MX2014006547A - Tratamiento combinado del cancer. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una combinación que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, y al menos un modulador de la señalización del receptor androgénico seleccionado entre MDV-3100 (también conocido como enzalutamida), AZD3514, abiraterona (o un profármaco de tipo éster de lo mismo: por ejemplo, acetato de abiraterona), y bicalutamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Cada una de estas combinaciones puede resultar útil en el tratamiento del cáncer. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden tales combinaciones y además se refiere a métodos de tratamiento que comprenden la administración simultánea, secuencial o por separado de AZD5363, o una sal farmacéuticamente de lo mismo, con al menos un modulador de la señalización del receptor androgénico, como se ha descrito anteriormente, a un animal de sangre caliente, como un humano, para el tratamiento del cáncer. La invención también se refiere a un kit que comprende tales combinaciones.

Description

TRATAMIENTO COMBINADO DEL CÁNCER Campo de la Invención La presente invención se refiere a una combinación que comprende (S)-4-amino-/V-(1 -(4-clorofenil)-3-hidroxipro il)-1 -(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperid¡n-4-carboxamida ("AZD5363"), o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, y al menos otro modulador de la señalización del receptor androgénico seleccionado entre 4-{3-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il}-2-fluoro-A/-metilbenzamida ("MDV-3100", también conocida como enzalutamida), 1-{4-[2-(4-{1-[3-(trifluorometil)-7,8-dihidro[1 ,2,4]triazol[4,3-6]pirid-azin-6-il]piperidin-4-il}fenoxi)etil]piperazin-1-il}etanona ("AZD3514"), (3ß)-17-(piridin-3-il)androsta-5, 16-dien-3-ol ("abiraterona", o un profármaco de tipo éster de lo mismo: por ejemplo "acetato de abiraterona") y /V-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-3-[(4-fluorofenil)-sulfonil]-2-hidroxi-2-metilpropanamida ("bicalutamida"); o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos Cada una de estas combinaciones puede resultar útil en el tratamiento o profilaxis del cáncer. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden tales combinaciones y además se refiere a métodos de tratamiento que comprenden la administración simultánea, secuencial o por separado de AZD5363, o una sal farmacéuticamente de lo mismo, con al menos un modulador de la señalización del receptor androgénico como se han descrito anteriormente, a un animal de sangre caliente, como un humano. La invención también se refiere a un kit que comprende tales combinaciones.

Se estima que el cáncer afecta a unos 10 millones de personas en todo el mundo. Esta cifra incluye la incidencia, prevalencia y mortalidad. En Asia se han registrado más de 4.4 millones de casos de cáncer, incluidos 2.5 millones de casos en Asia Oriental, que tiene el índice de incidencia más alto de todo el mundo. En comparación, Europa presenta 2.8 millones de casos, América del Norte 1.4 millones de casos y África 627,000 casos.

En Reino Unido y Estados Unidos de América, por ejemplo, más de una de cada tres personas contraerá cáncer en algún momento de su vida. Se estima que la mortalidad debida al cáncer en los Estados Unidos de América representa aproximadamente 600,000 casos al año, aproximadamente uno de cada cuatro fallecimientos, en segundo lugar solo tras enfermedades cardíacas como porcentaje de todos los fallecimientos, y en segundo lugar tras los accidentes como causa de fallecimiento en niflos de edades comprendidas entre 1 y 14 años. En la actualidad se estima que la incidencia del cáncer en los Estados Unidos de América es de 1,380,000 nuevos casos anualmente, sin incluir aproximadamente 900,000 casos de cáncer de piel no melánico (células básales y escamosas).

El cáncer también es la principal causa de morbilidad en el Reino Unido, donde se registraron cerca de 260,000 nuevos casos (sin incluir el cáncer de piel no melánico) en 1997. El cáncer es una enfermedad que afecta principalmente a gente de edad más avanzada, con el 65% de los casos ocurre en personas mayores de 65 años. Debido a que la esperanza de vida media en Reino Unido casi se ha duplicado desde mediados del siglo XIX, la población que corre el riesgo de sufrir cáncer se ha incrementado. El índice de mortalidad debido a otras causas de fallecimiento, como enfermedades cardíacas, ha disminuido en los últimos años, mientras que los fallecimientos debido al cáncer han permanecido relativamente estables. Como resultado, se diagnosticará cáncer a 1 de cada 3 personas durante su vida y 1 de cada 4 personas fallecerá debido al cáncer. En las personas menores de 75 años, los fallecimientos debido al cáncer sobrepasan los fallecimientos debido a enfermedades del aparato circulatorio, que incluyen la cardiopatía isquémica y el accidente cerebrovascular. En el año 2000, hubo 151,200 fallecimientos debido al cáncer. Más de un quinto (22%) de estos fueron debido a los carcinomas broncopulmonares, y un cuarto (26%) al cáncer de intestino grueso, mama y próstata.

A nivel mundial, las tasas de incidencia y mortalidad de ciertos tipos de cáncer (de estómago, mama, próstata, piel y demás) tienen amplias diferencias geográficas que se atribuyen a influencias raciales, culturales y especialmente ambientales. Existen más de 200 tipos diferentes de cáncer, pero los cuatro tipos principales, broncopulmonar, de mama, de próstata y colorrectal, representan más de la mitad de todos los casos diagnosticados en Reino Unido y Estados Unidos de América.

Las opciones actuales para tratar el cáncer incluyen la resección quirúrgica, la radioterapia externa y/o la quimioterapia sistémica. Estas son parcialmente exitosas en algunas formas de cáncer, pero no tienen éxito en otras. Claramente se necesitan tratamientos terapéuticos nuevos y/o mejorados.

AZD5363 se describe, entre otros muchos ejemplos, en la publicación de la solicitud de patente internacional WO2009/047563. En esta solicitud se declara que los compuestos descritos en ella "pueden aplicarse como una sola terapia o pueden incluir, además de un compuesto de la invención, cirugía convencional, radioterapia o quimioterapia". El documento WO2009/047563 enumera a continuación agentes antitumorales potenciales pero en ningún punto del documento WO2009/047563 se hace ninguna mención a MDV-3100, AZD3514 o abiraterona, y en ningún punto se describe la combinación específica de AZD5363 con bicalutamida.

Sorprendentemente, ciertas combinaciones de acuerdo con la presente invención pueden tener un beneficio particular para el tratamiento del cáncer, donde se observa un efecto sinérgico cuando se usa la combinación en comparación con el uso de cualquiera de los integrantes de la combinación solos.

De acuerdo con la presente invención se puede considerar que un tratamiento combinado proporciona un efecto sinérgico si el efecto es terapéuticamente superior, medido, por ejemplo, por la magnitud de la respuesta, la velocidad de la respuesta, el tiempo de evolución de la enfermedad o el periodo de supervivencia, al que se consigue dosificando uno u otro de los componentes del tratamiento combinado a sus dosis convencionales. Por ejemplo, el efecto del tratamiento combinado es sinérgico si el uso de la combinación es superior al efecto alcanzable con AZD5363 o uno de los integrantes de combinación especificados, cuando se usan solos. Además, el efecto del tratamiento combinado es sinérgico si se obtiene un efecto beneficioso en un grupo de pacientes que no responden (o responden de manera poco satisfactoria) a AZD5363 o a uno de los integrantes de combinación especificados, cuando se usan solos. Además, se puede considerar que el efecto que proporciona el tratamiento combinado es un efecto sinérgico si uno de los componentes se dosifica a su dosis convencional y el o los otros componentes se dosifican con una dosis reducida y el efecto terapéutico, medido, por ejemplo, por la magnitud de la respuesta, la velocidad de la respuesta, el tiempo de evolución de la enfermedad o el periodo de supervivencia, es equivalente a la que se consigue dosificando cantidades convencionales de los componentes del tratamiento combinado. En particular, se considera que la sinergia está presente si la dosis convencional de AZD5363 o de un integrante específico de la combinación se puede reducir sin detrimento de uno o más factores como: la magnitud de la respuesta, la velocidad de la respuesta, el tiempo de evolución de la enfermedad y los datos de supervivencia, en particular sin detrimento de la duración de la respuesta, pero con pocos y/o menos efectos secundarios molestos que aquellos que ocurren cuando se usan las dosis convencionales de cada componente.

Además, se puede considerar que el efecto que proporciona un tratamiento combinado es un efecto sinérgico si para uno o dos de los componentes se puede dosificar con una frecuencia menor que la de la programación de la dosificación usadas para la dosificación convencional de cada componente cuando se usan solos, a la vez que no ejerce un impacto adverso sobre el efecto beneficioso que se conseguiría por lo demás mediante el uso de cantidades convencionales de un agente usado solo. En particular, se considera que la sinergia está presente si la frecuencia de la dosificación de AZD5363 y/o un integrante especifico de la combinación se puede reducir respecto a la que de otra manera se requeriría/sería convencional cuando se usa uno de los integrantes de la combinación solo, sin detrimento de uno o más factores tales como: la magnitud de la respuesta, la velocidad de la respuesta, el tiempo de evolución de la enfermedad y los datos de supervivencia, en particular sin detrimento de la duración de la respuesta, pero con pocos y/o menos efectos secundarios molestos que aquellos que ocurren cuando se usan las dosis/programación convencionales de cada componente.

Sorprendentemente, de acuerdo con la presente invención, se ha descubierto que el uso combinado de AZD5363 con ciertos moduladores de la señalización del receptor androgénico específicos proporciona un efecto sinérgico y puede, por lo tanto, proporcionar un método mejorado para tratar el cáncer.

Por lo tanto, en el primer aspecto de la invención se proporciona una combinación que comprende: AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, con un modulador de la señalización del receptor androgénico seleccionado entre: MDV-3100; AZD3514; abiraterona, o un profármaco de tipo éster de lo mismo; y bicalutamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Una sal farmacéuticamente aceptable es, por ejemplo, una sal de adición al ácido, obtenido con un ácido orgánico o inorgánico, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico o ácido maleico.

En cualquier aspecto, modalidad o reivindicación de la presente, un profármaco de tipo éster de abiraterona puede ser un compuesto donde se une un grupo alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono al grupo hidroxilo de abiraterona. En cualquier aspecto, modalidad o reivindicación de la presente, un profármaco de tipo éster de abiraterona puede ser un compuesto donde se une un grupo alcanoilo de 1 a 3 átomos de carbono al grupo hidroxilo de abiraterona. En cualquier aspecto, modalidad o reivindicación de la presente, un profármaco de tipo éster de abiraterona puede ser un compuesto donde se une un grupo alcaloílo con 2 átomos de carbono al grupo hidroxilo de abiraterona (es decir, acetato de abiraterona).

En la presente, cuando se usa el término "combinación" se sobreentenderá que esto se puede referir a la administración simultánea, separada o secuencial de los componentes de la combinación.

En una modalidad "combinación" se refiere a la administración simultánea de los componentes de la combinación.

En una modalidad "combinación" se refiere a la administración por separado de los componentes de la combinación.

En una modalidad "combinación" se refiere a la administración secuencial de los componentes de la combinación.

Las modalidades mencionadas anteriormente se pueden combinar con cualquiera o una combinación de otro aspecto, reivindicación o modalidad como se han definido en la presente, a menos que el contexto requiera lo contrario, para proporcionar aspectos, modalidades y reivindicaciones adicionales.

Cuando la administración es secuencial o por separado, el retraso en la administración del segundo componente no deberá ser tal que cause la pérdida del beneficio del efecto provocado por el uso de la combinación. Por lo tanto, en una modalidad un tratamiento secuencial o por separado del mismo tipo puede conllevar la administración de cada componente de la combinación dentro de un periodo de 11 días.

En otra modalidad , este per odo es de 10 días.

En otra modalidad, este per odo es de 9 días.

En otra modalidad, este per odo es de 8 días.

En otra modalidad, este per odo es de 7 días.

En otra modalidad , este per odo es de 6 días.

En otra modalidad , este per odo es de 5 días.

En otra modalidad, este per odo es de 4 días.

En otra modalidad , este per odo es de 3 días.

En otra modalidad, este per odo es de 2 días.

En otra modalidad, este per odo es de 24 horas En otra modalidad, este per odo es de 12 horas En otra modalidad, este per odo es de 8 horas.

En otra modalidad, este per odo es de 6 horas.

Puede resultar ventajoso, dentro de un ciclo posológico dado, administrar un componente específico (A) de la combinación antes del otro (B) - es decir, la dosificación secuencial. Por lo tanto, cuando se usa la dosificación secuencial con múltiples ciclos de dosificación consecutivos, esta conlleva naturalmente la dosis de A y después B dentro de un periodo relativamente corto, seguido de un periodo relativamente largo en el cual no se administra ninguna dosis de ningún componente, antes de que se administren de nuevo dosis de A y después de B.

Por lo tanto, en una modalidad la administración secuencial comprende la administración secuencial de AZD5363 antes de la administración del otro integrante de la combinación dentro de un ciclo posológico.

En la presente, donde se menciona "el otro integrante de la combinación", a menos que el contexto requiera lo contrario, esto se refiere a MDV-3100; AZD3514; abiraterona, o un profármaco de tipo éster de lo mismo; o bicalutamida; con el fin de proporcionar una serie de modalidades adicionales de la invención.

En otra modalidad la administración secuencial comprende la administración secuencial del "otro integrante de la combinación" (como se ha definido anteriormente) antes de la administración de AZD5363 con un ciclo posológico.

Los ciclos posológicos pueden estar separados por varios días en los que no se administra ninguno de los componentes activos de la combinación.

En una modalidad se proporciona una combinación que comprende: AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, con un modulador de la señalización del receptor androgénico seleccionado entre: MDV-3100; AZD3514; abiraterona o acetato de abiraterona; y bicalutamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.

En una modalidad se proporciona una combinación que comprende: AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, con un modulador de la señalización del receptor androgénico seleccionado entre: MDV-3100; AZD3514; acetato de abiraterona; y bicalutamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.

En una modalidad se proporciona una combinación que comprende: AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, con un modulador de la señalización del receptor androgénico seleccionado entre: MDV-3100; AZD3514; abiraterona; y bicalutamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.

En una modalidad se proporciona una combinación que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, con MDV-3100.

En una modalidad se proporciona una combinación que comprende AZD5363 con MDV-3100.

En una modalidad se proporciona una combinación que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, con AZD3514, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

En una modalidad se proporciona una combinación que comprende AZD5363 y AZD3514.

En una modalidad se proporciona una combinación que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, con abiraterona o un profármaco de tipo éster de lo mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

En una modalidad se proporciona una combinación que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, con abiraterona o acetato de abiraterona.

En una modalidad se proporciona una combinación que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, con abiraterona.

En una modalidad se proporciona una combinación que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, con acetato de abiraterona.

En una modalidad se proporciona una combinación que comprende AZD5363 con abiraterona o acetato de abiraterona.

En una modalidad se proporciona una combinación que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, con bicalutamida.

En una modalidad se proporciona una combinación que comprende AZD5363 con bicalutamida.

En esta especificación, cualquier número de aspectos o modalidades que se mencionen en la presente se pueden combinar entre sí en cualquier combinación (a menos que el contexto requiera lo contrario) para proporcionar modalidades adicionales de la invención.

Cuando se hace referencia al cáncer, se puede referir al cáncer de esófago, mieloma, cáncer hepatocelular, cáncer pancreático, cáncer de cuello uterino, tumor de Ewing, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, melanoma, carcinoma broncopulmonar - carcinoma broncopulmonar no microcítico (NSCLC, por sus siglas en inglés) y carcinoma broncopulmonar microcítico (SCLC, por sus siglas en inglés) -, cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer cerebral, cáncer renal, linfoma y leucemia.

En una modalidad, el cáncer puede ser cáncer de próstata.

En una modalidad el cáncer es un cáncer de próstata sensible a las hormonas.

En una modalidad el cáncer es un cáncer de próstata resistente a la castración.

En una modalidad el cáncer es un cáncer de próstata resistente a la castración no metastásico.

En otra modalidad el cáncer se encuentra en un estado metastásico.

Por lo tanto, en una modalidad el cáncer es un cáncer de próstata resistente a la castración metastásico.

En una modalidad adicional de la invención, el cáncer se encuentra en un estado no metastásico.

Por lo tanto, en una modalidad el cáncer es un cáncer de próstata resistente a la castración no metastásico.

Se puede preparar AZD5363 de acuerdo con los procedimientos descritos en el documento WO2009/047563. Se puede preparar MDV-3100 de acuerdo con los procedimientos descritos en el documento WO2006/124118. Se pueden preparar AZD3514 y las sales farmacéuticamente aceptables de lo mismo de acuerdo con los procedimientos descritos en el documento WO2010/092371. Se puede preparar abiraterona de acuerdo con los procedimientos descritos en el documento W01993/20097. Los profármacos de tipo éster de abiraterona tales como el acetato de abiraterona se pueden preparar a partir de abiraterona usando reactivos y condiciones de esterificación muy conocidos por el experto. Se puede preparar bicalutamida de acuerdo con los procedimientos descritos en el documento EP0100172.

De acuerdo con la presente invención se proporciona una combinación que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, y DV-3100 para su uso como un medicamento.

De acuerdo con la presente invención se proporciona una combinación que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, y AZD3514, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, para su uso como un medicamento.

De acuerdo con la presente invención se proporciona una combinación que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, y abiraterona, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, para su uso como un medicamento.

De acuerdo con la presente invención se proporciona una combinación que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, y acetato de abiraterona, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, para su uso como un medicamento.

De acuerdo con la presente invención se proporciona una combinación que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, y abiraterona o acetato de abiraterona, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, para su uso como un medicamento.

De acuerdo con la presente invención se proporciona una combinación que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, y bicalutamida para su uso como un medicamento.

De acuerdo con un aspecto más de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, y MDV-3100, asociado con un portador o un diluyente farmacéuticamente aceptables.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, y AZD3514, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, asociado con un portador o un diluyente farmacéuticamente aceptables.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, y abiraterona, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, asociado con un portador o un diluyente farmacéuticamente aceptables.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, y acetato de abiraterona, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, asociado con un portador o un diluyente farmacéuticamente aceptables.

En una modalidad, se proporciona un producto farmacéutico que comprende: (i) una composición farmacéutica que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, asociado con un portador o un diluyente farmacéuticamente aceptables; y (ii) una composición farmacéutica que comprende "el otro integrante de la combinación", o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, asociado con un portador o un diluyente farmacéuticamente aceptables.

Como ya se ha determinado anteriormente en la presente, donde se menciona "el otro integrante de la combinación", a menos que el contexto requiera lo contrario, esto se refiere a uno de los siguientes compuestos: MDV-3100; AZD3514; abiraterona, o un profármaco de tipo éster de lo mismo (por ejemplo, acetato de abiraterona); o bicalutamida; con el fin de proporcionar una serie de modalidades específicas adicionales de la invención.

En un aspecto se proporciona un método para tratar el cáncer, en un animal de sangre caliente, como un humano, que comprende administrar a tal animal una cantidad eficaz de AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, combinada con una cantidad eficaz del "otro integrante de la combinación" (como se ha definido anteriormente), o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.

En un aspecto, cuando se hace referencia al tratamiento del cáncer, se debe sobreentender que se puede referir a la prevención de metástasis y al tratamiento de metástasis, es decir, la propagación del cáncer.

Por consiguiente, la combinación de la presente invención se puede usar para tratar a un paciente que no presente metástasis con el fin de evitar que esta aparezca o para prolongar el periodo de tiempo antes de que aparezca, y a un paciente que ya tenga metástasis con el fin de tratar la metástasis en sí. Además, el tratamiento del cáncer también se puede referir al tratamiento de un tumor o tumores primarios establecidos y de un tumor o tumores primarios en desarrollo.

Por consiguiente, en un aspecto, el tratamiento del cáncer se refiere a la prevención de las metástasis.

En otro aspecto de la invención, el tratamiento del cáncer se refiere al tratamiento de las metástasis.

En otro aspecto de la invención, el tratamiento del cáncer se refiere al tratamiento de un tumor o tumores primarios establecidos o de un tumor o tumores primarios en desarrollo.

En una modalidad el tratamiento del cáncer se refiere al tratamiento del cáncer primario y de las metástasis.

En la presente, el tratamiento del cáncer se puede referir a la prevención del cáncer per se.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un kit que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, y "el otro integrante de la combinación" (como se ha definido anteriormente), o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo; opcionalmente con instrucciones de uso.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un kit que comprende: (a) AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable, en una primera forma farmacéutica unitaria; (b) 'el otro integrante de la combinación' (como se ha definido anteriormente), o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en una segunda forma farmacéutica unitaria, (c) un medio de envase para contener dichas primera y segunda formas farmacéuticas; y opcionalmente; (d) instrucciones de uso.

Un ejemplo de una forma farmacéutica unitaria podría ser un comprimido para administración oral.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, y "el otro integrante de la combinación" (como se ha definido anteriormente), o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, asociado con un portador o un diluyente farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento del cáncer.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, asociado con un portador o un diluyente farmacéuticamente aceptables; asociado con una composición farmacéutica que comprende "el otro integrante de la combinación" (como se ha definido anteriormente), o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, asociado con un portador o un diluyente farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento del cáncer.

Las composiciones farmacéuticas pueden adoptar una forma adecuada para la administración oral, por ejemplo, como un comprimido o cápsula; para la inyección parenteral (incluida la intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o por infusión) como una solución, suspensión o emulsión estéril; para la administración tópica como ungüento o crema; o para la administración rectal como un supositorio. En general, las composiciones anteriores se pueden preparar de manera convencional usando excipientes convencionales.

De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un kit que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, y "el otro integrante de la combinación" (como se ha definido anteriormente), o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, opcionalmente con instrucciones de uso para su uso en el tratamiento del cáncer.

De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un kit que comprende: a) AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en una primera forma farmacéutica unitaria; b) 'el otro integrante de la combinación' (como se ha definido anteriormente), o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en una segunda forma farmacéutica unitaria; y c) un medio de envase para contener dichas primera y segunda formas farmacéuticas; y opcionalmente, d) instrucciones de uso; para su uso en el tratamiento del cáncer.

De acuerdo con otra característica de la invención, se proporciona el uso de AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, combinado con "el otro integrante de la combinación" (como se ha definido anteriormente), o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en la producción de un medicamento para su uso en el tratamiento del cáncer.

Puede resultar conveniente o médicamente adecuado para un médico determinar la administración de dosis y programación exacta para el uso de un producto combinado, de modo que puede ser que los componentes activos del producto combinado no estén necesariamente presentes asociados dentro de una única forma farmacéutica a una dosis fijada. Por lo tanto, un médico o un farmacéutico pueden preparar un medicamento combinado que comprenda los productos activos de la combinación listos para el uso combinado simultáneo, secuencial o por separado en medicina, por ejemplo, para tratar el cáncer en un animal de sangre caliente, como un humano.

De acuerdo con otra característica de la invención, se proporciona el uso de AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, combinado con "el otro integrante de la combinación" (como se ha definido anteriormente), o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en la preparación de un medicamento combinado para su uso en medicina.

De acuerdo con otra característica de la invención, se proporciona el uso de AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, combinado con "el otro integrante de la combinación" (como se ha definido anteriormente), o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en la preparación de un medicamento combinado para su uso combinado simultáneo, secuencial o por separado en medicina.

De acuerdo con otra característica de la invención, se proporciona el uso de AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, combinado con "el otro integrante de la combinación" (como se ha definido anteriormente), o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en la preparación de un medicamento combinado para su uso combinado simultáneo, secuencial o por separado en el tratamiento del cáncer.

De acuerdo con otra característica de la invención, se proporciona el uso de AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, combinado con "el otro integrante de la combinación" (como se ha definido anteriormente), o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en la preparación de un medicamento combinado para su uso combinado simultáneo, secuencial o por separado en el tratamiento del cáncer en un animal de sangre caliente, como un humano.

De acuerdo con otra característica de la invención, se proporciona el uso de AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, combinado con "el otro integrante de la combinación" (como se ha definido anteriormente), o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en la preparación de un medicamento combinado para su uso combinado por separado en el tratamiento del cáncer en un animal de sangre caliente, como un humano.

De acuerdo con otra característica de la invención, se proporciona el uso de AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, combinado con "el otro integrante de la combinación" (como se ha definido anteriormente), o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en la preparación de un medicamento combinado para su uso combinado secuencial en el tratamiento del cáncer en un animal de sangre caliente, como un humano.

De acuerdo con otra característica de la invención, se proporciona el uso de AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, combinado con "el otro integrante de la combinación" (como se ha definido anteriormente), o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en la preparación de un medicamento combinado para el tratamiento del cáncer.

Por lo tanto, se proporciona el uso de AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, combinado con "el otro integrante de la combinación" (como se ha definido anteriormente), o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en la producción de un medicamento para el tratamiento del cáncer en un animal de sangre caliente, como un humano.

De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una combinación que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, y "el otro integrante de la combinación" (como se ha definido anteriormente), o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, para su uso en el tratamiento del cáncer.

En una modalidad se proporciona AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo y "el otro integrante de la combinación" (como se ha definido anteriormente), o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, para su uso en el tratamiento del cáncer en un animal de sangre caliente, como un humano.

En una modalidad se proporciona AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, y "el otro integrante de la combinación" (como se ha definido anteriormente), o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, para su uso en el tratamiento del cáncer en un animal de sangre caliente como un humano, donde AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, y "el otro integrante de la combinación" (como se ha definido anteriormente), o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, se administran por separado, simultánea o secuencialmente al animal de sangre caliente.

De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un tratamiento combinado que comprende la administración (simultánea, secuencial o por separado) de una cantidad eficaz de AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, opcionalmente junto con un diluyente o un portador farmacéuticamente aceptables, y una cantidad eficaz del "otro integrante de la combinación" (como se ha definido anteriormente), o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, opcionalmente junto con un diluyente o un portador farmacéuticamente aceptable, a un animal de sangre caliente, como un humano, que necesite tal tratamiento terapéutico, para el tratamiento del cáncer.

Las composiciones de la invención se pueden obtener mediante procedimientos convencionales, usando excipientes farmacéuticos convencionales de uso común en la técnica. Por lo tanto, las composiciones destinadas al uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o conservantes.

Un compuesto como AZD5363 se puede administrar normalmente a un animal de sangre caliente con una dosis unitaria dentro del intervalo de 5 - 5000 mg/m2 de área corporal del animal, es decir, aproximadamente 0.1 - 100 mg/kg, y esto normalmente proporciona una dosis terapéuticamente eficaz. Una forma farmacéutica unitaria como un comprimido o una cápsula contendrán normalmente, por ejemplo, 1 - 250 mg de ingrediente activo. Preferentemente, se usa una dosis diaria comprendida en el intervalo de 1 - 50 mg/kg, por ejemplo, 4 - 7 mg/kg dos veces al día. Sin embargo, la dosis diaria variará necesariamente dependiendo del hospedador tratado, la vía particular de administración y la gravedad de la enfermedad que se esté tratando. Por consiguiente, el médico que trate a cualquier paciente en particular podrá determinar la dosis óptima. Por ejemplo, una composición farmacéutica de la presente invención adecuada para la administración oral podría comprender 1 - 200 mg/ml de AZD5363 en un 0.5% de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). Una forma farmacéutica alternativa adecuada para la administración oral conlleva el uso de AZD5363 solo como un polvo cristalino, dentro de una cápsula estándar.

En una modalidad, el AZD5363 se dosifica a un paciente en una cantidad de 150 - 300 mg por día en los días en los días en que se dosifica.

En una modalidad, el AZD5363 se dosifica a un paciente en una cantidad de 200 - 350 mg por día en los días en que se dosifica.

En otra modalidad, el AZD5363 se dosifica a un paciente en una cantidad de 240 - 320 mg por día en los días en que se dosifica .

En otra modalidad, el AZD5363 se dosifica a un paciente en una cantidad de 320 - 400 mg por día en los días en que se dosifica.

En una modalidad, el AZD5363 se dosifica a un paciente en una cantidad de 300 - 500 mg por día en los días en que se dosifica.

En una modalidad, el AZD5363 se dosifica a un paciente en una cantidad de 320 - 480 mg por día en los días en que se dosifica.

En una modalidad, el AZD5363 se dosifica a un paciente en una cantidad de 300 - 650 mg por día en los días en que se dosifica.

En una modalidad, el AZD5363 se dosifica a un paciente en una cantidad de 350 - 600 mg por día en los días en que se dosifica.

En una modalidad, el AZD5363 se dosifica a un paciente en una cantidad de 300 - 1100 mg por día en los días en que se dosifica.

En una modalidad, el AZD5363 se dosifica a un paciente en una cantidad de 400 - 1000 mg por día en los días en que se dosifica.

En una modalidad, el AZD5363 se dosifica a un paciente en una cantidad de 150 - 300 mg por día en los días cuando se dosifica, y se dosifica cada día de la semana (es decir, la dosificación continua).

En una modalidad, el AZD5363 se dosifica a un paciente en una cantidad de 200 - 350 mg por día en los días cuando se dosifica, y se dosifica cada día de la semana (es decir, la dosificación continua).

En una modalidad, el AZD5363 se dosifica a un paciente en una cantidad de 240 - 320 mg por día en los días cuando se dosifica, y se dosifica cada día de la semana (es decir, la dosificación continua).

En otra modalidad, el AZD5363 se dosifica a un paciente en una cantidad de 320 - 400 mg por día en los días cuando se dosifica, y se dosifica durante cuatro días consecutivos y después no se dosifica durante los 3 días consecutivos a partir de entonces dentro de un ciclo posológico de siete días.

En una modalidad, el AZD5363 se dosifica a un paciente en una cantidad de 300 - 500 mg por día en los días cuando se dosifica, y se dosifica durante cuatro días consecutivos y después no se dosifica durante los 3 días consecutivos a partir de entonces dentro de un ciclo posológico de siete días.

En una modalidad, se administran dosis de AZD5363 se dosifica a un paciente en una cantidad de 320 - 480 mg por día en los días cuando se dosifica, y se dosifica durante cuatro días consecutivos y después no se dosifica durante los 3 días consecutivos a partir de entonces dentro de un ciclo posológico de siete días.

En una modalidad, el AZD5363 se dosifica a un paciente en una cantidad de 300 - 650 mg por día en los días cuando se dosifica, y se dosifica durante dos días consecutivos y después no se dosifica durante los cinco días consecutivos a partir de entonces dentro de un ciclo posológico de siete días.

En una modalidad, el AZD5363 se dosifica a un paciente en una cantidad de 350 - 600 mg por día en los días cuando se dosifica, y se dosifica durante dos días consecutivos y después no se dosifica durante los cinco días consecutivos a partir de entonces dentro de un ciclo posológico de siete días.

En una modalidad, el AZD5363 se dosifica a un paciente en una cantidad de 300 - 1100 mg por día en los días cuando se dosifica, y se dosifica durante dos días consecutivos y después no se dosifica durante los cinco días consecutivos a partir de entonces dentro de un ciclo posológico de siete días.

En una modalidad, el AZD5363 se dosifica a un paciente en una cantidad de 400 - 1000 mg por día en los días cuando se dosifica, y se dosifica durante dos días consecutivos y después no se dosifica durante los cinco días consecutivos a partir de entonces dentro de un ciclo posológico de siete días.

El "otro integrante de la combinación" (como se ha definido anteriormente) se administrará (es decir, se administrarán dosis) normalmente a un animal de sangre caliente en una dosis unitaria, con una cantidad conocida por el médico experto como una dosis terapéuticamente eficaz. Para una forma farmacéutica única, los ingredientes activos se pueden combinar con una cantidad adecuada y conveniente de excipientes que puede variar desde aproximadamente de 5 a aproximadamente un 98 por ciento en peso de la composición total. Las formas farmacéuticas unitarias generalmente contendrán de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 500 mg de cada ingrediente activo. Sin embargo, la dosis diaria variará necesariamente dependiendo del hospedador tratado, la vía particular de administración y la gravedad de la enfermedad que se esté tratando. Por lo tanto, el médico que esté tratando a un paciente en particular podrá determinar la dosis óptima.

La dosis de cada uno de los fármacos y sus proporciones debe determinarse de manera que se alcancen los mejores efectos posibles del tratamiento, según definen las directrices nacionales e internacionales (que se revisan y redefinen periódicamente).

En una modalidad (cuando el "otro integrante de la combinación" es acetato de abiraterona), el acetato de abiraterona se dosifica a un paciente por vía oral en una cantidad de 750 - 1250 mg por día en los días cuando se dosifica.

En una modalidad (cuando el "otro integrante de la combinación" es acetato de abiraterona), el acetato de abiraterona se dosifica a un paciente por vía oral en una cantidad de 450 - 1250 mg por día en los días cuando se dosifica.

En una modalidad (cuando el "otro integrante de la combinación" es acetato de abiraterona), el acetato de abiraterona se dosifica a un paciente por vía oral en una cantidad de 450 - 1250 mg por día en los días cuando se dosifica, y se dosifica cada día de la semana (es decir, dosis continua).

En una modalidad (cuando el "otro integrante de la combinación" es acetato de abiraterona), el acetato de abiraterona se dosifica a un paciente por vía oral en una cantidad de 750 - 1250 mg por día en los días cuando se dosifica, y se dosifica cada día de la semana (es decir, dosis continua).

En otra modalidad (cuando el "otro integrante de la combinación" es acetato de abiraterona), el acetato de abiraterona se dosifica a un paciente por vía oral en una cantidad de 800 - 1200 mg por día en los días cuando se dosifica.

En otra modalidad (cuando el "otro integrante de la combinación" es acetato deabiraterona), el acetato de abiraterona se dosifica a un paciente por vía oral en una cantidad de 800 -1200 mg por día en los días cuando se dosifica, y se dosifica cada día de la semana (es decir, dosis continua).

En otra modalidad (cuando el "otro integrante de la combinación" es acetato de abiraterona), el acetato de abiraterona se dosifica a un paciente por vía oral en una cantidad de 900 - 1100 mg por día en los días cuando se dosifica.

En otra modalidad (cuando el "otro integrante de la combinación" es acetato de abiraterona), el acetato de abiraterona se dosifica a un paciente por vía oral en una cantidad de 900 - 1100 mg por día en los días cuando se dosifica, y se dosifica cada día de la semana (es decir, dosis continua).

En modalidades adicionales (cuando el "otro integrante de la combinación" es acetato de abiraterona), al paciente también se dosifica de una cantidad terapéuticamente eficaz de prednisona. Tal dosificación de prednisona puede tener lugar cada día de la semana. Una cantidad terapéuticamente eficaz de prednisona puede variar entre 5 - 20 mg por día (por ejemplo, un total de 10 mg por día).

En otras modalidades (cuando el "otro integrante de la combinación" es acetato de abiraterona), no se trata al paciente a la vez con prednisona.

En una modalidad (cuando el "otro integrante de la combinación" es MDV-3100), el MDV-3100 se dosifica a un paciente por vía oral en una cantidad de 140 - 180 mg por día en los días cuando se dosifica.

En otra modalidad (cuando el "otro integrante de la combinación" es MDV-3100), el MDV-3100 se dosifica a un paciente por vía oral en una cantidad de 150 - 170 mg por día en los días cuando se dosifica.

En una modalidad (cuando el "otro integrante de la combinación" es MDV-3100), el MDV-3100 se dosifica a un paciente por vía oral en una cantidad de 140 - 180 mg por día en los días cuando se dosifica, y se dosifica cada día de la semana (es decir, dosis continua).

En otra modalidad (cuando el "otro integrante de la combinación" es MDV-3100), el MDV-3100 se dosifica a un paciente por vía oral en una cantidad de 150 - 170 mg por día en los días cuando se dosifica, y se dosifica cada día de la semana (es decir, dosis continua).

Breve Descripción de las Figuras Figura 1: Inhibición del crecimiento celular e incremento de la muerte celular en células LNCaP como consecuencia del uso combinado de AZD5363 y MDV-3100.

Figura 2: Inhibición del crecimiento celular e incremento de la muerte celular en células VCAP como consecuencia del uso combinado de AZD5363 y MDV-3100.

Figura 3: Incremento de la eficacia antitumoral en el modelo de xenoinjerto de LNCaP como consecuencia del uso combinado de AZD5363 y bicalutamida.

La Figura 1 muestra el % de crecimiento promedio en células LNCaP para cada concentración de AZD5363, tanto como monoterapia como combinado con cinco concentraciones diferentes de MDV-3100, en el intervalo de 0.1 µ? a 10 µ? (n = 3). Los valores positivos (de un 0 a un 100%) muestran efectos antiproliferativos y los valores negativos (de un 0 a un - 100%) se refieren a la muerte celular. Estos resultados demuestran que AZD5363 como una monoterapia puede inhibir el crecimiento de las células LNCaP y puede inducir la muerte celular y este efecto se incrementa sinérgicamente mediante el tratamiento con MDV-3100.

La Figura 2 muestra el % de crecimiento promedio en células VCAP para cada concentración de AZD5363, tanto como monoterapia como combinado con cinco concentraciones de MDV-3100, en el intervalo de 0.1 µ? a 10 µ? (n = 3). Los valores positivos (de un 0 a un 100%) muestran efectos antiproliferativos y los valores negativos (de un 0 a un - 100%) se refieren a la muerte celular. Estos resultados demuestran que AZD5363 como una monoterapia puede inhibir el crecimiento de las células VCAP y este efecto se incrementa sinérgicamente mediante el tratamiento con DV-3100.

La Figura 3 muestra el volumen tumoral promedio en ratones cuando se tratan con una monoterapia y con una terapia combinada en la que participan AZD5363 y bicalutamida. Aunque no es algo explícito en la Figura, los datos de "AZD5363 + bicalutamida" que se muestran en la Figura se refieren a la misma dosificación y programación que la mostrada en la Figura de AZD5363 solo y de bicalutamida sola, es decir, 100 mg/kg de AZD5363 dos veces al día durante 5 días con un descanso de 2 días combinado con 50 mg/kg de bicalutamida dos veces al día.

Datos Experimentales AZD5363 Combinado con MDV-3100 Se cultivaron de manera rutinaria las líneas celulares tumorales prostáticas LNCaP y VCAP (American Tissue Culture Collection) en RMPI suplementado con un 10% de FCS y L-glutamina 2 mM. Para determinar el efecto de AZD5363 y MDV-3100, tanto como monoterapia como combinados, sobre el crecimiento celular, se llevó a cabo un ensayo de proliferación usando el criterio de valoración de Sytox Green para cuantificar el número de células vivas tras 5 días. Resumiendo, se sembraron las células LNCAP o VCAP en placas de 384 pocilios con una densidad de 1500 o 2500 células por pocilio, respectivamente, y se dejaron reposar para que se adhieran toda la noche. Las células fueron dosificadas con concentraciones crecientes de AZD5363 (0.01 - 1 mM), MDV-3100 (0.1 - 10 mM) o una combinación de cada agente en un formato de matriz 6x6. Tras 5 días de exposición al compuesto, el tinte de ácidos nucleicos Sytox Green (Invitrogen) diluido con amortiguador TBS-EDTA (TBS = solución salina amortiguada con Tris, EDTA = ácido etilendiaminatetraacético) se añadió a las células con una concentración final de 0.13 mmoles/l y se detectó el número de células muertas usando un Explorador Acumen. A continuación se permeabilizaron las células mediante la adición de saponina (concentración final de un 0.03%, diluida en amortiguador TBS- EDTA), se incubaron durante toda la noche y se cuantificó el recuento de células totales. A continuación se determinó el recuento de células vivas sustrayendo el número de células muertas por pocilio del número total de células. Se realizaron medidas anteriores a la dosis para indicar el número de células vivas al comienzo del experimento (Tz) y, por lo tanto, para disponer de una indicación de si el régimen de tratamiento había resultado en muerte celular. Los datos se presentan como % de crecimiento usando las fórmulas del NCI tal como sigue: [(Ti-Tz)/(C-Tz)] x 100 para concentraciones para las cuales Ti>/=Tz [(Ti-Tz)/Tz)] x 100 para concentraciones para las cuales T¡<Tz.

Donde "Tz" representa el número de células vivas a tiempo cero, "C" representa el crecimiento de control y "Ti" representa el número de células vivas en presencia de cada régimen farmacológico. Esta fórmula proporciona un porcentaje de crecimiento comprendido entre un -100% y un +100%. Las puntuaciones negativas se refieren a la muerte celular y las puntuaciones positivas se refieren a la antiproliferación. Los datos se presentan en la Figura 1 y en la Figura 2. El sinergismo de la combinación de fármacos se evaluó usando un método unificado descrito por C. Harbron (Stat. Med. 2010 Jul 20; 29(16): 1746-56). índices de Combinación v Valores P para los Tres Experimentos Un índice de combinación <1 indica sinergismo, los "valores p" se refieren a la significación estadística.

AZD5363 Combinado con Bicalutamida AZD5363 combinado con bicalutamida da como resultado una inhibición del crecimiento tumoral mayor que la monoterapia en un modelo de xenoinjerto ¡n vivo de cáncer de próstata resistente a la castración: Se implantaron células de cáncer de próstata LNCaP (sin PTEN, con el receptor androgénico) en el costado de ratones machos atímicos sin pelo. Se monitorizaron el crecimiento tumoral y la concentración del antígeno prostático específico (PSA, por sus siglas en inglés) en el suero. Cuando el PSA sérico excedió los 50 ng/ml, se castraron los ratones. Los ratones se dividieron aleatoriamente en grupos y el tratamiento comenzó cuando la concentración de PSA se recuperó hasta al menos 50 ng/ml. El tratamiento de tipo monoterapia de AZD5363 (100 mg/kg dos veces al día durante 5 días con un descanso de 2 días) dio como resultado una inhibición de un 56% del volumen tumoral, y el tratamiento de tipo monoterapia con bicalutamida (50 mg/kg, cada día), dio como resultado una inhibición de un 42% del volumen tumoral. La combinación fue significativamente más eficaz y dio como resultado una inhibición de un 85% del volumen tumoral. Estos datos muestran que AZD5363 combinado con el antagonista androgénico bicalutamida se tolera bien y da como resultado una mayor eficacia que las dosis de tipo monoterapia equivalentes de cada compuesto. Los resultados se muestran en la Figura 3.

Claims (17)

REIVINDICACIONES

1. Una combinación que comprende: AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, con un modulador de la señalización del receptor androgénico seleccionado entre: MDV-3100; AZD3514; abiraterona, o un profármaco de tipo éster de lo mismo; y bicalutamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. Una combinación de conformidad con la reivindicación 1, que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, con un modulador de la señalización del receptor androgénico que es MDV-3100.

3. Una combinación de conformidad con la reivindicación 1, que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, con un modulador de la señalización del receptor androgénico que es abiraterona o acetato de abiraterona, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

4. Una combinación, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, para su uso como un medicamento.

5. Una combinación, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, para su uso como un medicamento en el tratamiento del cáncer.

6. Una combinación, de conformidad con la reivindicación 5, en donde el cáncer es cáncer de próstata.

7. Una combinación, de conformidad con la reivindicación 5, en donde el cáncer es cáncer de próstata resistente a la castración.

8. Un kit que comprende: (a) AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable, en una primera forma farmacéutica unitaria; (b) MDV-3100 en una segunda forma farmacéutica unitaria; (c) un medio de envase para contener dichas primera y segunda formas farmacéuticas; y, opcionalmente, instrucciones de uso.

9. Un kit que comprende: (a) AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable, en una primera forma farmacéutica unitaria; (b) abiraterona o acetato de abiraterona; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en una segunda forma farmacéutica unitaria; (c) un medio de envase para contener dichas primera y segunda formas farmacéuticas; y, opcionalmente, instrucciones de uso.

10. Un kit de acuerdo con la reivindicación 6 o 7, en donde el kit se destina al uso en el tratamiento del cáncer.

11. Un kit de acuerdo con la reivindicación 6 o 7, en donde el kit se destina al uso en el tratamiento del cáncer de próstata.

12. Un kit de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el kit se destina al uso en el tratamiento del cáncer de próstata resistente a la castración.

13. Un tratamiento combinado que comprende la administración simultánea, secuencial o por separado de una cantidad eficaz de: AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, opcionalmente asociado con un diluyente o un portador farmacéuticamente aceptables; y una cantidad eficaz de MDV-3100, opcionalmente asociado con un diluyente o un portador farmacéuticamente aceptables, a un animal de sangre caliente, como un humano, que necesite un tratamiento terapéutico del mismo tipo, para su uso en el tratamiento del cáncer.

14. Un tratamiento combinado que comprende la administración simultánea, secuencial o por separado de una cantidad eficaz de: AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, opcionalmente asociado con un diluyente o un portador farmacéuticamente aceptables; y una cantidad eficaz de abiraterona o acetato de abiraterona, o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, opcionalmente asociado con un diluyente o un portador farmacéuticamente aceptables, a un animal de sangre caliente, como un humano, que necesite un tratamiento terapéutico del mismo tipo, para su uso en el tratamiento del cáncer.

15. Un tratamiento combinado, de conformidad con la reivindicación 13 o 14, para el tratamiento del cáncer de próstata.

16. El tratamiento combinado, de conformidad con la reivindicación 13 o 14, en donde el cáncer es cáncer de próstata resistente a la castración.

17. El tratamiento combinado, de conformidad con la reivindicación 13 o 14, en donde el cáncer es cáncer de próstata resistente a la castración metastásico.