KR20180037953A - 담관암을 위한 치료제 - Google Patents

담관암을 위한 치료제 Download PDF

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KR20180037953A
KR20180037953A KR1020187003198A KR20187003198A KR20180037953A KR 20180037953 A KR20180037953 A KR 20180037953A KR 1020187003198 A KR1020187003198 A KR 1020187003198A KR 20187003198 A KR20187003198 A KR 20187003198A KR 20180037953 A KR20180037953 A KR 20180037953A
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준지 마츠이
마사히로 마츠키
아키히코 츠루오카
도시유키 다마이
료 나카지마
다쿠야 스즈키
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에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤
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Abstract

4-[3-클로로-4-(사이클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시]-7-메톡시-6-퀴놀린카복사미드 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 담관암을 위한 치료제가 제공된다.

Description

담관암을 위한 치료제
본 발명은 키나제 억제 효과를 가지는 화합물을 포함하는 담관암을 위한 치료제에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 다중-티로신 키나제 억제 효과를 가지는 화합물인 4-[3-클로로-4-(사이클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시]-7-메톡시-6-퀴놀린카복사미드; 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 담관암을 위한 치료제에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pct00001
화학식 I로 나타내는 4-[3-클로로-4-(사이클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시]-7-메톡시-6-퀴놀린카복사미드(이후 화합물 A로 나타냄)는 종양의 악성 암화에 관여되는 것으로 보고된 여러 티로신 키나제에 대해(비특허 문헌 1 내지 5) 항혈관신생 효과(특허 문헌 1) 및 억제 효과(특허 문헌 2 내지 5)와 같은 효과를 갖는다. 화합물 A의 메탄설포네이트(메실레이트)는 갑상샘암 및 신장 세포 암종의 치료용 약물로 승인되었으며, 또한 다양한 종양, 예컨대 폐암, 흑색종, 자궁내막암, 교종, 간세포암종 및 난소암에 대해 임상 시험 중이다.
담관암은 간내 담관, 간외 담관, 담낭관, 담낭 또는 파터(Vater) 팽대의 암이며, 그 발생률이 낮다; 그러나, 이는 불량한 예후를 갖는 종양으로 알려져 있다. 담관암의 확정적 치료 방법은 수술에 의한 제거이다; 그러나, 진단 시 담관암이 수술 가능한 경우가 거의 없고, 수술 가능하더라도 담관암이 완전히 제거될 수 없는 경우가 많다. 수술 불가능한 경우, 젬시타빈 및 시스플라틴의 병용 투여가 이용되어 왔다(비특허 문헌 6 및 7).
인용 목록
특허 문헌
특허 문헌 1: 미국 특허 공개 제2004-053908호
특허 문헌 2: 미국 특허 공개 제2004-253205호
특허 문헌 3: 미국 특허 공개 제2010-105031호
특허 문헌 4: 미국 특허 공개 제2009-209580호
특허 문헌 5: 미국 특허 공개 제2009-264464호
비특허 문헌
비특허 문헌 1: Lasota et al., "Mutations in Exons 9 and 13 of KIT Gene Are Rare Events in Gastrointestinal Stromal Tumors", American Journal of Pathology, vol.157, p.1091-1095, 2000.
비특허 문헌 2: Berdel et al., "Recombinant Human Stem Cell Factor Stimulates Growth of a Human Glioblastoma Cell Line Expressing c-kit Protooncogene1", Cancer Research, vol.52, p.3498-3502, 1992.
비특허 문헌 3: Lennartsson et al., "The stem cell factor receptor/c-Kit as a drug target in cancer", Current Cancer Drug Targets, vol.6, p.65-75, 2006.
비특허 문헌 4: Turner et al., "Fibroblast growth factor signalling: from development to cancer", Nature Reviews Cancer, vol.10, p.116-129, 2010.
비특허 문헌 5: Wells et al., "Targeting the RET Pathway in Thyroid Cancer", Clinical Cancer Research, vol.15, p.7119-7123, 2009.
비특허 문헌 6: Juan et al., "Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer", The New England Journal of Medicine, vol.362, p.1273-1281, 2010.
비특허 문헌 7: Ang, "Role of the fibroblast growth factor receptor axis in cholangiocarcinoma", Journal of Gastroenterology and Hepatology, vol.30, p.1116-1122, 2015.
그러나, 현재까지 보고된 담관암을 위한 치료제의 치료 효과가 충분하지 않으며, 추가적인 신규 치료제의 개발이 요망되고 있다.
이러한 상황의 견지에서, 본 발명자들은 집중적인 연구를 수행한 결과, 화합물 A가 담관암에 대해 고도의 치료 효과를 나타냄을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 다음 [1] 내지 [17]을 제공한다:
[1] 화합물 A 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 담관암을 위한 치료제.
[2] 화합물 A 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 담관암을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
[3] 화합물 A 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 담관암의 치료 방법.
[4] 적어도 하나의 항암제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 상기 언급된 방법.
[5] 담관암을 치료하기 위한 화합물 A 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염.
[6] 담관암을 치료하기 위한 화합물 A 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물.
[7] 담관암을 치료하기 위한 화합물 A 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 용도.
[8] 담관암을 위한 치료제 또는 담관암을 치료하기 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한 화합물 A 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 용도.
[9] 부형제를 추가로 포함하는 상기 언급된 치료제 또는 약제학적 조성물.
[10] 화합물 A 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염이 화합물 A의 메탄설포네이트인 상기 언급된 치료제, 약제학적 조성물, 치료 방법, 용도 또는 화합물.
[11] 담관암이 간내 담관암종, 간외 담관암종, 담낭관 선암종, 담낭암 또는 파터 팽대 암종인 상기 언급된 치료제, 약제학적 조성물, 치료 방법, 용도 또는 화합물.
[12] 담관암이 간내 담관암종인 상기 언급된 치료제, 약제학적 조성물, 치료 방법, 용도 또는 화합물.
[13] 담관암이 간외 담관암종인 상기 언급된 치료제, 약제학적 조성물, 치료 방법, 용도 또는 화합물.
[14] 담관암이 담낭관 선암종인 상기 언급된 치료제, 약제학적 조성물, 치료 방법, 용도 또는 화합물.
[15] 담관암이 담낭 선암종인 상기 언급된 치료제, 약제학적 조성물, 치료 방법, 용도 또는 화합물.
[16] 담관암이 파터 팽대 암종인 상기 언급된 치료제, 약제학적 조성물, 치료 방법, 용도 또는 화합물.
[17] 화합물 A 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염이 하루 1 mg 내지 100 mg의 투여량으로 경구 투여되는 상기 언급된 치료제, 약제학적 조성물, 치료 방법, 용도 또는 화합물.
본 발명은 다중-티로신 키나제 억제 효과를 가지는 화합물 A를 포함하는 담관암을 위한 치료제를 제공한다. 종양 부피의 감소에 대한 화합물 A의 효과는 실시예에 기재된 방법에 의해 담관암의 종양 모델 또는 담관암 환자에 대해 화합물 A를 투여함으로써 검사될 수 있다.
도 1은 인간 간외 담관암종 세포주가 피하 이식된 모델에 대한 화합물 A의 항종양 효과를 나타내는 그래프이다.
도 2는 인간 간외 담관암종 세포주가 피하 이식된 각 군의 모델에 대한 15일차의 평균 종양 부피를 나타내는 그래프이다.
도 3은 인간 담관암종 세포주가 피하 이식된 모델에 대한 화합물 A의 항종양 효과를 나타내는 그래프이다.
도 4는 인간 담관암종 세포주가 피하 이식된 각 군의 모델에 대한 15일차의 평균 종양 부피를 나타내는 그래프이다.
도 5는 인간 파터 팽대 암종 세포주가 피하 이식된 모델에 대한 화합물 A의 항종양 효과를 나타내는 그래프이다.
도 6은 인간 파터 팽대 암종 세포주가 피하 이식된 각 군의 모델에 대한 15일차의 평균 종양 부피를 나타내는 그래프이다.
이후, 본 발명의 구현예가 기재될 것이다. 하기 구현예는 본 발명을 설명하기 위해 예시되며, 본 발명을 이들 구현예에 제한하려는 것이 아니다. 본 발명은 본 발명의 요지에서 벗어나지 않고 다양한 방식으로 수행될 수 있다.
본 출원은 일본에서 출원된 일본 특허 출원 제2015-162004호를 우선권으로 청구한다. 기재에서 인용된 문헌 및 미심사 출원의 공보, 특허 공보 및 다른 특허 문헌은 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 화합물 A 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염은 특허 문헌 1에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화합물 A의 약리학적으로 허용 가능한 염의 하나의 예는 메탄설포네이트(메실레이트)이다.
약리학적으로 허용 가능한 염의 예에는 비제한적으로 특정 유형의 염, 무기산의 염, 유기산의 염, 무기 염기의 염, 유기 염기의 염 및 산성 아미노산 또는 염기성 아미노산의 염이 포함된다.
무기산의 염의 예에는 비제한적으로 특정 유형의 염, 염화수소산의 염, 브롬화수소산의 염, 황산의 염, 질산의 염 또는 인산의 염이 포함된다. 유기산의 염의 예에는 비제한적으로 특정 유형의 염, 아세트산의 염, 숙신산의 염, 푸마르산의 염, 말레산의 염, 타르타르산의 염, 시트르산의 염, 락트산의 염, 스테아르산의 염, 벤조산의 염, 메탄 설폰산의 염(메실레이트), 에탄 설폰산의 염 또는 p-톨루엔설폰산의 염이 포함된다.
무기 염기의 염의 예에는 비제한적으로 특정 유형의 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 염 및 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 염 및 마그네슘 염; 알루미늄 염 및 암모늄 염이 포함된다. 유기 염기의 염의 예에는 비제한적으로 특정 유형의 염, 디에틸아민의 염, 디에탄올아민의 염, 메글루민의 염 또는 N,N-디벤질에틸렌디아민의 염이 포함된다.
산성 아미노산의 염의 예에는 비제한적으로 특정 유형의 염, 아스파르트산의 염 또는 글루탐산의 염이 포함된다. 염기성 아미노산의 염의 예에는 비제한적으로 특정 유형의 염, 아르기닌의 염, 라이신의 염 또는 오르니틴의 염이 포함된다.
화합물 A의 약리학적으로 허용 가능한 염의 하나의 양태는 메탄설포네이트(메실레이트)이다.
화합물 A 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 투여량은 증상의 중증도, 환자의 연령, 성별, 체중 및 감수성 차이, 투여 경로, 투여 시점, 투여 간격, 약제학적 제형의 유형 등에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 보통, 투여량은 성인(체중: 60 kg)에게 경구 투여되는 경우 0.1 mg/일 내지 500 mg/일, 바람직하게는 0.5 mg/일 내지 300 mg/일, 보다 바람직하게는 1.0 mg/일 내지 100 mg/일이다. 상기 투여량은 하루에 1회 투여될 수 있거나 분할되어 2부분 또는 3부분으로 투여될 수 있다. 화합물 A 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 투여량의 하나의 양태는 성인(체중: 60 kg)에게 경구 투여되는 경우 자유 형태의 화합물 A에 대해 하루 24 mg이다.
본 발명의 치료제는, 예를 들어, 일본 약전 16th Edition(JP), 미국 약전(USP) 또는 유럽 약전(EP)에 기재된 방법에 의해 제형화될 수 있다.
본 발명의 치료제는 고체 제형, 예컨대 정제, 과립, 미립, 분말 및 캡슐 또는 액체 제형, 젤리, 시럽 등의 형태로 경구 투여될 수 있다.
본 발명의 치료제는 또한 주사제, 좌약, 연고 및 습포와 같은 형태로 비경구 투여될 수 있다.
경구 고체 제형의 제조를 위해, 부형제 및 필요한 경우 추가로 결합제, 붕해제, 윤활제, 착색제, 풍미제 등이 화합물 A 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염인 활성 약제학적 성분에 대한 첨가제로서 첨가된다. 이어서, 예를 들어, 정제, 과립, 미립, 분말 및 캡슐은 통상적 방법에 의해 제형화될 수 있다. 상기 언급된 첨가제는 제형을 위해 적절하게 조합될 수 있다. 코팅은 또한 필요한 경우, 정제, 과립 등에 적용될 수 있다.
부형제의 예에는 락토스, 수크로스, 글루코스, 옥수수 전분, 만니톨, 소르비톨, 전분, 사전젤라틴화 전분, 덱스트린, 미세결정형 셀룰로스 및 칼슘 하이드로겐 포스페이트가 포함된다.
결합제의 예에는 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 아라비아 고무, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필셀룰로스가 포함된다.
붕해제의 예에는 저치환 하이드록시프로필셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 크로스카르멜로스 나트륨, 나트륨 카복시메틸 전분 및 크로스포비돈이 포함된다.
윤활제의 예에는 활석, 실리카, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 폴리에틸렌글리콜이 포함된다.
착색제의 예에는 철 세스퀴옥사이드, 황색 철 세스퀴옥사이드, 카르민, β-카로틴, 티타늄 옥사이드, 리보플라빈 나트륨 포스페이트, 황색 알루미늄 레이크 및 코치닐이 포함된다.
풍미제의 예에는 코코아 분말, 아스코르브산, 타르타르산, 페퍼민트 오일, 보르네올 및 계피 분말이 포함된다.
주사제의 제조를 위해, 필요한 경우 pH 조절물질, 완충제, 현탁화제, 가용화제, 안정화제, 등장화제, 보존제 등이 활성 약제학적 성분에 첨가되며; 및 정맥내, 피하 또는 근육내 주사제 또는 정맥내 주입제는 통상적 방법에 의해 제형화될 수 있다. 필요한 경우, 이러한 주사제는 통상적 방법에 의해 동결건조물로 제형화될 수 있다.
pH 조절물질 및 완충제의 예에는 염화수소산, 나트륨 카보네이트, 나트륨 하이드로겐 카보네이트, 시트르산, 나트륨 시트레이트, 나트륨 디하이드로겐 시트레이트, 글리신, 인산, 나트륨 디하이드로겐 포스페이트, 나트륨 하이드로겐 포스페이트, 나트륨 하이드록사이드, 아세트산, 나트륨 아세테이트 및 메글루민이 포함된다.
현탁화제의 예에는 나트륨 알기네이트, 수크로스 지방산 에스테르, 폴리소르베이트 80, 아라비아 고무, 분말화 트래거캔스 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트가 포함된다.
가용화제의 예에는 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유, 폴리소르베이트 80, 니코틴아미드, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 글리세린 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 벤질 벤조에이트, 에탄올 및 트리에탄올아민이 포함된다.
안정화제의 예에는 나트륨 설파이트 및 나트륨 메타설파이트가 포함된다.
등장화제의 예에는 글루코스, 만니톨 및 소르비톨이 포함된다.
보존제의 예에는 메틸 파라하이드록시벤조에이트, 에틸 파라하이드록시벤조에이트, 소르브산, 페놀, 크레졸 및 클로로크레졸이 포함된다.
본원에서 이용되는 "담관암"은 간내 담관암종, 간외 담관암종, 담낭관 선암종, 담낭 선암종 또는 파터 팽대 암종을 나타낸다. 간내 담관암종 및 간외 담관암종은 담관암종으로 총칭된다. 이러한 암의 담관 이외의 부분으로의 전이로 생성되는 암이 상기 언급된 담관암에 포괄된다.
실시예
이후, 본 발명은 구체적 실시예에 의해 예시된다; 그러나, 본 발명이 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1] 인간 간외 담관암종 세포주(TFK-1 세포주)가 피하 이식된 모델에 대한 화합물 A의 종양 성장-억제 효과
화합물 A의 투여에 의해 생성되는 항종양 효과를 각각의 군에서 6마리 누드 마우스(CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj, 암컷, Charles River Laboratories Japan, Inc.)로 평가하였다. 인간-유래 간외 담관암종 TFK-1 세포주(Riken BioResource Center)를 2 × 108 세포/mL의 농도로 RPMI1640 배지(Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 10% FBS가 보충됨) 중에 현탁하고 잘 혼합하였다. 세포 현탁액을 동량의 Matrigel 기저막 매트릭스(Corning Incorporated)와 추가 혼합하여 1 × 108 세포/mL의 세포 현탁액을 제조하고, 0.1 mL 분취물을 각 마우스의 오른쪽 넙다리 내로 피하 이식하였다. 이식 7일 후, 종양의 장축 지름 및 단축을 전자 디지털 캘리퍼(ABS Digimatic Caliper, Mitutoyo Corporation)에 의해 측정하였다. 각 군의 종양 부피 평균이 대략 동일해지도록 마우스를 군 별로 나누었다. 이에 관해, 종양 부피를 다음 식에 따라 계산하였다.
종양 부피(mm3) = 장축 지름(mm) × 단축(mm) × 단축(mm)/2
화합물 A의 메실레이트를 농도가 0.05, 0.15, 0.5, 1.5 및 5 mg/mL이 되도록 3 mmol/L 염화수소산 용액 중에 용해시켰다.
대조군 및 화합물 A군(1, 3, 10, 30 및 100 mg/kg)을 설정하였다. 3 mmol/L 염화수소산 용액 및 각각의 양의 화합물 A의 메실레이트를 포함하는 3 mmol/L 염화수소산 용액을 하루 1회 20 mL/kg의 용량으로 대조군 및 화합물 A군에 각각 경구 투여하였다. 투여 기간은 14일로 설정하였다.
종양 부피를 투여가 시작된 날(1일), 4일, 8일 및 11일, 그리고 최종 투여일 다음 날(15일)에 측정하였다. 경시적인 종양 부피 변화를 도 1에 나타내었고, 15일차에 각 군의 종양 부피 평균을 도 2에 나타내었다. 또한, 대조군 및 화합물 A군 간 비교를 Dunnett 다중 평가로 15일차 종양 부피를 기준으로 수행하였으며, 0.05 미만의 P-값을 유의차로 간주하였다. 결과적으로, 화합물 A는 인간 간외 담관암종-유래 세포주(TFK-1 세포주)가 피하 이식된 모델에서 용량-의존적 항종양 효과를 가지는 것으로 나타났다(도 1 및 2). 도 2에서 ****는 종양 성장이 통계적으로 유의미하게 억제되었음을 시사한다(0.0001 미만의 P-값).
[실시예 2] 인간 담관암종 세포주(OZ 세포주)가 피하 이식된 모델에 대한 화합물 A의 종양 성장-억제 효과
화합물 A의 투여에 의해 생성되는 항종양 효과를 각각의 군에서 5마리 누드 마우스(CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj, 암컷, Charles River Laboratories Japan, Inc.)로 평가하였다. 인간-유래 담관암종 OZ 세포주(JCRB Cell Bank)를 2 × 108 세포/mL의 농도로 Williams'E(Sigma-Aldrich Corporation, 2 mmol/L L-글루타민 및 10% FBS가 보충됨) 중에 현탁하고 잘 혼합하였다. 세포 현탁액을 동량의 Matrigel 기저막 매트릭스(Corning Incorporated)와 추가 혼합하여 1 × 108 세포/mL의 세포 현탁액을 제조하고, 0.1 mL 분취물을 각 마우스의 오른쪽 넙다리 내로 피하 이식하였다. 이식 13일 후, 종양의 장축 지름 및 단축을 전자 디지털 캘리퍼(ABS Digimatic Caliper, Mitutoyo Corporation)에 의해 측정하였다. 각 군의 종양 부피 평균이 대략 동일해지도록 마우스를 군 별로 나누었다. 이에 관해, 종양 부피를 다음 식에 따라 계산하였다.
종양 부피(mm3) = 장축 지름(mm) × 단축(mm) × 단축(mm)/2
화합물 A의 메실레이트를 농도가 0.05, 0.15, 0.5, 1.5 및 5 mg/mL이 되도록 3 mmol/L 염화수소산 용액 중에 용해시켰다.
대조군 및 화합물 A군(1, 3, 10, 30 및 100 mg/kg)을 설정하였다. 3 mmol/L 염화수소산 용액 및 각각의 양의 화합물 A의 메실레이트를 포함하는 3 mmol/L 염화수소산 용액을 하루 1회 20 mL/kg의 용량으로 대조군 및 화합물 A군에 각각 경구 투여하였다. 투여 기간은 14일로 설정하였다.
종양 부피를 투여가 시작된 날(1일), 5일, 8일 및 12일, 그리고 최종 투여일 다음 날(15일)에 측정하였다. 경시적인 종양 부피 변화를 도 3에 나타내었고, 15일차에 각 군의 종양 부피 평균을 도 4에 나타내었다. 또한, 대조군 및 화합물 A군 간 비교를 Dunnett 다중 평가로 15일차 종양 부피를 기준으로 수행하였으며, 0.05 미만의 P-값을 유의차로 간주하였다. 결과적으로, 화합물 A는 인간 담관암종-유래 세포주(OZ 세포주)가 피하 이식된 모델에서 용량-의존적 항종양 효과를 가지는 것으로 나타났다(도 3 및 4). 도 4에서 ****는 종양 성장이 통계적으로 유의미하게 억제되었음을 시사한다(0.0001 미만의 P-값).
[실시예 3] 인간 파터 팽대 암종 세포주(SNU-869 세포주)가 피하 이식된 모델에 대한 화합물 A의 종양 성장-억제 효과
화합물 A의 투여에 의해 생성되는 항종양 효과를 각각의 군에서 6마리 누드 마우스(CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj, 암컷, Charles River Laboratories Japan, Inc.)로 평가하였다. 인간-유래 인간 파터 팽대 암종 SNU-869 세포주(Creative Bioarray)를 2 × 108 세포/mL의 농도로 RPMI1640 배지(Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 25 mM HEPES 및 10% FBS가 보충됨) 중에 현탁하고 잘 혼합하였다. 세포 현탁액을 동량의 Matrigel 기저막 매트릭스(Corning Incorporated)와 추가 혼합하여 1 × 108 세포/mL의 세포 현탁액을 제조하고, 0.1 mL 분취물을 각 마우스의 오른쪽 넙다리 내로 피하 이식하였다. 이식 7일 후, 종양의 장축 지름 및 단축을 전자 디지털 캘리퍼(ABS Digimatic Caliper, Mitutoyo Corporation)에 의해 측정하였다. 각 군의 종양 부피 평균이 대략 동일해지도록 마우스를 군 별로 나누었다. 이에 관해, 종양 부피를 다음 식에 따라 계산하였다.
종양 부피(mm3) = 장축 지름(mm) × 단축(mm) × 단축(mm)/2
화합물 A의 메실레이트를 농도가 0.05, 0.15, 0.5, 1.5 및 5 mg/mL이 되도록 3 mmol/L 염화수소산 용액 중에 용해시켰다.
대조군 및 화합물 A군(1, 3, 10, 30 및 100 mg/kg)을 설정하였다. 3 mmol/L 염화수소산 용액 및 각각의 양의 화합물 A의 메실레이트를 포함하는 3 mmol/L 염화수소산 용액을 하루 1회 20 mL/kg의 용량으로 대조군 및 화합물 A군에 각각 경구 투여하였다. 투여 기간은 14일로 설정하였다.
종양 부피를 투여가 시작된 날(1일), 4일, 8일 및 11일, 그리고 최종 투여일 다음 날(15일)에 측정하였다. 경시적인 종양 부피 변화를 도 5에 나타내었고, 15일차에 각 군의 종양 부피 평균을 도 6에 나타내었다. 또한, 대조군 및 화합물 A군 간 비교를 Dunnett 다중 평가로 15일차 종양 부피를 기준으로 수행하였으며, 0.05 미만의 P-값을 유의차로 간주하였다. 결과적으로, 화합물 A는 인간 파터 팽대 암종 세포주(SNU-869 세포주)가 피하 이식된 모델에서 용량-의존적 항종양 효과를 가지는 것으로 나타났다(도 5 및 6). 도 6에서 ****는 종양 성장이 통계적으로 유의미하게 억제되었음을 시사한다(0.0001 미만의 P-값).
[실시예 4] 젬시타빈이 관여되는 병용 화학치료법 이후 절제 불가능한 담관암 환자에 대한 화합물 A의 다기관, 비-맹검, II상 임상 시험
본 임상 시험은 이들의 절제 불가능한 담관암에 대해 젬시타빈이 관여되는 2-약물 병용 화학치료법(젬시타빈 및 시스플라틴 또는 젬시타빈 및 또 다른 백금-기반 약물 또는 불소화 피리미딘 약물을 이용하는 2-약물 병용 화학치료법)을 이용하는 하나의 요법을 수여받은 이전 치료 이력을 갖는 환자에 대한 다기관, 단일군, 비-맹검 임상 시험이었다.
본 임상 시험은 치료 전 기간, 투여 기간 및 추적 기간인 3 기간으로 이루어졌다. 치료 전 기간 동안, 21일 내에 스크리닝을 수행하였다. 투여 기간은 6주 내지 8주마다 수행된 각 사이클에서 연구 약물로 화합물 A의 메실레이트의 투여 및 종양 평가로 이루어졌다. 추적 기간은 투여가 중단된 바로 다음 날 시작되어 대상체에 의한 동의 철회 또는 임상 시험의 완료 시까지 대상체가 생존하는 동안 계속되었다.
연구 약물인 화합물 A의 메실레이트는 자유 형태의 화합물 A에 대해 24 mg의 용량으로 28일 사이클로 하루 1회 경구 투여되었고, 투여는 질환 진행, 허용 불가능한 유해 사례, 대상체에 의한 동의 철회 등이 일어나기 전까지 계속되었다.
임상 연구의 일차 목적은 젬시타빈이 관여되는 병용 화학치료법 후 절제 불가능한 담관암 환자에 대한 연구 약물의 객관적 반응률(ORR)을 결정하는 것이었다.
임상 시험의 제2 목적은 비-진행 생존(PFS), 전체 생존(OS), 질환 제어율(DCR), 임상 유익률(CBR), 유해 사례(AE) 및 심각한 유해 사례(SAE)가 발생한 대상체의 수 및 혈액 농도를 결정하는 것이었다. 상기 맥락에서, ORR은 이들의 최고 전체 반응(BOR)이 완전 반응(CR) 또는 부분 반응(PR)인 대상체의 비율로 정의된다. PFS는 연구 약물의 최초 투여일부터 사례(질환 진행 또는 원인과 무관한 사망 중 먼저 일어나는 것)가 최초 관찰된 날까지의 기간으로 정의된다. OS는 연구 약물의 최초 투여일부터 사망 원인과 무관한 사망일까지의 기간으로 정의된다. DCR은 CR, PR 또는 안정 질환(SD)을 갖는 대상체의 백분율로 정의된다. CBR은 CR, PR 또는 장기 SD를 갖는 대상체의 백분율로 정의된다. 장기 SD는 23주 이상 지속되는 SD로 정의된다.
다음 기준을 모두 충족하는 대상체가 임상 시험에 포함되었다.
(1) 조직학적으로 또는 세포학적으로 선암종(간내 담관암종, 간외 담관암종, 담낭 선암종 또는 파터 팽대 암종)으로 진단받은 담관암 환자
(2) 절제 불가능한(예를 들어, 국소 진행성 또는 전이성) 담관암 환자
(3) 이들의 절제 불가능한 담관암에 대한 이전 치료로서 젬시타빈이 관여되는 2-약물 병용 화학치료법(예를 들어, 젬시타빈 및 시스플라틴)을 이용하는 하나의 요법을 수여받았고 담관암에 대해 임의의 다른 화학치료법은 수여받은 바 없는 환자
이에 관해, 수술 후 보조 화학치료법을 수여받은 환자는 치료법이 완료되고 치료법 완료 후 6개월 동안 재발이 관찰되지 않은 경우 적격으로 간주된다.
(4) 다음 기준을 충족하는 측정 가능한 병소를 갖는 환자:
환자가 고형 종양에서의 반응 평가 기준 1.1(RECIST1.1)에 기반하여 CT 또는 MRI에 의해 평가되는, 비-림프절인 경우 장축 지름이 1.0 cm 이상인 또는 림프절인 경우 단축이 1.5 cm 이상인 적어도 하나의 연속적으로 측정 가능한 병소를 갖는다.
이전에 국소 치료, 예컨대 외부-빔 방사 치료법(EBRT) 또는 고주파(RF) 절제를 받은 병소가 표적 병소인 경우, RECIST1.1에 따른 질환 진행이 관찰되었다.
(5) 동부 조합 종양 그룹(ECOF) 수행 상태가 0 내지 1인 환자
(6) 연구 약물의 최초 투여 후, 예상 수명이 3개월 이상인 환자
(7) 동의 입수 시 20세 이상인 남성 또는 여성
(8) 탈모, 불임 및 포함 기준 내 유해 사례 이외의 화학치료법 또는 방사선치료법과 연관된 모든 독성이 유해 사례에 대한 일반 용어 기준(CTCAE v4.03)에 따라 등급 0 내지 1로 회복된 환자
(9) 고혈압 치료제의 이용을 포함하거나 포함하지 않고 혈압(BP)이 잘 제어되는 환자(정의: 수축기 혈압이 150 mmHg 이하이고 이완기 혈압이 90 mmHg 이하이며 연구 약물의 투여 개시 전 1주 내에 고혈압 치료제의 변경이 수행되지 않음)
(10) 주요 기관의 기능 및 항응고 능력이 충분히 보존되어 있는 환자
1) 호중구수(ANC) 1500/mm3 이상(1.5 × 103/㎕ 이상)
2) 혈소판수 100,000/mm3 이상(100 × 109/L 이상)
3) 헤모글로빈 9.0 g/dL 이상
4) 총 빌리루빈 2.0 mg/dL 이하(비접합 고빌리루빈혈증 또는 길버트(Gilbert) 증후군 제외)
5) ALP, AST 및 ALT 3.0 × ULN(현지 실험실 기준값의 상한) 이하(환자가 간 전이를 갖는 경우, 5.0 × ULN 이하)
6) 크레아티닌 제거율 40 mL/분 이상(콕크로프트-고일트(Cockcroft-Gault) 방법)
7) 프로트롬빈 시간-국제 정상화 비율(PT-INR) 1.5 이하
(11) 서면 양식으로 임상 시험에 참여하기로 자발적으로 동의한 환자
(12) 임상 시험 프로토콜을 준수할 의지가 있고 이를 준수할 수 있는 환자
임의의 다음 기준을 충족하는 환자는 임상 시험에서 배제되었다.
(1) 연구 약물의 투여 개시 전 21일 내에 항암 치료(BSC 제외)를 수여받은 환자
(2) 연구 약물의 투여 개시 전 21일 내에 대수술(마취 또는 보조 호흡을 필요로 하는 수술)을 받은 환자 또는 임상 시험 동안 수술이 수행되기로 예정되어 있는 환자(담즙 배출 제외)
(3) 중간-등급 복수, 높은-등급 복수 또는 배출을 필요로 하는 복수가 있는 환자
(4) 딥스틱 상에 2+ 이상의 단백뇨를 갖는 환자(정량적 평가에 의해 결정되는 등급이 1 이하인 경우, 환자는 적격으로 판단됨)
(5) 연구자 또는 보조연구자에 의해 연구 약물의 흡수를 방해할 수 있는 것으로 판단되는 위장관 내 흡수장애 또는 다른 신체 상태를 나타내는 환자
(6) 연구 약물의 투여 개시 전 6개월 이내에 뉴욕 심장 학회(New York Heart Association) 분류에 의한 클래스 2 이상의 울혈성 심부전, 불안정형 협심증, 심근 경색 또는 임상적으로 유의미한 심혈관 장애와 연관된 심각한 부정맥을 가진 환자
(7) QT/QTc 간격이 연장된(QTcF 480 ms 초과) 환자
(8) HIV 항체 평가에 대해 양성으로 나타난 환자
(9) 전신 치료법을 필요로 하는 활성 감염 환자
(10) 출혈성 또는 혈전성 질환을 앓거나, 항응고제, 예컨대 와파린 또는 INR 모니터링을 필요로 하는 동일한 종류의 약제학적 제제를 만성적으로 이용하는 환자(저분자량 헤파린의 이용은 허용됨)
(11) 연구 약물의 투여 개시 전 21일 내에 위장관 출혈 또는 활성 객혈(1/2 티스푼 이상의 선홍색 피)이 관찰된 환자
(12) 연구 약물의 투여 개시 전 24개월 내에 활성 악성 종양을 갖는 환자(담관암, 완전 치료된 비침습성 흑색종, 피부의 기저 세포 암종 또는 편평상피 세포 암종, 비침습성 경부암 및 초기 위암/대장암 제외)
(13) 수막 암종증으로 진단받은 환자
(14) 뇌 전이 또는 경막하 전이를 갖는 환자
그러나, 국소 치료가 이미 완료되었고 전이의 치료를 위한 부신피질 호르몬의 투여가 연구 약물의 투여 개시 28일 이상 전에 중단된 환자에서는 예외를 둔다. 뇌 전이 징후(예를 들어, 방사선 검사에 의해) 또는 증상이 연구 약물의 투여 개시 28일 이상 전에 안정해야 한다.
(15) 연구 약물 또는 임의의 부형제 성분을 관용할 수 없는 것으로 확인된 환자
(16) 연구 약물의 투여 개시 전 24개월 내에 약물 또는 알코올 의존증 또는 남용 이력이 있는 환자
(17) 연구자 또는 보조연구자에 의해 의학적 또는 다른 이유로 인해 임상 시험에 참여하는 대상체로서 부적격으로 판단된 환자
(18) 환자가 여성인 경우, 스크리닝 동안 또는 기준선에서 수유 중이거나 임신 중인 환자(인간 융모생식샘자극 호르몬(hCG 또는 β-hCG) 평가에 의해 양성으로 확인된 환자)
스크리닝 동안의 평가가 연구 약물의 투여 개시 3일 이상 전에 수행된 경우, 평가 결과가 음성이더라도 재평가가 수행되어야 한다.
(19) 환자가 가임 남성 또는 임신 가능성이 있는 여성인 경우, 본인 또는 파트너가 임상 시험 과정 동안 의학적으로 적합한 피임 방법을 이용하기로 동의하지 않은 환자
상기 언급된 피임 방법에 있어서, 연구용 약물의 투여 개시 28일 이상 전부터 콘돔, 피임용 스폰지, 피임용 폼, 피임용 젤리, 페사리 또는 자궁내 장치가 이용되어야 하거나, 경구 피임제(경피 또는 경질 피임제가 이용될 수 있음)가 이용되어야 한다.
중간보고 분석 결과
임상 연구의 중간보고 분석이 수행되었다. 중간보고 분석에 포함된 환자의 총 수는 17명이었고, 이들 중 3명은 간외 담관암종 환자, 이들 중 4명은 간내 담관암종 환자, 이들 중 9명은 담낭 선암종 환자 및 이들 중 1명은 파터 팽대 암종 환자였다.
중간보고 분석 결과는 1명의 환자에서(5.9%) 부분 반응(PR)을, 그리고 13명의 환자에서(76.5%) 안정 질환(SD, 6주 이상)을 나타내었다. 또한, 13명의 SD 환자 중 8명의 환자에서 종양 퇴행에 대한 경향성이 관찰되었다.

Claims (15)

  1. 4-[3-클로로-4-(사이클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시]-7-메톡시-6-퀴놀린카복사미드 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 담관암을 위한 치료제.
  2. 4-[3-클로로-4-(사이클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시]-7-메톡시-6-퀴놀린카복사미드 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 담관암을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    약리학적으로 허용 가능한 염이 메탄설포네이트인 치료제 또는 약제학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    부형제를 추가로 포함하는 치료제 또는 약제학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    담관암이 간내 담관암종, 간외 담관암종, 담낭관 선암종, 담낭 선암종 또는 파터(Vater) 팽대 암종인 치료제 또는 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    담관암이 간내 담관암종인 치료제 또는 약제학적 조성물.
  7. 제5항에 있어서,
    담관암이 간외 담관암종인 치료제 또는 약제학적 조성물.
  8. 제5항에 있어서,
    담관암이 담낭관 선암종인 치료제 또는 약제학적 조성물.
  9. 제5항에 있어서,
    담관암이 담낭 선암종인 치료제 또는 약제학적 조성물.
  10. 제5항에 있어서,
    담관암이 파터 팽대 암종인 치료제 또는 약제학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    4-[3-클로로-4-(사이클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시]-7-메톡시-6-퀴놀린카복사미드 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염이 하루 1 mg 내지 100 mg의 투여량으로 경구 투여되는 치료제 또는 약제학적 조성물.
  12. 4-[3-클로로-4-(사이클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시]-7-메톡시-6-퀴놀린카복사미드 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 담관암의 치료 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    적어도 하나의 항암제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  14. 담관암을 치료하기 위한, 4-[3-클로로-4-(사이클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시]-7-메톡시-6-퀴놀린카복사미드 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  15. 담관암을 치료하기 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한, 4-[3-클로로-4-(사이클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시]-7-메톡시-6-퀴놀린카복사미드 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 용도.
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