JP2015500225A - 癌の併用処置 - Google Patents

癌の併用処置 Download PDF

Info

Publication number
JP2015500225A
JP2015500225A JP2014543977A JP2014543977A JP2015500225A JP 2015500225 A JP2015500225 A JP 2015500225A JP 2014543977 A JP2014543977 A JP 2014543977A JP 2014543977 A JP2014543977 A JP 2014543977A JP 2015500225 A JP2015500225 A JP 2015500225A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
combination
pharmaceutically acceptable
azd5363
acceptable salt
cancer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2014543977A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6309454B2 (ja
JP2015500225A5 (ja
Inventor
デイヴィーズ，バリー・ロバート
Original Assignee
アストラゼネカ アクチボラグ
アストラゼネカ アクチボラグ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47295082&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2015500225(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by アストラゼネカ アクチボラグ, アストラゼネカ アクチボラグ filed Critical アストラゼネカ アクチボラグ
Publication of JP2015500225A publication Critical patent/JP2015500225A/ja
Publication of JP2015500225A5 publication Critical patent/JP2015500225A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6309454B2 publication Critical patent/JP6309454B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本発明は、ＡＺＤ５３６３または薬学的に許容しうるその塩と、ＭＤＶ−３１００（エンザルタミドとしても知られる）、ＡＺＤ３５１４、アビラテロン（もしくはそのエステルプロドラッグ：例えば酢酸アビラテロン）、およびビカルタミド；または薬学的に許容しうるそれらの塩から選択される少なくとも１つのアンドロゲン受容体シグナル伝達モジュレーターとを含む組み合わせに関する。これらの各組み合わせは、癌の処置に有用であることができる。本発明はまた、そのような組み合わせを含む薬学的組成物に関し、さらに、ＡＺＤ５３６３または薬学的に許容しうるその塩を、少なくとも１つの上記アンドロゲン受容体シグナル伝達モジュレーターと一緒に、ヒトなどの温血動物に同時、逐次的または個別に投与することを含む、癌を処置するための処置方法に関する。本発明は、そのような組み合わせを含むキットにも関連する。【選択図】図３

Description

本発明は、（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（“ＡＺＤ５３６３”）または薬学的に許容しうるその塩と、４−｛３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル｝−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（“ＭＤＶ−３１００”、エンザルタミドとしても知られる）、１−｛４−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリド−アジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝エタノン（“ＡＺＤ３５１４”）、（３β）−１７−（ピリジン−３−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−３−オール（“アビラテロン”もしくはそのエステルプロドラッグ：例えば“酢酸アビラテロン”）、およびＮ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）−スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（“ビカルタミド”）；または薬学的に許容しうるそれらの塩から選択される少なくとも１つのアンドロゲン受容体シグナル伝達モジュレーターとを含む組み合わせに関する。これらの各組み合わせは、癌の処置または予防に有用であることができる。本発明はまた、そのような組み合わせを含む薬学的組成物に関し、さらに、ＡＺＤ５３６３または薬学的に許容しうるその塩を、少なくとも１つの上記アンドロゲン受容体シグナル伝達モジュレーターと一緒に、ヒトなどの温血動物に同時、逐次的、または個別に投与することを含む処置方法に関する。本発明は、そのような組み合わせを含むキットにも関連する。
世界中で推定１千万人が癌にかかる。この数字には、発生数、有病数および死亡数が含まれる。世界中で最も高い発生率を有するアジアからは、東アジアからの２５０万例を含め、４４０万を超える癌症例が報告されている。ちなみに、欧州は２８０万例、北米は１４０万例、アフリカは６２７０００例を有する。
例えば、英国および米国では、３人中１人より多くの人が人生のある時点で癌を発症する。米国での癌死亡数は年間約６０万人で、死亡者のおよそ４人に１人の割合を占めると推定される。これは、全死亡数のパーセントで心疾患に次ぐ２番目であり、１〜１４才の小児の死因としては不慮の事故に次ぐ。現在、米国における推定癌発生数は、非黒色（基底および扁平細胞）皮膚癌の約９０万例を除き、新規症例で年間約１３８万例である。
癌は英国でも病的状態の主要因であり、１９９７年にはほぼ２６万件の新規症例（非黒色腫皮膚癌を除く）が登録されている。癌は主に高齢者が罹る疾患であり、症例の６５％は６５才より年長者で発症している。英国の平均寿命は１９世紀半ば以降約２倍になり、癌のリスクに曝されている人口は増大した。心疾患など他の死因による死亡率は近年低下しているが、癌による死亡数は比較的変動がないままである。結果として、３人に１人が存命中に癌と診断され、４人に１人が癌により死亡する。７５才未満の人では、癌による死亡数は、虚血性心疾患および発作などの循環系疾患による死亡数より多い。２０００年には、癌による死亡は１５１２００例であった。これらの５分の１より多く（２２％）は肺癌により、４分の１（２６％）は大腸、乳房および前立腺の癌によるものであった。
世界的に見て、ある種の癌（胃、乳房、前立腺、皮膚など）の発生率および死亡率には、人種的、文化的、および特に環境的な影響に起因する大きな地理的差異がある。２００を超えるさまざまな種類の癌が存在するが、英国および米国では、主要な４種類、すなわち肺、乳房、前立腺および結腸直腸の癌が、診断される全症例の半数より多くを占める。
癌を処置するための現在の選択肢としては、外科的切除、外照射療法および／または全身化学療法が挙げられる。これらは、いくつかの形の癌で部分的に効果を示しているが、他のものでは効果を示していない。新規および／または改善された治療的処置が明らかに必要とされている。
国際特許出願公開ＷＯ２００９／０４７５６３号には、他の多くの例に混じってＡＺＤ５３６３が開示されている。この出願では、該出願中に開示されている化合物が“単独療法として施用することができ、または、本発明の化合物に加えて、従来の外科手術、放射線療法もしくは化学療法を伴うことができる”と記載されている。続いてＷＯ２００９／０４７５６３号には多くの潜在的な抗腫瘍薬が挙げられているが、ＷＯ２００９／０４７５６３号のどこにもＭＤＶ−３１００、ＡＺＤ３５１４またはアビラテロンに関する記載はなく、ＡＺＤ５３６３とビカルタミドの具体的な組み合わせはどこにも開示されていない。
国際特許出願公開ＷＯ２００９／０４７５６３号
意外にも、本発明に従ったある種の組み合わせは、癌の処置にとりわけ有益であることができる。これに関し、該組み合わせを用いると、組み合わせのパートナーのいずれかを単独で用いる場合と比較して、相乗効果が観察される。
本発明によると、併用処置は、例えば、応答の程度、応答率、疾患の進行にかかる時間、または生存期間により測定して、効果が、併用処置の一方または他方をその従来の用量で投薬したときに達成しうる効果より治療的に優れている場合、相乗効果をもたらしていると考えることができる。例えば、併用処置の効果は、組み合わせの使用が、ＡＺＤ５３６３、または具体的な組み合わせのパートナーの１つを単独で用いたときに達成しうる効果より優れている場合、相乗的である。さらに、併用処置の効果は、単独で用いたときにＡＺＤ５３６３、または具体的な組み合わせのパートナーの１つに応答しない（または十分に応答しない）患者群において有益な効果を得られる場合、相乗的である。これに加えて、成分の１つを従来の用量で投薬し、他の成分（１以上）を低減した用量で投薬し、例えば、応答の程度、応答率、疾患の進行にかかる時間、または生存期間により測定した治療効果が、併用処置の成分を従来の量で投薬したときに達成しうる効果と同等である場合、併用処置の効果は相乗効果をもたらすと考えることができる。とりわけ、ＡＺＤ５３６３または具体的な組み合わせのパートナーの従来の用量を、応答の程度、応答率、疾患の進行にかかる時間、および生存データなどの１以上の因子を損なうことなく、とりわけ応答の持続期間を損なうことなく、従来の用量で各成分を用いる場合に生じる副作用に比べ少ない、および／または軽い副作用で低減することができれば、相乗作用は存在するとみなす。
さらに、併用処置の効果は、作用物質を単独で用いて従来量で用いることにより通常なら達成されるはずの有益な効果に悪影響を及ぼすことなく、成分の一方または両方を、単独で用いるときに各成分の従来の投薬に用いられる投薬スケジュールより少ない頻度で投薬することができる場合、相乗効果をもたらすと考えることができる。とりわけ、ＡＺＤ５３６３および／または具体的な組み合わせのパートナーの投薬頻度を、組み合わせのパートナーの一方を単独で用いるときに通常なら従来どおり／必要とされるであろう頻度と比較して、応答の程度、応答率、疾患の進行にかかる時間、および生存データなどの１以上の因子を損なうことなく、とりわけ応答の持続期間を損なうことなく、各成分の従来のスケジュール／用量を用いる場合に生じる副作用に比べ少ない、および／または軽い副作用で低減することができれば、相乗作用は存在するとみなす。
意外にも、本発明によれば、ＡＺＤ５３６３とある種の具体的なアンドロゲン受容体シグナル伝達モジュレーターとの併用は相乗効果をもたらし、したがって、癌の改善された処置方法を提供することができることが見いだされた。
図１は、単剤療法としてのＡＺＤ５３６３または０．１μＭ〜１０μＭの異なる５濃度のＭＤＶ−３１００との組み合わせでのＡＺＤ５３６３の各濃度に対する、ＬＮＣａＰ細胞における平均成長％を示す（ｎ＝３）。 図２は、単剤療法としてのＡＺＤ５３６３または０．１μＭ〜１０μＭの５濃度のＭＤＶ−３１００との組み合わせでのＡＺＤ５３６３の各濃度に対する、ＶＣＡＰ細胞における平均成長％を示す（ｎ＝３）。 図３は、ＡＺＤ５３６３およびビカルタミドが関与する単剤療法および併用療法で処置したときのマウスにおける平均腫瘍体積を示している。
したがって、本発明の第１の観点において、以下を含む組み合わせを提供する：
ＡＺＤ５３６３または薬学的に許容しうるその塩；
と、以下から選択されるアンドロゲン受容体シグナル伝達モジュレーター：
ＭＤＶ−３１００；
ＡＺＤ３５１４；
アビラテロンもしくはそのエステルプロドラッグ；および
ビカルタミド；
または薬学的に許容しうるそれらの塩。
薬学的に許容しうる塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸もしくはマレイン酸などの無機または有機酸との酸付加塩である。
本明細書中の任意の観点、態様または請求項において、アビラテロンのエステルプロドラッグは、アビラテロンのヒドロキシル基にＣ１−６アルカノイル基が付着している化合物であることができる。本明細書中の任意の観点、態様または請求項において、アビラテロンのエステルプロドラッグは、アビラテロンのヒドロキシル基にＣ１−３アルカノイル基が付着している化合物であることができる。本明細書中の任意の観点、態様または請求項において、アビラテロンのエステルプロドラッグは、アビラテロンのヒドロキシル基にＣ２アルカロイル(alkaloyl)基が付着している化合物（例えば酢酸アビラテロン）であることができる。
本明細書では、“組み合わせ”という用語を用いる場合、これは、組み合わせの成分の同時、個別または逐次投与をさすことができると理解すべきである。
一態様において、“組み合わせ”は、組み合わせの成分の同時投与をさす。
一態様において、“組み合わせ”は、組み合わせの成分の個別投与をさす。
一態様において、“組み合わせ”は、組み合わせの成分の逐次投与をさす。
上記態様は、文脈上そうではないことが必要でない限り、さらなる観点、態様および請求項を提供するために、本明細書で定義される他の観点（１以上）、請求項（１以上）または態様（１以上）のいずれか１つまたは組み合わせと組み合わせることができる。
投与が逐次的または個別である場合、第２の成分を投与するまでの遅延は、組み合わせの使用により生じる効果の利益が失われるほどであるべきではない。したがって、一態様において、そのような逐次的または個別処置は、組み合わせの各成分を１１日の期間以内に投与することを包含することができる。
他の一態様において、この期間は１０日以内である。
他の一態様において、この期間は９日以内である。
他の一態様において、この期間は８日以内である。
他の一態様において、この期間は７日以内である。
他の一態様において、この期間は６日以内である。
他の一態様において、この期間は５日以内である。
他の一態様において、この期間は４日以内である。
他の一態様において、この期間は３日以内である。
他の一態様において、この期間は２日以内である。
他の一態様において、この期間は２４時間以内である。
他の一態様において、この期間は１２時間以内である。
他の一態様において、この期間は８時間以内である。
他の一態様において、この期間は６時間以内である。
所定の投与周期内では、組み合わせの一方の具体的成分（Ａ）を他方（Ｂ）に先立ち投与する−すなわち逐次投薬が有利である可能性がある。したがって、逐次投薬を複数の継続的投与周期で用いる場合、比較的短い期間内にＡ、次にＢを投与し、続いていずれの成分も投薬しない比較的長い期間の後、再びＡ、次にＢを投薬することが、必然的に包含される。
したがって、一態様において、逐次投与は、ある投与周期内に、組み合わせの他のパートナーの投与に先立ちＡＺＤ５３６３を逐次投与することを含む。
本明細書では、“組み合わせの他のパートナー”について言及する場合、文脈上そうではないことが必要でない限り、これは、本発明のさまざまなさらなる態様を提供するために、ＭＤＶ−３１００；ＡＺＤ３５１４；アビラテロンもしくはそのエステルプロドラッグ；またはビカルタミドをさす。
他の一態様において、逐次投与は、ある投与周期でＡＺＤ５３６３の投与に先立ち‘組み合わせの他のパートナー’（上記のような）を逐次投与することを含む。
投与周期は、組み合わせの活性成分のいずれも投与されない何日かにより分けることができる。
一態様において、以下を含む組み合わせを提供する：
ＡＺＤ５３６３または薬学的に許容しうるその塩；
と、以下から選択されるアンドロゲン受容体シグナル伝達モジュレーター：
ＭＤＶ−３１００；
ＡＺＤ３５１４；
アビラテロンもしくは酢酸アビラテロン；および
ビカルタミド；
または薬学的に許容しうるそれらの塩。
一態様において、以下を含む組み合わせを提供する：
ＡＺＤ５３６３または薬学的に許容しうるその塩；
と、以下から選択されるアンドロゲン受容体シグナル伝達モジュレーター：
ＭＤＶ−３１００；
ＡＺＤ３５１４；
酢酸アビラテロン；および
ビカルタミド；
または薬学的に許容しうるそれらの塩。
一態様において、以下を含む組み合わせを提供する：
ＡＺＤ５３６３または薬学的に許容しうるその塩；
と、以下から選択されるアンドロゲン受容体シグナル伝達モジュレーター：
ＭＤＶ−３１００；
ＡＺＤ３５１４；
アビラテロン；および
ビカルタミド；
または薬学的に許容しうるそれらの塩。
一態様において、ＡＺＤ５３６３または薬学的に許容しうるその塩とＭＤＶ−３１００を含む組み合わせを提供する。
一態様において、ＡＺＤ５３６３とＭＤＶ−３１００を含む組み合わせを提供する。
一態様において、ＡＺＤ５３６３または薬学的に許容しうるその塩と、ＡＺＤ３５１４または薬学的に許容しうるその塩とを含む組み合わせを提供する。
一態様において、ＡＺＤ５３６３とＡＺＤ３５１４を含む組み合わせを提供する。
一態様において、ＡＺＤ５３６３または薬学的に許容しうるその塩と、アビラテロンもしくはそのエステルプロドラッグまたは薬学的に許容しうるその塩とを含む組み合わせを提供する。
一態様において、ＡＺＤ５３６３または薬学的に許容しうるその塩と、アビラテロンまたは酢酸アビラテロンを含む組み合わせを提供する。
一態様において、ＡＺＤ５３６３または薬学的に許容しうるその塩とアビラテロンを含む組み合わせを提供する。
一態様において、ＡＺＤ５３６３または薬学的に許容しうるその塩と酢酸アビラテロンを含む組み合わせを提供する。
一態様において、ＡＺＤ５３６３と、アビラテロンまたは酢酸アビラテロンを含む組み合わせを提供する。
一態様において、ＡＺＤ５３６３または薬学的に許容しうるその塩とビカルタミドを含む組み合わせを提供する。
一態様において、ＡＺＤ５３６３とビカルタミドを含む組み合わせを提供する。
本明細書では、本明細書中に記載する任意の数の観点または態様を互いとの任意の組み合わせで組み合わせて（文脈上そうではないことが必要でない限り）、本発明の追加的態様を提供することができる。
癌について言及する場合、それは、食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、子宮頸癌、ユーイング腫瘍、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）および小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭頸部癌、脳腫瘍、腎癌、リンパ腫ならびに白血病をさすことができる。
一態様において、癌は前立腺癌であることができる。
一態様において、癌はホルモン感受性前立腺癌である。
一態様において、癌は去勢抵抗性(castrate-resistant)前立腺癌である。
一態様において、癌は非転移性去勢抵抗性前立腺癌である。
他の一態様において、癌は転移状態にある。
したがって、一態様において、癌は転移性去勢抵抗性前立腺癌である。
本発明の他の一態様において、癌は非転移状態にある。
したがって、一態様において、癌は非転移性去勢抵抗性前立腺癌である。
ＡＺＤ５３６３は、国際公開ＷＯ２００９／０４７５６３号に記載の手順に従って調製することができる。ＭＤＶ−３１００は、国際公開ＷＯ２００６／１２４１１８号に記載の手順に従って調製することができる。ＡＺＤ３５１４および薬学的に許容しうるその塩は、国際公開ＷＯ２０１０／０９２３７１号に記載の手順に従って調製することができる。アビラテロンは、国際公開ＷＯ１９９３／２００９７号に記載の手順に従って調製することができる。アビラテロンのエステルプロドラッグ、例えば酢酸アビラテロンは、当業者に周知のエステル化条件および試薬を用いてアビラテロンから調製することができる。ビカルタミドは、欧州特許ＥＰ０１００１７２号に記載の手順に従って調製することができる。
本発明に従って、医薬として用いるための、ＡＺＤ５３６３または薬学的に許容しうるその塩とＭＤＶ−３１００を含む組み合わせを提供する。
本発明に従って、医薬として用いるための、ＡＺＤ５３６３または薬学的に許容しうるその塩と、ＡＺＤ３５１４または薬学的に許容しうるその塩とを含む組み合わせを提供する。
本発明に従って、医薬として用いるための、ＡＺＤ５３６３または薬学的に許容しうるその塩と、アビラテロンまたは薬学的に許容しうるその塩とを含む組み合わせを提供する。
本発明に従って、医薬として用いるための、ＡＺＤ５３６３または薬学的に許容しうるその塩と、酢酸アビラテロンまたは薬学的に許容しうるその塩とを含む組み合わせを提供する。
本発明に従って、医薬として用いるための、ＡＺＤ５３６３または薬学的に許容しうるその塩と、アビラテロンもしくは酢酸アビラテロンまたは薬学的に許容しうるその塩とを含む組み合わせを提供する。
本発明に従って、医薬として用いるための、ＡＺＤ５３６３または薬学的に許容しうるその塩とビカルタミドを含む組み合わせを提供する。
本発明のさらなる観点に従って、ＡＺＤ５３６３または薬学的に許容しうるその塩とＭＤＶ−３１００とを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と共同して含む薬学的組成物を提供する。
本発明のさらなる観点に従って、ＡＺＤ５３６３または薬学的に許容しうるその塩と、ＡＺＤ３５１４または薬学的に許容しうるその塩とを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と共同して含む薬学的組成物を提供する。
本発明のさらなる観点に従って、ＡＺＤ５３６３または薬学的に許容しうるその塩と、アビラテロンまたは薬学的に許容しうるその塩とを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と共同して含む薬学的組成物を提供する。
本発明のさらなる観点に従って、ＡＺＤ５３６３または薬学的に許容しうるその塩と、酢酸アビラテロンまたは薬学的に許容しうるその塩とを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と共同して含む薬学的組成物を提供する。
一態様において、以下を含む薬学的製品を提供する：
（ｉ）ＡＺＤ５３６３または薬学的に許容しうるその塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と共同して含む薬学的組成物；および
（ｉｉ）‘組み合わせの他のパートナー’または薬学的に許容しうるその塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と共同して含む薬学的組成物。
既に上記したように、“組み合わせの他のパートナー”について言及する場合、文脈上そうではないことが必要でない限り、これは、本発明のさまざまなさらなる具体的態様を提供するために、ＭＤＶ−３１００；ＡＺＤ３５１４；アビラテロンもしくはそのエステルプロドラッグ（例えば酢酸アビラテロン）；またはビカルタミドの１つをさす。
一観点において、ヒトなどの温血動物における癌の処置方法であって、前記動物に、有効量のＡＺＤ５３６３または薬学的に許容しうるその塩を、有効量の‘組み合わせの他のパートナー’（先に定義したような）または薬学的に許容しうるその塩と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
一観点において、癌の処置について述べる場合、これは、転移すなわち癌の拡散の防止および転移の処置をさすことができることを、理解すべきである。
したがって、本発明の組み合わせは、転移を有さない患者を処置するために用いると、転移の発生を阻止するか、転移が生じるまでの期間を長くすることができ、既に転移を有する患者に用いると、転移自体を処置することができる。さらに、癌の処置は、定着した原発腫瘍（１または複数）および発生中の原発腫瘍（１または複数）の処置をさすことができる。
したがって、一観点において、癌の処置は転移の防止に関する。
本発明の他の一観点において、癌の処置は転移の処置に関する。
本発明の他の一観点において、癌の処置は、定着した原発腫瘍（１もしくは複数）または発生中の原発腫瘍（１もしくは複数）の処置に関する。
一態様において、癌の処置は、原発性癌および転移の処置に関する。
本明細書において、癌の処置は、癌それ自体の防止をさすことができる。
本発明のさらなる観点に従って、ＡＺＤ５３６３または薬学的に許容しうるその塩と、‘組み合わせの他のパートナー’（先に定義したような）または薬学的に許容しうるその塩を、所望により使用説明書とともに含むキットを提供する。
本発明のさらなる観点に従って、以下を含むキットを提供する：
ａ）第１の単位剤形にあるＡＺＤ５３６３または薬学的に許容しうる塩；
ｂ）第２の単位剤形にある‘組み合わせの他のパートナー’（先に定義したような）または薬学的に許容しうるその塩；
ｃ）前記第１および第２の剤形を入れるための容器手段；ならびに所望により
ｄ）使用説明書。
単位剤形の一例は、経口投与のための錠剤であることができる。
本発明のさらなる観点に従って、ＡＺＤ５３６３または薬学的に許容しうるその塩と、‘組み合わせの他のパートナー’（先に定義したような）または薬学的に許容しうるその塩とを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と共同して含む、癌の処置に使用するための薬学的組成物を提供する。
本発明のさらなる観点に従って、癌の処置に使用するために、ＡＺＤ５３６３または薬学的に許容しうるその塩を薬学的に許容しうる希釈剤または担体と共同して含む薬学的組成物を、‘組み合わせの他のパートナー’（先に定義したような）または薬学的に許容しうるその塩を薬学的に許容しうる希釈剤または担体と共同して含む薬学的組成物と組み合わせて、提供する。
薬学的組成物は、例えば錠剤もしくはカプセルのように経口投与に適した形か、滅菌溶液剤、懸濁剤もしくは乳剤のように注射剤（静脈内、皮下、筋肉内、血管内もしくは注入を含む）に適した形か、軟膏もしくはクリームのように局所投与に適した形か、または坐剤のように直腸内投与に適した形にあることができる。一般に、上記組成物は、従来の賦形剤を用いて従来法で調製することができる。
本発明のさらなる観点に従って、ＡＺＤ５３６３または薬学的に許容しうるその塩と、‘組み合わせの他のパートナー’（先に定義したような）または薬学的に許容しうるその塩とを、所望により使用説明書と一緒に含む、癌の処置に使用するためのキットを提供する。
本発明のさらなる観点に従って、以下を含む、癌の処置に使用するためのキットを提供する：
ａ）第１の単位剤形にあるＡＺＤ５３６３または薬学的に許容しうるその塩；
ｂ）第２の単位剤形にある‘組み合わせの他のパートナー’（先に定義したような）または薬学的に許容しうるその塩；ならびに
ｃ）前記第１および第２の剤形を入れるための容器手段；ならびに所望により
ｄ）使用説明書。
本発明の他の特徴に従って、ＡＺＤ５３６３または薬学的に許容しうるその塩を、‘組み合わせの他のパートナー’（先に定義したような）または薬学的に許容しうるその塩と組み合わせて、癌を処置するための医薬の製造で使用することを提供する。
医師が組み合わせ製品の使用に関する厳密な投与量およびスケジュールを決定することは、好都合または医学的に適切である可能性があり、その結果、組み合わせ製品の活性成分は必ずしもある固定用量で単一剤形内に一緒に存在しなくてもよい。したがって、医師または薬剤師は、例えばヒトなどの温血動物において癌を処置するための医療において同時、個別または逐次的にいつでも併用しうる活性な組み合わせ製品を含む組み合わせ医薬を、調製することができる。
本発明の他の特徴に従って、ＡＺＤ５３６３または薬学的に許容しうるその塩を、‘組み合わせの他のパートナー’（先に定義したような）または薬学的に許容しうるその塩と組み合わせて、医療に使用するための組み合わせ医薬の調製に使用することを提供する。
本発明の他の特徴に従って、ＡＺＤ５３６３または薬学的に許容しうるその塩を、‘組み合わせの他のパートナー’（先に定義したような）または薬学的に許容しうるその塩と組み合わせて、医療において同時、個別または逐次的に併用するための組み合わせ医薬の調製に使用することを提供する。
本発明の他の特徴に従って、ＡＺＤ５３６３または薬学的に許容しうるその塩を、‘組み合わせの他のパートナー’（先に定義したような）または薬学的に許容しうるその塩と組み合わせて、癌を処置するために同時、個別または逐次的に併用するための組み合わせ医薬の調製に使用することを提供する。
本発明の他の特徴に従って、ＡＺＤ５３６３または薬学的に許容しうるその塩を、‘組み合わせの他のパートナー’（先に定義したような）または薬学的に許容しうるその塩と組み合わせて、ヒトなどの温血動物において癌を処置するために同時、個別または逐次的に併用するための組み合わせ医薬の調製に使用することを提供する。
本発明の他の特徴に従って、ＡＺＤ５３６３または薬学的に許容しうるその塩を、‘組み合わせの他のパートナー’（先に定義したような）または薬学的に許容しうるその塩と組み合わせて、ヒトなどの温血動物において癌を処置するために個別に併用するための組み合わせ医薬の調製に使用することを提供する。
本発明の他の特徴に従って、ＡＺＤ５３６３または薬学的に許容しうるその塩を、‘組み合わせの他のパートナー’（先に定義したような）または薬学的に許容しうるその塩と組み合わせて、ヒトなどの温血動物において癌を処置するために逐次的に併用するための組み合わせ医薬の調製に使用することを提供する。
本発明の他の特徴に従って、ＡＺＤ５３６３または薬学的に許容しうるその塩を、‘組み合わせの他のパートナー’（先に定義したような）または薬学的に許容しうるその塩と組み合わせて、癌を処置するための組み合わせ医薬の調製に使用することを提供する。
したがって、ＡＺＤ５３６３または薬学的に許容しうるその塩を、‘組み合わせの他のパートナー’（先に定義したような）または薬学的に許容しうるその塩と組み合わせて、ヒトなどの温血動物において癌を処置するための医薬の製造に使用することを提供する。
本発明のさらなる観点に従って、ＡＺＤ５３６３または薬学的に許容しうるその塩と、‘組み合わせの他のパートナー’（先に定義したような）または薬学的に許容しうるその塩とを含む、癌の処置で用いるための組み合わせを提供する。
一態様において、ヒトなどの温血動物において癌の処置で用いるための、ＡＺＤ５３６３または薬学的に許容しうるその塩と、‘組み合わせの他のパートナー’（先に定義したような）または薬学的に許容しうるその塩とを提供する。
一態様において、ヒトなどの温血動物において癌の処置で用いるための、ＡＺＤ５３６３または薬学的に許容しうるその塩と、‘組み合わせの他のパートナー’（先に定義したような）または薬学的に許容しうるその塩とを提供し、これに関し、ＡＺＤ５３６３または薬学的に許容しうるその塩と、‘組み合わせの他のパートナー’（先に定義したような）または薬学的に許容しうるその塩は、該温血動物に、同時、個別または逐次的に投与される。
本発明のさらなる観点に従って、癌を処置するために、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒であってもよい有効量のＡＺＤ５３６３または薬学的に許容しうるその塩と、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒であってもよい有効量の‘組み合わせの他のパートナー’（先に定義したような）または薬学的に許容しうるその塩とを、そのような治療的処置を必要としているヒトなどの温血動物に投与（同時、個別または逐次的に）することを含む、併用処置を提供する。
本発明の組成物は、当分野で周知の従来の薬学的賦形剤を用いて従来の手順により得ることができる。したがって、経口使用を目的とする組成物は、例えば、１以上の着色剤、甘味剤、着香剤および／または防腐剤を含有することができる。
ＡＺＤ５３６３などの化合物は、通例、温血動物に、該動物の体面積１ｍ２あたり５〜５０００ｍｇ、すなわち約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量で投与することができ、これにより、通例、治療的に有効な用量がもたらされる。通常、錠剤またはカプセルなどの単位剤形は、例えば１〜２５０ｍｇの活性構成成分を含有する。１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の１日用量、例えば、４〜７ｍｇ／ｋｇ、１日２回、を採用することが好ましい。しかしながら、１日用量は、処置される受容者、特定の投与経路、および処置される疾患の重症度に応じて必然的に変動する。したがって、任意の特定患者を処置している開業医は、最適な投与量を決定することができる。例えば、経口投与に適した本発明の薬学的組成物は、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）中のＡＺＤ５３６３を１〜２００ｍｇ／ｍＬ含むことができる。経口投与に適した別の薬学的剤形は、ＡＺＤ５３６３単独を結晶性粉末として標準的カプセル内で使用することを包含する。
一態様では、ＡＺＤ５３６３を、患者に、投薬日に１日あたり１５０〜３００ｍｇ投薬する。
一態様では、ＡＺＤ５３６３を、患者に、投薬日に１日あたり２００〜３５０ｍｇ投薬する。
他の一態様では、ＡＺＤ５３６３を、患者に、投薬日に１日あたり２４０〜３２０ｍｇ投薬する。
他の一態様では、ＡＺＤ５３６３を、患者に、投薬日に１日あたり３２０〜４００ｍｇ投薬する。
一態様では、ＡＺＤ５３６３を、患者に、投薬日に１日あたり３００〜５００ｍｇ投薬る。
一態様では、ＡＺＤ５３６３を、患者に、投薬日に１日あたり３２０〜４８０ｍｇ投薬する。
一態様では、ＡＺＤ５３６３を、患者に、投薬日に１日あたり３００〜６５０ｍｇ投薬する。
一態様では、ＡＺＤ５３６３を、患者に、投薬日に１日あたり３５０〜６００ｍｇ投薬する。
一態様では、ＡＺＤ５３６３を、患者に、投薬日に１日あたり３００〜１１００ｍｇ投薬する。
一態様では、ＡＺＤ５３６３を、患者に、投薬日に１日あたり４００〜１０００ｍｇ投薬する。
一態様では、ＡＺＤ５３６３を、患者に、投薬日に１日あたり１５０〜３００ｍｇ投薬し、その週の間は毎日投薬する（すなわち、連続投薬）。
一態様では、ＡＺＤ５３６３を、患者に、投薬日に１日あたり２００〜３５０ｍｇ投薬し、その週の間は毎日投薬する（すなわち、連続投薬）。
一態様では、ＡＺＤ５３６３を、患者に、投薬日に１日あたり２４０〜３２０ｍｇ投薬し、その週の間は毎日投薬する（すなわち、連続投薬）。
他の一態様では、ＡＺＤ５３６３を、患者に、投薬日に１日あたり３２０〜４００ｍｇ投薬し、７日間の投与周期内で継続して４日間投薬した後、その後継続して３日間投薬しない。
一態様では、ＡＺＤ５３６３を、患者に、投薬日に１日あたり３００〜５００ｍｇ投薬し、７日間の投与周期内で継続して４日間投薬した後、その後継続して３日間投薬しない。
一態様では、ＡＺＤ５３６３を、患者に、投薬日に１日あたり３２０〜４８０ｍｇ投薬し、７日間の投与周期内で継続して４日間投薬した後、その後継続して３日間投薬しない。
一態様では、ＡＺＤ５３６３を、患者に、投薬日に１日あたり３００〜６５０ｍｇ投薬し、７日間の投与周期内で継続して２日間投薬した後、その後継続して５日間投薬しない。
一態様では、ＡＺＤ５３６３を、患者に、投薬日に１日あたり３５０〜６００ｍｇ投薬し、７日間の投与周期内で継続して２日間投薬した後、その後継続して５日間投薬しない。
一態様では、ＡＺＤ５３６３を、患者に、投薬日に１日あたり３００〜１１００ｍｇ投薬し、７日間の投与周期内で継続して２日間投薬した後、その後継続して５日間投薬しない。
一態様では、ＡＺＤ５３６３を、患者に、投薬日に１日あたり４００〜１０００ｍｇ投薬し、７日間の投与周期内で継続して２日間投薬した後、その後継続して５日間投薬しない。
‘組み合わせの他のパートナー’（先に定義したような）は、通例、治療的に有効な用量として熟練開業医に知られる量の単位用量で、温血動物に投与（すなわち投薬）される。単一剤形の場合、活性構成成分を、組成物全体の約５〜約９８重量パーセントであることができる適切で好都合な量の賦形剤と一緒に調合することができる。単位剤形は、一般に、各活性構成成分を約２０ｍｇ〜約５００ｍｇ含有する。しかしながら、１日用量は、処置される受容者、特定の投与経路、および処置される疾患の重症度に応じて必然的に変動する。したがって、最適な投与量は、任意の特定患者を処置している開業医が決定することができる。
各薬物の投与量およびそれらの割合は、国家的および国際的ガイドライン（定期的に再検討および再定義されている）により定義される実現しうる最良の処置効果が達成されるように、構成されなければならない。
一態様（“組み合わせの他のパートナー”が酢酸アビラテロンである場合）では、酢酸アビラテロンを、患者に、投薬日に１日あたり７５０〜１２５０ｍｇ経口投薬する。
一態様（“組み合わせの他のパートナー”が酢酸アビラテロンである場合）では、酢酸アビラテロンを、患者に、投薬日に１日あたり４５０〜１２５０ｍｇ経口投薬する。
一態様（“組み合わせの他のパートナー”が酢酸アビラテロンである場合）では、酢酸アビラテロンを、患者に、投薬日に１日あたり４５０〜１２５０ｍｇ経口投薬し、その週の間は毎日投薬する（すなわち、連続投薬）。
一態様（“組み合わせの他のパートナー”が酢酸アビラテロンである場合）では、酢酸アビラテロンを、患者に、投薬日に１日あたり７５０〜１２５０ｍｇ経口投薬し、その週の間は毎日投薬する（すなわち、連続投薬）。
他の一態様（“組み合わせの他のパートナー”が酢酸アビラテロンである場合）では、酢酸アビラテロンを、患者に、投薬日に１日あたり８００〜１２００ｍｇ経口投薬する。
他の一態様（“組み合わせの他のパートナー”が酢酸アビラテロンである場合）では、酢酸アビラテロンを、患者に、投薬日に１日あたり８００〜１２００ｍｇ経口投薬し、その週の間は毎日投薬する（すなわち、連続投薬）。
他の一態様（“組み合わせの他のパートナー”が酢酸アビラテロンである場合）では、酢酸アビラテロンを、患者に、投薬日に１日あたり９００〜１１００ｍｇ経口投薬する。
他の一態様（“組み合わせの他のパートナー”が酢酸アビラテロンである場合）では、酢酸アビラテロンを、患者に、投薬日に１日あたり９００〜１１００ｍｇ経口投薬し、その週の間は毎日投薬する（すなわち、連続投薬）。
さらなる態様（“組み合わせの他のパートナー”が酢酸アビラテロンである場合）では、患者に、治療的に有効な量のプレドニゾンも投薬する。そのようなプレドニゾンの投薬は、その週の間毎日行うことができる。治療的に有効な量のプレドニゾンは、１日あたり５〜２０ｍｇ（例えば１日あたり合計１０ｍｇ）であることができる。
一態様（“組み合わせの他のパートナー”が酢酸アビラテロンである場合）では、患者を、プレドニゾンで同時に処置しない。
一態様（“組み合わせの他のパートナー”がＭＤＶ−３１００である場合）では、ＭＤＶ−３１００を、患者に、投薬日に１日あたり１４０〜１８０ｍｇ経口投薬する。
他の一態様（“組み合わせの他のパートナー”がＭＤＶ−３１００である場合）では、ＭＤＶ−３１００を、患者に、投薬日に１日あたり１５０〜１７０ｍｇ経口投薬する。
一態様（“組み合わせの他のパートナー”がＭＤＶ−３１００である場合）では、ＭＤＶ−３１００を、患者に、投薬日に１日あたり１４０〜１８０ｍｇ経口投薬し、その週の間は毎日投薬する（すなわち、連続投薬）。
他の一態様（“組み合わせの他のパートナー”がＭＤＶ−３１００である場合）では、ＭＤＶ−３１００を、患者に、投薬日に１日あたり１５０〜１７０ｍｇ経口投薬し、その週の間は毎日投薬する（すなわち、連続投薬）。
図のリスト
図１： ＡＺＤ５３６３とＭＤＶ３１００の併用による、ＬＮＣａＰ細胞における細胞成長の阻害および増大した細胞死。
図２： ＡＺＤ５３６３とＭＤＶ３１００の併用による、ＶＣＡＰ細胞における細胞成長の阻害および増大した細胞死。
図３： ＡＺＤ５３６３とビカルタミドの併用による、ＬＮＣａＰ異種移植片モデルにおける増大した抗腫瘍効果。
図１は、単剤療法としてのＡＺＤ５３６３または０．１μＭ〜１０μＭの異なる５濃度のＭＤＶ−３１００との組み合わせでのＡＺＤ５３６３の各濃度に対する、ＬＮＣａＰ細胞における平均成長％を示す（ｎ＝３）。正の値（０〜１００％）は増殖抑制効果を示し、負の値（０〜−１００％）は細胞致死を示している。これらの結果は、ＡＺＤ５３６３が単剤療法としてＬＮＣａＰ細胞の成長を阻害して細胞死を引き起こすことができ、この効果がＭＤＶ−３１００との処置により相乗的に高められることを示している。
図２は、単剤療法としてのＡＺＤ５３６３または０．１μＭ〜１０μＭの５濃度のＭＤＶ−３１００との組み合わせでのＡＺＤ５３６３の各濃度に対する、ＶＣＡＰ細胞における平均成長％を示す（ｎ＝３）。正の値（０〜１００％）は増殖抑制効果を示し、負の値（０〜−１００％）は細胞致死を示している。これらの結果は、ＡＺＤ５３６３が単剤療法としてＶＣＡＰ細胞の成長を阻害することができ、この効果がＭＤＶ−３１００との処置により相乗的に高められることを示している。
図３は、ＡＺＤ５３６３およびビカルタミドが関与する単剤療法および併用療法で処置したときのマウスにおける平均腫瘍体積を示している。図に明示していないが、図に示した“ＡＺＤ５３６３＋ビカルタミド”のデータは、ＡＺＤ５３６３単独およびビカルタミド単独に関し図に示したものと同じ投与量およびスケジュール、すなわち、１００ｍｇ／ｋｇ、１日２回(bd)、５日間投与、２日間投与なしのＡＺＤ５３６３を、５０ｍｇ／ｋｇ、１日２回のビカルタミドと組み合わせることを包含する。
実験の詳細
ＡＺＤ５３６３とＭＤＶ−３１００の組み合わせ
ＬＮＣａＰおよびＶＣＡＰ前立腺腫瘍細胞株（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）を、１０％ＦＣＳおよび２ｍＭ Ｌ−グルタミンを補給したＲＭＰＩ中で日常的に培養した。単剤療法として、または組み合わせでのＡＺＤ５３６３およびＭＤＶ−３１００の細胞成長に対する効果を決定するために、Ｓｙｔｏｘ Ｇｒｅｅｎ終点を用いて増殖アッセイを実施して、５日後の生細胞数を測定した。簡単に説明すると、ＬＮＣＡＰまたはＶＣＡＰ細胞を、３８４ウェルプレートに１ウェルあたりそれぞれ１５００または２５００細胞の密度で播種し、一晩放置して付着させた。その後、６×６のマトリックスフォーマットで、細胞に、ＡＺＤ５３６３（０．０１〜１μＭ）、ＭＤＶ−３１００（０．１〜１０μＭ）または各作用物質の組み合わせを、濃度を次第に増加させて投薬した。化合物に５日間暴露した後、ＴＢＳ−ＥＤＴＡ（ＴＢＳ＝トリス緩衝食塩水、ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸）緩衝液で希釈したＳｙｔｏｘ Ｇｒｅｅｎ核酸染料（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を０．１３ｍｍｏｌ／Ｌの最終濃度で細胞に加え、Ａｃｕｍｅｎ Ｅｘｐｌｏｒｅｒを用いて死亡細胞数を検出した。その後、サポニン（最終濃度０．０３％、ＴＢＳ−ＥＤＴＡ緩衝液で希釈）の添加により細胞を透過化し、一晩インキュベートし、全細胞総数を測定した。その後、生細胞総数を、１ウェルあたりの死亡細胞数を全細胞数から差し引くことにより決定した。実験開始時の生細胞数（Ｔｚ）を示すため、したがって、処置計画が細胞死をもたらしたか否かを示すために、投薬前の測定を行った。データは、以下のＮＣＩの式を用いて成長％として表す：
Ｔｉ＞／＝Ｔｚである場合の濃度では［（Ｔｉ−Ｔｚ）／（Ｃ−Ｔｚ）］×１００
Ｔｉ＜Ｔｚである場合の濃度では［（Ｔｉ−Ｔｚ）／Ｔｚ］×１００
これに関し、‘Ｔｚ’はゼロ時間目の生細胞数を表し、‘Ｃ’は対照の成長を表し、‘Ｔｉ’は各投薬計画の存在下での生細胞数を表す。この式により、−１００％〜＋１００％の成長百分率が得られる。負の評点は細胞致死に関し、正の評点は増殖抑制に関する。データを図１および図２に表す。薬剤の組み合わせの相乗効果は、Ｃ．Ｈａｒｂｒｏｎにより記載されている統一アプローチ（Ｓｔａｔ．Ｍｅｄ．２０１０年７月２０日；２９（１６）：１７４６−５６）を用いて評価した。
３つの実験に関する組み合わせ指数(combination index)およびｐ値
＜１の組み合わせ指数は相乗効果を示す。‘ｐ値’は統計的有意性に関連する。
ＡＺＤ５３６３とビカルタミドの組み合わせ
ＡＺＤ５３６３とビカルタミドの組み合わせは、ｉｎ ｖｉｖｏでの去勢抵抗性前立腺癌の異種移植片モデルにおいて、単剤療法より優れた腫瘍成長阻害をもたらす：ＬＮＣａＰ前立腺癌細胞（ＰＴＥＮヌル、アンドロゲン受容体陽性）を雄の無胸腺ヌードマウスの側腹部に移植した。腫瘍成長および血清中の前立腺特異抗原（ＰＳＡ）の濃度をモニタリングした。血清ＰＳＡが５０ｎｇ／ｍＬを超えたら、マウスを去勢した。マウスを無作為に群に分け、ＰＳＡ濃度が少なくとも５０ｎｇ／ｍＬに回復したときに処置を開始した。ＡＺＤ５３６３単剤療法での処置（１００ｍｇ／ｋｇ １日２回、５日間投与、２日間投与なし）は腫瘍体積の５６％阻害をもたらし、ビカルタミド単剤療法での処置（５０ｍｇ／ｋｇ、１日１回）は腫瘍体積の４２％阻害をもたらした。組み合わせたものはさらに著しく効果的であり、腫瘍体積の８５％阻害をもたらした。このデータは、ＡＺＤ５３６３とアンドロゲンアンタゴニストであるビスカルタミドとの組み合わせが十分に耐容され、単剤療法での同等用量の各化合物より優れた効果をもたらすことを示している。結果を図３に示す。

Claims (17)

  1. 以下を含む組み合わせ：
    ＡＺＤ５３６３または薬学的に許容しうるその塩；
    と、以下から選択されるアンドロゲン受容体シグナル伝達モジュレーター：
    ＭＤＶ−３１００；
    ＡＺＤ３５１４；
    アビラテロンもしくはそのエステルプロドラッグ；および
    ビカルタミド；
    または薬学的に許容しうるそれらの塩。
  2. ＡＺＤ５３６３または薬学的に許容しうるその塩と、ＭＤＶ−３１００であるアンドロゲン受容体シグナル伝達モジュレーターとを含む、請求項１に記載の組み合わせ。
  3. ＡＺＤ５３６３または薬学的に許容しうるその塩と、アビラテロンもしくは酢酸アビラテロンまたは薬学的に許容しうるその塩であるアンドロゲン受容体シグナル伝達モジュレーターとを含む、請求項１に記載の組み合わせ。
  4. 医薬として用いるための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組み合わせ。
  5. 癌の処置における医薬として用いるための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組み合わせ。
  6. 癌が前立腺癌である、請求項５に記載の組み合わせ。
  7. 癌が去勢抵抗性前立腺癌である、請求項５に記載の組み合わせ。
  8. 以下を含むキット：
    ａ）第１の単位剤形にあるＡＺＤ５３６３または薬学的に許容しうる塩；
    ｂ）第２の単位剤形にあるＭＤＶ−３１００；
    ｃ）前記第１および第２の剤形を入れるための容器手段；
    ならびに、所望により使用説明書。
  9. 以下を含むキット：
    ａ）第１の単位剤形にあるＡＺＤ５３６３または薬学的に許容しうる塩；
    ｂ）第２の単位剤形にあるアビラテロンもしくは酢酸アビラテロンまたは薬学的に許容しうるその塩；
    ｃ）前記第１および第２の剤形を入れるための容器手段；
    ならびに、所望により使用説明書。
  10. キットが癌の処置に用いるためのものである、請求項６または７に記載のキット。
  11. キットが前立腺癌の処置に用いるためのものである、請求項６または７に記載のキット。
  12. キットが去勢抵抗性前立腺癌の処置に用いるためのものである、請求項１０に記載のキット。
  13. 癌の処置で用いるために、
    薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒であってもよい有効量のＡＺＤ５３６３または薬学的に許容しうるその塩；
    および、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒であってもよい有効量のＭＤＶ−３１００を、
    そのような治療的処置を必要としているヒトなどの温血動物に同時、個別または逐次的に投与することを含む、併用処置。
  14. 癌の処置で用いるために、
    薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒であってもよい有効量のＡＺＤ５３６３または薬学的に許容しうるその塩；
    および、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒であってもよい有効量のアビラテロンもしくは酢酸アビラテロンまたは薬学的に許容しうるその塩を、
    そのような治療的処置を必要としているヒトなどの温血動物に同時、個別または逐次的に投与することを含む、併用処置。
  15. 前立腺癌を処置するための請求項１３または１４に記載の併用処置。
  16. 癌が去勢抵抗性前立腺癌である、請求項１３または１４に記載の併用処置。
  17. 癌が転移性去勢抵抗性前立腺癌である、請求項１３または１４に記載の併用処置。
JP2014543977A 2011-11-30 2012-11-30 癌の併用処置 Active JP6309454B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161564975P 2011-11-30 2011-11-30
US61/564,975 2011-11-30
PCT/GB2012/052969 WO2013079964A1 (en) 2011-11-30 2012-11-30 Combination treatment of cancer

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2015500225A true JP2015500225A (ja) 2015-01-05
JP2015500225A5 JP2015500225A5 (ja) 2016-01-21
JP6309454B2 JP6309454B2 (ja) 2018-04-11

Family

ID=47295082

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014543977A Active JP6309454B2 (ja) 2011-11-30 2012-11-30 癌の併用処置

Country Status (25)

Country Link
US (2) US20140329786A1 (ja)
EP (1) EP2785349B2 (ja)
JP (1) JP6309454B2 (ja)
KR (1) KR102035361B1 (ja)
CN (1) CN103945849B (ja)
AU (1) AU2012321110B2 (ja)
CA (1) CA2856646C (ja)
CY (1) CY1122624T1 (ja)
DK (1) DK2785349T4 (ja)
ES (1) ES2762250T5 (ja)
FI (1) FI2785349T4 (ja)
HK (1) HK1202253A1 (ja)
HR (1) HRP20191982T4 (ja)
HU (1) HUE046667T2 (ja)
IL (1) IL232530B (ja)
LT (1) LT2785349T (ja)
MX (1) MX367640B (ja)
MY (1) MY175800A (ja)
PL (1) PL2785349T5 (ja)
PT (1) PT2785349T (ja)
RS (1) RS59493B2 (ja)
RU (1) RU2640485C2 (ja)
SG (1) SG11201401471PA (ja)
SI (1) SI2785349T2 (ja)
WO (1) WO2013079964A1 (ja)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100048913A1 (en) 2008-03-14 2010-02-25 Angela Brodie Novel C-17-Heteroaryl Steroidal CYP17 Inhibitors/Antiandrogens;Synthesis In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity
WO2010040020A1 (en) 2008-10-02 2010-04-08 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Methods of treating hepatic encephalopathy
US20110312916A1 (en) 2009-02-05 2011-12-22 Tokai Pharmaceuticals, Inc. Novel prodrugs of steroidal cyp17 inhibitors/antiandrogens
MX355915B (es) 2010-02-16 2018-05-04 Aragon Pharmaceuticals Inc Moduladores del receptor de androgenos y usos de los mismos.
JP6100700B2 (ja) 2011-01-11 2017-03-22 ノバルティス アーゲー 組合せ
AU2012358219A1 (en) * 2011-12-22 2014-07-10 Tokai Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for combination therapy using P13K/mTOR inhibitors
AU2013204533B2 (en) * 2012-04-17 2017-02-02 Astrazeneca Ab Crystalline forms
EA202190820A1 (ru) * 2012-09-26 2021-10-29 Арагон Фармасьютикалз, Инк. Антиандрогены для лечения неметастатического кастрационно-резистентного рака простаты
JOP20200097A1 (ar) 2013-01-15 2017-06-16 Aragon Pharmaceuticals Inc معدل مستقبل أندروجين واستخداماته
US9884067B2 (en) 2013-03-14 2018-02-06 University Of Maryland, Baltimore Androgen receptor down-regulating agents and uses thereof
WO2015023710A1 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Tokai Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers for treatment of neoplastic disorders using androgen-targeted therapies
CN109674801A (zh) * 2013-10-01 2019-04-26 诺华股份有限公司 组合
AU2014330780B2 (en) * 2013-10-01 2017-05-25 Novartis Ag Enzalutamide in combination with Afuresertib for the treatment of cancer
US9566280B2 (en) 2014-01-28 2017-02-14 Massachusetts Institute Of Technology Combination therapies and methods of use thereof for treating cancer
ES2863500T3 (es) 2015-04-10 2021-10-11 Capsugel Belgium Nv Formulaciones lipídicas de acetato de abiraterona
TWI726969B (zh) 2016-01-11 2021-05-11 比利時商健生藥品公司 用作雄性激素受體拮抗劑之經取代之硫尿囊素衍生物
ES2900149T3 (es) 2016-07-21 2022-03-16 Hadasit Med Res Service Combinaciones que comprenden antagonistas o inhibidores de AR para su uso en el tratamiento del glioblastoma
JP7048106B2 (ja) * 2016-12-16 2022-04-05 カンプ・バイオファーマスーティカルズ、リミテッド 組み合わせ、その用途及び処置方法
CN107670048B (zh) 2017-08-30 2019-04-26 南京明臻医药科技有限公司 具有协同抗癌活性的中间体药物和聚乙二醇偶联协同抗癌药物、及其制备方法和应用
CN111107852A (zh) * 2017-09-22 2020-05-05 分散技术有限责任公司 阿比特龙-环状寡聚体药物制剂及其形成和施用方法
WO2019078920A1 (en) 2017-10-16 2019-04-25 Aragon Pharmaceuticals, Inc. ANTI-ANDROGENS FOR THE TREATMENT OF NON-METASTATIC RESISTANT PROSTATE CANCER
CN108486041A (zh) * 2018-03-28 2018-09-04 华南农业大学 PI3K/Akt信号通路在鸡胚成纤维细胞内对马立克氏病毒增殖的应用及其检测方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010092371A1 (en) * 2009-02-10 2010-08-19 Astrazeneca Ab Triazolo [4,3-b] pyridazine derivatives and their uses for prostate cancer
JP2011500547A (ja) * 2007-10-11 2011-01-06 アストラゼネカ アクチボラグ プロテインキナーゼｂ阻害剤としてのピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体

Family Cites Families (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE637271A (ja) 1963-04-04 1900-01-01
ATE28864T1 (de) 1982-07-23 1987-08-15 Ici Plc Amide-derivate.
DK0633893T3 (da) 1992-03-31 2000-04-17 Btg Int Ltd 17-Substituerede steroider, der er nyttige ved cancerbehandling
US6749868B1 (en) 1993-02-22 2004-06-15 American Bioscience, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US5439686A (en) 1993-02-22 1995-08-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor
GB9312853D0 (en) 1993-06-22 1993-08-04 Euro Celtique Sa Chemical compounds
AU715202B2 (en) 1996-04-03 2000-01-20 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6432947B1 (en) 1997-02-19 2002-08-13 Berlex Laboratories, Inc. N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors
BRPI9810945B8 (pt) 1997-06-27 2021-05-25 Abraxis Bioscience Inc formulações de agentes farmacológicos, métodos para sua preparação e métodos para uso das mesmas
HUP0002956A3 (en) 1997-08-05 2002-01-28 Pfizer Prod Inc Use of 4-aminopyrrole[3,2d]pyrimidines for the preparation of pharmaceutical compositions treating diseases related to an excess of neuropeptide y
US6162804A (en) 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
PL345906A1 (en) 1998-06-04 2002-01-14 Abbott Lab Cell adhesion-inhibiting antinflammatory compounds
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
US6262066B1 (en) 1998-07-27 2001-07-17 Schering Corporation High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1
WO2000075145A1 (en) 1999-06-03 2000-12-14 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
US7160890B2 (en) 1999-12-02 2007-01-09 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
YU83302A (sh) 2000-06-26 2005-09-19 Pfizer Products Inc. Jedinjenja pirolo (2,3-d) pirimidina kao imunosupresivni agensi
BR0113585A (pt) 2000-08-31 2003-07-29 Hoffmann La Roche Derivados quinazolina como antagonistas adrenérgicos alfa-1
NZ525885A (en) 2000-12-01 2005-01-28 Osi Pharm Inc Compounds specific to adenosine A1, A2A, and A3 receptor and uses as ubiquitous modulators of physiological activities
US6673802B2 (en) 2000-12-01 2004-01-06 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US6680324B2 (en) 2000-12-01 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
US20020182204A1 (en) 2001-03-23 2002-12-05 Marie-Christine Bissery Combination of a taxane and a cyclin-dependent kinase
IL162884A0 (en) 2002-01-07 2005-11-20 Eisai Co Ltd Deazapurines and uses thereof
TW200403058A (en) 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
MEP16308A (en) 2002-05-17 2010-06-10 Aventis Pharma Sa Use of docetaxel/doxorubicin/cyclophosphamide in adjuvant therapy of breast and ovarian cancer
TW200410688A (en) 2002-06-26 2004-07-01 Ono Pharmaceutical Co Therapeutics for diseases from vasoconstriction or vasodilatation
US20040138238A1 (en) 2002-08-08 2004-07-15 Dhanoa Dale S. Substituted aminopyrimidine compounds as neurokinin antagonists
US20030139427A1 (en) 2002-08-23 2003-07-24 Osi Pharmaceuticals Inc. Bicyclic pyrimidinyl derivatives and methods of use thereof
JP2006503826A (ja) 2002-09-06 2006-02-02 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルおよびプリン−６−イル尿素化合物
US20060159617A1 (en) 2002-11-08 2006-07-20 Ashfaq Mahmood Small technetium-99m and rhenium labeled agents and methods for imaging tissues, organs and tumors
EP1568699A4 (en) 2002-12-04 2007-08-15 Eisai R&D Man Co Ltd 1,3-DIHYDROIMIDAZOLE CONNECTION WITH CONDENSED RING
US7332525B2 (en) * 2003-01-17 2008-02-19 Castle Erik P Method of treatment of prostate cancer and composition for treatment thereof
EP1444982A1 (de) 2003-02-06 2004-08-11 Merckle Gmbh Verwendung von Purinderivaten als selektive Kinase-Inhibitoren
WO2004080463A1 (en) 2003-03-10 2004-09-23 Schering Corporation Heterocyclic kinase inhibitors: methods of use and synthesis
WO2004094426A1 (en) 2003-04-21 2004-11-04 Ustav Organické Chemie A Biochemie Akademie Ved Ceské Republiky (purin-6-yl) amino acid and production method thereof
FR2856685B1 (fr) 2003-06-25 2005-09-23 Merck Sante Sas Derives de thiazolylpiperidine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU2004268621C1 (en) 2003-08-29 2011-08-18 Exelixis, Inc. c-Kit modulators and methods of use
WO2005044181A2 (en) 2003-09-09 2005-05-19 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Protection of tissues and cells from cytotoxic effects of ionizing radiation by abl inhibitors
TW200526626A (en) 2003-09-13 2005-08-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
NZ547327A (en) 2003-11-21 2009-08-28 Array Biopharma Inc AKT protein kinase inhibitors
EP1698375B1 (en) 2003-12-25 2014-04-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Azetidine ring compounds and drugs comprising the same
WO2005117909A2 (en) 2004-04-23 2005-12-15 Exelixis, Inc. Kinase modulators and methods of use
UY29177A1 (es) 2004-10-25 2006-05-31 Astex Therapeutics Ltd Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos
MY179032A (en) 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
CA2590961C (en) 2004-12-28 2013-11-26 Exelixis, Inc. [1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-piperidine or -piperazine compounds as serine-threonine kinase modulators (p70s6k, atk1 and atk2) for the treatment of immunological, inflammatory and proliferative diseases
FR2880540B1 (fr) 2005-01-13 2008-07-11 Aventis Pharma Sa Utilisation de derives de la purine comme inhibiteurs de la proteine hsp90
FR2880626B1 (fr) 2005-01-13 2008-04-18 Aventis Pharma Sa Derives de la purine, compositions les contenant et utilisation
WO2006091450A1 (en) 2005-02-18 2006-08-31 Lexicon Genetics Incorporated 4-piperidin-1-yl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
WO2006090129A2 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 Astrazeneca Ab Bicalutamide for delivering increasing steady state plasma levels
RS52274B2 (sr) 2005-05-13 2018-05-31 Univ California Jedinjenje diarilhidantoina
US20060281768A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Gaul Michael D Thienopyrimidine and thienopyridine kinase modulators
KR20080026654A (ko) 2005-07-14 2008-03-25 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 헤테로시클릭 야누스 키나제 3 억제제
US20070049591A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Inhibitors of MAPK/Erk Kinase
BRPI0615265A8 (pt) 2005-08-31 2018-03-06 Abraxis Bioscience Llc composições compreendendo agentes farmacêuticos pouco hidrossoluíveis e agentes antimicrobianos
ES2719093T3 (es) 2005-08-31 2019-07-08 Abraxis Bioscience Llc Composiciones de fármacos poco solubles en agua con mayor estabilidad y métodos para su preparación
TW200738709A (en) 2006-01-19 2007-10-16 Osi Pharm Inc Fused heterobicyclic kinase inhibitors
WO2007125315A2 (en) 2006-04-25 2007-11-08 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
JP5606734B2 (ja) 2006-04-25 2014-10-15 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬化合物
JP2009534454A (ja) 2006-04-25 2009-09-24 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬化合物
WO2007125310A2 (en) 2006-04-25 2007-11-08 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations of pk inhibitors and other active agents
WO2007125325A1 (en) 2006-04-25 2007-11-08 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
AR064415A1 (es) 2006-12-21 2009-04-01 Cancer Rec Tech Ltd Derivados de pirrolo-piperidinas y purinas,composiciones farmaceuticas que los contienen y usos en trastornos y/o enfermedades mediadas por pka y pkb.
AR064416A1 (es) 2006-12-21 2009-04-01 Cancer Rec Tech Ltd Derivados de purina, piridina y pirimidina condensadas con heterociclos, moduladores de pka y/o pkb, composiciones farmaceuticas que los contienen, y usos para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas.
MX2009006700A (es) 2006-12-21 2009-06-30 Vertex Pharma Derivados de 5-ciano-4-(pirolo)[2,3b]piridina-3-il)-pirimidinas utiles como inhibidores de proteina-cinasas.
US20110312916A1 (en) * 2009-02-05 2011-12-22 Tokai Pharmaceuticals, Inc. Novel prodrugs of steroidal cyp17 inhibitors/antiandrogens
WO2011029782A1 (en) * 2009-09-11 2011-03-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted (heteroarylmethyl) thiohydantoins as anticancer drugs
BR112012027745A2 (pt) * 2010-04-27 2017-01-10 Univ Johns Hopkins método e composição imunogênica para tratamento de neoplásia

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011500547A (ja) * 2007-10-11 2011-01-06 アストラゼネカ アクチボラグ プロテインキナーゼｂ阻害剤としてのピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体
WO2010092371A1 (en) * 2009-02-10 2010-08-19 Astrazeneca Ab Triazolo [4,3-b] pyridazine derivatives and their uses for prostate cancer

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BR. J. CANCER, vol. 103, no. 7, JPN6017021113, 2010, pages 1001 - 1007, ISSN: 0003575713 *
CANCER RES., vol. 69, no. 18, JPN6017021110, 2009, pages 7466 - 7472, ISSN: 0003575710 *
J. BIOL. CHEM., vol. 278, no. 51, JPN6017021111, 2003, pages 50902 - 50907, ISSN: 0003738945 *
MOL. CANCER THER., vol. 7, no. 1, JPN6017021112, 2008, pages 121 - 132, ISSN: 0003575712 *
PROSTATE CANCER, vol. 2011, JPN7016002361, October 2011 (2011-10-01), pages 918707 - 1, ISSN: 0003377633 *
田畑 健一 KEN-ICHI TABATA KEN-ICHI TABATA: "分子標的治療 Molecular targeted therapy for castration -resistant prostate cancer", 日本臨床（別冊・増刊） ６月号, vol. 第69巻, JPN6017021114, 15 June 2011 (2011-06-15), pages 165 - 169, ISSN: 0003575711 *

Also Published As

Publication number Publication date
KR20140098799A (ko) 2014-08-08
RU2014119713A (ru) 2016-01-27
EP2785349B2 (en) 2022-11-09
US20160151373A1 (en) 2016-06-02
FI2785349T4 (fi) 2023-02-09
WO2013079964A1 (en) 2013-06-06
AU2012321110A1 (en) 2013-06-20
ES2762250T5 (es) 2023-01-05
CN103945849B (zh) 2017-04-26
SI2785349T2 (sl) 2023-01-31
DK2785349T3 (da) 2020-01-02
HK1202253A1 (en) 2015-09-25
RS59493B1 (sr) 2019-12-31
MX2014006547A (es) 2014-07-09
HRP20191982T4 (hr) 2023-01-06
BR112014012261A2 (pt) 2017-06-13
JP6309454B2 (ja) 2018-04-11
HUE046667T2 (hu) 2020-03-30
EP2785349A1 (en) 2014-10-08
KR102035361B1 (ko) 2019-11-08
LT2785349T (lt) 2019-12-10
NZ625611A (en) 2016-10-28
EP2785349B1 (en) 2019-10-16
CA2856646A1 (en) 2013-06-06
PL2785349T5 (pl) 2023-01-30
MX367640B (es) 2019-08-29
IL232530B (en) 2018-07-31
HRP20191982T1 (hr) 2020-02-07
DK2785349T4 (da) 2023-01-09
RS59493B2 (sr) 2023-02-28
MY175800A (en) 2020-07-09
ES2762250T3 (es) 2020-05-22
IL232530A0 (en) 2014-06-30
SI2785349T1 (sl) 2019-12-31
PT2785349T (pt) 2019-12-11
US9737540B2 (en) 2017-08-22
AU2012321110B2 (en) 2014-10-23
SG11201401471PA (en) 2014-08-28
PL2785349T3 (pl) 2020-03-31
CA2856646C (en) 2020-01-14
CN103945849A (zh) 2014-07-23
CY1122624T1 (el) 2021-03-12
US20140329786A1 (en) 2014-11-06
RU2640485C2 (ru) 2018-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6309454B2 (ja) 癌の併用処置
US8697662B2 (en) Methods for treating Kaposi sarcoma
KR102225371B1 (ko) 플리나불린 및 탁산의 조합에 의한 암 치료
JP2014132009A5 (ja)
JP2020529996A5 (ja)
JP2012500180A5 (ja)
KR20150017367A (ko) 종양 질환을 치료하기 위한 17-알파-히드록실라제 (c17,20-리아제) 억제제와 특이적 pi-3k 억제제의 조합물
CA2682015A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising flibanserin and a further agent in the treatment of sexual disorders
JP2019530648A5 (ja)
US20210353648A1 (en) Grapiprant unit dosage forms
JP2018135278A (ja) 循環器疾患及び／又はミトコンドリア病の改善用医薬
AU2013205648B2 (en) Combination treatment
JP2020040892A (ja) 肺高血圧治療薬
JP2014231518A (ja) 子宮腫瘍の治療用医薬の調製のための７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンの使用
JP2019001830A (ja) 医薬
NZ625611B2 (en) Combination treatment of cancer
JP7445826B2 (ja) 固形腫瘍治療用医薬組成物
BR112014012261B1 (pt) Combinação e uso de (s)-4-amino-n-(1-(4-clorofenil)-3- hidroxipropil)-1-(7h-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il)piperidina-4- carboxamida com um modulador da sinalização do receptor de androgênio
WO2013051330A1 (ja) ビダラビンによる心房細動治療
TW202245742A (zh) 預防、治療或改善潰瘍性結腸炎的方法
TW202146007A (zh) 包含阿培利司（ａｌｐｅｌｉｓｉｂ）與６－（２，４－二氯苯基）－５－［４－［（３ｓ）－１－（３－氟丙基）吡咯啶－３－基］氧苯基］－８，９－二氫－７ｈ－苯并［７］輪烯－２－羧酸之組合
KR20180037953A (ko) 담관암을 위한 치료제
JP2006117569A (ja) ステロイド依存性あるいはステロイド抵抗性潰瘍性大腸炎治療薬

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20151120

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20151120

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20160810

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20160812

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20161110

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20170110

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20170210

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20170608

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20170908

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20170908

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20180213

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20180314

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6309454

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250