativ, ATCC 27734) også testes. Etter inokulering av testorganismene blir testformuleringer inkubert ved 30-35 °C. Tellinger for testorganismen på valgte tidspunker (som umiddelbart etter inokulering og etter 24 timers inkubering ved
30-35 °C) bestemmes.
Det antimikrobielle middel i formuleringen anses effektivt hvis det antimikrobielle middel er i stand til å retardere veksten av mikroorganismer i preparatet til ikke mer enn 1 log økning (faktor 10) i løpet av 24 timer etter ekstrinsisk kontaminering.
EKSEMPEL 3
Dette eksempel viser forbedret rekonstitueringstid i sukkerholdige formuleringer av paklitaksel og albumin. Preparatene ble fremstilt i det vesentlige som beskrevet i US 5 439 686 og 5 916 596, i nærværet eller fraværet av sukker. Kort sagt ble paklitaksel oppløst i en kloroform:etanol (1:1) blanding og oppløsningen ble satt til en humanserumalbuminoppløsning. Blandingen ble homogenisert i 5 minutter ved lavt omdreiningstall for å gi en råemulsjon og så overført til en høytrykkshomogenisør.
Emulgeringen ble gjennomført ved 9 000-40 000 psi under resirkulering av emulsjonen i minst 5 sykluser. Det resulterende system ble overført til en rotasjonsfordamper og kloroform:etanol ble hurtig fjernet ved 40 °C under et redusert trykk på 30 mm Hg i 20-30 minutter. Dispersjonen ble så ytterligere lyofilisert i 48 timer. Den resulterende kake ble lett rekonstituert til den opprinnelige dispersjon ved tilsetning av sterilt vann eller saltoppløsning som kan inneholde ett eller flere ytterligere, antimikrobielle midler.
Sukker ble tilsatt enten i humanserumalbuminoppløsningen eller satt til dispersjonen før lyofilisering.
Antimikrobielle midler ble ikke tilsatt i dette spesielle forsøk, men kan tilsettes. De følgende formuleringer ble fremstilt:
Formulering 1: Suspensjonen før lyofilisering inneholdt 5 mg/ml paklitaksel; 56 mg/ml human albumin; 10 mg/ml mannitol. Suspensjonen ble fylt i vialer med
250 mg paklitaksel per vial.
Formulering 2: Suspensjonen før lyofilisering inneholdt 5 mg/ml paklitaksel; 56 mg/ml human albumin; 10 mg/ml sukrose. Suspensjonen ble fylt i vialer med
250 mg paklitaksel per vial.
Formulering 3: Suspensjonen før lyofilisering inneholdt 7 mg/ml paklitaksel; 56 mg/ml human albumin; 90 mg/ml sukrose. Suspensjonen ble fylt i vialer med
300 mg paklitaksel per vial.
Formulering 4: Suspensjonen før lyofilisering inneholdt 7 mg/ml paklitaksel; 56 mg/ml human albumin; 50 mg/ml mannitol. Suspensjonen ble fylt i vialer med
300 mg paklitaksel per vial.
Formulering 5: Suspensjonen før lyofilisering inneholdt 7 mg/ml paklitaksel; 56 mg/ml human albumin. Suspensjonen ble fylt i vialer med 300 mg paklitaksel per vial.
Lyofiliserte produkter fra formuleringene 3 og 4 ble rekonstituert i løpet av mindre enn 2 minutter. Rekonstitueringstidene for lyofiliserte produkter av formuleringene 1, 2 og 5 var like og mellom ca. 8-12 minutter. Det ble overraskende funnet at 10 mg/ml sukker ikke var tilstrekkelig til signifikant å redusere rekonstitueringstiden for nab-paklitaksel. Rundt 50-90 mg/ml sukker var krevd for å redusere rekonstitueringstiden.
EKSEMPEL 4
Dette eksempel viser ytterligere fordelaktige egenskaper for sukkerholdige paklitaksel:albuminformuleringer.
I et forsøk ble et preparat av paklitaksel og albumin (nab-paklitaksel) fremstilt med og uten nærværet av sukre som beskrevet ovenfor. Lyofiliserte vialer av albuminpaklitaksel ble preparert inneholdende 300 mg per vial for begge formuleringene. Den sukkerbaserte formulering inneholdt sukrose i en konsentrasjon på 90 mg/ml. De lyofiliserte produkter ble underkastet akselererte stabilitetsbetingelser ved 55 °C i opp til 30 dager. Prosent urent 7-epitaksol ble bestemt i hvert tilfelle og var ved tid null ca. 0,1 %. Etter 15 dager og 30 dager ved 55 °C var nivået av urenheten for den sukkerfrie formulering funnet å være 0,6 %, henholdsvis 0,8 % og nivået for urenheten for den sukkerbaserte formulering ble funnet å være 0,4 %, henholdsvis 0,6 %. Basert på den overraskende lavere urenhetsgenerering i den sukkerbaserte formulering bør hylletiden være vesentlig lenger enn for den sukkerfrie formulering.
I et ytterligere forsøk ble ca. 1 500 ml av den flytende suspensjon av hver formulering inneholdende ca. 7 mg/ml paklitaksel, 56 mg/ml human albumin og
90 mg/ml sukrose underkastet filtrering via en serie filtre med et 0,2 µm sluttfilter (200 cm<2>EKV kapsel). Filtrerbarheten for hver formulering ble bedømt basert på volummengden nanopartikkelsuspensjon som kunne filtreres gjennom filteret. For den sukkerfrie formulering var det maksimale volum som kunne filtreres 1 300 ml på hvilket punkt filtreringstrykket økte til ut over 25 psi, noe som antydet tilstopping eller metning av filtermembranen. For den sukkerbaserte formulering ble vesentlig økt filtrerbarhet bemerket uten noen trykkøkning for 1 500 filtrerte ml. Dette viser overraskende at den sukkerbaserte nab-paklitakselformulering lettere filtreres med minimalt potenstap sammenliknet med formuleringen uten sukker.
EKSEMPEL 5
Dette eksempel viser at nab-formuleringene kan tjene som vekstmedier for mikroorganismer når det gjelder fordelaktig kontaminering. Formuleringene inneholdt 5 mg/ml docetaksel, paklitaksel, henholdsvis 17-AAG.
Fire mikroorganismestammer ble benyttet i forsøket: E. coli (ATCC lot nr. 97-08/lot nr. 483284); S. aureus (ATCC lot nr. 1836394/lot nr. 485823); C. albicans (ATCC lot nr. 98-01A/lot nr. 443131); P. aeruginosa (ATCC lot nr. 378667/lot nr. 484882).
100-600 µl (rundt 100-200 CFU/ml) av hver stamme ble inokulert i 2 ml testsatsprøverør (se tabell 1, hver prøve ble duplikert) og 2 ml TSB som kontroll. Tryptisk soyaagar (TSA) plater ble inokulert med 10 % av prøvene (20 dråper av en 10 µl steril engangsløkke), duplikert for hver prøve. TSA plater ble inkubert aerobisk ved 25 °C ± 1 °C i den temperaturkontrollerte inkubator. Kolonitellingene for testorganismen og CFU/ml ble bestemt ved 0 timer, 24 timer henholdsvis 48 timer etter mikrobiell inokulering.
Formuleringen angis som "ja" (det vil si at formuleringen bestod prøven) hvis formuleringen ikke viser mer enn 10-ganger økning i mikrobiell vekst over en 24 timers periode, eller en 48 timers periode.
Tabell 1. Mikrobiell vekst 48 timer etter inokulering
Vurdering = ja (J) eller nei (N).
Nab-paklitaksel (nanopartikkelalbuminformulering av paklitaksel) uten antimikrobielle midler (Abraxane), nab-docetaksel (nanopartikkelalbuminformulering av docetaksel) uten antimikrobielle midler og nab-17AAG (nanopartikkelalbuminformulering av 17-AAG) uten antimikrobielt middel viste alle en vesentlig bakteriell vekst (faktor >10) over et tidsrom på enten 24 eller 48 timer i minst 3 av de 4 testede bakterielle stammer, se tabell 1. Dette bekrefter at kontamineringen av en nab-formulering uten enhver vekstinhibitorer kan resultere i en >10-ganger økning i mikroorganismeveksten i løpet av 24 eller 48 timer.
Nab-docetaksel med 200 mM citrat vise på den annen side mikrobiell suppresjon ved 24 henholdsvis 48 timer, bortsett fra når det gjaldt E. coli. Dette ble avhjulpet ved tilsetning av EDTA. EDTA suppleringen til nab-docetaksel med citrat ved en hvilken som helst av konsentrasjonene 0,001 %, 0,01 %, 0,1 % og 0,2 % vekt/volum undertrykte E. coli veksten fullstendig.
Selv om oppfinnelsen ovenfor er beskrevet i en viss detalj som illustrasjon og for eksempelformål for klarhet og forståelse skal det være klart for fagmannen at mindre forandringer og modifikasjoner kan gjennomføres. Derfor skal beskrivelsen og eksempler ikke tolkes som en begrensende ramme for oppfinnelsen.
Claims (20)
1. Et preparat som omfatter (a) nanopartikler som omfatter et lite vannoppløselig, farmasøytisk middel og albumin, (b) en edetat, og (c) et sukker, hvor signifikant mikrobiell vekst er inhibert i preparatet.
2. Preparat ifølge krav 1, hvor det lite vannoppløselige, farmasøytiske midlet er belagt med albumin.
3. Preparat ifølge krav 1 eller 2, hvor albuminet er humanserumalbumin.
4. Preparat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, hvor vektforholdet av albuminet til det lite vannoppløselige, farmasøytiske midlet i preparatet er 18:1 eller mindre.
5. Preparat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, hvor nanopartiklene i preparatet har en midlere diameter ikke større enn 200 nm.
6. Preparat ifølge krav 5, hvor preparatet er steril filtrerbart.
7. Preparat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, hvor preparatet er en vandig suspensjon av det lite vannoppløselige, farmasøytiske midlet i en konsentrasjon av 0,1 mg/ml til 20 mg/ml.
8. Preparat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, hvor preparatet er et lyofilisert preparat som kan rekonstitueres til en vandig suspensjon av det lite vannoppløselige, farmasøytiske midlet i en konsentrasjon av 0,1 mg/ml til 20 mg/ml.
9. Preparat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8, hvor preparatet er egnet for parenteral administrering.
10. Preparat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 9, hvor edetat er EDTA.
11. Preparat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, hvor det lite vannoppløselige, farmasøytiske midlet er valgt fra gruppen bestående av paklitaksel, docetaksel, ortataksel eller annet taksan, geldana-mycin, 17-allylaminogeldanamycin, tiocolcicindimer, rapamycin, syklosporin, epotilon, radicicol og kombretastatin.
12. Preparat ifølge krav 11, hvor det lite vannoppløselige, farmasøytiske midlet er taksan.
13. Preparat ifølge krav 12, hvor det lite vannoppløselige, farmasøytiske midlet er paklitaksel.
14. Preparat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 13, hvor sukkeret er sukrose, mannitol, fruktose, laktose, maltose, eller trehalose.
15. Preparat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 13, hvor pH-en av preparatet er ikke mindre enn 6,5, 7, eller 8.
16. Preparat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 15, hvor det antimikrobielle midlet er effektiv i en mengde å resultere i ikke mer enn 10-ganger økning i mikrobiell vekst over en 24-timer tidsrom etter eksponering til 10 til 10<3>kolonidannende enheter ved en temperatur i området av 20 °C til 25 °C.
17. Preparat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 16 for bruk i en fremgangsmåte for behandlingen av cancer i et individ, hvor det lite vannoppløselige, farmasøytiske midlet er et antineoplastisk middel.
18. En forseglet ampulle som omfatter et preparat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 17.
19. En fremgangsmåte for preservering et preparat som omfatter (a) et lite vannoppløselig, farmasøytisk middel og albumin, og (b) et sukker mot signifikant mikrobiell vekst som omfatter tilsetning til preparatet en edetat i en mengde som er effektiv til å inhibere signifikant mikrobiell vekt i preparatet.
20. Fremgangsmåte ifølge krav 19, hvor sukkeret er sukkrose, mannitol, fruktose, laktose, maltose, eller trehalose.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US71286505P | 2005-08-31 | 2005-08-31 | |
US73693105P | 2005-11-14 | 2005-11-14 | |
US73696205P | 2005-11-14 | 2005-11-14 | |
PCT/US2006/033931 WO2007027819A2 (en) | 2005-08-31 | 2006-08-30 | Compositions comprising poorly water soluble pharmaceutical agents and antimicrobial agents |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20081543L NO20081543L (no) | 2008-05-13 |
NO343593B1 true NO343593B1 (no) | 2019-04-08 |
Family
ID=37700819
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20191301A NO345390B1 (no) | 2005-08-31 | 2006-08-30 | Preparater omfattende dårlig vannløselige farmasøytiske midler og antimikrobielle midler |
NO20081543A NO343593B1 (no) | 2005-08-31 | 2008-03-28 | Preparater omfattende dårlig vannløselige farmasøytiske midler og antimikrobielle midler |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20191301A NO345390B1 (no) | 2005-08-31 | 2006-08-30 | Preparater omfattende dårlig vannløselige farmasøytiske midler og antimikrobielle midler |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US7771751B2 (no) |
EP (5) | EP2404594B1 (no) |
JP (2) | JP5461837B2 (no) |
KR (1) | KR101420445B1 (no) |
CN (3) | CN104189905A (no) |
AU (1) | AU2006284808B2 (no) |
BR (1) | BRPI0615265A8 (no) |
CA (3) | CA2880727C (no) |
CY (2) | CY1121461T1 (no) |
DK (2) | DK1931321T3 (no) |
ES (4) | ES2784794T3 (no) |
HK (1) | HK1252388A1 (no) |
HU (2) | HUE042678T2 (no) |
IL (3) | IL189601A (no) |
LT (2) | LT3311805T (no) |
NO (2) | NO345390B1 (no) |
NZ (1) | NZ566696A (no) |
PL (2) | PL1931321T3 (no) |
PT (2) | PT3311805T (no) |
RU (2) | RU2451510C2 (no) |
SI (2) | SI3311805T1 (no) |
TR (2) | TR200801336T1 (no) |
TW (2) | TWI429452B (no) |
WO (1) | WO2007027819A2 (no) |
ZA (1) | ZA200802765B (no) |
Families Citing this family (96)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070117862A1 (en) * | 1993-02-22 | 2007-05-24 | Desai Neil P | Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
US20030133955A1 (en) * | 1993-02-22 | 2003-07-17 | American Bioscience, Inc. | Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents |
US5439686A (en) * | 1993-02-22 | 1995-08-08 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor |
US8137684B2 (en) | 1996-10-01 | 2012-03-20 | Abraxis Bioscience, Llc | Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
US8853260B2 (en) * | 1997-06-27 | 2014-10-07 | Abraxis Bioscience, Llc | Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
KR100789008B1 (ko) * | 1997-06-27 | 2007-12-26 | 아브락시스 바이오사이언스 인크. | 신규 약물 제제 |
US20030199425A1 (en) * | 1997-06-27 | 2003-10-23 | Desai Neil P. | Compositions and methods for treatment of hyperplasia |
DK1585548T3 (en) | 2002-12-09 | 2018-09-03 | Abraxis Bioscience Llc | COMPOSITIONS AND PROCEDURES FOR THE DELIVERY OF PHARMACOLOGICAL AGENTS |
US20070166388A1 (en) * | 2005-02-18 | 2007-07-19 | Desai Neil P | Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy |
MX339142B (es) * | 2005-02-18 | 2016-05-13 | Abraxis Bioscience Llc | Combinaciones y metodos de administracion de agentes terapeuticos y terapia de combinacion. |
US8735394B2 (en) | 2005-02-18 | 2014-05-27 | Abraxis Bioscience, Llc | Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy |
AU2012201568B2 (en) * | 2005-02-18 | 2014-07-31 | Abraxis Bioscience, Llc | Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy |
TWI429452B (zh) * | 2005-08-31 | 2014-03-11 | Abraxis Bioscience Llc | 包含弱水溶性藥劑及抗微生物劑之組合物 |
KR101457834B1 (ko) * | 2005-08-31 | 2014-11-05 | 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 | 증가된 안정성을 가진 수 난용성 약물의 조성물 및 제조 방법 |
US20080280987A1 (en) * | 2006-08-31 | 2008-11-13 | Desai Neil P | Methods of inhibiting angiogenesis and treating angiogenesis-associated diseases |
EP3470071A1 (en) | 2006-12-14 | 2019-04-17 | Abraxis BioScience, LLC | Breast cancer therapy based on hormone receptor status with nanoparticles comprising taxane |
KR20150002886A (ko) * | 2007-03-07 | 2015-01-07 | 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 | 항암제로서 라파마이신 및 알부민을 포함하는 나노입자 |
US20100166869A1 (en) * | 2007-05-03 | 2010-07-01 | Desai Neil P | Methods and compositions for treating pulmonary hypertension |
PL2155188T3 (pl) | 2007-06-01 | 2014-03-31 | Abraxis Bioscience Llc | Sposoby i kompozycje do leczenia nawrotowego raka |
AU2009234127B2 (en) * | 2008-04-10 | 2015-04-30 | Abraxis Bioscience, Llc | Compositions of hydrophobic taxane derivatives and uses thereof |
TR201905480T4 (tr) * | 2008-04-18 | 2019-05-21 | Angiochem Inc | Paklitaksel, paklitaksel analogları veya paklitaksel konjugatlarının farmasötik bileşimleri ve ilgili preparasyon ve kullanım yöntemleri. |
EP2201935B1 (en) * | 2008-12-26 | 2020-07-08 | Samyang Biopharmaceuticals Corporation | Polymeric micelle composition containing a poorly soluble drug and preparation method of the same |
MY175260A (en) * | 2009-04-15 | 2020-06-17 | Abraxis Bioscience Llc | Prion free nanoparticle compositions and methods of making thereof |
US8541465B2 (en) * | 2009-10-19 | 2013-09-24 | Scidose, Llc | Docetaxel formulations with lipoic acid and/or dihydrolipoic acid |
US8912228B2 (en) | 2009-10-19 | 2014-12-16 | Scidose Llc | Docetaxel formulations with lipoic acid |
US20110092579A1 (en) * | 2009-10-19 | 2011-04-21 | Scidose Llc | Solubilized formulation of docetaxel |
US7772274B1 (en) | 2009-10-19 | 2010-08-10 | Scidose, Llc | Docetaxel formulations with lipoic acid |
US20110155620A1 (en) * | 2009-12-30 | 2011-06-30 | Baxter International Inc. | Rapid reconstitution for lyophilized-pharmaceutical suspensions |
JP5859987B2 (ja) * | 2010-02-24 | 2016-02-16 | アレコー リミテッド | タンパク質製剤 |
MX359413B (es) * | 2010-03-26 | 2018-09-27 | Abraxis Bioscience Llc | Metodos de tratamiento de carcinoma hepatocelular. |
CA3087813A1 (en) | 2010-03-29 | 2011-10-06 | Abraxis Bioscience, Llc | Methods of treating cancer |
NZ703047A (en) | 2010-03-29 | 2016-11-25 | Abraxis Bioscience Llc | Methods of enhancing drug delivery and effectiveness of therapeutic agents |
WO2011135580A2 (en) * | 2010-04-28 | 2011-11-03 | Cadila Healthcare Limited | Pharmaceutical compositions of sirolimus |
EA027666B1 (ru) | 2010-05-03 | 2017-08-31 | ТЕИКОКУ ФАРМА ЮСЭй, ИНК. | Неводные лекарственные средства в форме проэмульсии на основе таксанов и способы их приготовления и использования |
NZ604031A (en) | 2010-06-04 | 2015-05-29 | Abraxis Bioscience Llc | Methods of treatment of pancreatic cancer |
SG193505A1 (en) | 2011-04-01 | 2013-10-30 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
CN109288789A (zh) | 2011-04-28 | 2019-02-01 | 阿布拉科斯生物科学有限公司 | 纳米颗粒组合物的血管内递送及其应用 |
SI2707030T1 (sl) | 2011-05-09 | 2020-10-30 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Zdravljenje raka |
KR20140088603A (ko) | 2011-11-01 | 2014-07-10 | 셀진 코포레이션 | 시티딘 유사체의 경구 제제를 사용하여 암을 치료하는 방법 |
GB201119173D0 (en) * | 2011-11-07 | 2011-12-21 | Fujifilm Mfg Europe Bv | Porous tissue scaffolds |
SG11201401471PA (en) | 2011-11-30 | 2014-08-28 | Astrazeneca Ab | Combination treatment of cancer |
WO2013090634A1 (en) | 2011-12-14 | 2013-06-20 | Abraxis Bioscience, Llc | Use of polymeric excipients for lyophilization or freezing of particles |
PT2833905T (pt) | 2012-04-04 | 2018-08-06 | Halozyme Inc | Terapia de combinação com hialuronidase e um taxano dirigido a tumor |
AU2013204533B2 (en) | 2012-04-17 | 2017-02-02 | Astrazeneca Ab | Crystalline forms |
JO3685B1 (ar) * | 2012-10-01 | 2020-08-27 | Teikoku Pharma Usa Inc | صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها |
EP3967306A1 (en) | 2012-10-01 | 2022-03-16 | Mayo Foundation for Medical Education and Research | Cancer treatments |
US9149455B2 (en) | 2012-11-09 | 2015-10-06 | Abraxis Bioscience, Llc | Methods of treating melanoma |
US9511046B2 (en) | 2013-01-11 | 2016-12-06 | Abraxis Bioscience, Llc | Methods of treating pancreatic cancer |
AU2014224445C1 (en) | 2013-03-04 | 2017-07-27 | Astrazeneca Ab | Combination treatment |
MX370662B (es) | 2013-03-12 | 2019-12-19 | Abraxis Bioscience Llc | Composiciones que comprenden nanopartículas de paclitaxel y albúmina para usarse en el tratamiento de cáncer. |
CA2903548A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Abraxis Bioscience, Llc | Methods of treating bladder cancer |
CN103734153B (zh) * | 2014-01-20 | 2016-04-27 | 王德昌 | 一种含活性阿维菌素的水溶性生物杀虫剂及其制备方法 |
WO2015195476A1 (en) | 2014-06-16 | 2015-12-23 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Treating myelomas |
WO2015195634A1 (en) | 2014-06-17 | 2015-12-23 | Celgne Corporation | Methods for treating epstein-barr virus (ebv) associated cancers using oral formulations of 5-azacytidine |
US9446148B2 (en) | 2014-10-06 | 2016-09-20 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Carrier-antibody compositions and methods of making and using the same |
US10705070B1 (en) | 2015-03-05 | 2020-07-07 | Abraxis Bioscience, Llc | Methods of assessing suitability of use of pharmaceutical compositions of albumin and poorly water soluble drug |
US10527604B1 (en) | 2015-03-05 | 2020-01-07 | Abraxis Bioscience, Llc | Methods of assessing suitability of use of pharmaceutical compositions of albumin and paclitaxel |
CN106137969B (zh) * | 2015-04-03 | 2020-05-15 | 四川科伦药物研究院有限公司 | 多西他赛白蛋白纳米粒药物组合物及其制备方法及应用 |
PL3313401T3 (pl) | 2015-06-29 | 2022-02-07 | Abraxis Bioscience, Llc | Nanocząsteczki zawierające sirolimus i albuminę do stosowania w leczeniu nowotworów z komórek epitelioidnych |
TW201707725A (zh) | 2015-08-18 | 2017-03-01 | 美國馬友醫藥教育研究基金會 | 載體-抗體組合物及其製造及使用方法 |
TW201713360A (en) | 2015-10-06 | 2017-04-16 | Mayo Foundation | Methods of treating cancer using compositions of antibodies and carrier proteins |
EP3399861A4 (en) | 2016-01-07 | 2019-08-07 | Mayo Foundation for Medical Education and Research | INTERFERON CANCER TREATMENT METHODS |
US11351254B2 (en) | 2016-02-12 | 2022-06-07 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Hematologic cancer treatments |
US11585805B2 (en) | 2016-02-19 | 2023-02-21 | Nantcell, Inc. | Methods of immunogenic modulation |
CA3018340A1 (en) | 2016-03-21 | 2017-09-28 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods for improving the therapeutic index for a chemotherapeutic drug |
EP3432926A4 (en) | 2016-03-21 | 2019-11-20 | Mayo Foundation for Medical Education and Research | METHODS OF REDUCING THE TOXICITY OF A CHEMOTHERAPEUTIC MEDICAMENT |
CN109563521A (zh) | 2016-03-24 | 2019-04-02 | 河谷细胞有限公司 | 用于新表位呈递的序列排列和序列 |
US10618969B2 (en) | 2016-04-06 | 2020-04-14 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Carrier-binding agent compositions and methods of making and using the same |
SG11201811074RA (en) | 2016-06-30 | 2019-01-30 | Nant Holdings Ip Llc | Nant cancer vaccine |
JP2019526579A (ja) | 2016-09-01 | 2019-09-19 | マヨ ファウンデーション フォー メディカル エデュケーション アンド リサーチMayo Foundation For Medical Education And Research | T細胞癌を標的とする為の方法及び組成物 |
KR20220151022A (ko) | 2016-09-01 | 2022-11-11 | 메이오 파운데이션 포 메디칼 에쥬케이션 앤드 리써치 | 암 치료용 담체-pd-l1 결합제 조성물 |
US11590098B2 (en) | 2016-09-06 | 2023-02-28 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods of treating triple-negative breast cancer using compositions of antibodies and carrier proteins |
JP7025412B2 (ja) * | 2016-09-06 | 2022-02-24 | マヨ ファウンデーション フォー メディカル エデュケーション アンド リサーチ | パクリタキセル-アルブミン-結合剤組成物並びに該組成物の使用及び製造方法 |
US11427637B2 (en) | 2016-09-06 | 2022-08-30 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods of treating PD-L1 expressing cancer |
US11564944B2 (en) | 2016-11-21 | 2023-01-31 | Nant Holdings Ip, Llc | Fractal combination therapy |
US11229668B2 (en) | 2017-02-07 | 2022-01-25 | Nantcell, Inc. | Maximizing T-cell memory and compositions and methods therefor |
US11779637B2 (en) | 2017-04-24 | 2023-10-10 | Nantcell, Inc. | Targeted neoepitope vectors and methods therefor |
US20200305426A1 (en) * | 2017-11-03 | 2020-10-01 | Emerald Kalama Chemical, Llc | Boosters for antimicrobial, preservative and biocidal applications |
RU2020118594A (ru) | 2017-11-06 | 2021-12-09 | Рапт Терапьютикс, Инк. | Противораковые агенты |
CN107970210A (zh) * | 2017-12-05 | 2018-05-01 | 湖北九州通中加医药有限公司 | 一种非预溶性多西他赛注射液 |
WO2019143606A1 (en) | 2018-01-17 | 2019-07-25 | Nantbio, Inc. | Enhanced immunogenicity for gpi-anchored antigens |
WO2019182745A1 (en) | 2018-03-19 | 2019-09-26 | Bryn Pharma, LLC | Epinephrine spray formulations |
WO2019183146A1 (en) | 2018-03-20 | 2019-09-26 | Abraxis Bioscience, Llc | Methods of treating central nervous system disorders via administration of nanoparticles of an mtor inhibitor and an albumin |
US20210023041A1 (en) * | 2018-04-11 | 2021-01-28 | Zhuhai Beihai Biotech Co., Ltd. | Formulations and compositions of docetaxel |
US11823773B2 (en) | 2018-04-13 | 2023-11-21 | Nant Holdings Ip, Llc | Nant cancer vaccine strategies |
WO2019222435A1 (en) | 2018-05-16 | 2019-11-21 | Halozyme, Inc. | Methods of selecting subjects for combination cancer therapy with a polymer-conjugated soluble ph20 |
US10478422B1 (en) | 2018-12-14 | 2019-11-19 | ECI Pharmaceuticals, LLC | Oral liquid compositions including valsartan |
US11413275B1 (en) | 2018-12-14 | 2022-08-16 | ECI Pharmaceuticals, LLC | Oral liquid compositions including valsartan |
US11446243B1 (en) * | 2019-08-05 | 2022-09-20 | ECI Pharmaceuticals, LLC | Oral liquid compositions including valsartan |
AU2020375810A1 (en) | 2019-10-28 | 2022-05-12 | Abraxis Bioscience, Llc | Pharmaceutical compositions of albumin and rapamycin |
JP2023513524A (ja) * | 2020-02-04 | 2023-03-31 | 珠海貝海生物技術有限公司 | ドセタキセル製剤 |
KR20230154864A (ko) | 2021-03-05 | 2023-11-09 | 씨에스피씨 종콰이 팔마씨우티컬 테크놀로지 (스자좡) 컴퍼니 리미티드 | 안정한 도세탁셀 알부민 나노입자 조성물 |
KR102576559B1 (ko) * | 2021-06-14 | 2023-09-08 | 충북대학교 산학협력단 | 도세탁셀 및 아파티닙이 봉입된 알부민 나노입자 및 이의 용도 |
WO2023076425A1 (en) * | 2021-10-26 | 2023-05-04 | Ecs Brands, Ltd. | Albumin protein for use as an emulsifier and drug carrier |
WO2023154902A1 (en) * | 2022-02-11 | 2023-08-17 | Sameer Sabir | Compositions of and methods for a cold slurry having hyaluronic acid |
WO2023194441A1 (en) | 2022-04-05 | 2023-10-12 | Istituto Nazionale Tumori Irccs - Fondazione G. Pascale | Combination of hdac inhibitors and statins for use in the treatment of pancreatic cancer |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000006152A1 (en) * | 1998-07-30 | 2000-02-10 | Novopharm Biotech, Inc. | Pharmaceutically acceptable composition comprising an aqueous solution of paclitaxel and albumin |
US6120805A (en) * | 1990-04-06 | 2000-09-19 | Rhone-Poulenc Rorer Sa | Microspheres, process for their preparation and their use |
US6506405B1 (en) * | 1993-02-22 | 2003-01-14 | American Bioscience, Inc. | Methods and formulations of cremophor-free taxanes |
EP1348430A1 (en) * | 2002-03-29 | 2003-10-01 | ACS DOBFAR S.p.A. | Improved paclitaxel-based antitumor formulation |
Family Cites Families (171)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4826689A (en) | 1984-05-21 | 1989-05-02 | University Of Rochester | Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds |
FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2608988B1 (fr) | 1986-12-31 | 1991-01-11 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanoparticules |
US5334582A (en) | 1988-06-22 | 1994-08-02 | Applied Microbiology, Inc. | Pharmaceutical bacteriocin compositions and methods for using the same |
US4960799A (en) | 1988-09-13 | 1990-10-02 | Ciba-Geigy Corporation | Stabilized aqueous solutions of pharmaceutically acceptable salts of ortho-(2,6-dichlorophenyl)-aminophenylacetic acid for opthalmic use |
US6018031A (en) | 1989-10-20 | 2000-01-25 | Trustees Of Dartmouth College | Binding agents specific for IgA receptor |
US5580575A (en) | 1989-12-22 | 1996-12-03 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Therapeutic drug delivery systems |
US5725804A (en) | 1991-01-15 | 1998-03-10 | Hemosphere, Inc. | Non-crosslinked protein particles for therapeutic and diagnostic use |
US5145684A (en) | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
AU5553894A (en) | 1992-11-27 | 1994-06-22 | F.H. Faulding & Co. Limited | Injectable taxol composition |
ATE169216T1 (de) | 1992-11-27 | 1998-08-15 | Napro Biotherapeutics Inc | Paclitaxel enthaltende injizierbare zusammensetzung |
US6410374B1 (en) * | 1992-12-26 | 2002-06-25 | Semiconductor Energy Laborartory Co., Ltd. | Method of crystallizing a semiconductor layer in a MIS transistor |
US6528067B1 (en) * | 1993-02-22 | 2003-03-04 | American Bioscience, Inc. | Total nutrient admixtures as stable multicomponent liquids or dry powders and methods for the preparation thereof |
US20030073642A1 (en) | 1993-02-22 | 2003-04-17 | American Bioscience, Inc. | Methods and formulations for delivery of pharmacologically active agents |
DE69433723T3 (de) | 1993-02-22 | 2008-10-30 | Abraxis Bioscience, Inc., Los Angeles | Verfahren für die in-vivo-verabreichung von biologischen substanzen und hierfür verwendbare zusammensetzungen |
US6749868B1 (en) | 1993-02-22 | 2004-06-15 | American Bioscience, Inc. | Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
US20030068362A1 (en) | 1993-02-22 | 2003-04-10 | American Bioscience, Inc. | Methods and formulations for the delivery of pharmacologically active agents |
US20030133955A1 (en) | 1993-02-22 | 2003-07-17 | American Bioscience, Inc. | Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents |
US5650156A (en) | 1993-02-22 | 1997-07-22 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for in vivo delivery of nutriceuticals and compositions useful therefor |
US5439686A (en) | 1993-02-22 | 1995-08-08 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor |
US5362478A (en) | 1993-03-26 | 1994-11-08 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Magnetic resonance imaging with fluorocarbons encapsulated in a cross-linked polymeric shell |
US5665383A (en) | 1993-02-22 | 1997-09-09 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the preparation of immunostimulating agents for in vivo delivery |
US6537579B1 (en) | 1993-02-22 | 2003-03-25 | American Bioscience, Inc. | Compositions and methods for administration of pharmacologically active compounds |
US6753006B1 (en) | 1993-02-22 | 2004-06-22 | American Bioscience, Inc. | Paclitaxel-containing formulations |
US5665382A (en) | 1993-02-22 | 1997-09-09 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the preparation of pharmaceutically active agents for in vivo delivery |
US5997904A (en) | 1993-02-22 | 1999-12-07 | American Bioscience, Inc. | Total nutrient admixtures as stable multicomponent liquids or dry powders and methods for the preparation thereof |
US20070117862A1 (en) | 1993-02-22 | 2007-05-24 | Desai Neil P | Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
US5916596A (en) | 1993-02-22 | 1999-06-29 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
CN100998869A (zh) | 1993-07-19 | 2007-07-18 | 血管技术药物公司 | 抗血管生长组合物及使用方法 |
US5731355A (en) | 1994-03-22 | 1998-03-24 | Zeneca Limited | Pharmaceutical compositions of propofol and edetate |
GB9405593D0 (en) | 1994-03-22 | 1994-05-11 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions |
FR2722191B1 (fr) * | 1994-07-08 | 1996-08-23 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation du trihydrate du (2r,3s)-3-tertbutoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate de 4-acetoxy2alpha-benzoyloxy-5beta,20epoxy-1,7beta,10beta trihydroxy-9-oxo-tax-11-en-13alpha-yle |
DE4438577A1 (de) | 1994-10-28 | 1996-05-02 | Basf Ag | Selbsttragende Dübelmasse für die chemische Befestigungstechnik |
US5681846A (en) | 1995-03-17 | 1997-10-28 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Extended stability formulations for paclitaxel |
US6565842B1 (en) | 1995-06-07 | 2003-05-20 | American Bioscience, Inc. | Crosslinkable polypeptide compositions |
US6964947B1 (en) | 1995-11-07 | 2005-11-15 | Genentech, Inc. | Stabilizing formulation for NGF |
US6537539B2 (en) | 1996-01-11 | 2003-03-25 | Human Genome Sciences, Inc. | Immune cell cytokine |
US6441025B2 (en) | 1996-03-12 | 2002-08-27 | Pg-Txl Company, L.P. | Water soluble paclitaxel derivatives |
ATE314843T1 (de) * | 1996-03-12 | 2006-02-15 | Pg Txl Co Lp | Wasserlösliche paclitaxel-prodrogen |
US5637625A (en) | 1996-03-19 | 1997-06-10 | Research Triangle Pharmaceuticals Ltd. | Propofol microdroplet formulations |
KR100330373B1 (ko) | 1996-05-28 | 2002-11-07 | 주식회사한국신약 | 탁솔을 함유한 주사용 약제 조성물 |
GB9613182D0 (en) | 1996-06-24 | 1996-08-28 | Nycomed Imaging As | Method |
US5731556A (en) | 1996-09-30 | 1998-03-24 | Ingersoll-Rand Company | Muffler for pneumatic device |
US8137684B2 (en) | 1996-10-01 | 2012-03-20 | Abraxis Bioscience, Llc | Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
WO1998045331A2 (en) | 1997-04-07 | 1998-10-15 | Genentech, Inc. | Anti-vegf antibodies |
US20050019266A1 (en) | 1997-05-06 | 2005-01-27 | Unger Evan C. | Novel targeted compositions for diagnostic and therapeutic use |
US20020039594A1 (en) | 1997-05-13 | 2002-04-04 | Evan C. Unger | Solid porous matrices and methods of making and using the same |
US6416740B1 (en) | 1997-05-13 | 2002-07-09 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Acoustically active drug delivery systems |
CH692322A5 (it) | 1997-05-26 | 2002-05-15 | Westy Ag | Formulazione iniettabile limpida di Propofol. |
KR100789008B1 (ko) | 1997-06-27 | 2007-12-26 | 아브락시스 바이오사이언스 인크. | 신규 약물 제제 |
US8853260B2 (en) | 1997-06-27 | 2014-10-07 | Abraxis Bioscience, Llc | Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
US20030199425A1 (en) | 1997-06-27 | 2003-10-23 | Desai Neil P. | Compositions and methods for treatment of hyperplasia |
US6217886B1 (en) | 1997-07-14 | 2001-04-17 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Materials and methods for making improved micelle compositions |
AU747252B2 (en) | 1997-09-09 | 2002-05-09 | Lyotropic Therapeutics, Inc. | Coated particles, methods of making and using |
US5925776A (en) | 1997-12-24 | 1999-07-20 | Schein Pharmacetical, Inc. | Polyethoxylated castor oil, process of making the same and formulations thereof |
PE20000264A1 (es) | 1998-02-10 | 2000-04-11 | Gensia Sicor Inc | Composicion de propofol que contiene sulfito |
DE69910622T2 (de) | 1998-02-27 | 2004-06-17 | Biora Bioex Ab | Matrixprotein enthaltende Zusammensetzungen für entzündliche und infektiöse Zustände |
US6914130B2 (en) | 1998-06-17 | 2005-07-05 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
ATE252889T1 (de) | 1998-08-19 | 2003-11-15 | Skyepharma Canada Inc | Injizierbare wässerige propofoldispersionen |
US6150423A (en) | 1998-10-15 | 2000-11-21 | Phoenix Scientific, Inc. | Propofol-based anesthetic and method of making same |
US6028108A (en) | 1998-10-22 | 2000-02-22 | America Home Products Corporation | Propofol composition comprising pentetate |
US6140374A (en) | 1998-10-23 | 2000-10-31 | Abbott Laboratories | Propofol composition |
US6140373A (en) | 1998-10-23 | 2000-10-31 | Abbott Laboratories | Propofol composition |
DE19856432A1 (de) * | 1998-12-08 | 2000-06-15 | Basf Ag | Nanopartikuläre Kern-Schale Systeme sowie deren Verwendung in pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen |
JP2002533379A (ja) | 1998-12-23 | 2002-10-08 | イデア アクチェンゲゼルシャフト | 生体内における局所的に非侵襲性である用途のための改善された製剤 |
AU3469400A (en) | 1999-01-05 | 2000-07-24 | Clarence C. Lee | Pharmaceutical compositions for treatment of diseased tissues |
ES2232195T3 (es) | 1999-01-28 | 2005-05-16 | Dinesh Shantilal Patel | Solucion parenteral de propofol (2,6-diisopropilfenol) y 2,5-di-o-metil-1,4;3,6-dianhidro-d-glucitol como solvente. |
US6248363B1 (en) | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
US6177477B1 (en) | 1999-03-24 | 2001-01-23 | American Home Products Corporation | Propofol formulation containing TRIS |
CA2366799A1 (en) | 1999-04-05 | 2000-10-12 | Satish K. Pejaver | Propofol compositions containing preservative additives |
US6100302A (en) | 1999-04-05 | 2000-08-08 | Baxter International Inc. | Propofol formulation with enhanced microbial characteristics |
CA2369740A1 (en) | 1999-04-22 | 2000-11-02 | American Biosciences, Inc. | Long term administration of pharmacologically active agents |
CA2684454A1 (en) * | 1999-05-21 | 2000-11-18 | American Bioscience, Llc. | Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
US6610317B2 (en) | 1999-05-27 | 2003-08-26 | Acusphere, Inc. | Porous paclitaxel matrices and methods of manufacture thereof |
EP1202719B1 (en) | 1999-06-21 | 2006-05-31 | Kuhnil Pharmaceutical Co., Ltd. | Anesthetic composition for intravenous injection comprising propofol |
GB9920548D0 (en) * | 1999-08-31 | 1999-11-03 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Treatment of hepatocellular carcinoma |
EP1142573B1 (en) * | 1999-09-17 | 2006-01-11 | Daiichi Asubio Pharma Co., Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising faropenem sodium and a diamineacetate compound for improving gastrointestinal absorption |
JP4601100B2 (ja) * | 1999-11-08 | 2010-12-22 | 三生医薬株式会社 | マスティックの油液を内包した軟カプセル |
JP2003520210A (ja) * | 2000-01-05 | 2003-07-02 | イマレックス セラピューティクス, インコーポレイテッド | 低い水溶性を有する薬物の送達のための薬学的処方物 |
WO2001072300A1 (en) | 2000-03-24 | 2001-10-04 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Uses of metal salts to stabilize taxane-based compositions |
ITMI20001107A1 (it) | 2000-05-18 | 2001-11-18 | Acs Dobfar Spa | Metodo per il trattamento di tumori solici mediante microparticelle di albumina incorporanti paclitaxel |
US6726919B2 (en) | 2000-06-16 | 2004-04-27 | Rtp Pharma, Inc. | Injectable dispersion of propofol |
AU2001270310A1 (en) | 2000-07-07 | 2002-01-21 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Compositions for sustained release of antineoplastic taxanes, and methods of making and using the same |
DE10036871A1 (de) | 2000-07-28 | 2002-02-14 | Pharmasol Gmbh | Dispersionen zur Formulierung wenig oder schwer löslicher Wirkstoffe |
US6623765B1 (en) | 2000-08-01 | 2003-09-23 | University Of Florida, Research Foundation, Incorporated | Microemulsion and micelle systems for solubilizing drugs |
US6881731B1 (en) | 2000-10-23 | 2005-04-19 | Shanbrom Technologies, Llc | Enhancers for microbiological disinfection |
AU2002239282A1 (en) | 2000-11-28 | 2002-06-11 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations comprising paclitaxel, derivatives, and pharmaceutically acceptable salts thereof |
US6399087B1 (en) | 2000-12-20 | 2002-06-04 | Amphastar Pharmaceuticals, Inc. | Propofol formulation with enhanced microbial inhibition |
US20040033273A1 (en) | 2001-02-14 | 2004-02-19 | Ayurcore, Inc. | Withasol and methods of use |
US20030157161A1 (en) | 2001-05-01 | 2003-08-21 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating inflammatory conditions utilizing protein or polysaccharide containing anti-microtubule agents |
US20030133903A1 (en) * | 2001-07-19 | 2003-07-17 | Wenbin Dang | Compositions for treatment of prostate cancers and methods of making and using the same |
US6962944B2 (en) | 2001-07-31 | 2005-11-08 | Arqule, Inc. | Pharmaceutical compositions containing beta-lapachone, or derivatives or analogs thereof, and methods of using same |
US20030099674A1 (en) | 2001-08-11 | 2003-05-29 | Chen Andrew X. | Lyophilized injectable formulations containing paclitaxel or other taxoid drugs |
WO2003018574A1 (en) * | 2001-08-22 | 2003-03-06 | Wyeth | Rapamycin dialdehydes |
GB0120702D0 (en) | 2001-08-24 | 2001-10-17 | Maelor Pharmaceuticals Ltd | Anaesthetic formulations |
KR100774366B1 (ko) | 2001-09-10 | 2007-11-08 | 주식회사 중외제약 | 파클리탁셀 주사제 조성물 |
US7112340B2 (en) * | 2001-10-19 | 2006-09-26 | Baxter International Inc. | Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix |
GB0129260D0 (en) | 2001-12-06 | 2002-01-23 | Eisai London Res Lab Ltd | Pharmaceutical compositions and their uses |
RS52904A (en) | 2001-12-20 | 2006-12-15 | Bristol-Myers Squib Company | Pharmaceutical compositions of orally active taxane derivatives having enhanced bioavailability |
US20040210289A1 (en) | 2002-03-04 | 2004-10-21 | Xingwu Wang | Novel nanomagnetic particles |
US20040143004A1 (en) | 2002-02-26 | 2004-07-22 | Joseph Fargnoli | Metronomic dosing of taxanes |
CN1448132A (zh) | 2002-03-29 | 2003-10-15 | 艾斯·多伯法股份公司 | 改进的基于紫杉醇的抗肿瘤制剂 |
ITMI20020681A1 (it) | 2002-03-29 | 2003-09-29 | Acs Dobfar Spa | Procedimento per la produzione di nanoparticelle di paclitaxel ed albumina |
US20040009168A1 (en) | 2002-04-05 | 2004-01-15 | Elizabet Kaisheva | Multidose antibody formulation |
SI21222A (sl) * | 2002-05-28 | 2003-12-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Postopek za pripravo nanodelcev |
EP2305710A3 (en) | 2002-06-03 | 2013-05-29 | Genentech, Inc. | Synthetic antibody phage libraries |
CA2500065A1 (en) | 2002-09-30 | 2004-04-15 | Acusphere, Inc. | Sustained release porous microparticles for inhalation |
US20040126360A1 (en) | 2002-10-09 | 2004-07-01 | Manning Mark C. | Oral formulations for proteins and polypeptides |
AU2003287526A1 (en) * | 2002-11-06 | 2004-06-03 | Protein-stabilized liposomal formulations of pharmaceutical agents | |
KR20050095826A (ko) | 2002-12-09 | 2005-10-04 | 아메리칸 바이오사이언스, 인크. | 약리학적 물질의 조성물 및 그 전달방법 |
DK1585548T3 (en) * | 2002-12-09 | 2018-09-03 | Abraxis Bioscience Llc | COMPOSITIONS AND PROCEDURES FOR THE DELIVERY OF PHARMACOLOGICAL AGENTS |
US6838569B2 (en) | 2002-12-16 | 2005-01-04 | Dabur India Limited | Process for preparation of paclitaxel trihydrate and docetaxel trihydrate |
US20040171560A1 (en) | 2002-12-23 | 2004-09-02 | Dabur Research Foundation | Stabilized pharmaceutical composition |
US7557129B2 (en) | 2003-02-28 | 2009-07-07 | Bayer Healthcare Llc | Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders |
US6900184B2 (en) | 2003-04-14 | 2005-05-31 | Wyeth Holdings Corporation | Compositions containing pipercillin and tazobactam useful for injection |
CN1268619C (zh) | 2003-05-08 | 2006-08-09 | 上海迪赛诺化学制药有限公司 | 多烯紫杉醇三水化合物的制备方法 |
CN1829741A (zh) | 2003-05-30 | 2006-09-06 | 健泰科生物技术公司 | 利用抗-vegf抗体的治疗 |
US20040247624A1 (en) * | 2003-06-05 | 2004-12-09 | Unger Evan Charles | Methods of making pharmaceutical formulations for the delivery of drugs having low aqueous solubility |
EP1643969A2 (en) * | 2003-07-11 | 2006-04-12 | Pro-Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for hydrophobic drug delivery |
US20050152979A1 (en) | 2003-09-05 | 2005-07-14 | Cell Therapeutics, Inc. | Hydrophobic drug compositions containing reconstitution enhancer |
BR122018071808B8 (pt) | 2003-11-06 | 2020-06-30 | Seattle Genetics Inc | conjugado |
US20070148765A1 (en) | 2003-11-19 | 2007-06-28 | Evans Robert K | Preservative-containing virus formulations |
AU2004293463A1 (en) | 2003-11-20 | 2005-06-09 | Angiotech International Ag | Implantable sensors and implantable pumps and anti-scarring agents |
US7012223B2 (en) | 2003-11-25 | 2006-03-14 | National Environmental Products, Ltd. | Forced-air heater control system and method |
ES2325506T3 (es) | 2003-12-12 | 2009-09-07 | Quiral Quimica Do Brasil | Procedimiento para la preparacion de principios activos farmaceuticos (api) anhidros e hidratados; composiciones farmaceuticas estables preparadas a partir de los mismos y usos de dichas composiciones. |
WO2005062992A2 (en) * | 2003-12-23 | 2005-07-14 | Abraxis Bioscience, Inc | Substituted melatonin derivatives, process for their preparation, and methods of use |
JP2005225818A (ja) * | 2004-02-13 | 2005-08-25 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | パクリタキセル又はドセタキセルの医薬組成物 |
KR20050099311A (ko) | 2004-04-09 | 2005-10-13 | 에이엔에이치 케어연구소(주) | 주사제용 항암제 조성물 |
US8420603B2 (en) | 2004-05-14 | 2013-04-16 | Abraxis Bioscience, Llc | SPARC and methods of use thereof |
US20060079672A1 (en) | 2004-10-07 | 2006-04-13 | Paul Glidden | Kits for modulating angiogenesis |
US8557861B2 (en) * | 2004-09-28 | 2013-10-15 | Mast Therapeutics, Inc. | Low oil emulsion compositions for delivering taxoids and other insoluble drugs |
CN101111267B (zh) | 2004-12-21 | 2012-12-05 | 尼克塔治疗公司 | 稳定的聚合物巯基试剂 |
US20070166388A1 (en) | 2005-02-18 | 2007-07-19 | Desai Neil P | Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy |
MX339142B (es) | 2005-02-18 | 2016-05-13 | Abraxis Bioscience Llc | Combinaciones y metodos de administracion de agentes terapeuticos y terapia de combinacion. |
US8735394B2 (en) | 2005-02-18 | 2014-05-27 | Abraxis Bioscience, Llc | Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy |
CA2598510C (en) | 2005-02-18 | 2011-12-20 | Abraxis Bioscience, Inc. | Q3 sparc deletion mutant and uses thereof |
MX2007010394A (es) | 2005-02-24 | 2008-02-19 | Elan Pharma Int Ltd | Formulaciones nanoparticuladas de docetaxel y analogos del mismo. |
US20080128314A1 (en) * | 2005-03-14 | 2008-06-05 | Koichi Takeda | Pharmaceutical Composition Containing Hardly Water Soluble Medicament |
KR20080030024A (ko) | 2005-06-17 | 2008-04-03 | 호스피라 오스트레일리아 피티와이 리미티드 | 도세탁셀의 약제학적 액상제제 |
US20070025910A1 (en) | 2005-07-29 | 2007-02-01 | Norenberg Jeffrey P | Anticancer therapy |
TWI429452B (zh) | 2005-08-31 | 2014-03-11 | Abraxis Bioscience Llc | 包含弱水溶性藥劑及抗微生物劑之組合物 |
KR101457834B1 (ko) | 2005-08-31 | 2014-11-05 | 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 | 증가된 안정성을 가진 수 난용성 약물의 조성물 및 제조 방법 |
BRPI0606132A2 (pt) | 2005-10-12 | 2009-06-02 | Sicor Inc | formas cristalinas de docetaxel e processos para seu preparo |
EP1998808A1 (en) | 2006-02-21 | 2008-12-10 | Dabur Pharma Limited | Stable pharmaceutical composition of taxanes |
EP2001874A4 (en) | 2006-03-21 | 2010-04-07 | Reddys Lab Ltd Dr | DOCETAXEL POLYMORPH AND CORRESPONDING METHODS |
US20080280987A1 (en) | 2006-08-31 | 2008-11-13 | Desai Neil P | Methods of inhibiting angiogenesis and treating angiogenesis-associated diseases |
AU2006347740A1 (en) | 2006-08-31 | 2008-03-06 | Abraxis Bioscience, Llc | Methods of inhibiting angiogenesis and treating angiogenesis-associated diseases |
US20100112077A1 (en) * | 2006-11-06 | 2010-05-06 | Abraxis Bioscience, Llc | Nanoparticles of paclitaxel and albumin in combination with bevacizumab against cancer |
EP3470071A1 (en) | 2006-12-14 | 2019-04-17 | Abraxis BioScience, LLC | Breast cancer therapy based on hormone receptor status with nanoparticles comprising taxane |
KR20150002886A (ko) | 2007-03-07 | 2015-01-07 | 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 | 항암제로서 라파마이신 및 알부민을 포함하는 나노입자 |
US20100166869A1 (en) | 2007-05-03 | 2010-07-01 | Desai Neil P | Methods and compositions for treating pulmonary hypertension |
PL2155188T3 (pl) | 2007-06-01 | 2014-03-31 | Abraxis Bioscience Llc | Sposoby i kompozycje do leczenia nawrotowego raka |
AU2009234127B2 (en) | 2008-04-10 | 2015-04-30 | Abraxis Bioscience, Llc | Compositions of hydrophobic taxane derivatives and uses thereof |
JP2011517683A (ja) | 2008-04-10 | 2011-06-16 | アブラクシス バイオサイエンス, エルエルシー | 疎水性タキサン誘導体の組成物およびその使用 |
NZ593343A (en) | 2008-12-11 | 2013-04-26 | Abraxis Bioscience Llc | Combination cancer treatment conprising Abraxane and an inflamatory inhibitor |
US20120189701A1 (en) | 2009-03-13 | 2012-07-26 | Desai Neil P | Combination therapy with thiocolchicine derivatives |
CN102458112A (zh) * | 2009-04-10 | 2012-05-16 | 阿布拉科斯生物科学有限公司 | 纳米颗粒制剂及其用途 |
MY175260A (en) | 2009-04-15 | 2020-06-17 | Abraxis Bioscience Llc | Prion free nanoparticle compositions and methods of making thereof |
PT2470173E (pt) * | 2009-08-25 | 2016-06-15 | Abraxis Bioscience Llc | Terapia de combinação com composições nanoparticuladas de taxano e inibidores hedgehog |
MX359413B (es) * | 2010-03-26 | 2018-09-27 | Abraxis Bioscience Llc | Metodos de tratamiento de carcinoma hepatocelular. |
NZ703047A (en) * | 2010-03-29 | 2016-11-25 | Abraxis Bioscience Llc | Methods of enhancing drug delivery and effectiveness of therapeutic agents |
CA3087813A1 (en) * | 2010-03-29 | 2011-10-06 | Abraxis Bioscience, Llc | Methods of treating cancer |
MX343671B (es) * | 2010-06-02 | 2016-11-16 | Abraxis Bioscience Llc * | Metodos de tratamiento de cancer de vejiga. |
NZ604031A (en) * | 2010-06-04 | 2015-05-29 | Abraxis Bioscience Llc | Methods of treatment of pancreatic cancer |
CN103037846B (zh) | 2010-06-07 | 2016-03-02 | 阿布拉科斯生物科学有限公司 | 治疗增殖性疾病的联合治疗方法 |
CN109288789A (zh) | 2011-04-28 | 2019-02-01 | 阿布拉科斯生物科学有限公司 | 纳米颗粒组合物的血管内递送及其应用 |
US9149455B2 (en) | 2012-11-09 | 2015-10-06 | Abraxis Bioscience, Llc | Methods of treating melanoma |
US20140186447A1 (en) | 2012-12-28 | 2014-07-03 | Abraxis Bioscience, Llc | Nanoparticle compositions of albumin and paclitaxel |
US9511046B2 (en) | 2013-01-11 | 2016-12-06 | Abraxis Bioscience, Llc | Methods of treating pancreatic cancer |
US20140199404A1 (en) | 2013-01-11 | 2014-07-17 | Abraxis Bioscience, Llc | Method for treating cancer based on level of a nucleoside transporter |
US20140199405A1 (en) | 2013-01-11 | 2014-07-17 | Abraxis Bioscience, Llc | Method for treating cancer based on mutation status of k-ras |
-
2006
- 2006-08-30 TW TW95132009A patent/TWI429452B/zh active
- 2006-08-30 CN CN201410319045.5A patent/CN104189905A/zh active Pending
- 2006-08-30 EP EP11170007.6A patent/EP2404594B1/en active Active
- 2006-08-30 DK DK06813980.7T patent/DK1931321T3/en active
- 2006-08-30 TW TW95132027A patent/TWI417114B/zh active
- 2006-08-30 EP EP11169998.9A patent/EP2399573B1/en active Active
- 2006-08-30 CN CNA2006800387713A patent/CN101291659A/zh active Pending
- 2006-08-30 WO PCT/US2006/033931 patent/WO2007027819A2/en active Application Filing
- 2006-08-30 ZA ZA200802765A patent/ZA200802765B/xx unknown
- 2006-08-30 LT LTEP17202081.0T patent/LT3311805T/lt unknown
- 2006-08-30 HU HUE06813980A patent/HUE042678T2/hu unknown
- 2006-08-30 CN CN201210585716.3A patent/CN103054798B/zh active Active
- 2006-08-30 TR TR200801336T patent/TR200801336T1/xx unknown
- 2006-08-30 JP JP2008529249A patent/JP5461837B2/ja active Active
- 2006-08-30 EP EP17202081.0A patent/EP3311805B1/en active Active
- 2006-08-30 CA CA2880727A patent/CA2880727C/en active Active
- 2006-08-30 PT PT172020810T patent/PT3311805T/pt unknown
- 2006-08-30 PL PL06813980T patent/PL1931321T3/pl unknown
- 2006-08-30 EP EP06813980.7A patent/EP1931321B1/en active Active
- 2006-08-30 RU RU2008112146/15A patent/RU2451510C2/ru active
- 2006-08-30 BR BRPI0615265A patent/BRPI0615265A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2006-08-30 AU AU2006284808A patent/AU2006284808B2/en active Active
- 2006-08-30 HU HUE17202081A patent/HUE048521T2/hu unknown
- 2006-08-30 CA CA2620585A patent/CA2620585C/en active Active
- 2006-08-30 US US11/514,030 patent/US7771751B2/en active Active
- 2006-08-30 SI SI200632373T patent/SI3311805T1/sl unknown
- 2006-08-30 EP EP20151407.2A patent/EP3659589A1/en not_active Withdrawn
- 2006-08-30 ES ES17202081T patent/ES2784794T3/es active Active
- 2006-08-30 RU RU2008112144A patent/RU2433818C2/ru active
- 2006-08-30 SI SI200632324T patent/SI1931321T1/sl unknown
- 2006-08-30 NO NO20191301A patent/NO345390B1/no unknown
- 2006-08-30 CA CA2848021A patent/CA2848021C/en active Active
- 2006-08-30 NZ NZ566696A patent/NZ566696A/en unknown
- 2006-08-30 TR TR200801337T patent/TR200801337T1/xx unknown
- 2006-08-30 KR KR1020087007604A patent/KR101420445B1/ko active IP Right Grant
- 2006-08-30 LT LTEP06813980.7T patent/LT1931321T/lt unknown
- 2006-08-30 PL PL17202081T patent/PL3311805T3/pl unknown
- 2006-08-30 PT PT06813980T patent/PT1931321T/pt unknown
- 2006-08-30 ES ES11169998T patent/ES2718323T3/es active Active
- 2006-08-30 ES ES11170007.6T patent/ES2663324T3/es active Active
- 2006-08-30 ES ES06813980T patent/ES2720603T3/es active Active
- 2006-08-30 DK DK17202081.0T patent/DK3311805T3/da active
-
2008
- 2008-02-19 IL IL189601A patent/IL189601A/en active IP Right Grant
- 2008-03-28 NO NO20081543A patent/NO343593B1/no unknown
-
2010
- 2010-06-17 US US12/818,099 patent/US20110118342A1/en not_active Abandoned
- 2010-06-25 US US12/824,014 patent/US20110151012A1/en not_active Abandoned
- 2010-09-02 US US12/874,965 patent/US20110196026A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-02-29 US US13/408,994 patent/US9308180B2/en active Active
-
2013
- 2013-07-22 JP JP2013151445A patent/JP2013213069A/ja not_active Withdrawn
-
2016
- 2016-04-17 IL IL245152A patent/IL245152B/en active IP Right Grant
- 2016-06-09 US US15/178,469 patent/US20170007569A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-09-12 HK HK18111685.7A patent/HK1252388A1/zh unknown
-
2019
- 2019-02-22 US US16/283,469 patent/US20190343789A1/en not_active Abandoned
- 2019-03-26 CY CY20191100347T patent/CY1121461T1/el unknown
-
2020
- 2020-01-26 IL IL272235A patent/IL272235A/en unknown
- 2020-04-08 CY CY20201100334T patent/CY1123047T1/el unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6120805A (en) * | 1990-04-06 | 2000-09-19 | Rhone-Poulenc Rorer Sa | Microspheres, process for their preparation and their use |
US6506405B1 (en) * | 1993-02-22 | 2003-01-14 | American Bioscience, Inc. | Methods and formulations of cremophor-free taxanes |
WO2000006152A1 (en) * | 1998-07-30 | 2000-02-10 | Novopharm Biotech, Inc. | Pharmaceutically acceptable composition comprising an aqueous solution of paclitaxel and albumin |
EP1348430A1 (en) * | 2002-03-29 | 2003-10-01 | ACS DOBFAR S.p.A. | Improved paclitaxel-based antitumor formulation |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO20191301A1 (no) | Preparater omfattende dårlig vannløselige farmasøytiske midler og antimikrobielle midler | |
NO20190526A1 (no) | Sammensetninger og fremgangsmåter for fremstilling av lite vannoppløselige medikamenter med økt stabilitet | |
NO20190306A1 (no) | Preparater omfattende dårlig vannløselige farmasøytiske midler og antimikrobielle midler | |
AU2012207030B2 (en) | Compositions Comprising Poorly Water Soluble Pharmaceutical Agents And Antimicrobial Agents | |
MX2008002741A (en) | Compositions comprising poorly water soluble pharmaceutical agents and antimicrobial agents |