KR20140098799A - 암의 병용 치료 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 AZD5363 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과, MDV-3100(또한 엔잘루타미드로 공지됨), AZD3514, 아비라테론(또는 이의 에스테르 프로드러그: 예를 들어 아비라테론 아세테이트), 및 바이칼루타미드 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 1 이상의 안드로겐 수용체 신호전달 조절제를 포함하는 배합물에 관한 것이다. 이 배합물 각각은 암 치료에 유용할 수 있다. 본 발명은 또한 이러한 배합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이며, 추가로 AZD5363 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 상기 기술된 바와 같은 1 이상의 안드로겐 수용체 신호전달 조절제와 함께, 인간과 같은 온혈 동물에 동시적으로, 순차적으로, 또는 개별적으로 투여하는 것을 포함하는, 암 치료를 위한 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 배합물을 포함하는 키트에 관한 것이다.

Description

암의 병용 치료{COMBINATION TREATMENT OF CANCER}
본 발명은, (S)-4-아미노-N-(1-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복사미드("AZD5363") 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 4-{3-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)-페닐]-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일}-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드("MDV-3100", 또한 엔잘루타미드로 공지됨), 1-{4-[2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)에틸]피페라진-1-일}에탄온("AZD3514"), (3β)-17-(피리딘-3-일)안드로스타-5,16-디엔-3-올("아비라테론" 또는 이의 에스테르 프로드러그: 예를 들어 "아비라테론 아세테이트") 및 N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)-페닐]-3-[(4-플루오로페닐)-설포닐]-2-히드록시-2-메틸프로판아미드("바이칼루타미드") 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 1 이상의 안드로겐 수용체 신호전달 조절제를 포함하는 배합물에 관한 것이다. 이 배합물들 중 각각은 암의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 본 발명은 또한 이러한 배합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이며, 추가로 AZD5363 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 상기 기술된 바와 같은 1 이상의 안드로겐 수용체 신호전달 조절제와 함께, 인간과 같은 온혈 동물에 동시적으로, 순차적으로 또는 개별적으로 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 배합물을 포함하는 키트에 관한 것이다.
암은 전세계적으로 대략 천만 명이 앓고 있다. 이러한 수치는 발병(incidence), 유행(prevalence) 및 사망을 포함한다. 아시아에서는 4.4 백만이 넘는 암 환자가 보고되고 있고, 여기서 동아시아의 경우 2.5 백만 명에 해당되며, 세계에서 가장 높은 발병률을 나타낸다. 그에 비해, 유럽은 2.8 백만 명이고, 북아메리카는 1.4 백만 명이며, 아프리카는 627,000 명에 해당한다.
영국과 미국에서는, 예를 들어, 세 명 중 한 명 이상이 생애 중 어느 시점에 암이 발병한다. 미국에서 암 치사율은 연간 대략 600,000 명에 해당하고, 사망자 4명 중 거의 한명에 해당하며, 모든 사망의 비율에서 심장 질환에 이어 두번째이고, 1-14세 어린이의 사망 원인으로서 교통사고에 이어 두번째에 해당하는 것으로 추정된다. 미국에서 추정된 암 발병률은 이제 해마다 약 1,380,000명의 신규 환자에 이르고 있으며, 이는 약 900,000명의 비-흑색반(non-melanotic)(기저 및 편평 세포) 피부암 환자를 배제한 것이다.
암은 또한 영국에서 사망률의 주된 원인이며 1997년에 거의 260,000 명의 신규 환자(비-흑색종 피부암 배제)가 등록되었다. 암은 주로 나이 든 사람에게서 발병하는 질환이며, 65% 정도가 65세 이상에서 발병한다. 19세기 중반 이래 영국에서 평균 수명 기대치는 거의 두 배로 증가했기 때문에, 암 위험에 놓인 인구도 증가하였다. 사망의 다른 원인, 예컨대 심장 질환에 의한 사망률은 최근에 감소했지만 암으로 인한 사망은 비교적 불변인 상태이다. 결과에 따르면, 세 명 중 한 명이 일생 동안 암 진단을 받을 것이고, 네 명 중 한 명이 암으로 사망할 것이다. 75세 이하 인구에서, 암으로 인한 사망은 허혈성 심장 질환 및 뇌졸중을 포함한 순환계 질환으로 인한 사망을 압도한다. 2000년에는 암으로 인해 151,200 명이 사망했다. 이들 중 1/5(22%) 이상이 폐암으로 사망했고, 1/4(26%)이 대장암, 유방암 및 전립선암으로 사망했다.
전세계적으로, 특정 유형의 암(위암, 유방암, 전립선암, 피부암 등)의 발병률과 치사율은 광범위한 지리적 차이를 나타내며 이는 인종적, 문화적, 및 특히 환경적인 영향에 기인한다. 200 종류가 넘는 다양한 암이 존재하지만 영국과 미국에서 진단된 모든 암환자의 절반 이상은 주요 4대 암인, 폐암, 유방암, 전립선암 및 결장직장암(colorectal)에 해당한다.
암 치료를 위한 현행 방안은 수술적 절제, 외부 빔 방사 요법 및/또는 전신 화학요법을 포함한다. 이들은 몇몇 암 유형에서는 부분적으로 성공적이지만, 나머지 암에 있어서는 성공적이지 못하다. 새롭고/새롭거나 향상된 요법적 치료에 대한 분명한 필요성이 존재한다.
AZD5363은 국제 특허 공개 공보 WO2009/047563에 다른 다수의 예시들 사이에 개시되어 있다. 상기 문헌에는, 그 문헌에 개시된 화합물이 "단독 요법으로 적용될 수 있거나 또는 본 발명의 화합물에 추가로 통상적인 수술, 방사선요법 또는 화학요법을 수반할 수 있다"는 것이 명시되어 있다. WO2009/047563에서는 또한 다수의 잠재적 항종양제들을 열거하였으나, WO2009/047563에서는 MDV-3100, AZD3514 또는 아비라테론에 대한 어떠한 언급도 없으며, 개시된 바이칼루타미드와 AZD5363의 구체적 배합물에 대한 언급도 없다.
놀랍게도, 본 발명에 따른 특정 배합물은 암 치료에 대한 특정 유익을 가질 수 있으며, 배합 성분을 단독으로 사용할 때에 반하여 배합물을 사용할 때 상승적 효과(synergistic effect)가 관찰된다.
본 발명에 따르면, 병용 치료는, 예를 들어 반응 정도, 반응 속도, 질환 진행 시간 또는 생존 기간에 의해 측정시, 효과가 이의 통상적인 용량에서의 병용 치료의 성분들 중 하나 또는 다른 것의 투여시 달성할 수 있는 것보다 치료적으로 우월한 경우, 상승적 효과를 제공하는 것으로 간주될 수 있다. 예를 들어, 병용 치료의 효과는, 단독으로 사용되는 경우의 AZD5363 또는 명시된 배합 성분들 중 하나로 달성할 수 있는 효과보다 배합물의 사용이 우월한 경우 상승적이다. 추가로, 병용 치료의 효과는, 단독으로 사용되는 경우의 AZD5363 또는 명시된 배합 성분들 중 하나에 반응하지 않는(또는 약하게 반응하는) 환자의 군에서 유익한 효과를 얻는 경우 상승적이다. 추가로, 병용 치료의 효과는, 성분들 중 하나를 이의 통상적인 용량으로 투여하고 다른 성분(들)은 감소된 용량으로 투여하며, 예를 들어 반응 정도, 반응 속도, 질환 진행 시간 또는 생존 기간에 의해 측정시, 치료 효과가 병용 치료의 성분들의 통상적인 양의 투여시 달성할 수 있는 것과 동등한 경우, 상승적 효과를 제공하는 것으로 간주될 수 있다. 특히, 반응 정도, 반응 속도, 질환 진행 시간 및 생존 데이터와 같은 1 이상의 요인에 대한 손실 없이, 특히 반응 지속 시간에 대한 손실 없이, 그러나 각 성분의 통상적인 용량이 사용될 경우 발생하는 것보다 더 적고/적거나 덜 문제가 되는 부작용을 가지면서, AZD5363 또는 명시된 배합 성분의 통상적인 용량을 감소시킬 수 있는 경우, 상승이 존재하는 것으로 간주한다.
더 나아가, 병용 치료의 효과는, 성분들 중 하나 또는 둘 다가 단독으로 사용되는 경우의 각 성분의 통상적인 용량에 대해 사용되는 투여 스케쥴보다 덜 자주 투여되면서도, 단독으로 사용되는 제제의 통상적인 양의 사용에 의해 달성되는 유익한 효과에 부정적인 영향을 미치지 않을 수 있는 경우, 상승적 효과를 제공하는 것으로 간주될 수 있다. 특히, 반응 정도, 반응 속도, 질환 진행 시간 및 생존 데이터와 같은 1 이상의 요인에 대한 손실 없이, 특히 반응 지속 시간에 대한 손실 없이, 그러나 각 성분의 통상적인 스케줄/용량이 사용될 경우 발생하는 것보다 더 적고/적거나 덜 문제가 되는 부작용을 가지면서, AZD5363 및/또는 명시된 배합 성분의 투여 빈도를 배합 성분들 중 하나를 단독으로 사용하는 경우 통상적인/요구되는 것에 비해 감소시킬 수 있는 경우, 상승이 존재하는 것으로 간주한다.
놀랍게도, 본 발명에 따르면, AZD5363와 특정 구체적 안드로겐 수용체 신호전달 조절제의 배합 사용은 상승적 효과를 제공하고 따라서 암을 치료하는 향상된 방법을 제공할 수 있다는 것이 밝혀졌다.
그러므로, 본 발명의 제1 측면에서는
AZD5363 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을
MDV-3100,
AZD3514,
아비라테론 또는 이의 에스테르 프로드러그, 및
바이칼루타미드
또는 이들의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 안드로겐 수용체 신호전달 조절제와 함께 포함하는 배합물을 제공한다.
약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어 무기 또는 유기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산의 산부가염이다.
본원의 임의 측면, 실시양태, 또는 특허청구범위에서, 아비라테론의 에스테르 프로드러그는 C1 - 6알카노일 기가 아비라테론의 히드록시 기에 부착된 화합물일 수 있다. 본원의 임의 측면, 실시양태, 또는 특허청구범위에서, 아비라테론의 에스테르 프로드러그는 C1 - 3알카노일 기가 아비라테론의 히드록시 기에 부착된 화합물일 수 있다. 본원의 임의 측면, 실시양태, 또는 특허청구범위에서, 아비라테론의 에스테르 프로드러그는 C2알카노일 기가 아비라테론의 히드록시 기에 부착된 화합물(즉, 아비라테론 아세테이트)일 수 있다.
본원에서 용어 "병용"이 사용되는 경우, 이는 배합물의 성분들을 동시적으로, 개별적으로, 또는 순차적으로 투여하는 것을 의미할 수 있는 것이 이해되어야 한다.
한 실시양태에서 "병용"은 배합물의 성분들을 동시적으로 투여하는 것을 의미한다.
한 실시양태에서 "병용"은 배합물의 성분들을 개별적으로 투여하는 것을 의미한다.
한 실시양태에서 "병용"은 배합물의 성분들을 순차적으로 투여하는 것을 의미한다.
상기 언급된 실시양태들은, 문맥에 달리 요구되지 않은 한, 본원에 정의된 바와 같은 다른 측면(들), 청구항(들) 또는 실시양태(들) 중 임의 하나 또는 조합과 조합되어 추가 측면, 실시양태 및 청구항을 제공할 수 있다.
투여가 순차적이거나 개별적인 경우, 제2 성분 투여에 대한 지연(delay)은 배합의 사용으로 인한 효과의 이익을 상실하지 않도록 해야 한다. 그러므로, 한 실시양태에서 이러한 순차적인 또는 개별적인 치료는 11일의 기간 이내에 배합물의 각 성분의 투여를 수반한다.
또 다른 실시양태에서 이 기간은 10일 이내이다.
또 다른 실시양태에서 이 기간은 9일 이내이다.
또 다른 실시양태에서 이 기간은 8일 이내이다.
또 다른 실시양태에서 이 기간은 7일 이내이다.
또 다른 실시양태에서 이 기간은 6일 이내이다.
또 다른 실시양태에서 이 기간은 5일 이내이다.
또 다른 실시양태에서 이 기간은 4일 이내이다.
또 다른 실시양태에서 이 기간은 3일 이내이다.
또 다른 실시양태에서 이 기간은 2일 이내이다.
또 다른 실시양태에서 이 기간은 24시간 이내이다.
또 다른 실시양태에서 이 기간은 12시간 이내이다.
또 다른 실시양태에서 이 기간은 8시간 이내이다.
또 다른 실시양태에서 이 기간은 6시간 이내이다.
주어진 투여 주기(dosage cycle) 내에서, 배합물의 한 특정 성분(A)를 다른 성분 (B) 이전에 투여하는 것, 즉 순차적 투여가 바람직할 수 있다. 그러므로, 순차적 투여를 다수의 연속적인 투여 주기로 사용하는 경우, A 그리고 그 후 B를 비교적 짧은 기간 내에 투여한 후에, 다시 A 그리고 그 후 B를 투여하기 전에 두 성분 모두가 투여되지 않는 비교적 더 긴 기간이 이어지는 것이 당연히 수반된다.
그러므로, 한 실시양태에서 순차적 투여는 투여 주기 내에 AZD5363를 투여한 후에 다른 배합 성분을 투여하는 순차적 투여를 포함한다.
본원에서, "다른 배합 성분"이 언급된 경우, 문맥에 달리 요구되지 않은 한, 이것은 MDV-3100, AZD3514, 아비라테론 또는 이의 에스테르 프로드러그, 또는 바이칼루타미드를 의미하며, 이는 본 발명의 추가 실시양태들의 범위를 제공하기 위한 것이다.
또 다른 실시양태에서 순차적 투여는 투여 주기 내에 '다른 배합 성분'(상기 정의된 바와 같음)를 투여한 후에 AZD5363을 투여하는 순차적 투여를 포함한다.
투여 주기는 어떠한 활성 배합 성분들도 투여되지 않는 여러 날수로 구분될 수 있다.
한 실시양태에서는,
AZD5363 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을
MDV-3100,
AZD3514,
아비라테론 또는 아비라테론 아세테이트, 및
바이칼루타미드
또는 이들의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 안드로겐 수용체 신호전달 조절제와 함께 포함하는 배합물을 제공한다.
한 실시양태에서는,
AZD5363 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을
MDV-3100,
AZD3514,
아비라테론 아세테이트, 및
바이칼루타미드
또는 이들의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 안드로겐 수용체 신호전달 조절제와 함께 포함하는 배합물을 제공한다.
한 실시양태에서는,
AZD5363 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을
MDV-3100,
AZD3514,
아비라테론, 및
바이칼루타미드
또는 이들의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 안드로겐 수용체 신호전달 조절제와 함께 포함하는 배합물을 제공한다.
한 실시양태에서는, AZD5363 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, MDV-3100와 함께 포함하는 배합물을 제공한다.
한 실시양태에서는, AZD5363을, MDV-3100와 함께 포함하는 배합물을 제공한다.
한 실시양태에서는, AZD5363 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, AZD3514 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 함께 포함하는 배합물을 제공한다.
한 실시양태에서는, AZD5363을, AZD3514와 함께 포함하는 배합물을 제공한다.
한 실시양태에서는, AZD5363 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 아비라테론 또는 이의 에스테르 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 함께 포함하는 배합물을 제공한다.
한 실시양태에서는, AZD5363 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 아비라테론 또는 아비라테론 아세테이트와 함께 포함하는 배합물을 제공한다.
한 실시양태에서는, AZD5363 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 아비라테론과 함께 포함하는 배합물을 제공한다.
한 실시양태에서는, AZD5363 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 아비라테론 아세테이트와 함께 포함하는 배합물을 제공한다.
한 실시양태에서는, AZD5363을, 아비라테론 또는 아비라테론 아세테이트와 함께 포함하는 배합물을 제공한다.
한 실시양태에서는, AZD5363 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 바이칼루타미드와 함께 포함하는 배합물을 제공한다.
한 실시양태에서는, AZD5363을, 바이칼루타미드와 함께 포함하는 배합물을 제공한다.
본 명세서에서는, 본원에 언급된 임의 개수의 측면들 또는 실시양태들이 (문맥이 달리 요구하지 않는 한) 서로간에 임의의 조합으로 조합되어 본 발명의 부가적인 실시양태를 제공할 수 있다.
암이 언급되는 경우, 이는 식도암(oesophageal cancer), 골수종, 간세포암, 췌장암, 자궁경부암, 유윙종양(ewings tumour), 신경아세포종, 카포시 육종, 난소암, 유방암, 결장직장암, 전립선암, 방광암, 흑색종, 폐암 - 비소세포 폐암(NSCLC), 및 소세포 폐암(SCLC), 위암, 두경부암, 뇌암, 신장암, 림프종 및 백혈병을 지칭할 수 있다.
한 실시양태에서, 암은 전립선암일 수 있다.
한 실시양태에서, 암은 호르몬 감수성 전립선암이다.
한 실시양태에서, 암은 거세 저항성 전립선암이다.
한 실시양태에서, 암은 비전이성 거세 저항성 전립선암이다.
또 다른 실시양태에서, 암은 전이된 상태에 있다.
그러므로, 한 실시양태에서, 암은 전이성 거세 저항성 전립선암이다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 암은 비전이된 상태에 있다.
그러므로, 한 실시양태에서, 암은 비전이성 거세 저항성 전립선암이다.
AZD5363은 WO2009/047563에 기술된 과정에 따라 제조될 수 있다. MDV-3100은 WO2006/124118에 기술된 과정에 따라 제조될 수 있다. AZD3514 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 WO2010/092371에 기술된 과정에 따라 제조될 수 있다. 아비라테론은 WO1993/20097에 기술된 과정에 따라 제조될 수 있다. 아비라테론의 에스테르 프로드러그, 예컨대 아비라테론 아세테이트는 당업자에게 공지된 에스테르화 조건 및 시약을 사용하여 아비라테론으로부터 제조될 수 있다. 바이칼루타미드는 EP0100172에 기술된 과정에 따라 제조될 수 있다.
본 발명에 따르면, 약제로서 사용하기 위한, AZD5363 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 MDV-3100을 포함하는 배합물이 제공된다.
본 발명에 따르면, 약제로서 사용하기 위한, AZD5363 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 AZD3514 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 배합물이 제공된다.
본 발명에 따르면, 약제로서 사용하기 위한, AZD5363 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 아비라테론 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 배합물이 제공된다.
본 발명에 따르면, 약제로서 사용하기 위한, AZD5363 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 아비라테론 아세테이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 배합물이 제공된다.
본 발명에 따르면, 약제로서 사용하기 위한, AZD5363 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 아비라테론 또는 아비라테론 아세테이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 배합물이 제공된다.
본 발명에 따르면, 약제로서 사용하기 위한, AZD5363 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 바이칼루타미드를 포함하는 배합물이 제공된다.
본 발명의 추가 측면에 따르면, AZD5363 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 MDV-3100을, 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 측면에 따르면, AZD5363 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 AZD3514 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 측면에 따르면, AZD5363 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 아비라테론 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 측면에 따르면, AZD5363 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 아비라테론 아세테이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
한 실시양태에서는,
(i) AZD5363 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물, 및
(ii) '다른 배합 성분' 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물
을 포함하는 의약품(pharmaceutical product)을 제공한다.
상기 본원에 이미 명시된 바와 같이, "다른 배합 성분"이 언급된 경우, 문맥에 달리 요구되지 않은 한, 이것은 MDV-3100, AZD3514, 아비라테론 또는 이의 에스테르 프로드러그(예: 아비라테론 아세테이트), 또는 바이칼루타미드 중 하나를 의미하며, 이는 본 발명의 추가 구체적 실시양태들의 범위를 제공하기 위한 것이다.
한 측면에서는, 인간과 같은 온혈 동물에서 암을 치료하는 방법으로서, 유효량의 AZD5363 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효량의 '다른 배합 성분'(상기 정의된 바와 같음) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 함께 배합으로 상기 동물에 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다.
암 치료가 언급되는 한 측면에서, 암 치료는 전이, 즉 암 전파의 예방 및 치료를 지칭할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
그러므로 본 발명의 배합물은, 전이가 없는 환자의 경우 이의 발생을 중단시키거나 전이가 일어나기 이전의 기간을 연장하는 치료에 사용되고, 이미 전이가 일어난 환자의 경우에는 전이 자체를 치료하는데 사용될 수 있다. 더 나아가 암 치료는 확립된 1차 종양(들) 및 진행성 1차 종양(들)의 치료를 의미할 수 있다.
그러므로, 한 측면에서 암 치료는 전이의 예방에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면에서 암 치료는 전이의 치료에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면에서 암 치료는 확립된 1차 종양(들) 또는 진행성 1차 종양(들)의 치료에 관한 것이다.
한 실시양태에서 암 치료는 1차 암 및 전이의 치료에 관한 것이다.
본원에서, 암 치료는 암 자체의 예방을 의미할 수 있다.
본 발명의 추가 측면에 따르면, AZD5363 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 '다른 배합 성분'(상기 정의된 바와 같음) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 임의로 사용 설명서와 함께 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 추가 측면에 따르면,
(a) 제1 단위 제형인 AZD5363 또는 이의 약학적으로 허용되는 염,
(b) 제2 단위 제형인 '다른 배합 성분'(상기 정의된 바와 같음) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염,
(c) 상기 제1 제형 및 제2 제형을 담기 위한 용기 수단, 및 임의로,
(d) 사용 설명서
를 포함하는 키트가 제공된다.
단위 제형의 한 예는 경구 투여용 정제(tablet)일 수 있다.
본 발명의 추가 측면에 따르면, 암 치료에 사용하기 위한, AZD5363 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 '다른 배합 성분'(상기 정의된 바와 같음) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 측면에 따르면, 암 치료에 사용하기 위한, '다른 배합 성분'(상기 정의된 바와 같음) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물과의 배합으로, AZD5363 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
약학 조성물은 예를 들면 정제 또는 캡슐과 같이 경구 투여에 적합한 형태, 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼과 같이 비경구 주사(정맥내, 피하, 근내, 혈관내 또는 주입(infusion) 포함)에 적합한 형태, 연고 또는 크림과 같은 국소 투여에 적합한 형태, 또는 좌약과 같이 직장 투여에 적합한 형태일 수 있다. 일반적으로 상기 조성물은 통상적인 부형제를 사용하여 통상적인 방식으로 제조될 수 있다.
본 발명의 추가 측면에 따르면, 암 치료에 사용하기 위한, AZD5363 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 '다른 배합 성분'(상기 정의된 바와 같음) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 임의로 사용 설명서와 함께 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 추가 측면에 따르면, 암 치료에 사용하기 위한,
(a) 제1 단위 제형인 AZD5363 또는 이의 약학적으로 허용되는 염,
(b) 제2 단위 제형인 '다른 배합 성분'(상기 정의된 바와 같음) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및
(c) 상기 제1 제형 및 제2 제형을 담기 위한 용기 수단, 및 임의로,
(d) 사용 설명서
를 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 암 치료를 위한 약제의 제조에서, '다른 배합 성분'(상기 정의된 바와 같음) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 배합인 AZD5363 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
의사에게는 배합 제품(combination product)의 사용을 위한 정확한 용량 및 스케줄을 결정하는 것이 알맞거나 의학적으로 적절할 것이기 때문에, 배합 제품의 활성 성분들은 단일 제형 내에 고정된 용량으로 함께 존재할 필요가 없다. 그러므로 의사 또는 약사는 예를 들어 인간과 같은 온혈 동물에서 암을 치료하기 위해 약물에서 동시적, 개별적, 또는 순차적 배합 사용이 준비된 활성 배합 제품을 포함하는 배합물 약제를 제조할 수 있다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 약물에서 사용하기 위한 배합물 약제의 제조에서, '다른 배합 성분'(상기 정의된 바와 같음) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과의 배합인 AZD5363 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 약물에서 동시적, 개별적, 또는 순차적 배합 사용을 위한 배합물 약제의 제조에서, '다른 배합 성분'(상기 정의된 바와 같음) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과의 배합인 AZD5363 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 암 치료를 위한 동시적, 개별적, 또는 순차적 배합 사용을 위한 배합물 약제의 제조에서, '다른 배합 성분'(상기 정의된 바와 같음) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과의 배합인 AZD5363 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 암 치료를 위한 동시적, 개별적, 또는 순차적 배합 사용을 위한 배합물 약제의 제조에서, '다른 배합 성분'(상기 정의된 바와 같음) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과의 배합인 AZD5363 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 암 치료를 위한 개별적 배합 사용을 위한 배합물 약제의 제조에서, '다른 배합 성분'(상기 정의된 바와 같음) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 배합인 AZD5363 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 암 치료를 위한 순차적 배합 사용을 위한 배합물 약제의 제조에서, '다른 배합 성분'(상기 정의된 바와 같음) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 배합인 AZD5363 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 암 치료를 위한 배합물 약제의 제조에서, '다른 배합 성분'(상기 정의된 바와 같음) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 배합인 AZD5363 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
그러므로 인간과 같은 온혈 동물에서 암 치료를 위한 약제의 제조에서, '다른 배합 성분'(상기 정의된 바와 같음) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 배합인 AZD5363 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 측면에 따르면, 암 치료에 사용하기 위한, AZD5363 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 '다른 배합 성분'(상기 정의된 바와 같음) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 배합물이 제공된다.
한 실시양태에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 암 치료에 사용하기 위한, AZD5363 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 '다른 배합 성분'(상기 정의된 바와 같음) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 암 치료에 사용하기 위한, AZD5363 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 '다른 배합 성분'(상기 정의된 바와 같음) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 AZD5363 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 '다른 배합 성분'(상기 정의된 바와 같음) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 온혈 동물에 동시적으로, 개별적으로, 또는 순차적으로 투여된다.
본 발명의 추가 측면에 따르면, 암 치료를 위한, 유효량의 AZD5363 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 임의로 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께, 및 유효량의 '다른 배합 성분'(상기 정의된 바와 같음) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 임의로 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께, 이러한 요법적 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에 (동시적으로, 개별적으로, 또는 순차적으로) 투여하는 것을 포함하는 병용 치료가 제공된다.
발명의 조성물은 당해 분야에 공지된 통상적인 약학적 부형제를 사용하여 통상적인 과정에 의해 수득할 수 있다. 따라서, 경구 용도로 의도된 조성물은 예를 들어, 1 이상의 착색제, 감미제, 향미제 및/또는 방부제를 함유할 수 있다.
AZD5363과 같은 화합물은 보통 5-5000 mg/㎡ 동물의 체면적(body area) 범위 내, 즉 약 0.1-100 mg/kg의 단위 용량으로 온혈 동물에 투여될 수 있고, 이는 보통 치료적 유효 용량을 제공한다. 정제 또는 캡슐과 같은 단위 용량은 보통, 예를 들어 1-250 mg의 활성 성분을 함유할 것이다. 바람직하게는 1-50 mg/kg 범위의 1일 용량(daily dose)이 이용되며, 예를 들면 4-7 mg/kg 1일 2회가 이용된다. 그러나, 1일 용량은 치료될 숙주, 구체적 투여 경로, 및 치료될 질병의 중증도에 따라 필연적으로 달라질 것이다. 따라서 임의의 특정 환자를 치료하는 의사는 최적 투여량을 결정할 것이다. 예를 들면, 경구 투여에 적합한 본 발명의 약학 조성물은 0.5% 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC) 내에 1-200 mg/mL의 AZD5363을 포함할 수 있다. 경구 투여에 적합한 대안적인 약학 제형은 일반적인 캡슐 내 결정 분말로서 AZD5363 단독의 사용을 수반한다.
한 실시양태에서, AZD5363은 투여하는 날들에 150-300 mg/일(day)로 환자에게 투여된다.
한 실시양태에서, AZD5363은 투여하는 날들에 200-350 mg/일로 환자에게 투여된다.
또 다른 실시양태에서, AZD5363은 투여하는 날들에 240-320 mg/일로 환자에게 투여된다.
또 다른 실시양태에서, AZD5363은 투여하는 날들에 320-400 mg/일로 환자에게 투여된다.
한 실시양태에서, AZD5363은 투여하는 날들에 300-500 mg/일로 환자에게 투여된다.
한 실시양태에서, AZD5363은 투여하는 날들에 320-480 mg/일로 환자에게 투여된다.
한 실시양태에서, AZD5363은 투여하는 날들에 300-650 mg/일로 환자에게 투여된다.
한 실시양태에서, AZD5363은 투여하는 날들에 350-600 mg/일로 환자에게 투여된다.
한 실시양태에서, AZD5363은 투여하는 날들에 300-1100 mg/일로 환자에게 투여된다.
한 실시양태에서, AZD5363은 투여하는 날들에 400-1000 mg/일로 환자에게 투여된다.
한 실시양태에서, AZD5363은 투여하는 날들에 150-300 mg/일로 환자에게 투여되고, 이는 일주일 내내 투여된다. (즉, 연속 투여)
한 실시양태에서, AZD5363은 투여하는 날들에 200-350 mg/일로 환자에게 투여되고, 이는 일주일 내내 투여된다. (즉, 연속 투여)
한 실시양태에서, AZD5363은 투여하는 날들에 240-320 mg/일로 환자에게 투여되고, 이는 일주일 내내 투여된다. (즉, 연속 투여)
또 다른 실시양태에서, AZD5363은 투여하는 날들에 320-400 mg/일로 환자에게 투여되며, 이는 7일의 투여 주기 내에서 연속 4일간 투여되고 이후 연속 3일간 투여되지 않는다.
한 실시양태에서, AZD5363은 투여하는 날들에 300-500 mg/일로 환자에게 투여되며, 이는 7일의 투여 주기 내에서 연속 4일간 투여되고 이후 연속 3일간 투여되지 않는다.
한 실시양태에서, AZD5363은 투여하는 날들에 320-480 mg/일로 환자에게 투여되며, 이는 7일의 투여 주기 내에서 연속 4일간 투여되고 이후 연속 3일간 투여되지 않는다.
한 실시양태에서, AZD5363은 투여하는 날들에 300-650 mg/일로 환자에게 투여되며, 이는 7일의 투여 주기 내에서 연속 2일간 투여되고 이후 연속 5일간 투여되지 않는다.
한 실시양태에서, AZD5363은 투여하는 날들에 350-600 mg/일로 환자에게 투여되며, 이는 7일의 투여 주기 내에서 연속 2일간 투여되고 이후 연속 5일간 투여되지 않는다.
한 실시양태에서, AZD5363은 투여하는 날들에 300-1100 mg/일로 환자에게 투여되며, 이는 7일의 투여 주기 내에서 연속 2일간 투여되고 이후 연속 5일간 투여되지 않는다.
한 실시양태에서, AZD5363은 투여하는 날들에 400-1000 mg/일로 환자에게 투여되며, 이는 7일의 투여 주기 내에서 연속 2일간 투여되고 이후 연속 5일간 투여되지 않는다.
'다른 배합 성분'(상기 정의된 바와 같음)은 보통 치료적 유효 용량으로서 숙련된 의사에게 공지된 양의 단위 용량으로 온혈 동물에 투여될 것이다. 단일 제형의 경우, 활성 성분은 총 조성물의 약 5 내지 약 98 중량%에서 달라질 수 있는 적절한 그리고 알맞은 양의 부형제와 함께 배합될 수 있다. 단위 제형은 일반적으로 약 20 mg 내지 약 500 mg의 각 활성 성분을 함유할 것이다. 그러나 1일 용량은 치료될 숙주, 구체적 투여 경로, 및 치료될 질병의 중증도에 따라 필연적으로 달라질 것이다. 따라서, 최적 투여량은 임의의 특정 환자를 치료하는 의사에 의해 결정될 수 있다.
각 약물의 투여량 및 이들의 비율은 국내 및 국제 가이드라인(주기적으로 검토 및 재정립됨)에서 정의된 바와 같은 최상의 가능한 치료 효과가 충족되도록 구성되어야 한다.
("다른 배합 성분"이 아비라테론 아세테이트인) 한 실시양태에서, 아비라테론 아세테이트는 투여하는 날들에 750-1250 mg/일로 환자에게 경구 투여된다.
("다른 배합 성분"이 아비라테론 아세테이트인) 한 실시양태에서, 아비라테론 아세테이트는 투여하는 날들에 450-1250 mg/일로 환자에게 경구 투여된다.
("다른 배합 성분"이 아비라테론 아세테이트인) 한 실시양태에서, 아비라테론 아세테이트는 투여하는 날들에 450-1250 mg/일로 환자에게 경구 투여되고, 이는 일주일 내내 투여된다. (즉, 연속 투여)
("다른 배합 성분"이 아비라테론 아세테이트인) 한 실시양태에서, 아비라테론 아세테이트는 투여하는 날들에 750-1250 mg/일로 환자에게 경구 투여되고, 이는 일주일 내내 투여된다. (즉, 연속 투여)
("다른 배합 성분"이 아비라테론 아세테이트인) 또 다른 실시양태에서, 아비라테론 아세테이트는 투여하는 날들에 800-1200 mg/일로 환자에게 경구 투여된다.
("다른 배합 성분"이 아비라테론 아세테이트인) 또 다른 실시양태에서, 아비라테론 아세테이트는 투여하는 날들에 800-1200 mg/일로 환자에게 경구 투여되고, 이는 일주일 내내 투여된다. (즉, 연속 투여)
("다른 배합 성분"이 아비라테론 아세테이트인) 또 다른 실시양태에서, 아비라테론 아세테이트는 투여하는 날들에 900-1100 mg/일로 환자에게 경구 투여된다.
("다른 배합 성분"이 아비라테론 아세테이트인) 또 다른 실시양태에서, 아비라테론 아세테이트는 투여하는 날들에 900-1100 mg/일로 환자에게 경구 투여되고, 이는 일주일 내내 투여된다. (즉, 연속 투여)
("다른 배합 성분"이 아비라테론 아세테이트인) 추가 실시양태에서, 환자는 또한 치료적 유효량의 프레드니손을 투여받는다. 이러한 프레드니손의 투여는 일주일 내내 실시될 수 있다. 프레드니손의 치료적 유효량은 5 내지 20 mg/일일 수 있다. (예: 총 10 mg/일)
("다른 배합 성분"이 아비라테론 아세테이트인) 다른 실시양태에서, 환자는 동시에 프레드니손으로 치료받지 않는다.
("다른 배합 성분"이 MDV-3100인) 한 실시양태에서, MDV-3100은 투여하는 날들에 140-180 mg/일로 환자에게 경구 투여된다.
("다른 배합 성분"이 MDV-3100인) 또 다른 실시양태에서, MDV-3100은 투여하는 날들에 150-170 mg/일로 환자에게 경구 투여된다.
("다른 배합 성분"이 MDV-3100인) 한 실시양태에서, MDV-3100은 투여하는 날들에 140-180 mg/일로 환자에게 경구 투여되고, 이는 일주일 내내 투여된다. (즉, 연속 투여)
("다른 배합 성분"이 MDV-3100인) 또 다른 실시양태에서, MDV-3100은 투여하는 날들에 150-170 mg/일로 환자에게 경구 투여되고, 이는 일주일 내내 투여된다. (즉, 연속 투여)
도면의 간단한 설명
도 1: AZD5363을 MDV-3100과 배합 사용한 LNCaP 세포에서의 세포 생장 억제 및 세포사 증진.
도 2: AZD5363을 MDV-3100과 배합 사용한 VCAP 세포에서의 세포 생장 억제 및 세포사 증진.
도 3: AZD5363을 바이칼루타미드와 배합 사용한 LNCaP 이종이식 모델에서의 항종양 효과 증진.
도 1은, 0.1μM 내지 10μM 범위에서, 단일 요법이거나 5가지 상이한 농도의 MDV-3100와의 배합인 AZD5363의 각 농도에 대한 LNCaP 세포의 평균 % 생장을 나타낸다(n=3). 양의 값(0 내지 100%)은 항증식 효과를 나타내고 음의 값(0 내지 -100%)은 세포 사멸을 나타낸다. 이 결과는 AZD5363이 단일 요법으로서 LNCaP 세포의 생장을 억제하고 세포사를 유도할 수 있으며, 이 효과는 MDV-3100과 함께 처리함으로써 상승적으로 증진된다는 것을 나타낸다.
도 2는, 0.1μM 내지 10μM 범위에서, 단일 요법이거나 5가지 상이한 농도의 MDV-3100와의 배합인 AZD5363의 각 농도에 대한 VCAP 세포의 평균 % 생장을 나타낸다(n=3). 양의 값(0 내지 100%)은 항증식 효과를 나타내고 음의 값(0 내지 -100%)은 세포 사멸을 나타낸다. 이 결과는 AZD5363이 단일 요법으로서 VCAP 세포의 생장을 억제할 수 있으며, 이 효과는 MDV-3100과 함께 처리함으로써 상승적으로 증진된다는 것을 나타낸다.
도 3은 AZD5363 및 바이칼루타미드를 수반하는 단일 요법 및 병용 요법으로 처리된 마우스의 평균 종양 부피를 나타낸다. 도면에서 명확하지는 않으나, 도면에 나타낸 "AZD5363 + 바이칼루타미드" 데이터는 AZD5363 단독에 대한 및 바이칼루타미드 단독에 대한 도면에서 나타난 바와 동일한 투여량 및 스케줄을 수반하며, 즉 바이칼루타미드 50mg/kg bd와의 배합인 AZD5363의 100mg/kg bd 5일간 투여, 2일간 비투여를 나타낸다.
실험 세부사항
AZD5363을 MDV-3100과 배합
LNCaP 및 VCAP 전립선 종양 세포주(American Tissue Culture Collection)를 10% FCS 및 2 mM L-글루타민을 보충한 RMPI에서 통상적으로 배양하였다. 세포 생장에 대한 단일 요법이거나 배합인 AZD5363 및 MDV-3100의 효과를 측정하기 위해서, 시톡스 그린 엔드포인트(Sytox Green endpoint)를 사용하여 증식 분석을 수행하여 5일 후 생세포수를 측정하였다. 간략하게, LNCaP 또는 VCAP 세포를 각각 384-웰(well) 플레이트에 웰당 1500 또는 2500 세포의 밀도로 씨딩(seed)하고, 하룻밤동안 두어 부착되게 하였다. 이후 세포에 6×6 매트릭스 포맷(matrix format)으로 AZD5363(0.01-1μM), MDV-3100(0.1-10μM) 또는 각 제제의 배합물을 농도를 증가시키면서 투여하였다. 화합물에 노출시킨 5일 후에, TBS-EDTA(TBS = 트리스 완충 용액, EDTA = 에틸렌디아민테트라아세트산) 버퍼로 희석한 시톡스 그린 핵산 염료(Invitrogen사제)를 세포에 0.13 mmol/L의 최종 농도로 첨가하고 아큐멘 익스플로러(Acumen Explorer)를 사용하여 죽은 세포수를 검출하였다. 이후 세포를 사포닌(0.03% 최종 농도, TBS-EDTA 버퍼로 희석)의 첨가에 의해 투과 가능하게 하고, 하룻밤동안 인큐베이트시킨 후 총 세포수를 측정하였다. 이후 생세포수를 총 세포수로부터 웰당 죽은 세포수를 뺌으로써 계산하였다. 투여 전 측정을 수행하여 실험 시작시의 생세포수(Tz)를 표시하고 따라서 치료 요법이 세포사를 일으켰는지에 대한 표지하도록 하였다.
NCI 화학식을 사용하여 % 생장으로 나타낸 데이터는 다음과 같다:
Ti≥Tz인 농도에 대해 [(Ti-Tz)/(C-Tz)] × 100
Ti<Tz인 농도에 대해 [(Ti-Tz)/Tz] × 100
여기서 'Tz'는 제로 시점에서의 생세포수를 나타내고, 'C'는 대조군 생장을 나타내며 'Ti'는 각 약물 요법의 존재 하의 생세포수를 나타낸다.
상기 식은 생장 백분율을 -100% 내지 +100%로 나타낸다. 음의 값은 세포 사멸을 나타내고 양의 값은 항증식을 나타낸다. 이 데이터는 도 1 및 도 2에 나타내었다. 약물 배합의 상승 효과는 C. Harbron(Stat. Med. 2010 Jul 20; 29(16): 1746-56)에 의해 기술된 통합 접근법을 사용하여 평가하였다.
세 실험에 대한 배합 지수(combination index, CI) 및 p 값
1 미만의 배합 지수는 상승 효과를 나타낸다. 'p 값'은 통계적 유의성에 관계된다.
Figure pct00001
AZD5363을 바이칼루타미드와 배합
AZD5363의 바이칼루타미드와의 배합물은 생체 내 거세 저항성 전립선암의 이종이식(xenograft) 모델에서 단일 요법보다 더 큰 종양 생장 억제를 유도하였다:
LNCaP 전립선암 세포(PTEN null, 안드로겐 수용체 양성)를 무흉선 수컷 누드 마우스의 측부에 이식하였다. 종양 생장 및 혈청 내 전립선 특이 항원(Prostate Specific Antigen, PSA)의 농도를 모니터링하였다. 혈청 PSA가 50 ng/mL를 초과할 때, 마우스를 거세시켰다. 마우스들을 무작위로 그룹핑하고 PSA 농도가 적어도 50 ng/mL로 회복될 때 치료를 개시하였다. AZD5363 단일 요법 치료(100 mg/kg bd, 5일간 투여, 2일간 비투여)는 종양 부피의 56% 억제를 유도하였고, 바이칼루타미드 단일 요법 치료(50 mg/kg qd)는 종양 부피의 42% 억제를 유도하였다. 배합물은 현저하게 더 효율적이었으며, 종양 부피의 85% 억제를 유도하였다. 이 데이터는 AZD5363 및 안드로겐 길항제 바이칼루타미드의 배합물이 우수하게 용인(tolerated)되고 각 화합물의 균등한 단일 요법 투여보다 더 큰 효과를 유도함을 보여준다. 결과를 도 3에 나타내었다.

Claims (17)

  1. AZD5363 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을
    MDV-3100,
    AZD3514,
    아비라테론 또는 이의 에스테르 프로드러그, 및
    바이칼루타미드
    또는 이들의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 안드로겐 수용체 신호전달 조절제와 함께 포함하는 배합물.
  2. 제1항에 있어서, AZD5363 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 MDV-3100인 안드로겐 수용체 신호전달 조절제와 함께 포함하는 배합물.
  3. 제1항에 있어서, AZD5363 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 아비라테론 또는 아비라테론 아세테이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 안드로겐 수용체 신호전달 조절제와 함께 포함하는 배합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 배합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 암 치료에서의 약제로서 사용하기 위한 배합물.
  6. 제5항에 있어서, 암은 전립선암인 배합물.
  7. 제5항에 있어서, 암은 거세 저항성 전립선암(castrate-resistant prostate cancer)인 배합물.
  8. (a) 제1 단위 제형인 AZD5363 또는 이의 약학적으로 허용되는 염,
    (b) 제2 단위 제형인 MDV-3100,
    (c) 상기 제1 제형 및 제2 제형을 담기 위한 용기 수단, 및 임의로,
    (d) 사용 설명서
    를 포함하는 키트.
  9. (a) 제1 단위 제형인 AZD5363 또는 이의 약학적으로 허용되는 염,
    (b) 제2 단위 제형인 아비라테론 또는 아비라테론 아세테이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염,
    (c) 상기 제1 제형 및 제2 제형을 담기 위한 용기 수단, 및 임의로,
    (d) 사용 설명서
    를 포함하는 키트.
  10. 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 키트는 암 치료에 사용하기 위한 것인 키트.
  11. 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 키트는 전립선암 치료에 사용하기 위한 것인 키트.
  12. 제10항에 있어서, 상기 키트는 거세 저항성 전립선암 치료에 사용하기 위한 것인 키트.
  13. 유효량의 AZD5363 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 임의로 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께, 그리고
    유효량의 MDV-3100을, 임의로 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께,
    이러한 요법적 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에 동시적으로, 개별적으로, 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 암 치료에 사용하기 위한 병용 치료.
  14. 유효량의 AZD5363 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 임의로 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께, 그리고
    유효량의 아비라테론 또는 아비라테론 아세테이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 임의로 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께,
    이러한 요법적 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에 동시적으로, 개별적으로, 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 암 치료에 사용하기 위한 병용 치료.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 전립선암의 치료를 위한 병용 치료.
  16. 제13항 또는 제14항에 있어서, 암은 거세 저항성 전립선암인 병용 치료.
  17. 제13항 또는 제14항에 있어서, 암은 전이성의 거세 저항성 전립선암인 병용 치료.
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