CN107921039A - 用于胆道癌的治疗剂 - Google Patents

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Abstract

提供了一种用于胆道癌的治疗剂，其包含4‑[3‑氯‑4‑(环丙基氨羰基)氨基苯氧基]‑7‑甲氧基‑6‑喹啉甲酰胺或其药理学上可接受的盐。

Description

用于胆道癌的治疗剂
技术领域
本发明涉及用于胆道癌的治疗剂，该治疗剂包含具有激酶抑制作用的化合物。更具体地说，本发明涉及用于胆道癌的治疗剂，该治疗剂包含4-[3-氯-4-(环丙基氨羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺(其是具有多酪氨酸激酶抑制作用的化合物)或其药理学上可接受的盐。
背景技术
由式(I)代表的4-[3-氯-4-(环丙基氨羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺(下文称为化合物A)对据报道参与肿瘤的恶性转化的多种酪氨酸激酶(非专利文献1至5)有作用，例如抗血管生成作用(专利文献1)和抑制作用(专利文献2至5)。化合物A的甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)已被批准作为用于治疗甲状腺癌和肾细胞癌的药物，并且还已经在用于多种肿瘤例如肺癌、黑素瘤、子宫内膜癌、神经胶质瘤、肝细胞癌和卵巢癌的临床试验中。
胆道癌是肝内胆管癌、肝外胆管癌、胆囊管癌、胆囊癌或壶腹癌并且其发病率低；然而，已知它是具有不良预后的肿瘤。胆道癌的确定性治疗方法是通过手术摘除；然而，在诊断时胆道癌可手术的情况很少，并且存在许多情况，其中即使可手术也不能完全摘除胆道癌。在不可手术的情况下，已经使用了吉西他滨和顺铂的联合给药(非专利文献6和7)。
引用列表
专利文献
专利文献1：美国专利公开号2004-053908
专利文献2：美国专利公开号2004-253205
专利文献3：美国专利公开号2010-105031
专利文献4：美国专利公开号2009-209580
专利文献5：美国专利公开号2009-264464
非专利文献
非专利文件1：莱萨特(Lasota)等人，“Mutations in Exons 9and 13of KIT GeneAre Rare Events in Gastrointestinal Stromal Tumors”[“在胃肠道间质瘤中KIT基因的外显子9和13上的突变是稀少事件”]，American Journal of Pathology[美国病理学杂志]，第157卷，第1091-1095页，2000。
非专利文献2：波代尔(Berdel)等人，“Recombinant Human Stem Cell FactorStimulates Growth of a Human Glioblastoma Cell Line Expressing c-kitProtooncogen1”[“重组人干细胞因子刺激表达c-kit原癌基因的人恶性胶质瘤细胞系生长”]，Cancer Research[癌症研究]，第52卷，第3498-3502页，1992。
非专利文献3：伦纳特森(Lennartsson)等人，“The stem cell factor receptor/c-Kit as a drug target in cancer”[“在癌症中作为药物靶标的干细胞因子受体/c-Kit”]，Current Cancer Drug Targets[癌症药靶研究最新进展]，第6卷，第65-75页，2006。
非专利文献4：特纳(Turner)等人，“Fibroblast growth factor signaling:fromdevelopment to cancer”[“成纤维细胞生长因子信号：从发展到癌症”]，Nature ReviewsCancer[自然评论癌症]，第10卷，第116-129页，2010。
非专利文献5：威尔斯(Wells)等人，“Targeting the RET Pathway in ThyroidCancer”[“在甲状腺癌症中靶向RET路径”]，Clinical Cancer Research[临床癌症研究]，第15卷，第7119-7123页，2009。
非专利文献6：Juan等人，“Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabinefor biliary tract cancer”[“用于胆道癌的顺铂加吉西他滨对比吉西他滨”]，The NewEngland Journal of Medicine[新英格兰医学杂志]，第362卷，第1273-1281页，2010。
非专利文献7：Ang，“Role of the fibroblast growth factor receptor axisin cholangiocarcinoma”[“成纤维细胞生长因子受体轴在胆管癌中的作用”]，Journal ofGastroenterology and Hepatology[胃肠病学与肝病学杂志]，第30卷，第1116-1122页，2015。
发明内容
技术问题
然而，用于胆道癌的治疗剂的治疗效果尚未被充分报道，并且正在等待进一步的新的治疗剂的开发。
问题解决方案
鉴于上述情况，本发明人进行了深入的研究，并且结果发现对胆道癌显示了高度治疗效果的化合物A并完成了本发明。
因此，本发明提供了以下[1]至[17]：
[1]一种用于胆道癌的治疗剂，该治疗剂包含化合物A或其药理学上可接受的盐。
[2]一种用于治疗胆道癌的药物组合物，该药物组合物包含化合物A或其药理学上可接受的盐。
[3]一种用于治疗胆道癌的方法，该方法包括向对其有需要的患者给予化合物A或其药理学上可接受的盐。
[4]如上文提及的方法，进一步包括向该患者给予至少一种抗肿瘤剂。
[5]用于治疗胆道癌的化合物A或其药理学上可接受的盐。
[6]一种用于治疗胆道癌的药物组合物，包含化合物A或其药理学上可接受的盐。
[7]化合物A或其药理学上可接受的盐用于治疗胆道癌的用途。
[8]化合物A或其药理学上可接受的盐用于生产用于胆道癌的治疗剂或用于生产用于治疗胆道癌的药物组合物的用途。
[9]如上文提及的治疗剂或药物组合物，进一步包含赋形剂。
[10]如上文提及的治疗剂、药物组合物、治疗方法、用途、或化合物，其中化合物A或其药理学上可接受的盐是化合物A的甲烷磺酸盐。
[11]如上文提及的治疗剂、药物组合物、治疗方法、用途、或化合物，其中该胆道癌是肝内胆管癌、肝外胆管癌、胆囊管腺癌、胆囊癌、或乏特壶腹癌。
[12]如上文提及的治疗剂、药物组合物、治疗方法、用途、或化合物，其中该胆道癌是肝内胆管癌。
[13]如上文提及的治疗剂、药物组合物、治疗方法、用途、或化合物，其中该胆道癌是肝外胆管癌。
[14]如上文提及的治疗剂、药物组合物、治疗方法、用途、或化合物，其中该胆道癌是胆囊管腺癌。
[15]如上文提及的治疗剂、药物组合物、治疗方法、用途、或化合物，其中该胆道癌是胆囊腺癌。
[16]如上文提及的治疗剂、药物组合物、治疗方法、用途、或化合物，其中该胆道癌是乏特壶腹癌。
[17]如上文提及的治疗剂、药物组合物、治疗方法、用途、或化合物，其中化合物A或其药理学上可接受的盐是以每天1至100mg的剂量口服给予。
发明的有利效果
本发明提供了用于胆道癌的治疗剂，该治疗剂包含具有多酪氨酸激酶抑制作用的化合物A。化合物A对减少肿瘤体积的效果可以通过实例中所述的方法，通过向胆道癌的肿瘤模型或胆道癌患者给予化合物A来测试。
附图说明
图1是显示化合物A对用人肝外胆管癌细胞系皮下移植的模型的抗肿瘤效果图。
图2是显示第15天，用人肝外胆管癌细胞系皮下移植的模型中的各组的平均肿瘤体积的图。
图3是显示化合物A对用人胆管癌细胞系皮下移植的模型的抗肿瘤效果的图。
图4是显示第15天，用人胆管癌细胞系皮下移植的模型中的各组的平均肿瘤体积的图。
图5是显示化合物A对用人乏特壶腹癌细胞系皮下移植的模型的抗肿瘤效果的图。
图6是显示第15天，用人乏特壶腹癌细胞系皮下移植的模型中的各组的平均肿瘤体积的图。
具体实施方式
下文将详细地说明本发明的实施例。为了描述本发明，举例说明了以下实施例，并且这些实施例并不意在将本发明限制于这些实施例。本发明可以在不脱离本发明的主题的情况下以各种模型实施。
本申请要求在日本提交的日本专利申请号2015-162004的优先权。说明书中引用的文献、和未审查申请的出版物、专利公开、和其他专利文献通过引用并入本文。
本发明的化合物A或其药理学上可接受的盐可以通过在专利文献1中描述的方法生产。化合物A的药理学上可接受的盐的实例是甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)。
药理学上可接受的盐的实例包括但不限于盐的具体类型，无机酸的盐、有机酸的盐、无机碱的盐、有机碱的盐、以及酸性氨基酸或碱性氨基酸的盐。
无机酸的盐的实例包括但不限于盐的具体类型，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸的盐。有机酸的盐的实例包括但不限于盐的具体类型，乙酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、硬脂酸盐、苯甲酸盐、甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)、乙烷磺酸盐、或对甲苯磺酸盐。
无机碱的盐的实例包括但不限于盐的具体类型，碱金属盐(例如钠盐和钾盐)；碱土金属盐(例如钙盐以及镁盐)；铝盐；以及铵盐。有机碱的盐的实例包括但不限于盐的具体类型，二乙胺盐、二乙醇胺盐、葡甲胺盐、或N,N-二苄基乙二胺盐。
酸性氨基酸的盐的实例包括但不限于盐的具体类型，天冬氨酸盐或谷氨酸盐。碱性氨基酸的盐的实例包括但不限于盐的具体类型，精氨酸盐、赖氨酸盐、或鸟氨酸盐。
化合物A的药理学上可接受的盐的一个方面是甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)。
化合物A或其药理学上可接受的盐的剂量可以根据症状的严重程度、年龄、性别、体重、以及患者敏感性的差异、给药途径、给药时间、给药间隔、药物制剂的类型等进行适宜的选择。通常，对于成人(体重：60kg)，当口服给药时，剂量是0.1至500mg/天、优选地是0.5至300mg/天、更优选地是1.0至100mg/天。该剂量可以一天给药一次，或者可以分开并且以2个或3个部分给药。对于成人(体重：60kg)，当口服给药时，化合物A或其药理学上可接受的盐的剂量的一个方面是以游离形式的化合物A而言每天24mg。
本发明的治疗剂可以通过描述于例如Japanese Pharmacopoeia 16th edition(JP)[《日本药典》第16版(JP)]、the United States Pharmacopeia(USP)[美国药典(USP)]、或the European Pharmacopoeia(EP)[欧洲药典(EP)]中的方法来配制。
本发明的治疗剂能以固体配制品的形式(例如片剂、颗粒、精细颗粒、粉末、和胶囊)，或液体配制品的形式(果冻、糖浆或类似物)口服地给予。
本发明的治疗剂还能以例如注射、栓剂、软膏或糊剂的形式不经肠道地给予。
对于制备口服固体配制品、赋形剂，并且进一步如果有必要，粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、调味剂和/或类似物可以作为添加剂添加至活性药物成分(该活性药物成分是化合物A或其药理学上可接受的盐)。然后，例如，片剂、颗粒、精细颗粒、粉末、和胶囊可以通过常规方法配制。上文提及的添加剂可以适当的组合，用于配制。如果需要，包衣也可以应用于片剂、颗粒、和类似物。
赋形剂的实例包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、玉米淀粉、甘露醇、山梨醇、淀粉、预胶凝淀粉、糊精、微晶纤维素、以及磷酸氢钙。
粘合剂的实例包括甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯树胶、羟丙基甲基纤维素、以及羟丙基纤维素。
崩解剂的实例包括低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠以及交聚维酮。
润滑剂的实例包括滑石、二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠和聚乙二醇。
着色剂的实例包括三氧化二铁、黄三氧化二铁、洋红、β-胡萝卜素、氧化钛、核黄素磷酸钠、黄铝色淀、以及胭脂虫红。
调味剂的实例包括可可粉、抗坏血酸、酒石酸、薄荷油、冰片以及肉桂粉。
对于制备注射剂，如果需要，将pH调节剂、缓冲剂、悬浮剂、增溶剂、稳定剂、等渗剂、防腐剂、以及类似物添加至该活性药物成分；并且静脉内、皮下、或肌内注射剂、或静脉内输注剂可以通过常规方法配制。如果需要，此类注射剂可以通过常规方法配制为冻干物。
pH调节剂和缓冲剂的实例包括盐酸、碳酸钠、碳酸氢钠、柠檬酸、柠檬酸钠、柠檬酸二氢钠、甘氨酸、磷酸、磷酸二氢钠、磷酸氢钠、氢氧化钠、乙酸、醋酸钠，以及葡甲胺。
悬浮剂的实例包括海藻酸钠、蔗糖脂肪酸酯、聚山梨酯80、阿拉伯树胶、黄蓍胶粉、和聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯。
增溶剂的实例包括聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山梨酯80、烟酰胺、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、甘油脂肪酸酯、聚乙二醇、丙二醇、苯甲酸苄酯、乙醇、以及三乙醇胺。
稳定剂的实例包括亚硫酸钠以及焦亚硫酸钠。
等渗剂的实例包括葡萄糖、甘露醇、以及山梨醇。
防腐剂的实例包括对羟基苯甲酸甲基酯、对羟基苯甲酸乙基酯、山梨酸、苯酚、甲酚以及氯甲酚。
如在此使用的，“胆道癌”是指肝内胆管癌、肝外胆管癌、胆囊管腺癌、胆囊腺癌、或乏特壶腹癌。肝内胆管癌和肝外胆管癌统称为胆管癌。上文提及的胆道癌涵盖了由这些癌转移至除胆道以外的部位引起的癌。
[实例]
下文通过具体实例说明本发明。然而，本发明不限于这些实例。
[实例1]化合物A对用人肝外胆管癌细胞系(TFK-1细胞系)皮下移植的模型的肿瘤生长抑制作用。
用每组6只裸鼠评估由给予化合物A产生的抗肿瘤作用(CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj，雌，Charles River Laboratories Japan,Inc.[日本查尔斯河实验室公司])。将人类来源的肝外胆管癌TFK-1细胞系(Riken BioResource Center[理研生物资源中心])以2×108个细胞/mL的浓度悬浮于RPMI1640培养基(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.[和光纯药工业株式会社]，补充有10％FBS)中并充分混合。将该细胞悬浮液与等量的Matrigel基底膜基质(Corning Incorporated[康宁公司])进一步混合以制备1×108个细胞/mL的细胞悬浮液，并且将0.1mL的等分试样皮下移植到每只小鼠的右侧部。移植后7天，通过电子数字卡尺测量肿瘤的最长直径和短轴(ABS数字卡尺，Mitutoyo公司)。将小鼠分组，以使得每组肿瘤体积的平均值近似相等。在此方面，根据以下式计算肿瘤体积。
肿瘤体积(mm3)＝最长直径(mm)×短轴(mm)×短轴(mm)/2
将化合物A的甲磺酸盐溶解在3mmol/L盐酸溶液中以使得浓度为0.05、0.15、0.5、1.5、和5mg/mL。
设立对照组和化合物A组(1、3、10、30、和100mg/kg)。将3mmol/L盐酸溶液和包含对应量的化合物A的甲磺酸盐的3mmol/L盐酸溶液分别以20mL/kg的剂量每天一次口服至给予对照组和化合物A组。给予周期设立为14天。
在开始给药当天(第1天)、第4天、第8天和第11天以及最后给药日的后一天(第15天)测量肿瘤体积。随时间推移的肿瘤体积的变化示于图1中，并且每组在第15天的肿瘤体积的平均值示于图2中。另外，用邓尼特多重测试(Dunnett's multiple test)，基于第15天的肿瘤体积在对照组和化合物A组之间进行比较，并且P-值小于0.05被认为是显著性差异。结果是，发现化合物A在用人肝外胆管癌来源的细胞系(TFK-1细胞系)皮下移植的模型中具有剂量依赖性的抗肿瘤作用(图1和2)。图2中的****指示肿瘤生长在统计学上显著被抑制(P-值小于0.0001)。
[实例2]化合物A对用人胆管癌细胞系(OZ细胞系)皮下移植的模型的肿瘤生长抑制作用。
用每组5只裸鼠评估由给予化合物A产生的抗肿瘤作用(CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj，雌，Charles River Laboratories Japan,Inc.[日本查尔斯河实验室公司])。将人类来源的胆管癌OZ细胞系(JCRB Cell Bank[JCRB细胞库])以2×108个细胞/mL的浓度悬浮于Williams’E(Sigma-Aldrich Corporation[西格玛奥德里奇公司]，补充有2mmol/L L-谷氨酰胺和10％FBS)中并充分混合。将该细胞悬浮液与等量的Matrigel基底膜基质(Corning Incorporated[康宁公司])进一步混合以制备1×108个细胞/mL的细胞悬浮液，并且将0.1mL的等分试样皮下移植到每只小鼠的右侧部。移植后13天，通过电子数字卡尺测量肿瘤的最长直径和短轴(ABS数字卡尺，Mitutoyo公司)。将小鼠分组，以使得每组肿瘤体积的平均值近似相等。在此方面，根据以下式计算肿瘤体积。
肿瘤体积(mm3)＝最长直径(mm)×短轴(mm)×短轴(mm)/2
将化合物A的甲磺酸盐溶解在3mmol/L盐酸溶液中以使得浓度为0.05、0.15、0.5、1.5、和5mg/mL。
设立对照组和化合物A组(1、3、10、30、和100mg/kg)。将3mmol/L盐酸溶液和包含对应量的化合物A的甲磺酸盐的3mmol/L盐酸溶液分别以20mL/kg的剂量每天一次口服至给予对照组和化合物A组。给予周期设立为14天。
在开始给药当天(第1天)、第5天、第8天和第12天以及最后给药日(第15天)的后一天测量肿瘤体积。随时间推移的肿瘤体积的变化示于图3中，并且每组在第15天的肿瘤体积的平均值示于图4中。另外，用邓尼特多重测试，基于第15天的肿瘤体积在对照组和化合物A组之间进行比较，并且P-值小于0.05被认为是显著性差异。结果是，发现化合物A在用人胆管癌来源的细胞系(OZ细胞系)皮下移植的模型中具有剂量依赖性的抗肿瘤作用(图3和4)。图4中的****指示肿瘤生长在统计学上显著被抑制(P-值小于0.0001)。
[实例3]化合物A对用人乏特壶腹癌细胞系(SNU-869细胞系)皮下移植的模型的肿瘤生长抑制作用。
用每组6只裸鼠评估由给予化合物A产生的抗肿瘤作用(CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj，雌，Charles River Laboratories Japan,Inc.[日本查尔斯河实验室公司])。将人类来源的人乏特壶腹癌SNU-869细胞系(Creative Bioarray[创意生物芯片])以2×108个细胞/mL的浓度悬浮于RPMI1640培养基(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.[和光纯药工业株式会社]，补充有25mM HEPES和10％FBS)中并充分混合。将该细胞悬浮液与等量的Matrigel基底膜基质(Corning Incorporated[康宁公司])进一步混合以制备1×108个细胞/mL的细胞悬浮液，并且将0.1mL的等分试样皮下移植到每只小鼠的右侧部。移植后7天，通过电子数字卡尺测量肿瘤的最长直径和短轴(ABS数字卡尺，Mitutoyo公司)。将小鼠分组，以使得每组肿瘤体积的平均值近似相等。在此方面，根据以下式计算肿瘤体积。
肿瘤体积(mm3)＝最长直径(mm)×短轴(mm)×短轴(mm)/2
将化合物A的甲磺酸盐溶解在3mmol/L盐酸溶液中以使得浓度为0.05、0.15、0.5、1.5、和5mg/mL。
设立对照组和化合物A组(1、3、10、30、和100mg/kg)。将3mmol/L盐酸溶液和包含对应量的化合物A的甲磺酸盐的3mmol/L盐酸溶液分别以20mL/kg的剂量每天一次口服至给予对照组和化合物A组。给予周期设立为14天。
在开始给药当天(第1天)、第4天、第8天和第11天以及最后给药日的后一天(第15天)测量肿瘤体积。随时间推移的肿瘤体积的变化示于图5中，并且每组在第15天的肿瘤体积的平均值示于图6中。另外，用邓尼特多重测试，基于第15天的肿瘤体积在对照组和化合物A组之间进行比较，并且P-值小于0.05被认为是显著性差异。结果是，发现化合物A在用人乏特壶腹癌细胞系(SNU-869细胞系)皮下移植的模型中具有剂量依赖性的抗肿瘤作用(图5和6)。图6中的****指示肿瘤生长在统计学上显著被抑制(P-值小于0.0001)。
[实例4]涉及吉西他滨的联合化学疗法后，针对患有不可切除胆道癌的患者，化合物A的多中心、非盲、II期临床试验
该临床试验是针对具有在先治疗史的患者(该患者已经接受使用涉及吉西他滨的两种药物的联合化学疗法(使用吉西他滨和顺铂，或吉西他滨与另外的铂基药物或氟嘧啶药物进行的两种药物的联合化学疗法)的一个方案)，针对他们的不可切除的胆道癌进行的多中心、单组、非盲的临床试验。
该临床试验由三个时期组成，它们是预治疗时期、给药时期、和随访时期。在预治疗期间，在21天内进行筛选。给药时期由每个周期中作为研究药物的化合物A的甲磺酸盐的给予和每6至8周进行一次的肿瘤评估构成。随访时期是在中断给药后的次日立即开始，并在受试者存活时继续给药，直到受试者撤销同意或临床试验完成。
研究药物化合物A的甲磺酸盐就化合物A的游离形式而言以24mg的剂量，以28天一个周期每天一次口服给药，并且持续给药直到疾病进展、不可接受的不良事件、受试者撤销同意等发生。
临床试验的主要目的是确定涉及吉西他滨的联合化学疗法后，针对患有不能切除的胆道癌患者，研究药物的客观响应率(ORR)。
临床试验的次要目的是确定无进展存活期(PFS)、总体存活期(OS)、疾病控制率(DCR)、临床受益率(CBR)、不良事件(AE)、和发生严重不良事件的受试者(SAE)的数量、以及血液浓度。在此上下文中，ORR被定义为具有最佳总体响应(BOR)(为完全响应(CR)或部分响应(PR))的受试者的比率。PFS被定义为从研究药物的第一个给药日到首次观察到事件(疾病进展或不论死亡原因的死亡，较早者)的一段时期。OS被定义为从研究药物的第一个给药日到不论死亡原因的死亡那一天的一段时期。DCR被定义为患有CR、PR、或稳定疾病(SD)的受试者的百分比。CBR被定义患有CR、PR、或长期SD的受试者的百分比。长期SD被定义为持续23周或更长的SD。
在该临床试验中，包括满足所有以下标准的受试者。
(1)已经在组织学或细胞学上诊断患有腺癌(肝内胆管癌、肝外胆管癌、胆囊管腺癌、或乏特壶腹癌)的患有胆道癌的患者
(2)患有不可切除(例如，晚期的或转移性的)的胆道癌的患者
(3)已经接受作为用于他们的不可切除的胆道癌的在先治疗的一个方案(该方案使用涉及吉西他滨的两种药物(例如，吉西他滨和顺铂)进行联合化学疗法)，并且没有接受针对胆道癌的任何其他化学疗法的患者
在此方面，已经接受术后辅助化学疗法的患者如果完成治疗，并且在完成治疗后六个月没有观察到复发，则视为符合条件。
(4)具有满足以下标准的可测量病变的患者：
如通过基于实体瘤1.1(RECIST1.1)中的响应评估标准的CT或MRI所评估的，患者具有至少一个连续可测量的病变，该病变在非淋巴结情况下最长直径为1.0cm或更大，或在淋巴结情况下短轴为1.5cm或更大。
当以前接受过局部治疗如外束放射治疗(EBRT)或射频(RF)消融的病变是靶病变时，已经观察到根据RECIST1.1的疾病进展。
(5)具有东部肿瘤协作组(ECOG)行为状态0至1的患者
(6)开始给予研究药物后，预期寿命为三个月或更长的患者
(7)在获得同意时，年满20岁或以上的男性或女性
(8)除了脱发、不孕症和在入选标准内的不良事件以外，根据不良事件的通用术语标准(CTCAE v4.03)，所有与化学疗法或放射疗法相关的毒性已经恢复到0至1级的患者
(9)使用或不使用降压药(定义：收缩压为150mmHg或更低并且舒张压为90mmHg或更低，并且开始给予研究药物之前一周内未做降压改变)的血压(BP)控制良好的患者
(10)主要器官功能和抗凝能力充分保留的患者
1)中性粒细胞数(ANC)≥1500/mm3(≥1.5×103/μL)
2)血小板数≥100,000/mm3(≥100×109/L)
3)血红蛋白≥9.0g/dL
4)总胆红素≤2.0mg/dL(排除非结合性高胆红素血症或吉尔伯特(Gilbert)综合征)
5)ALP、AST、和ALT≤3.0×ULN(当地实验室参考值的上限)(当患者有肝转移时≤5.0×ULN)
6)肌酐清除率≥40mL/min(Cockcroft-Gault方法)
7)凝血酶原时间-国际标准化比率(PT-INR)≤1.5
(11)以书面形式同意志愿参加临床试验的患者
(12)愿意遵守临床试验方案且能够遵守的患者
满足以下标准中任一项的受试者被排除在临床试验之外。
(1)开始给予研究药物之前的21天内接受了抗癌治疗(除了BSC)的患者
(2)开始给予研究药物之前的21天内经历过大手术(需要麻醉或辅助呼吸的手术)的患者，或在临床试验期间计划进行手术(不包括胆道引流)的患者
(3)患有中度腹水、高度腹水、或需要引流腹水的患者
(4)具有试纸(dipstick)上蛋白尿2+或以上的患者(定量评估确定的等级为1级或以下时，患者判定为合格)
(5)在胃肠道或其他身体病症中展示出吸收障碍、被研究者或副研究者判断可能干扰研究药物的吸收的患者
(6)开始给予研究药物之前六个月内，患有根据纽约心脏协会分类，2级或更严重的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、或与临床上显著的心血管疾病相关的严重心律失常的患者
(7)患有QT/QTc间期延长(QTcF>480ms)的患者
(8)发现HIV抗体检测呈阳性的患者
(9)患有需要系统治疗的活性感染的患者
(10)患有出血性或血栓性疾病、或长期使用抗凝剂例如华法林或需要INR监测的同类药剂(允许使用低分子量肝素)的患者
(11)开始给予研究药物之前21天内观察到消化道出血或活性咯血(半汤匙或更多鲜红色血液)的患者
(12)开始给予研究药物之前24个月内，患有活跃的恶性肿瘤(排除胆道癌、完全治疗的无创性黑素瘤、皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、非侵袭性宫颈癌、和早期胃癌/大肠癌)的患者
(13)被诊断为患有脑膜癌病的患者
(14)患有颅内转移或硬膜下转移的患者
然而，对于已经完成局部治疗，以及开始给予研究药物之前28天或更长时间已经中断给予用于治疗转移的肾上腺皮质激素的患者是例外的。开始给予研究药物之前28天或更长时间，体征(例如，通过放射学检查)或脑转移症状必须是稳定的。
(15)发现不能耐受研究药物或赋形剂的任何成分的患者
(16)开始给予研究药物之前24个月内具有药物或酒精依赖或滥用史的患者
(17)被研究者或副研究者判断由于医学或其他原因不适合作为参与临床试验的受试者的患者
(18)如果患者是女性，在筛查期间或在基线时泌乳或怀孕的患者(通过人绒毛膜促性腺激素(hCG或β-hCG)测试鉴定为阳性的患者)
如果开始给予研究药物前三天或更多天进行筛选期间的测试，即使测试结果为阴性，也需要进行重新测试。
(19)如果患者是具有生育能力的生殖的男性或女性，在临床试验过程中，患者或其伴侣不同意使用医学上合适的避孕方法的患者
对于上述避孕方法，从开始给予研究药物之前28天或更长时间起，必须使用避孕套、避孕海绵、避孕泡沫、避孕胶、子宫托、或子宫内避孕器，或者必须使用口服避孕药(可以使用经皮或经阴道避孕药)。
期中分析结果
进行临床研究的期中分析。该期中分析纳入的患者总数为17例，并且其中3例是肝外胆管癌患者，4例是肝内胆管癌患者，9例是胆囊腺癌患者，并且其中1例为乏特壶腹癌患者。
期中分析结果显示1例患者(5.9％)部分响应(PR)并且13例患者(76.5％)中疾病稳定(SD，6周或以上)。而且，观察到13例SD患者中8例患者具有肿瘤消退的趋势。

Claims (15)

1.一种用于胆道癌的治疗剂，其包含4-[3-氯-4-(环丙基氨羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
2.一种用于治疗胆道癌的药物组合物，其包含4-[3-氯-4-(环丙基氨羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的治疗剂或根据权利要求2所述的药物组合物，其中该药理学上可接受的盐是甲烷磺酸盐。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的治疗剂或药物组合物，其进一步包含赋形剂。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的治疗剂或药物组合物，其中该胆道癌是肝内胆管癌、肝外胆管癌、胆囊管腺癌、胆囊腺癌、或乏特壶腹癌。
6.根据权利要求5所述的治疗剂或药物组合物，其中该胆道癌是肝内胆管癌。
7.根据权利要求5所述的治疗剂或药物组合物，其中该胆道癌是肝外胆管癌。
8.根据权利要求5所述的治疗剂或药物组合物，其中该胆道癌是胆囊管腺癌。
9.根据权利要求5所述的治疗剂或药物组合物，其中该胆道癌是胆囊腺癌。
10.根据权利要求5所述的治疗剂或药物组合物，其中该胆道癌是乏特壶腹癌。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的治疗剂或药物组合物，其中4-[3-氯-4-(环丙基氨羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺或其药理学上可接受的盐是以每天1至100mg的剂量口服给予。
12.一种用于治疗胆道癌的方法，该方法包括向对其有需要的患者给予4-[3-氯-4-(环丙基氨羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
13.根据权利要求12所述的方法，该方法进一步包括向该患者给予至少一种抗肿瘤剂。
14.一种包含4-[3-氯-4-(环丙基氨羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺或其药理学上可接受的盐的药物组合物，用于治疗胆道癌。
15.4-[3-氯-4-(环丙基氨羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺或其药理学上可接受的盐用于生产用于治疗胆道癌的药物组合物的用途。
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