SA03240350B1 - استخدام سيلوبرادين أو أملاح مقبولة صيدليا منه للمعالجة أو الوقاية من قصور القلب - Google Patents

Abstract

الملخص: يزود الاختراع الراهن استخداما لمشتق أمين حلقي معين أو أملاحه المقبولة صيدليا فيتركيب صيدلي، للمعالجة أو الوقاية من قصور القلب مهما كان سببه.

Description

استخدام سيلوبرادين أو أملاح مقبولة صيدلياً منه للمعالجة أو الوقاية من قصور القلب الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الراهن بالاستخدام الجديد لمشتق أمين حلقي؛ وبالتحديد سيلوبرادين؛ أو الأملاح المقبولة صيدلياً منه؛ للمعالجة أو الوقاية من قصور القلب مهما كان سببه. إن قصور القلب هو مشكلة صحية عامة؛ خطيرة وعالمية الانتشار وهو الاضطراب القلبي الوحيد الذي يزداد حدوثه. وفي الولايات المتحدة وحدهاء يعاني © مليون من قصور القلب ‎Bly‏ على تشخيص جديد يُجرى على نصف مليون مريض كل عام. ورغم تقدم المعالجة خلال العقد الأخيرء زاد عدد الداخلين إلى المستشفيات للمعالجة سنوياً من ‎Yoon‏ 90008060 كتشخيص أولي؛ ومن ‎١١7‏ إلى 7,7 مليون كتشخيص أولي أو ثانوي (انظر ما جاء في مجلة جمعية الصيدلة الأمريكية؛ المجلد ١؛‏ (العدد 0 ص ‎L(Y) CTAYSTVY ٠‏ وما لم يثعالج؛ قد يؤدي قصور القلب إلى الوفاة. ولذلك؛ ‎al‏ بطرق حديشة للمعالجة أو الوقاية من قصور القلب. ورغم أن مصطلح قصور القلب يبدو أنه أكثر مصطلح قبولا لوصف هذا الاضطراب القلبي؛ إلا أنه يمكن إيجاد مصطلحات مكافئة متنوعة أخرى في النشرات العلمية أو الطبية أو براءات الاختراع مثل؛ على سبيل المثال؛ القصور القلبي؛ دفق القلب غير ‎١‏ الكافي؛ عدم كفاية القلب؛ الهبوط القلبي والغشيان القلبي. كذلك؛ رغم أن قصور القلب هو اضطراب قلبي مزمن على الدوام؛ ويبدأ غالبا بشكل خفي؛ فقد يوجد قصور القلب بشكل حاد أو يتخلله أعراض تدهور ‎Ala‏ يسمى ب قصور القلب "مضطرب المعاوضة". ولوصف هذه الأحوال ذات الصلة بقصور القلب أيضآء ستوجد مصطلحات أخرى بشكلٍ عام في النشرات العلمية؛ أو الطبية أو براءات الاختراع؛ ‎YAQY |‏

‎(Jie‏ على سبيل المثال؛ قصور القلب المزمن؛ قصور القلب ‎adh‏ انكسار معاوضة القلبء اضطراب معاوضة القلب واللامعاوضة القلبية. ‎of pal‏ كما سيوضح مما يلي؛ ‎Tokai‏ لأن قصور القلب يمكن أن ينتج عن اختلال وظيفي للقلب تظهره أعراض سريرية مختلفة وأحياناً يتعرض لمضاعفات ‎es sal‏ يمكن إيجاد

‎٠‏ مصطلحات أخرى تتعلق بقصور القلب بشكل عام في النشرات العلمية؛ أو الطبية أو براءات الاختراع مثل؛ على سبيل ‎(JO‏ قصور عضلي قلبي؛ عدم كفاية عضلية ‎dll‏ قصور عضلة القلب؛ قصور العضلة ‎(Aull‏ ضعف عضلة ‎lil)‏ ضعف العضلة ‎All‏ قصور القلب الانقباضي أو قصور البطين الأيسر للقلب؛ قصور القلب الانبساطي؛ قصور القلب عند الجانب الأيسر أو الأيمن؛ قصور البطين الأيمن والأيسر وقصور القلب الاحتقاني.

‎١‏ ولذلك؛ يمكن أن ‎Ze‏ بين ‎Land)‏ الانقباضي أو الانبساطي للخلل الوظيفي. وعموماء؛ فإن قصور القلب هو نتيجة لتدهور تدريجي لوظيفة التقلص العضلي القلبي؛ يسمى خلل وظيفي للبطين الأيسر أو خلل وظيفي انقباضي. غير أن الخلل الوظيفي الانبساطي قد أصبح معروفاً على نحو متزايد كسبب هام لقصور القلب أيضاً. ويحدث هذا عندما لا تتمكن حجرات القلب من التوسع بشكل كاف خلال الانبساط (فترة استرخاء ‎Co li‏ حيث تمتلئ

‏الحجرات بالدم) وبالتالي يكون حجم الدم في البطينين غير ‎BS‏ وسواء كان الخلل الوظيفي الانبساطي و/أو الانقباضي هو الأساس في قصور القلب؛ يقل دفق القلب. وعندما يكون ثمة حجز عكسي للدم في الجهاز الوريدي بشكل إضافي؛ قد ينشأ احتقان في الرئتين (وذمة رئوية) و/أو في البطن أو الأجزاء المحيطية (الوذمة المحيطية). وعندما يحدث كلاهما؛ يستخدم ‎We‏ ‏مصطلح القصور القلبي الاحتقاني.

‎: ‏وصف عام للاختراع‎ x

‏ومن نواح أخرى؛ يمكن استخدام التمييز بين قصور القلب عند الجانب الأيمن أو

‏الأيسر لإظهار العرض السريري (أي أن الوذمة الرئوية تدل على قصور القلب عند ‎lal‏ ‏الأيسرء في حين يكون العَرّض الرئيسي لقصور القلب عند الجانب الأيمن هو احتباس المائع

‏في الأجزاء المحيطية) أو ليدل على السبب الأساسي. وغالباً ما يكون قصور القلب عند

‎vo‏ الجانب الأيمن نتيجة قصور القلب عند الجانب الأيسرء رغم أن أمراض الرئة (مثل داء الرئة ‎YAQY‏

الساد المزمن)؛ البطين الأيمن ‎a)‏ احتشاء البطين الأيمن) أو الجهاز الوعائي (ارتفاع الضغط الرئوي الأولي أو الثانوي؛ والأخير ناشئ عن ظروف ‎Jie‏ الانصمام الرئوي على سبيل المثال)؛ قد تسبب قصور القلب عند الجانب الأيمن على نحو سائد. ‎Gay‏ للتصنيف الدولي للأداء الوظيفي؛ العجز والصحة؛ المنشور مؤخراً من قببل ‎٠‏ منظمة الصحة العالمية بتاريخ ‎١١‏ نوفمبر 7001م (1545429 4 91 ‎(ISBN‏ والذي قبلته ‎١١‏ ‏دولة خلال اجتماع جمعية الصحة العالمية الرابع والخمسين (قرار جمعية الصحة العالمية ‎WHA‏ رقم ١84,7)؛‏ يحدث قصور القلب عندما تكون وظيفة ضخ الدم للقلب غير كافية أو عندما تتقص المقادير اللازمة والضغط اللازم خلال الجسم. ولما كان دفق القلب بشكل طبيعي © لتر/دقيقة. رغم أن هذا يمكن أن يتضاعف © © مرات مع التمرين الشاق؛ إلا أنه جوهرياً يحدث قصور القلب عندما يكون القلب غير قادر على تحقيق هذه الحاجة. وبما أن قصور القلب يظهر نفسه بطرق متعددة؛ كانت المعالجة أو الوقاية من قصور القلب تتضمن توليفة من معالجات تقليدية في وقت إصدار هذا الطلب لبراءة الاختراع. وهذه المعالجات مبنية على مبادئ تعزيز إفراز المائع لتقليل الوذمة وفرط التحميل الحجمي ‎ia)‏ ‏مختلف أنواع مدرّات البول)؛ الأدوية الموسعة للأوعية لتقليل الحبمل السابق (أي الضغوط الأذينية) و/أو ‎JI Steal‏ (أي الضغط الذي سينبض القلب بشكل مضاد له)؛ والأدوية عضلية المفعول لزيادة ‎Aga” TEN‏ وتشمل الأدوية الموسعة للأوعية المتوفرة حالياً مثبطات أنزيم تحويل أنجيوتنسين (أنجيوتنسين- موتر وعائي) ‎(ACE)‏ معيقات مستقبلة أنجيوتنسين ¥ ‎(ARBs)‏ وموسعات ©“ - الأوردة النتراتية. ‎Jan Tg‏ عادة الأدوية عضلية المفعول في الأحوال الحادة فقط. ورغم أن الجليكوزيدات القلبية مثل الديغوكسين توصف أحياناً لخواصها عضلية المفعول؛ إلا أنها تستخدم أكثر مع مرضى قصور القلب عندما يتواجد مع عدم الانتظام الأذيني. ‎(Baas‏ تبيتن أن معيقات بيتاء والتي اعتُقد ‎Gila‏ أنها ممنوعة الاستعمال في حالة قصور القلب بسبب الخاصية عضلية المفعول السلبية لها (إنقصان التقلصية)؛ فغّالة في ‎ve‏ معالجة قصور القلب. وبيسّنت تحاليل متوسطة لتجارب مضبوطة عشوائية؛ بالإضافة إلى ‎YAQY‏

المعالجة الخلفية الراسخة باستخدام مثبطات ‎ACE‏ ومدرّات البول مع أو بدون ديغوكسين؛ أنه يتم تخفيض معدل الوفيات لكافة الأسباب ومعدل المرض القلبي الوعائي بواسطة معيقات بيتا ‎Jie‏ كارفِديلول؛ ميتوبرولول أو بيسوبرولول (انظر ما جاء عن جيه.إم. بروفي ومعاونيه؛ مجلة الطب الدولية السنوية؛ ‎of ee)‏ مجلد ‎ITE‏ ص 60-880©؛ بيه. لبتشات ‎٠‏ ومعاونيه؛ سيركيولاشن؛ 194١م‏ ص ‎141-١184‏ بيه.ايه. هايدنريش ومعاونيه؛ مجلة المعهد الأمريكي لعلم ‎(lil)‏ 1957١م؛‏ مجلد ‎Fe‏ ص ‎4-7١7‏ ). ومع تطور قصور ‎Ql‏ لا تكون معالجة قصور القلب في العادة مقصورة على معالجة مفردة أيضاً. ‎«lily‏ يوصف استخدام لمعالجة إضافية بكارفديلول؛ على سبيل المثال» في نشرة براءة الاختراع الدولية رقم 176/74744؛ لتخفيض معدل وفيات المرضى الذين 0 يعانون من قصور القلب الاحتقاني. وتصف نشرة براءة الاختراع الدولية رقم 16/607588 معالجة مؤتلفة تتضمن مضاد أنجيوتنسين ¥ وسبيرونولاكتون؛ مضاد مستقبلة ألدوستيرون لمعالجة ارتفاع ضغط الدم؛ مرض القلب الاحتقاني؛ تليف الكبد والاستسقاء. وتصف نشرة ‎Bel yy‏ الاختراع الدولية رقم 96/070547 معالجة مؤتلفة تتضمن مضاد أنجيوتنسين ‎١‏ ‏(فالسارتان) ‎Slag‏ قناة الكالسيوم (أملوديبين أو فراباميل) لمعالجة عدة أمراض قلبية؛ من بينها تُذكر أمراض القلب الاحتقانية الحادة والمزمنة. غير أنه؛ كما هو الحال في جميع المعالجات؛ ثمة قيود على استخدامها. فعلى سبيل المثال؛ قد تكون معيقات بيتا ممنوعة الاستعمال عند مرضى بأمراض مصاحبة ‎Jie‏ الربوء مرض وعائي محيطي وقصور القلب مضطرب المعاوضة. وقد لا تتحمل بعض أصناف الأدوية بسبب التأثيرات الجانبية غير المرغوبة؛ ‎Mia‏ السعال المققرن مع مثبطات ‎(ACE‏ ‏© التعبء؛ الدوار أو العنانة القترن مع معيقات بيتا ونقص صوديوم الدم المقترن مع مدرات البول. كذلك؛ قد تلزم فترة معايرة بطيئة ودقيقة مع بدء إعطاء الدواء؛ مثلما هو مع معيقات بيتاء حيث إن لم يتم ذلك؛ قد تؤدي التأثيرات الأولية السلبية على عمل ضخ القلب (مفعول عضلي سلبي) إلى عدم تحمسّل الدواء وتدهور في ‎Ala‏ قصور القلب. ‎YAQY‏

\ ولذلك» وتكراراً للتعبير المذكور في بداية هذه ‎El‏ رغم التقدم الذي حققته المعالجات الثابتة ‎dla‏ تبقى ‎dala Ad‏ لتخفيض ‎dread)‏ غير المقبول لقصور القلب وينبغي البحث عن طرق حديثة إضافية للمعالجة أو الوقاية من تقدم المرض. وأثناء البحث عن معالجات جديدة لقصور القلب؛ ينبغي الأخذ بعين الاعتبار فسيولوجيا ‎٠‏ الأمراض الأساسية للقلب الضعيف. ومنذ زمن طويل لوحظ في حالة القلب الضعيف أن سرعة القلب والتقلصية تزداد بشكل أولي للمحافظة على الأداء القلبي. وعلى المدى الطويل؛ تكون هذه الاستجابة مؤذية في النهاية. ومن المسلّم ‎cy‏ على سبيل المثال؛ أن سرعة القلب المتزايدة عامل خطر لمعدل الوفيات والمرض مع نتائج غير مواتية على الوظيفة ‎Agile‏ تكؤن تعصدي؛ ذوى العضلة القلبية؛ طاقة العضلة القلبية وأداء البطين الأيسر. ‎٠‏ وتسرعات القلب اللانظمية المزمنة هي سبب لاعتلال قلبي عضلي عكوس في البشر ولقد ‎AT a‏ إنظام أذيني سريع كنموذج لاعتلال عضلي قلبي في الحيوان. وفي القصور القلبي المزمن؛ تعاكس إشارات التنبيه الزائد الادرينالي الفعل الاستجابات الحيوية ‎La)‏ يشمل سرعة القلب المتزايدة) بواسطة مستقبلات بيتا ١؛‏ بيتا ‎١‏ وألفا ‎١‏ في عضلة القلب. وفي القلب الضعيف؛ ‎ab py‏ بالمحافظة على ‎pa TE‏ بطيني كاف لكنه يحدث ‎ve‏ على حساب استهلاك الأكسجين والطاقة بواسطة عضلة القلب. وتؤثر سرعة القلب على هذه الحاجة إلى الطاقة؛ بحيث تحتاج سرعة القلب العالية صرفآً أكبر للطاقة. وهكذاء من المحتمل أن تنتج فعالية نشطة أكبر ‎aia TE TSN)‏ سرعة القلب عند مرضى قصور القلب. ‎Sli‏ على هذا قد تكون الأدوية ذات القدرة على تخفيض سرعة القلب مفيدة في المعالجة أو الوقاية من قصور القلب. ولمعالجة عدم كفاية القلب؛ وهو مصطلح استخدم أيضاً ‎#٠‏ للدلالة على قصور القلب؛ تقترح براءة الاختراع الأوروبية رقم ‎٠ 471 YAA‏ (وبراءة الاختراع الأمريكية المناظرة لها رقم ‎VVY‏ ,0,001( استخدام ‎Ae gana‏ محددة من المركبات المشتقة من التركيب الكيميائي لقاعدة بنزآزبين؛ وأكثر تحديدآا المركب المسمى زاتبرادين ‎-١[‏ ‎ad mV Veto aS die BVA)‏ هيدرو -117-؟-بنز آزبين-7-أون-١-يل-3-[11-‏ مثيل-17-(7-(4؛"-ثاني ميثوكسي -فنيل) إثيل)-بروبان]. ‎YAQY‏

" ووصفت مشتقات بنزآزبين هذه لأول مرة في براءة الاختراع الأوروبية رقم 4 10 ؛ وكذلك قدرتها على تخفيض ‎Ae ju‏ القلب (تأثير بطء القلب) بالتأثير مباشرة على العقدة الجيبية ‎Ady)‏ وقدرتها على تخفيض متطلبات القلب من الأكسجين. كذلك يعرف زاتبرادين من نشرة براءة الاختراع الدولية رقم ‎١٠/785644‏ ‎٠‏ ا لمعالجة وحث تراجع الاعتلال القلبي العضلي المتضخم التلقائي ‎(HOM)‏ ذوى قلبي عضلي؛ وأمراض صمامات القلب المتضخمة. وقد رست تأثيرات عامل بطء القلب؛ زاتبرادين على عدد قليل من مرضى قصور القلب؛ لم يخضعوا كذلك لمعالجة أو إنظام إذيني؛ لحث تسرّع ‎lil‏ (انظر ما جاء ناص لا شنكه ومعاونيه؛ مجلة سيركولاشن اليابانية؛ 61999 المجلد ‎OF‏ ص 464-4517) أو ‎dd guns.‏ للمقارنة؛ للمعالجة بمعيق ‎(by‏ بروبانولول (انظر ما جاء عن شنكه ومعاونيه؛ مجلة سيركولاشن؛ الخلاصة؛ 997٠م؛‏ المجلد 97 ص ‎.)144-١‏ ‏وفي الدراسة الأولى؛ استنتج الباحثون أن التأثير الموفُر للأكسجين في ‎Ala‏ بطء القلب بسبب المعالجة بزاتبرادين يمكن أن يفيد في معالجة قصور القلب. وفي الدراسة الأخيرة؛ كان لتخفيض سرعة القلب المتماثئل الملاحظ باستخدام زاتبرادين ومعيق بيتا تأثيرات - مناسبة مقارنة مع المعالجة السابقة. ومع ذلك؛ ينبغي ملاحظة أنه عند المعالجة بمعيق بيتا حفظت فعالية القلب الكلية؛ نظرً لأن فوائد حفظ الطاقة في ‎Alla‏ تخفيض ‎de ju‏ القلب ‎Calle‏ ‏التأثير السلبي الملاحظ على التقلصية. واقترح الباحثون أن هذا قد يعلل التحمل الجيد لمعيقات بيتا والفعالية المحتملة في ‎Alla‏ قصور القلب. ورغم ذلك؛ حسّتت المعالجة بزاتبرادين فعالية القلب ‎Toki‏ لأن تخفيضاً لسرعة القلب حدث؛ ولكن دون تأثير مصاحب غير مناسب © على التقلصية. ويجدر ملاحظة أن هاتين الدراستين صغيرتان ولا تحاولان تقييم فوائد الإعطاء المتواصل لزاتبرادين على الظواهر الدينامية الدموية أو السريرية لقصور القلب. ‎IS‏ فإن العلاقات بين تخفيض سرعة القلب؛ أداء البطين الأيسر والتكهن بقصور القلب معقدة. ومع ذلك ثمة أساس منطقي علمي أن تحسين الطاقة القلبية التالية لتخفيض سرعة القلب هو مفهوم © هام في المعالجة والوقاية من تطور قصور القلب بسبب الخلل الوظيفي الانبساطي و/أو ‎YAQY‏

A

‏ص‎ A ‏الانقباضي (انظر ما جاء عن لابرشه ومعاونيه؛ مجلة القلبء 1999م؛ المجلد‎ .) 1-7 ‏أخرى من مركبات مشتقة من تركيب كيميائي‎ Aide ‏أن مجموعة‎ Ta Tg ‏لأمين حلقي قاعدي لها خواص دوائية مهمة مبطئة للقلب. وهذه المركبات؛ عملية تحضيرها‎ ٠ 774 7494 ‏والتراكيب الصيدلية المحتوية عليها موصوفة في براءة الاختراع الأوروبية رقم‎ ٠ .,178,151 ‏وبراءة الاختراع الأمريكية المناظرة لها رقم‎ ‏7-[(10-(7-(4؛7-ثاني ميثوكسي-‎ eda ‏مشتقات الأمين الحلقي‎ gaa) ‏وتلعرف‎ ‎“THY ‏هيدرو‎ alo) Peto pu daa AVATAR ((Y) ‏فنيل)-إثيل)-بيبريدينيل‎ ‏المسمى سيلوبرادين [(+)-؟-‎ dia ‏ع-(+)‎ A ‏وأكثر تحديدا؛‎ oY) ‏بنزآزبينون‎ ‎يناث-١:4-]ليثم-)لي-)ع(-*- ‏[(<(؟-(؛»7-ثاني_ميثوكسي -فنيل)-إثيل)-بيبريدين‎ ٠ ‏من نشرة براءة‎ La ((Y) ‏هيدرو-7-117-بنزآزبينون‎ عبار-١١764009-يسكوثيم‎ ‏لمعالجة وحث تراجع الاعتلال القلبي العضلي المتضخم‎ +) [VATA ‏الاختراع الدولية رقم‎ ‏الذوى القلبي العضلي وأمراض صمامات القلب المتضخمة.‎ (HOM) ‏التلقائي‎ ‏ومع ذلك؛ لم يتُقترح استخدام مشتقات الأمين الحلقية هذه؛ وأكثر تحديداً‎ ‏سيلوبرادين؛ للمعالجة أو الوقاية من قصور القلب.‎ ve ‏عمل‎ A ‏وأظهرت دراسات علمية أجريت باستخدام زاتبرادين وسيلوبرادين لتحديد‎ ‏للقلب أن كلتيهما تسدان بشكل انتقائي قنوات التيار الكاتيوني‎ thal ‏هاتين المادتين‎ ‏(أحادي فسفات الأدينوسين الحلقي)؛ والمنشّطة بالاستقطاب المفرط‎ cAMP ‏المعدّلة ب‎

Jp ‏نسيج قلبي موصل؛ وهي قنوات مسؤولة عن التيار عبر الغشاء المعروف ب‎ (HON) ‏وافترض أنه من خلال إعاقة هذا التيار ينتج زاتبرادين وسيلوبرادين تأثيرهما المحدّد في‎ © ‏تبطيء القلب.‎ ‏موزعة كثيرآً في الجهاز العصبي؛ وهي تتوسط في العين التيار‎ HON ‏غير أن قنوات‎ sla ‏تأثير زاتبرادين وسيلوبرادين على القناة :1 (انظر ما‎ Coad ‏وقد درس‎ Th ‏المعروف ب‎ ‏لزاتبرادين؛‎ pV ARE 77-717 ‏ص‎ (Yaad) 09 ‏في مجلة العلوم العصبية؛ المجلد‎ ‏1994م لسيلوبرادين).‎ 7550-١74١ ‏ص‎ AYO ‏والمجلة البريطانية لعلم الأدوية؛ المجلد‎ ve

YAQY

١

وأوحت النتائج أنه رغم أن ‎Th‏ يمكن إعاقته بواسطة هذه المركبات؛ فإن التفاعل مع القنوات مختلف نوعاآً ما لكلا النسيجين. ونظراً ‎Th OY‏ وصف في مختلف الخلايا العصبية لنظام معالجة الإشارة البصرية؛ اقتشرح أن التأثير على تيار ‎Th‏ هو تفسير للتأثيرات الجانبية (اضطرابات الرؤية) التي يلاقيها المرضى المعالجون بسادّات ‎Tr‏

وأجريت دراسات أخرى باستخدام استجابات مخطط الشبكية الكهربائي ‎(ERG)‏ ‏المسجلة من ‎Le‏ قط وقياسات نفسانية طبيعية أجريت على متطوعين بشر؛ في ظروف عادية وبعد إعطاء زاتبرادين (انظر ما جاء في السجلات الايطالية في علم ‎celal‏ مجلد ‎TY‏ ص 1-4 1494م؛ وبحث الإبصار؛ المجلد ‎FA‏ ص ‎AYVEIVIY‏ 1323( وأظهرت نتائج هذه الدراسات أن زاتبرادين يخفض سعة الاستجابة ‎Cale" all‏ بتردد فوق ‎١‏ هرتزء

‎WS,‏ تبيتن بواسطة تسجيلات ‎(ERG‏ وعلاوة على ذلك فإن قياس التوهين وخواص الطور للتوافقية الأولى التي تمّ تكوينها برسم سعة الاستجابة والطور كدالة للتردد الزمني للاستجابة للمنبّه في حالات ضابطة وبعد الحقن داخل الوريد أو الإعطاء عن طريق الفم لزاتبرادين بين أن التأثير الرئيسي لمعيق ‎Th‏ وهو زاتبرادين هو تقليل سعة الاستجابة للمنبّه في مدى التردد من ‎١‏ إلى ‎Fa ١5‏ بإدخال قيمة قطع في التمرير النطاقي عند حوالي ‎١‏ هرتز.

‎vo‏ ولتأكيد هذه الافتراضات؛ أجريت دراسات حديثة باستخدام تسجيلات مخطط شبكية كهربائي للزجاجية وداخل الشبكية ‎(ERG)‏ في شبكية قط سليمة تكيبّتفت مع الظلام (انظر ما جاء في مجلة علم الأعصاب البصرية؛ المجلد ‎(aaa) VA‏ ص ‎7-٠361‏ ٠١٠٠م).‏ وقارنت هذه الدراسات التغيرات في طور الشفاء التالي لأمواج 8 و -# التي ‎Cha "aul‏ بواسطة التعرض لومضات برّاقة من الضوء الأبيض المنتشر؛ بعد إجراء حقن داخل الشبكية

‏© بمواد يثُعرف أنها تعيق استجابات الخلايا ثنائية القطبية والأفقية؛ أو مواد يعرف بأنها تعيق ‎Th‏ واستنتج باحثو هذه الدراسة أن سادّات ‎Th‏ تخفض طور الشفاء التالي لموجة ‎a-‏ ‏المستحثة بالتعرض للضوء.

‏ا

الوصف ‎Lai‏ ‏قد لا يتوقع المرء من نتائج الدراسات العلمية المنشورة مؤخرآً حول آلية عمل المواد . المبطئة للقلب؛ التي ‎cia Ty‏ في الفقرة السابقة؛ أفضلية لسيلوبرادين على زاتبرادين في معالجة اضطرابات قلبية مثل قصور القلب. غير أنه؛ كما سيناقش أدناه؛ وجد على نحو مدهش أن سيلوبرادين ينلهر أفضلية على زاتبرادين ليس فقط من حيث فترة تأثيره الدوائي الأطول وفعالية جرعته الأكبر؛ بل والأهم من حيث انتقائيته القلبية؛ ‎Gage‏ إلى تأثيرات جانبية بصرية مخفضة أو غير موجودة عندما يقارن مع جرعات زاتبرادين العلاجية. ولذلك؛ فإن الهدف الأول للاختراع الراهن هو أن يكون لسيلوبرادين خواص دوائية © مختلفة جوهريا عن زاتبرادين؛ تسمح ‎Duy‏ كامل للقناة الأيونية القلبية بحيث لا تتأثر الشبكية أو تتأثر قليلاً. وتقدم هذه الخاصية القلبية الانتقائية فائدة واضحة لسيلوبرادين تتفوق على على سبيل المثال؛ زاتبرادين؛ لمعالجة الاضطرابات القلبية ‎Jie‏ قصور القلب. ومن الأهداف الأخرى للاختراع الراهن هو أن يكون سيلوبرادين فغّالاً للمعالجة أو الوقاية من قصور القلب مهما كان سببه وهكذاء يكون ‎To‏ على تقليل معدل المرض ومعدل © - الوفيات المقترن بقصور القلب مهما كان سببه. وهكذاء فإن الاختراع الراهن ‎said” a ga‏ استخدام سيلوبرادين؛ أو أملاحه المقبولة صيدلياً؛ للمعالجة أو الوقاية من قصور القلب مهما كان سببه. والاختراع الراهن أيضاً هو طريقة للمعالجة أو الوقاية من قصور القلب مهما كان سببه لإعطاء مريض بحاجة إليها 5 ‎GS‏ صيدلياً يشمل سيلوبرادين؛ أو أملاحه المقبولة © صيدليا؛ بالإضافة إلى حامل مناسب صيدلياً. وصف التجسيدات المفضلة ‎Gi,‏ لأحد التجسيدات؛ يزود الاختراع الراهن استخداماً ‎Tuas‏ لمشتق أمين ‎ils‏ (+)- ٠-1(<-(7-(4؛7-ثائي‏ ميثوكسي -فنيل)-إثيل)-بيبريدين -"-(ع)-يل)-مقيل]-7:4٠-ثاني‏ ميثوكسي-0405١٠-رابع‏ هيدرو-7-117-بنزازبينون ‎oY)‏ يسمى سيلوبرادين؛ أو أملاحه ‎ve‏ المقبولة صيدلياً.

ولتحضير سيلوبرادين أو الأملاح المقبولة صيدلياً ‎edie‏ يثرجع إلى براءة الاختراع الأوروبية رقم ‎٠ 774 VRE‏ وبراءة الاختراع الأمريكية المناظرة لها رقم 2,178,1617؛ التي تصف التخليق الكيميائي لهذه المركبات. ‎Gi‏ لتجسيد آخر للاختراع الراهن يفضّل من بين أملاح سيلوبرادين المقبولة ‎٠‏ صيدلياً والموصوفة في براءة الاختراع الأوروبية رقم 744 774 ‎٠‏ وبراءة الاختراع الأمريكية المناظرة لها رقم 178,157,؛ ملحا الهيدروكلوريد والهيدروبروميد لسيلوبرادين. وبشكل أكثر تحديدا؛ ‎gd SAY) AT ag‏ الراهن نحو استخدام سيلوبرادين؛ أو أملاحه المقبولة صيدلياآً؛ لتحضير تركيب صيدلي للمعالجة أو الوقاية من قصور القلب مهما كان سببه. ‎Gi‏ لتجسيد آخر للاختراع؛ ‎AT as‏ الاختراع الراهن نحو استخدام سيلوبرادين؛ أو أملاحه المقبولة صيدلياً؛ لتحضير تركيب صيدلي للوقاية من قصور القلب مهما كان سببه. ‎Gig‏ لتجسيد آخر للاختراع الراهن؛ يمكن تحديد نسبة المعالجة أو الوقاية من قصور القلب بمقدرة المركب أو التركيب الصيدلي ‎Gay‏ للاختراع الراهن على تخفيض معدل الوفيات ومعدل المرض المقترن بقصور القلب مهما كان سببه. ‎Gay‏ لتجسيد آخر للاختراع الراهن؛ تتضمن المعالجة أو الوقاية من قصور القلب ‎os‏ المعالجة أو الوقاية من عدم ‎AUS‏ القلب؛ القصور القلبي؛ عجز القلب؛ قصور عضلة القلب؛ القصور العضلي القلبي؛ عجز عضلة القلب؛ العجز العضلي القلبي؛ عدم كفاية دفق القلب؛ ضعف عضلة القلب؛ الضعف العضلي القلبي؛ الهبوط القلبي؛ الغشيان القلبي» قصور القلب المزمن؛ قصور القلب الحادء انكسار معلآضة القلب؛ اضطراب معاوضة القلب؛ اضطراب المعاوضة ‎(AE)‏ قصور القلب الانبساطي؛ قصور القلب عند الجانب ‎(a)‏ قصور القلب © الانقباضي؛ قصور البطين الأيسر للقلب؛ قصور القلب عند الجانب ‎oul‏ قصور بطيني القلب وقصور القلب الاحتقاني. ‎Gay‏ لتجسيد آخر للاختراع الراهن؛ يعني قصور القلب مهما كان سببه قصور قلب ‎pa Tan ty‏ كنتيجة أو مضاعفات لأية حالة مرضية أخرى؛ مرض أو اضطراب آخر مثل؛ على سبيل ‎(JE‏ خلل وظيفي انقباضي؛ خلل وظيفي انبساطي؛ أمراض ذوى القلب ‎ve‏ وتشمل الاحتشاء العضلي القلبي؛ احتشاء البطين الأيمن والذوى ‎pa al‏ داء القلب الأكليبلي؛ ‎VARY‏ vy ‏ارتفاع ضغط الدم؛ ارتفاع الضغط الرئوي الأولي؛ ارتفاع الضغط الرئوي الثانوي؛ الانصمام‎ ‏الرئوي؛ التضيّق الشرياني الرئوي؛ داء الرئة الساد المزمن؛ الاعتلالات القلبية العضلية‎ ‏الحصرية؛ الاعتلالات القلبية العضلية التمددية الناشئة عن أسباب خمجية؛ سمية؛ أيضية؛‎ ‏عائلية أو غير معروفة؛ التهاب عضلة القلب؛ عاهات خلقية؛ تسرعات قلبية وتضخم بطيني‎ ‏تالي لاضطرابات وراثية أو صمامية مثل قصور الصمام الثلاثي؛ اضطرابات الصمام التاجي‎ ٠ ‏و/أو اضطرابات الصمام الأورطي؛ احتشاءات القلب؛ أمراض الغدة الدرقية وفقر الدم.‎ ‏لتجسيد آخرء للمعالجة أو الوقاية من قصور القلب؛ يتضمن كذلك نطاق‎ Gag ‏الاختراع توليفة من سيلوبرادين؛ أو أملاحه المقبولة صيدلياًء مع مواد أخرى مثل؛ على سبيل‎

ARBs ‏(انزيم تحويل أنجيوتنسين)؛‎ ACE ‏المثال؛ مدرات البول؛ الجليكوزيدات القلبية؛ مثبطات‎ ‏(معيقات مستقبلة أنجيوتنسين)؛ موسّعات الأوعية؛ معيقات بيتا والأدوية عضلية المفعول»‎ ‏الموجودة في نفس التركيب الصيدلي؛ أو التي تتُعطى كمعالجات مستقلة (تسمى المعالجة‎ ‏الإضافية).‎ ‏التركيب الصيدلي المستخدم وفقآ‎ aad ‏لتجسيد آخر للاختراع الراهن؛ قد‎ Gig ‏للاختراع الراهن؛ الذي يشمل سيلوبرادين أو أملاحه المقبولة صيدلياً؛ لوحده أو في توليفة مع‎ ‏مدرات البول أو الجليكوزيدات‎ (ARBs (ACE ‏معالجات أخرى لقصور القلب تشمل مثبطات‎ vo

Lub ‏لمرضى بأية طريقة مقبولة‎ (All ‏لتجسيد آخر للاختراع الراهن؛ قد يعد التركيب الصيدلي المستخدم وفقآ‎ Gb gg ‏للاختراع الراهن؛ الذي يشمل سيلوبرادين أو أملاحه المقبولة صيدلياء على شكل تركيب سائل‎ ‏أو مسحوق مجفّد للإعطاء عن طريق الفم أو عن طريق غير معوي. وقد يعاد تشكيل‎ ‏قبل الاستخدام. ويكون‎ Waa ‏مقبول‎ AT Jala ‏المساحيق بإضافة مادة 630 7 48 مناسبة أو‎ © ‏التركيب السائل عادة محلولاً مائياً. وهذا التركيب مناسب بشكل خاص للإعطاء عن طريق‎

Guid ‏الفم؛ لكنه قد يستخدم أيضاً للإعطاء غير المعوي أو قد يوجد في مذرّة أو جهاز‎ ‏بيروليدون‎ Jie ‏يعطي جرعة مقاسة ترش بالنفخ. وقد يكون من المرغوب فيه إضافة مسوّغات‎ ‏متعدد فينيل أو هيدروكسي سليلوز إلى التركيب.‎

YAY y ‏التركيب السائل مباشرة عن طريق‎ Jas To ‏للاختراع الراهن؛ قد‎ AT ‏لتجسيد‎ Gy ‏في كبسولات طرية.‎ la ly ‏الفم أو‎ ‏قد تثشغلّف المقومات؛ تتُجعل أقراصاً أو تعد على شكل شراب‎ (Las ‏للإعطاء عن طريق الفم. وقد تضاف مواد حاملة سائلة أو صلبة مقبولة صيدلياً لتعزيز أو‎

‎٠‏ ثثبيت التركيب؛ أو لتسهيل تحضير التركيب. وقد تحتوي المادة الحاملة ‎Lad‏ على مادة ثابتة

‏الإطلاق. ‎Gy‏ لتجسيد آخر للاختراع ‎(pal jl‏ تحضّر التراكيب الصيدلية باتباع التقنيات التقليدية في الصيدلة التي تشمل الطحن؛ الخلط» التحبيب والضغط» ‎Laie‏ يلزم؛ لأشكال الأقراص؛» أو الطحنء الخلط والتعبئة لأشكال الكبسولات.

‎١‏ ولتحضير التراكيب الصيدلية التي تشمل سيلوبرادين أو أملاحه المقبولة ‎laa‏ يرجع بشكل خاص إلى براءة الاختراع الأوروبية رقم ‎٠ 774 VAE‏ وبراءة الاختراع الأمريكية المناظرة لها رقم ‎0,178,15١‏ وإلى نشرة براءة الاختراع الأوروبية رقم ‎١1/748144‏ التي تصف أمثلة لتراكيب قابلة ‎(all‏ تراكيب سائلة ‎pill‏ أقراص؛ كبسولات وتحاميل من سيلوبرادين أو أملاحه المقبولة صيدلياً.

‎Gg vo‏ لتجسيد ‎HAT‏ للاختراع الراهن؛ تكون التركيبة الجالينوسية المفضلة قرصاً أو محلول شرب سائل؛ رغم أن الكبسولة؛ التحميلة والتراكيب القابلة للحقن من المادة الفعالة سيلوبرادين أو أملاحه المقبولة صيدلياً مشمولة ‎Lag‏ ضمن نطاق الاختراع الراهن.

‎Gig‏ لتجسيد ‎HAT‏ للاختراع الراهن؛ يمكن إعطاء التركيب الصيدلي الذي يشمل المركب الفكال سيلوبرادين أو أملاحه المقبولة صيدلياً للحيوانات ‎Lag‏ للبشر.

‎Gig 9‏ لتجسيد ‎AT‏ للاختراع الراهن؛ يفضل إعطاء التركيب الصيدلي الذي يشمل المركب الفعتال سيلوبرادين أو أملاحه المقبولة صيدلياً باتباع مخطط استخدام يومي أحادي أو متعدد المراحل.

‎Gy‏ لتجسيد آخر للاختراع الراهن؛ عندما يتُعطى للمعالجة أو الوقاية من قصور

‏القلب؛ يفضل استخدام المادة الفغّالة سيلوبرادين أو أملاحه المقبولة صيدلياً بجرعة من ‎٠0٠‏

‏© إلى ‎٠١‏ مجم/كجم من وزن الجسم ويكون هذا مرة واحدة أو أكثر يومياً. وضمن هذا المدى؛ ‎YAY‏

تفضل كذلك الأمداء التالية للجرعة: 0.05 إلى © مجم/كجم من وزن الجسم ‎١.١‏ إلى 0 مجم/كجم من وزن الجسم؛ ‎١.١‏ إلى ‎١‏ مجم/كجم من وزن الجسم و ‎0١‏ إلى 8 مجم/كجم من وزن الجسم. وسيوصف الاختراع الراهن الآن بتفصيل أوفى بالرجوع إلى التجارب التالية: ه كما ذكر ‎lel ilu‏ حددت الدراسات السابقة (المنشورة في سجلات ايطالية لعلم الأحياء؛ المجلد ‎FY‏ ص 04-799 494١م‏ وبحوث الإبصار؛ ‎Fh lad‏ ص 41/57 /ا/ا1ء 959 ١م)‏ نموذج حيوان تجريبي لتقييم التأثيرات الجانبية (اضطرابات الرؤية) التي يلاحظها المرضى الذين عولجوا بعوامل تبطيء القلب؛ ‎Jie‏ زاتبرادين. ولقد ذكر محتوى هذه المراجع خاصة الأجزاء التجريبية الموصوفة ‎clad‏ هذا البيان للإحالة إليه كمرجع. :1 وهذه الدراسات مبنية على أساس قياس استجابات مخطط الشبكية الكهربائي ‎(ERG)‏ ‏المسجلة من عيني قطء في ظروف عادية وبعد إعطاء زاتبرادين. وفي التجربة التالية أجريت نفس التجربة باستخدام سيلوبرادين؛ وقورنت النتائج مع النتائج المحرزة باستخدام زاتبرادين. ولمقارنة التأثير الجانبي البصري لكلا المركبين في حالات تكون فيها الأدوية همي الأكثر فعالية من ناحية صيدلية في هذه التجارب؛ مثلاً؛ على سبيل المثال؛ عند تخفيض سرعة ‎cli‏ تُختار ‎de ja‏ لسيلوبرادين تبلغ ‎١,78‏ مجم/كجم من وزن الجسم وتُختار جرعة لزاتبرادين تبلغ ‎Y,0‏ مجم/كجم من وزن الجسم. وهذا الانتقاء للجرعة مبني على النتيجة المبينة في الشكل ‎Cua)‏ رسم تخفيض سرعة القلب مقابل الجرعة المستخدمة من الدواء (الدوائر المفتوحة: زاتبرادين؛ الدوائر المملوءة: سيلوبرادين). وكما يثرى في الشكل ١؛‏ © - عند جرعة 7,5 مجم/كجم من وزن الجسم؛ ينحصل على تخفيض يبلغ حوالي 9644 ‎de ud‏ القلب باستخدام زاتبرادين (التأثير الأقصى)؛ وعند جرعة 75 مجم/كجم من وزن الجسم ‎dean Ty‏ على تخفيض يبلغ 9675 لسرعة القلب باستخدام سيلوبرادين (التأثير الأقصى أيضآ). لذلك؛ باختيار هذه الجرعات؛ يمكن مسبقآً افتراض أن التأثير الدوائي لسيلوبرادين على سرعة القلب أفضل من التأثير الدوائي لزاتبرادين.

VARY vo ‏وفي تجربة مشابهة للتجربة التي أجراها جارجيني ومعاونوه (المنشورة في مجلة بحث‎ ‏التوهين وخواص الطور‎ al 8 (0499 AYYESIVAY ‏ص‎ FA ‏الإبصار؛ المجل‎ ‏على شكل منحنى الجيب بواسطة رسم سعة الاستجابة‎ Aes ‏لنصوعات‎ ERG ‏لاستجابة‎ ‏للتردد الزمني للمنبتَّه الضوئي. ونتيجة هذه التجربة مبينة في‎ AN ‏الضوئي‎ 47 all ‏حيث الدوائر المفتوحة تمثل استجابات الضابط (لم تحقن مادة فعالة)؛ والدوائر‎ oY ‏الشكل‎ ٠ ‏دقيقة من المعالجة بجرعة من زاتبرادين تبلغ‎ ١١ ‏المملوءة تمثل الاستجابات بعد‎ ‏مجم/كجم من وزن الجسم (بالحقن داخل الوريد)؛ والمثلثات تمثل الاستجابات المقاسة‎ 5 ‏بعد 0 ساعات من حقن زاتبرادين.‎ ‏وتؤيد النتائج تلك التي نشرها جارجيني ومعاونوه (بحث الإبصار؛ المجلد 79 ص‎ ‏زاتبرادين سعة الاستجابة‎ alii ‏أي أنه عند هذه الجرعة؛‎ )م١‎ 994 ءاالال؟-١7/17‎ 0 ‏هرتز ويزيح تخلفات الطور المطابقة؛ كما هو مبين في تسجيلات‎ ١ ‏للمنبّه بتردد فوق‎ ‏وتؤكد القياسات التي أجريت بعد خمس ساعات أن الاستجابة البصرية تعود إلى‎ ERG ‏طبيعتها بعد © ساعات؛ وأن التجربة غير متلفة للنظام.‎ ‏الشكل * نتائج تجربة مماثلة أجريت بعد حقن سيلوبرادين بجرعة‎ GG ‏مجم/كجم من وزن الجسم؛ في نفس الظروف. وكما يتضح من النتيجة؛ لا يمكن‎ ١,75 ‏تبلغ‎ ‏تخفيض سرعة القلب.‎ Lela Aled ‏الكشف عن تأثير بصري عند حقن سيلوبرادين بجرعة‎ ‏ونستنتج من هذه النتائج أن جرعة سيلوبرادين التي تنتج تأثير إشباع على سرعة القلب‎ ‏على الاستجابة البصرية. ويثبت هذا بالدليل أفضلية سيلوبرادين على‎ SATS ‏لها عواقب‎ ‏زاتبرادين من حيث إنتاج تأثير دوائي بأقل تأثيرات جانبية؛ وبالتالي تفوّقه في معالجة قصور‎ ‏القلب.‎ © ‏وأجريت تجربة مشابهة أخرى لمقارنة التأثير الجانبي البصري لسيلوبرادين‎ ‏وزاتبرادين في حالات حيث تكون الأدوية فعالة صيدلياً في تخفيض سرعة القلب. والهدف من‎ ‏هذه التجربة هو مقارنة التأثير الجانبي البصري لكل من الدوائين في نموذج آخر لحيوان‎ ‏هو مقارنة التأثير‎ Load ‏تجريبي؛ أي على جهاز الشبكية للجرذ. كذلك؛ فإن هدف التجربة‎

YAY

الجانبي البصري لكل من الدوائين في حالات المعالجة بالدواء قصيرة الأمد والدائمة (إخلال أسبوعين). ومبدأ هذه التجربة هو أيضاً نفس مبداً التجربة التي أجراها جارجيني ومعاونوه (والتي نشرت في مجلة بحث الإبصارء المجلد ‎FA‏ ص 4-1757 /ا/11ء 44 ١م).‏ ولذلك؛ ‎cai‏ هذه التجربة على أساس قياس استجابات مخطط الشبكية الكهربائي ‎(ERG)‏ المسجلة من جرذان مخدرة مصبوغة كدالة للتردد الزمني لمنبته ضوئي متذبذب مستخدم. وترى نتائج التجربة برسم قياس أول سعة لتحويل فورييه ل ‎ERG‏ كدالة لتردد ‎AZ ial‏ المستخدم (منبته ضوئي متذبذب بنصوع وتغاير عاليين). وتبيّن الأشكال ؛ إلى 7 نتائج التجربة في ظروف معالجة مختلفة. ., ويبين الشكل ؛ نتائج تجربة في حالة الضابط (المربعات والدوائر) وفي حالات المعالجة قصيرة الأمد بثلاث جرعات مختلفة من سللوبرادين (المثلثشات: ‎١,3‏ مجم سيلوبرادين/كجم من وزن الجسم؛ والمثلثات المقلوبة: ‎١‏ مجم سيلوبرادين/كجم من وزن الجسم؛ والمعينات: ‎١‏ مجم سيلوبرادين/كجم من وزن الجسم). وأجريت قياسات ‎ERG‏ بعد ‎٠‏ دقيقة من حقن الدواء. وكان تردد نبضات القلب المقاس كما يلي: ‎vo‏ الضابط ‎fos‏ نبضة في الدقيقة معالجة بسيلوبرادين بمقدار ‎١7‏ مجم/كجم 4 نبضة في الدقيقة معالجة بسيلوبرادين بمقدار ‎١‏ مجم/كجم 7 نبضة في الدقيقة معالجة بسيلوبرادين بمقدار ' مجم/كجم ‎٠٠‏ نبضة في الدقيقة ويبين الشكل © نتائج التجربة في حالة الضابط (مربعات ودوائر) وفي ‎Ala‏ معالجة ‎٠‏ قصيرة الأمد بجرعة مفردة من زاتبرادين تبلغ * مجم/كجم من وزن الجسم (الدوائر). وأجري قياس ‎ERG‏ بعد ‎7١‏ دقيقة من حقن الدواء. وكان تردد نبضات القلب المقاس كما يلي: الضابط 4 نبضة في الدقيقة معالجة بزاتبرادين بمقدار ؟ مجم/كجم 27 نبضة في الدقيقة ويبيّن الشكل ‎١‏ نتائج التجربة في حالة الضابط (المربعات) وفي حالة معالجة © دائمة بجرعة مفردة من سيلوبرادين تبلغ ‎١‏ مجم/كجم من وزن الجسم تتُعطى ‎Gags‏ لفقرة ‎YAQY‏

١ ‏أسبوعين (الدوائر). وأجري قياس 280 بعد أسبوعي المعالجة. وكان قياس تردد نبضات‎ ‏القلب المقاس كما يلي:‎ ‏نبضة في الدقيقة‎ £o ‏الضابط‎ ‏نبضة في الدقيقة‎ ٠ ‏مجم/كجم‎ ١ ‏معالجة بسيلوبرادين بمقدار‎ ‏نتائج التجربة في حالة الضابط (الدوائر) وحالات المعالجة الدائمة‎ V ‏الشكل‎ Ju ‏ه‎ ‏يوميآً لفترة‎ Jan 75 ‏بجرعة مزدوجة من زاتبرادين تبلغ ¥ مجم/كجم من وزن الجسم‎ ‏بعد أسبوعي المعالجة. وكان تردد نبضات القلب‎ ERG ‏أسبوعين (المربعات). وأجري قياس‎ ‏المقاس كما يلي:‎ ‏نبضة في الدقيقة‎ You ‏الضابط‎ ‏الدقيقة‎ bday YAO ‏مجم/كجم‎ ١ ‏معالجة بزاتبرادين بمقدار‎ ١ ‏ومن هذه التجربة؛ يمكن استنتاج أنه في المعالجة قصيرة الأمد (نتائج الشكلين ؛ و*)؛‎ ‏عند جرعات يكون عندها كل من الدوائين فالا في تخفيض سرعة القلب (كما أثبت عن‎ ‏طريق قيم تردد نبضات القلب المقاس)؛ لم يكشف عن أي تأثير على 880 عند استخدام‎ ‏هرتز وإزاحة‎ ١ ‏سيلوبرادين؛ بينما لوحظ تخفيض لسعة الاستجابة للمنببتَّه بتردد فوق‎ ‏تخلفات الطور المطابقة عند استخدام زاتبرادين.‎ ‏كذلك؛ يمكن التوصل إلى نفس الاستنتاجات من النتائج التي تمّ الوصول إليها من‎ ‏عند مقارنة نتائج الشكلين 6 و7.‎ Baad Ty ‏المعالجة الدائمة خلال أسبوعين؛ كما‎ ‏في القطط التي‎ Glu ‏وتؤكد هذه التجربة التي أجريت على الجرذان النتائج الملاحظة‎ ‏في تخفيض سرعة القلب لها عواقب لا تنثذكر‎ ALN ‏تتمثل في أن جرعة سيلوبرادين‎ ‏على الاستجابة الإبصارية. وهذا يوضح مرة أخرى أفضلية سيلوبرادين على زاتبرادين من‎ x ‏حيث إنتاج تأثير دوائي بأقل تأثيرات جانبية؛ وبالتالي تفوقه في معالجة قصور القلب.‎ ‏وتثبت هذه التجربة أيضاً أن سيلوبرادين فال في تخفيض سرعة القلب دون‎ ‏في المعالجة‎ Lady ‏تأثيرات جانبية بصرية؛ وبالتالي فهو ملائم في المعالجة قصيرة الأمد‎ ‏الدائمة لقصور القلب.‎

YAQY

\A ‏وسيوصف الاختراع الآن بتفصيل أوفى بالرجوع إلى الأمثلة التالية لتراكيب صيدلية‎ ‏للجرعات.‎ ‏تراكيب صيدلية للاستخدام الطبي في البشر تحتوي على‎ Cyt an SA ‏مجم من المادة الفالة؛ وبشكل أكثر تحديدا». حضّرت تراكيب أقراص‎ 0 ١ ‏عن طريق الفم لاستخدامها كجرعة مفردة أو متعددة في مخطط استخدام يومي؛‎ ae tS 0٠ ‏كما وصف في‎ AL ail ‏مجم أو ¥ مجم من المادة‎ ١ ‏مجم؛‎ ١5 ‏مجم؛‎ ١76 ‏وتحتوي على‎ ‏أمثلة الإعداد التالية لأقراص مغلفة بغشاء.‎ ‏مغلف بغشاء /قرص مغلف بغشاء‎ (a Jif ‏/قرص مغلف بغشاء /قرص مغلف بغشاء‎ ‏الحشوة:‎ ‎7,3 ‏مرا‎ ‘of YY ‏سيلوبرادين‎ ‏أحادي هيدرات لاكتوز‎ 1 ‏صفة القرص) 7 95 مركم‎ 4) ‏الام‎ £4,YA Yv, te Yv, te ٠١١ ‏سليلوز دقيق البلورات من نوع‎ ‏كربوكسي مثيل سليلوز الصوديوم‎ 7,17 ar EY EY (Ac-Di-S01) ‏ستيارات المغنيسيوم‎ 1,1 ‏ل‎ " ev ‏(مصدر نباتي)‎ rrr ‏الطلية:‎ ‎Yoo Yoo V0 1,00 ‏هيبرومللوز (ميثوسل ئي © بريميوم)‎

RE SY ‘No Le 600 ‏ماكروجول‎ ‎78.4 ‏ثاني أكسيد التيتانيوم ما ما م‎

YAQY

V4 ١ OX AE WN ‏الطلق‎ ‏الاختراع‎ 2a ‏وقد تست دم هذه الأقراص للمعالجة أو الوقاية من قصور القلب كما‎ ‏الراهن.‎ ‎VARY

Claims (1)

1. عناصر الحماية

   ‎-١ ١‏ استخدام سيلوبرادين أو ملح مقبول صيدلياً ‎die‏ لتحضير تركيب صيدلي للمعالجة أو ‎Y‏ الوقاية من قصور القلب. ‎—Y ١‏ الاستخدام ‎Gy‏ لعنصر الحماية ٠؛‏ حيث يستخدم التركيب الصيدلي للوقاية من قصور ‎Y‏ القلب. ‎١‏ ¥— الاستخدام ‎Gig‏ لعنصر الحماية ١؛‏ حيث يستخدم التركيب الصيدلي للمعالجة أو الوقاية من قصور القلب الانبساطي. ‎١‏ ؛- الاستخدام ‎Gay‏ لعنصر الحماية ؛ ‎Cus‏ يستخدم التركيب الصيدلي للوقاية من قصور ‎Y‏ القلب الانبساطي . ‎١‏ ©- الاستخدام وفقاً لعنصر الحماية ‎Cua)‏ يستخدم التركيب الصيدلي للمعالجة أو الوقاية ‎Y‏ من قصور القلب الانقباضي. \ 1- الاستخدام ‎fad‏ لعنصر الحماية 0 ‎Cus‏ يستخدم التركيب الصيدلي للوقاية من قصور ‎Y‏ القلب الانقباضي. ‎-١ \‏ الاستخدام ‎YG‏ من عناصر الحماية ‎١‏ إلى 7؛ حيث تكون التركيبة الجالينوسية ‎Y‏ للتركيب الصيدلي قرصآ؛ محلول شرب؛ كبسولة؛ تحميلة أو تركيبة قابلة للحقؤنن. ‎١‏ - الاستخدام ‎Gi‏ لأي من عناصر الحماية ‎١‏ إلى ‎oF‏ حيث تكون التركيبة الجالينوسية ‎Y‏ للتركيب الصيدلي قرصاً.

   ‎YAQY

   YA

   ‎١‏ 4- الاستخدام ‎Gi‏ لأي من عناصر الحماية ‎١‏ إلى ‎FV‏ حيث تكون التركيبة الجالينوسية ‎Y‏ للتركيب الصيدلي محلول شرب. ‎-٠ ١‏ الاستخدام ‎Gy‏ لأي من عناصر الحماية ‎١‏ إلى 9؛ حيث ‎aa‏ التركيب الصيدلي باتباع مخطط استخدام يومي أحادي أو متعدد المراحل. ‎-١ ١‏ الاستخدام ‎Gig‏ لعنصر الحماية ١٠؛ ‎axl Cua‏ سيلوبرادين أو ملحه المقتبول صيدلياً بمقدار يتراوح بين 001 و ‎٠١‏ مجم/كجم من وزن الجسم. ‎-١ \‏ الاستخدام ‎Gig‏ لعنصر الحماية ‎Ve‏ حيث ‎axl‏ سيلوبرادين أو ملحه المقبول ‎١‏ صيدلياً بمقدار يتراوح بين 606 و © مجم/كجم من وزن الجسم. ‎١‏ - الاستخدام ‎(Gd,‏ لعنصر الحماية ٠؛ ‎Cua‏ يلعطى سيلوبرادين أو ملحه المقبول ‎Y‏ صيدلياً بمقدار يتراوح بين ‎١١‏ و 7,59 مجم/كجم من وزن الجسم. ‎—V ١‏ الاستخدام ‎Gig‏ لعنصر الحماية 0٠؛‏ حيث ‎Jax Zo‏ سيلوبرادين أو ملحه المقتبول ‎Waa Y‏ بمقدار يتراوح بين ‎١١‏ و ‎١‏ مجم/كجم من وزن الجسم. ‎١‏ - الاستخدام ‎lig‏ لعنصر الحماية ‎Ve‏ حيث © ‎Jax‏ سيلوبرادين أو ملحه المقتبول ‎Y‏ صيدلياً بمقدار يتراوح بين ‎١,١‏ و ‎١,70‏ مجم/كجم من وزن الجسم. ‎١‏ - الاستخدام ‎Gay‏ لأي من عناصر الحماية ‎١‏ إلى ‎lo‏ حيث تشجرى المعالجة أو ‎Y‏ الوقاية من قصور القلب في توليفة مع عوامل علاجية أخرى للمعالجة أو الوقاية من ‎v‏ قصور القلب؛ ‎Jie‏ مدرّات البولء جليكوزيدات قلبية؛ مثبطات ‎ACE‏ (انزيم ‎Jad‏ ‏¢ الانجيوتنسين) » ‎ARBs‏ (معيقات مستقبلة أنجيوتنسين موسعات الأوعية؛ معيقات

   ‎YAQY

   YY ‏بيتا أو مواد عضلية المفعول.‎ ° YAQY