WO2012016646A1 - Quetiapin-tabletten - Google Patents

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WO2012016646A1
WO2012016646A1 PCT/EP2011/003689 EP2011003689W WO2012016646A1 WO 2012016646 A1 WO2012016646 A1 WO 2012016646A1 EP 2011003689 W EP2011003689 W EP 2011003689W WO 2012016646 A1 WO2012016646 A1 WO 2012016646A1
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tablet
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sugar alcohols
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Klaus Neuer
Daniel Rast
Jörg BESSER
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Acino Pharma Ag
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Definitions

  • the present invention relates to a tablet having a matrix of a mixture of at least two sugar alcohols, wherein the matrix contains as active ingredient quetiapine or a salt thereof. Furthermore, the invention relates to a process for the preparation of the tablet according to the invention and its use for the treatment of schizophrenia or anxiety.
  • Quetiapine is a dibenzothiazepine derivative and is known as an atypical neuroleptic in the treatment of acute and chronic schizophrenia.
  • Previously available preparations of quetiapine are film tablets which are administered daily in the dose range from 25 mg to 300 mg, 2 to 3 times (trade name: Seroquel ®, Seroquel XR ®, Seroquel Prolong ®, AstraZeneca).
  • the dose range of quetiapine is between 150 mg to 750 mg / day. Higher doses are often necessary during the course of treatment.
  • the composition of the known tablet is entered in Example 1.
  • the prolonged-release tablet is unsatisfactory for the 2 to 3 times a day because firstly the drug release is too slow, so that initially no sufficiently high, therapeutically effective blood level is achieved, and secondly, the portion of the drug released only in the lower intestinal section (large intestine) more is absorbed, so it remains ineffective.
  • dose dumping Another problem is the danger of occurrence, the so-called "dose dumping.”
  • dose dumping sustained-release dosage forms occur a functional film coating is used to achieve the retardation, for the spontaneous release of the entire drug dose due to damage to the drug form. It can not be regularly prevented in the conventional wrapping method (fluidized bed and coating pan process) that when wrapping tablets or capsules, the film thickness at the edges and in places with a small radius of curvature is below average. "Dumping” is particularly feared for high potency drugs, as it can lead to serious side effects if the long-term continuous delivery drug dose is released all at once.
  • WO 01/21179 discloses an aqueous solution or suspension in which quetiapine fumarate granules are dispersed or dissolved.
  • WO 97/45124 (EP 0 907 364) discloses an SR formulation, characterized in that the formulation has a matrix of cellulose derivatives.
  • WO 2007/133583 describes a modified release formulation in which a matrix core and a coating are used.
  • WO 2004/002445 discloses two-layer tablets.
  • the first layer consists of cellulose derivatives and the second layer consists of a matrix of different polymers.
  • WO 2007/090091 discloses the microparticulate pellets.
  • EP 0 131 485 discloses formulations having a zero-order release profile wherein the active ingredient is sugar and / or sugar alcohols is mixed. However, EP 0 131 485 does not show how to formulate an active ingredient having a pH-dependent solubility.
  • EP 0 435 450 describes pharmaceutical compositions containing crystalline sugar alcohol derived from at least one mono- or polysaccharide and which in the crystal matrix of the sugar alcohol contain particles of at least one pharmaceutically active compound uniformly dispersed.
  • the disadvantage is the use of high temperatures, since sugar is melted. Such high temperatures cause complex process conditions and problems with the chemical stability of the active ingredient.
  • WO 2005/041935 discloses quetiapine tablets having a matrix wherein the matrix contains quetiapine or a salt thereof and a wax.
  • WO 2007/000778 discloses a modified release formulation with a polymer system wherein the polymer system contains at least two pH independent polymers.
  • formulations which are prepared by using known retarding agents, such as cellulose derivatives or lipophilic substances, such as fats or waxes, since the active substance itself is lipophilic and using such retarding agents will result in a very slow release rate, which is also undesirable is.
  • the object of the present invention is to provide a tablet which makes it possible to obtain a uniform - pH independent - release of quetiapine or its salts on a 2 to 3 times a day administration.
  • Another object of the present invention is to provide a tablet in which drug release can be controlled independently of pH, potency, and geometries, with quetiapine in the form of a salt, such as quetiapine hemifumarate, as the active ingredient.
  • the object is achieved by a tablet with a matrix of a mixture of at least two sugar alcohols, wherein the matrix contains as active ingredient quetiapine or a salt thereof.
  • matrix is meant that the at least two sugar alcohols are mixed homogeneously and thus a basic mass for the embedding of the active ingredient is provided.
  • the at least two sugar alcohols are selected from the group of mannitol, sorbitol, isomalt (E 953), inositol, lactitol, xylitol, maltilol.
  • mixing refers to the insertion or penetration of particles of a substance between the particles of another substance with the aim of achieving as uniform a dispersity as possible, and the homogeneity and dispersity of the powder mixture are determined by mixing at various points and analyzing them The analysis of these samples is carried out visually and by determining the deviation of the actual concentration from the desired target value in the final product. The smaller the variation of the concentration and hence the variance, the better the mixture Sugar alcohols are mixed homogeneously with conventional mixer types. Such mixer types are known in the art. Some of these are for example the V-mixer, the Doppelkonus- or the Pflugscharmischer.
  • the release of quetiapine is pH-independent, ie. in a wide range of the GI tract a uniform release profile is achieved.
  • the tablet according to the invention surprisingly prevents large blood level peaks, which are usually responsible for toxic side effects of a drug.
  • patient compliance is improved because fewer medicines have to be taken each day.
  • the inventive method allows a simplified technical feasibility and thus improved efficiency, since the tablet according to the invention has a simple composition.
  • the tablet according to the invention is preferably characterized in that it contains quetiapine in a concentration in the range from 10 to 80% by weight, based on the total weight of the tablet.
  • the tablet of the invention may contain quetiapine in a concentration in the range of 10 to 75% by weight, based on the total weight of the tablet.
  • the tablet of the invention may contain quetiapine at a concentration in the range of 10 to 70% by weight, based on the total weight of the tablet.
  • the tablet according to the invention may contain quetiapine in a concentration in the range from 10 to 65% by weight, based on the total weight of the tablet.
  • the tablet according to the invention may contain quetiapine in a concentration of 50% by weight, 51% by weight, 52% by weight, 53% by weight, 54% by weight, 55% by weight, 56% by weight, 57% by weight, 58 % By weight, 59% by weight, 60% by weight, 61% by weight, 62 wt.%, 63 wt.%, 64 wt.%, 65 wt.%, 66 wt.%, 67 wt.%, 68 wt.%, 69 wt.% Or 70 wt.%, Based on the total weight of the Tablet.
  • Quetiapine may be in the form of salts. Some examples are quetiapine fumarate or quetiapine hemifumarate.
  • the tablet according to the invention is preferably further characterized in that the matrix contains a mixture of mannitol and sorbitol.
  • the tablet according to the invention is further characterized in that the mixture contains the sugar alcohols mannitol and sorbitol in a weight ratio of 1: 1 to 30: 1.
  • the tablet according to the invention is further characterized in that the mixture contains the sugar alcohols mannitol and sorbitol in a weight ratio of 1: 2 to 20: 1.
  • the tablet according to the invention is furthermore preferably characterized in that the mixture contains the sugar alcohols mannitol and sorbitol in a weight ratio of 6: 4.
  • the tablet according to the invention is preferably characterized in that the mixture contains the sugar alcohols mannitol and sorbitol in a weight ratio of 17.5: 1.
  • the tablet according to the invention is characterized in particular in that the mixture contains the sugar alcohols mannitol and sorbitol in a weight ratio of 1: 1, 3.
  • the tablet according to the invention is characterized in that the matrix contains a mixture of mannitol and xylitol.
  • the tablet according to the invention is preferably characterized in that the mixture contains the sugar alcohols mannitol and xylitol in a weight ratio of 1: 1 to 30: 1.
  • the tablet according to the invention is furthermore preferably characterized in that the total amount of sugar alcohols in the matrix is at most 50% by weight, based on the total weight of the tablet.
  • the tablet according to the invention is characterized in that the total amount of sugar alcohols in the matrix is at most 40% by weight.
  • the total amount is at most 35% by weight, especially at most 30% by weight.
  • the tablet according to the invention is further characterized in particular in that the total amount of sugar alcohols in the matrix is at most 25% by weight, based on the total weight of the tablet.
  • the tablet according to the invention is characterized in that the total amount of sugar alcohols in the matrix is at most 20% by weight, based on the total weight of the tablet.
  • the sugar alcohols are not melted.
  • the tablet of the invention may additionally contain pharmaceutically acceptable excipients.
  • the tablet according to the invention is preferably characterized in that the pharmaceutically acceptable excipients are selected from binders, lubricants and mixtures thereof.
  • binders may be mentioned dextrin, cellulose derivatives, gelatin, gums, starch, polyvinylpyrrolidone (PVP), Eudragite. Preference should be given to PVP, cellulose derivatives, starch and. Eudragits, more preferably Eudragit ® L 30 D-55 (TS) (methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer (1: 1)).
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • Eudragite Preference should be given to PVP, cellulose derivatives, starch and.
  • Eudragits more preferably Eudragit ® L 30 D-55 (TS) (methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer (1: 1)).
  • binders are selected from the group consisting of poly (meth) acrylate derivatives such as Eudragit ® S, Eudragit ® E, Eudragit ® L, Eudragit ® E 30 D.
  • lubricants may be mentioned macrogol 400, magnesium stearate, calcium behenate, sodium stearyl fumarate, and glycerol monostearate (Trecirol ® ), preferably sodium stearyl fumarate.
  • the invention further relates, in a preferred embodiment, to a process for the preparation of a tablet comprising granulating at least two sugar alcohols and from 10 to 80% by weight of quetiapine or a salt thereof, based on the total weight of the tablet, with a binder, and compressing the granules to a tablet with the addition of a lubricant.
  • the method according to the invention is characterized in that quetiapine or a salt thereof is embedded in the matrix of at least two sugar alcohols.
  • the mixture of at least two sugar alcohols is not melted.
  • the quetiapine tablet according to the invention is preferably used for the treatment of schizophrenia.
  • the quetiapine tablet according to the invention is further preferably used for the treatment of anxiety.
  • the invention further relates to a medicament, characterized in that the medicament contains the tablet according to the invention and a leaflet.
  • the tablet according to the invention can be used in combination with a second active ingredient.
  • “combination” is meant that the tablet according to the invention is formulated either with the second active ingredient, so that a tablet with two active ingredients is produced or the tablet according to the invention is administered with the second active ingredient, which is likewise in the form of a tablet.
  • the tablet of the invention can also be designed so that the tablet additionally contains a further active ingredient.
  • Preferred active ingredients are selected from the group of neuroleptics such as fluphenazine, haloperidol, clozapine, amisulpiride, olanzapine, risperidone, ziprasidone, flupentixol, perazine, perphenazine, pimozide, zotepin.
  • the tablet according to the invention may contain a further active ingredient from the group of antidepressants which is selected from imipramine, melitracene, amitriptyline, clomipramine, doxepin, trimipramine, opipramol.
  • Figure 1 shows release curves of Comparative Examples 1-4 at pH 4.5.
  • the different sugar alcohols have a different influence on the release of the active ingredient (here: quetiapine hemifumarate).
  • the tablets with a matrix of a mixture of mannitol and sorbitol show the same release course.
  • FIG. 2 shows the release of Comparative Example 3 (mannitol: sorbitol in a ratio of 1: 1) at various pH values, which typically prevail in the digestive tract.
  • the tablets with a matrix of mannitol: sorbitol in a ratio of 1: 1 show the same course of release at different pH values.
  • FIG. 3 shows the release of Comparative Example 3 (mannitol: sorbitol in a ratio of 1: 1), compressed to different potencies (50 mg, 200 mg, 300 mg).
  • FIG. 4 shows the release of Examples 4 to 6.
  • Example 1 Composition of Seroquel ® Prolong
  • Seroquel ® Prolong contains quetiapine hemifumarate as active ingredient and consists of a tablet core and a tablet shell.
  • Hypromellose Macrogol 400, titanium dioxide (E 171), iron (III) hydroxide oxide hydrate
  • Example 2 The tablet according to the invention
  • Example 3 The preparation of the tablet according to the invention
  • Quetiapine hemifumarate, fillers and acidulants were mixed and mixed with the Eudragit dispersion in the high speed mixer.
  • the granules were dried, sieved and mixed in a tumble mixer with the sodium stearyl fumarate.
  • the mixture thus prepared was compressed on a tablet press into tablets.
  • the tablet according to the invention can also be coated.
  • Such formulations according to the invention are indicated in Examples 4-6:

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Tablette mit einer Matrix aus einem Gemisch von mindestens zwei Zuckeralkoholen, wobei die Matrix als Wirkstoff Quetiapin oder ein Salz davon enthält.

Description

Quetiapin-Tabletten Beschreibung:
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Tablette mit einer Matrix aus einem Gemisch von mindestens zwei Zuckeralkoholen, wobei die Matrix als Wirkstoff Quetiapin oder ein Salz davon enthält. Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Tablette und deren Verwendung zur Behandlung von Schizophrenie oder von Angstzuständen.
Quetiapin ist ein Dibenzothiazepin-Derivat und ist als atypisches Neuroleptikum in der Behandlung von akuter und chronischer Schizophrenie bekannt. Bisher verfügbare Zubereitungen von Quetiapin sind Filmtabletten, die im Dosisbereich von 25 mg bis 300 mg, 2- bis 3-mal täglich verabreicht werden (Handelsname: Seroquel®, Seroquel XR®, Seroquel® Prolong, AstraZeneca). Der Dosisbereich von Quetiapin liegt zwischen 150 mg bis 750 mg/Tag. Höhere Dosen sind im Behandlungsverlauf oft notwendig. Die Zusammensetzung der bekannten Tablette ist in Beispiel 1 eingegeben.
Bei der Applikation der konventionellen Tabletten gibt es Probleme. Ein Nachteil dieser Tabletten für den Patienten ist die Gefahr, dass der Blutspiegel sehr stark schwankt, da Quetiapin eine pH-abhängige Löslichkeit zeigt. Die damit zusammenhängenden Löslichkeitsprobleme führen zu Problemen mit der Patientencompliance und zu unerwünschten Nebenwirkungen.
Die Retardtablette ist für die 2- bis 3-mal tägliche Gabe unbefriedigend, weil erstens die Arzneimittelfreisetzung zu langsam verläuft, so dass anfänglich kein ausreichend hoher, therapeutisch wirksamer Blutspiegel erreicht wird, und zweitens der erst im unterem Darmabschnitt (Dickdarm) freigesetzte Arzneimittelanteil dort nicht mehr resorbiert wird, also unwirksam bleibt.
Ein weiteres Problem ist die Gefahr des Auftretens, des sogenannten„dose dumping". Beim„dose dumping" kommt es bei Retardarzneiformen, bei denen zur Erzielung der Retardierung ein funktioneller Filmüberzug eingesetzt wird, zur spontanen Freisetzung der gesamten Arzneistoffdosis auf Grund von Beschädigungen der Arzneiform. Es kann bei den konventionellen Umhüllungsverfahren (Wirbelschicht- und Dragierkesselverfahren) auch nicht regelmäßig verhindert werden, dass beim Umhüllen von Tabletten oder Kapseln die Filmdicke an den Kanten und an Orten mit kleinem Wölbungsradius unterdurchschnittlich gering ist. Das „dose dumping" ist besonders bei hochwirksamen Arzneistoffen befürchtet, da es zu schweren Nebenwirkungen führen kann, wenn die für eine längerfristige, kontinuierliche Abgabe vorgesehene Arzneistoffdosis auf einmal freigesetzt wird.
Aufgrund der dargestellten Probleme beschäftigt sich die Fachwelt mit der Suche nach verbesserten Arzneiformen von Quetiapin.
WO 01/21179 (EP 1 218 009) offenbart eine wässrige Lösung oder Suspension, bei der Quetiapin Fumaratgranulate dispergiert oder gelöst werden.
WO 97/45124 (EP 0 907 364) offenbart eine SR-Formulierung, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung eine Matrix aus Cellulosederivaten hat.
WO 2007/133583 beschreibt eine Modified Release Formulierung, bei der ein Matrixkern und ein Coating verwendet werden.
WO 2004/002445 offenbart Zweischichttabletten. Die erste Schicht besteht aus Cellulosederivaten und die zweite Schicht besteht aus einer Matrix aus verschiedenen Polymeren.
WO 2007/090091 offenbart die mikropartikuläre Pellets.
EP 0 131 485 offenbart Formulierungen mit einem Freisetzungsprofil nach nullter Ordnung, worin der Wirkstoff mit Zucker und/oder Zuckeralkoholen gemischt wird. EP 0 131 485 zeigt jedoch keine Möglichkeit auf, wie ein Wirkstoff mit einer pH-abhängigen Löslichkeit formuliert werden kann.
EP 0 435 450 beschreibt pharmazeutische Zusammensetzungen, die kristallinen Zuckeralkohol, abstammend von mindestens einem Mono- oder Polysaccharid, enthalten, und die in der Kristallmatrix des Zuckeralkohols Teilchen mindestens einer pharmazeutisch wirksamen Verbindung gleichförmig dispergiert enthalten. Nachteilig ist es jedoch die Verwendung von hohen Temperaturen, da Zucker aufgeschmolzen werden. Solche hohe Temperaturen verursachen aufwendige Prozessbedingungen und Probleme mit der chemischen Stabilität des Wirkstoffes.
WO 2005/041935 offenbart Quetiapin-Tabletten mit einer Matrix, worin die Matrix Quetiapin oder ein Salz davon und ein Wachs enthält.
WO 2007/000778 offenbart eine Modified Release Formulierung mit einem Polymersystem, wobei das Polymersystem mindestens zwei pH-unabhängige Polymere enthält.
Im Falle des Wirkstoffs Quetiapin sind bislang noch keine Formulierungen bekannt, bei denen eine pH-unabhängige Freisetzung neben einer retardierten Formulierung vorgesehen ist, die auch gleichzeitig eine einfache Zusammensetzung aufweisen. Zusätzlich weisen die bisherigen Lösungen komplexe Formulierungen auf, die zu erhöhten Prozesszeiten und Kosten führen. Hinzu kommt die Verwendung der Hilfsstoffe in großen Mengen, die ebenfalls zu erhöhten Kosten führt.
Ebenso wenig geeignet für Quetiapin sind Formulierungen, die unter Einsatz bekannter Retardierungsmittel, wie Cellulosederivate oder lipophiler Stoffe, wie Fette oder Wachse, hergestellt werden, da der Wirkstoff selber lipophil ist und unter Einsatz solcher Retardierungsmittel eine sehr langsame Freisetzungsrate resultieren wird, die auch nicht wünschenswert ist. Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine Tablette bereit zu stellen, die es ermöglicht, bei einer 2- bis 3-mal täglichen Gabe eine gleichmäßige - pH unabhängige - Freisetzung von Quetiapin oder seinen Salzen zu erlangen.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine Tablette bereitzustellen, bei der die Wirkstofffreisetzung unabhängig vom pH-Wert, Wirkstärke und Geometrien gesteuert werden kann, wobei als Wirkstoff Quetiapin in Form eines Salzes, beispielsweise Quetiapinhemifumarat, enthalten ist.
Gelöst wird die Aufgabe durch eine Tablette mit einer Matrix aus einem Gemisch von mindestens zwei Zuckeralkoholen, wobei die Matrix als Wirkstoff Quetiapin oder ein Salz davon enthält.
Unter „Matrix" wird verstanden, dass die mindestens zwei Zuckeralkohole homogen gemischt werden und damit eine Grundmasse für die Einbettung des Wirkstoffes zur Verfügung gestellt wird.
Die mindestens zwei Zuckeralkohole sind ausgewählt aus der Gruppe aus Mannitol, Sorbitol, Isomalt (E 953), Inositol, Lactit, Xylitol, Maltilol.
Unter„Mischen" versteht man das Einschieben oder Eindringen von Partikeln eines Stoffes zwischen die Partikel eines anderen Stoffes mit dem Ziel, eine möglichst gleichmäßige Dispersität zu erreichen. Die Homogenität und die Dispersität der Pulvermischung werden nach bestimmten Mischzeiten durch Probeentziehung an verschiedenen Stellen und Analyse dieser Proben festgestellt. Die Analyse dieser Proben erfolgt visuell und durch die Bestimmung der Abweichung der Ist-Konzentration vom gewünschten Zielwert im Endprodukt. Je kleiner die Schwankung der Konzentration und damit die Varianz, desto besser ist die Mischung. Die Pulvermischung aus Zuckeralkoholen wird mit den herkömmlichen Mischgerätetypen homogen gemischt. Solche Mischgerätetypen sind dem Fachmann bekannt. Einige davon sind z.B. der V-Mischer, der Doppelkonus- oder der Pflugscharmischer.
Bei der erfindungsgemäßen Tablette mit einer Matrix aus mindestens zwei Zuckeralkoholen zeigt sich überraschenderweise, dass die Freisetzung von Quetiapin pH-unabhängig erfolgt, d.h. in einem weiten Bereich des Gl-Traktes ein gleichmäßiger Freisetzungsverlauf erreicht wird.
Mit der erfindungsgemäßen Tablette werden überraschender Weise große Blutspiegelspitzen verhindert, die üblicherweise für toxische Nebenwirkungen eines Arzneimittels verantwortlich sind. Durch den Einsatz der erfindungsgemäßen Tablette wird die Patientencompliance verbessert, weil weniger Arzneimittel pro Tag eingenommen werden muss.
Ferner ermöglicht das erfindungsgemäße Verfahren eine vereinfachte technische Durchführbarkeit und damit eine verbesserte Wirtschaftlichkeit, da die erfindungsgemäße Tablette eine einfache Zusammensetzung aufweist.
Die erfindungsgemäße Tablette ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass sie Quetiapin in einer Konzentration im Bereich von 10 bis 80 Gew.% enthält, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette. Die erfindungsgemäße Tablette kann Quetiapin in einer Konzentration im Bereich von 10 bis 75 Gew.% enthalten, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette. Die erfindungsgemäße Tablette kann Quetiapin in einer Konzentration im Bereich von 10 bis 70 Gew.% enthalten, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette. Die erfindungsgemäße Tablette kann Quetiapin in einer Konzentration im Bereich von 10 bis 65 Gew.% enthalten, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette.
Die erfindungsgemäße Tablette kann Quetiapin in einer Konzentration von 50 Gew.%, 51 Gew.%, 52 Gew.%, 53 Gew.%, 54 Gew.%, 55 Gew.%, 56 Gew.%, 57 Gew.%, 58 Gew.%, 59 Gew.%, 60 Gew.%, 61 Gew.%, 62 Gew.%, 63 Gew.%, 64 Gew.%, 65 Gew.%, 66 Gew%, 67 Gew.%, 68 Gew.%, 69 Gew.% oder 70 Gew.% enthalten, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette.
Quetiapin kann in Form von Salzen vorliegen. Einige Beispiele sind Quetiapinfumarat oder Quetiapinhemifumarat.
Die erfindungsgemäße Tablette ist vorzugsweise ferner dadurch gekennzeichnet, dass die Matrix ein Gemisch aus Mannitol und Sorbitol enthält.
Die erfindungsgemäße Tablette ist insbesondere ferner dadurch gekennzeichnet, dass das Gemisch die Zuckeralkohole Mannitol und Sorbitol in einem Gewichtsverhältnis von 1 :1 bis 30:1 enthält.
Die erfindungsgemäße Tablette ist insbesondere ferner dadurch gekennzeichnet, dass das Gemisch die Zuckeralkohole Mannitol und Sorbitol in einem Gewichtsverhältnis von 1 :2 bis 20:1 enthält.
Die erfindungsgemäße Tablette ist weiterhin vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass das Gemisch die Zuckeralkohole Mannitol und Sorbitol in einem Gewichtsverhältnis von 6:4 enthält.
Die erfindungsgemäße Tablette ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass das Gemisch die Zuckeralkohole Mannitol und Sorbitol in einem Gewichtsverhältnis von 17,5:1 enthält.
Die erfindungsgemäße Tablette ist insbesondere dadurch gekennzeichnet, dass das Gemisch die Zuckeralkohole Mannitol und Sorbitol in einem Gewichtsverhältnis von 1 :1 ,3 enthält. Die erfindungsgemäße Tablette ist gemäß einer weiteren Ausführungsform dadurch gekennzeichnet, dass die Matrix ein Gemisch aus Mannitol und Xylitol enthält.
Die erfindungsgemäße Tablette ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass das Gemisch die Zuckeralkohole Mannitol und Xylitol in einem Gewichtsverhältnis von 1 :1 bis 30:1 enthält.
Die erfindungsgemäße Tablette ist weiterhin vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass die Gesamtmenge an Zuckeralkoholen in der Matrix maximal 50 Gew.-% beträgt, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die erfindungsgemäße Tablette dadurch gekennzeichnet, dass die Gesamtmenge an Zuckeralkoholen in der Matrix maximal 40 Gew.-% beträgt. Beispielsweise beträgt die Gesamtmenge maximal 35 Gew.-%, insbesondere maximal 30 Gew-%.
Die erfindungsgemäße Tablette ist weiterhin insbesondere dadurch gekennzeichnet, dass die Gesamtmenge an Zuckeralkoholen in der Matrix maximal 25 Gew.-% beträgt, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette.
Die erfindungsgemäße Tablette ist gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform dadurch gekennzeichnet, dass die Gesamtmenge an Zuckeralkoholen in der Matrix maximal 20 Gew.-% beträgt, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die Zuckeralkohole nicht aufgeschmolzen.
Die erfindungsgemäße Tablette kann zusätzlich pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe enthalten. Die erfindungsgemäße Tablette ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffe ausgewählt sind aus Bindemitteln, Gleitmitteln und Gemischen davon.
Als Bindemittel seien genannt Dextrin, Cellulosederivate, Gelatine, Gums, Stärke, Polyvinylpyrrolidon (PVP), Eudragite. Bevorzugt seien genannt PVP, Cellulosederivate, Stärke und. Eudragite, besonders bevorzugt Eudragit® L30 D- 55 (TS) (Methacrylsäure-Ethyl Acrylat Copolymer (1 :1 )).
Weitere Beispiele für bevorzugte Bindemittel sind ausgewählt aus der Gruppe Poly(meth)acrylatderivate wie Eudragit® S, Eudragit® E, Eudragit® L, Eudragit® E 30 D.
Als Gleitmittel seien genannt Macrogol 400, Magnesiumstearat, Calciumbehenat, Natriumstearylfumarat, und Glycerinmonostearat (Trecirol®), bevorzugt Natriumstearylfumarat.
Die Erfindung betrifft gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ferner ein Verfahren zur Herstellung einer Tablette, umfassend das Granulieren von mindestens zwei Zuckeralkoholen und 10 bis 80 Gew.% Quetiapin oder einem Salz davon, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette, mit einem Bindemittel, und Verpressen des Granulats zu einer Tablette unter Zusatz von einem Gleitmittel.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass Quetiapin oder ein Salz davon in die Matrix aus mindestens zwei Zuckeralkoholen eingebettet wird. Dabei wird die Mischung aus mindestens zwei Zuckeralkoholen nicht aufgeschmolzen.
Die erfindungsgemäße Quetiapin-Tablette wird bevorzugt zur Behandlung der Schizophrenie eingesetzt. Die erfindungsgemäße Quetiapin-Tablette wird ferner bevorzugt zur Behandlung von Angstzuständen verwendet.
Die Erfindung betrifft ferner ein Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel die erfindungsgemäße Tablette und einen Beipackzettel enthält.
Die erfindungsgemäße Tablette kann in Kombination mit einem zweiten Wirkstoff verwendet werden. Unter„Kombination" wird verstanden, dass die erfindungsgemäße Tablette entweder mit dem zweiten Wirkstoff formuliert wird, so dass eine Tablette mit zwei Wirkstoffen hergestellt wird oder die erfindungsgemäße Tablette wird mit dem zweiten Wirkstoff, der ebenfalls in Form einer Tablette vorliegt, verabreicht.
Vorteilhafterweise lässt sich die erfindungsgemäße Tablette auch so ausgestalten, dass die Tablette zusätzlich einen weiteren Wirkstoff enthält. Bevorzugte Wirkstoffe seien ausgewählt aus der Gruppe Neuroleptika wie Fluphenazin, Haloperidol, Clozapin, Amisulpirid, Olanzapin, Risperidon, Ziprasidon, Flupentixol, Perazin, Perphenazin, Pimozid, Zotepin. Die erfindungsgemäße Tablette kann einen weiteren Wirkstoff aus der Gruppe der Antidepressiva enthalten, der ausgewählt ist aus Imipramin, Melitracen, Amitriptylin, Clomipramin, Doxepin, Trimipramin, Opipramol.
Figur 1 zeigt Freisetzungskurven der Vergleichsbeispiele 1-4 bei pH 4,5. Wie aus der Darstellung ersichtlich ist, haben die verschiedenen Zuckeralkohole einen unterschiedlichen Einfluss auf die Freigabe des Wirkstoffes (hier: Quetiapinhemifumarat). Die Tabletten mit einer Matrix aus einem Gemisch von Mannitol und Sorbitol zeigen jedoch den gleichen Freisetzungsverlauf.
Figur 2 zeigt die Freisetzung von Vergleichsbeispiel 3 (Mannitol : Sorbitol in einem Verhältnis von 1 : 1) bei verschiedenen pH-Werten, die typischerweise im Verdauungstrakt vorherrschen. Wie aus der Grafik klar und deutlich hervorgeht, zeigen die Tabletten mit einer Matrix aus Mannitol : Sorbitol in einem Verhältnis von 1 : 1 den gleichen Freisetzungsverlauf bei unterschiedlichen pH-Werten.
Figur 3 zeigt die Freisetzung von Vergleichsbeispiel 3 (Mannitol : Sorbitol in einem Verhältnis von 1 : 1), verpresst auf verschiedene Wirkstärken (50 mg, 200 mg, 300 mg).
Figur 4 zeigt die Freisetzung der Beispiele 4 bis 6.
Die Erfindung wird anhand der nachfolgenden, jedoch nicht einschränkenden Beispiele erläutert:
Beispiele
Beispiel 1 : Zusammensetzung von Seroquel® Prolong
Seroquel® Prolong enthält als Wirkstoff Quetiapinhemifumarat und besteht aus einem Tablettenkern und einer Tablettenhülle.
Tablettenkern:
Mikrokristalline Cellulose, Natriumeitrat 2.H20, Laktose Monohydrat, Magnesiumstearat, Hypromellose
Tablettenhülle:
Hypromellose, Macrogol 400, Titandioxid (E 171), Eisen(lll)-hydroxid- oxidhydrat Beispiel 2: Die erfindungsgemäße Tablette
Figure imgf000013_0001
*Darreichungsform
Beispiel 3: Die Herstellung der erfindungsgemäßen Tablette
Quetiapinhemifumarat, Füllstoffe und Säuerungsmittel wurden gemischt und mit der Eudragit-Dispersion im Schnellmischer gemischt. Das Granulat wurde getrocknet, gesiebt und in einem Freifallmischer mit dem Natriumstearylfumarat gemischt. Die so hergestellte Mischung wurde auf einer Tablettenpresse zu Tabletten verpresst.
Vergleichsbeispiel 1 : Eine Tablette unter Verwendung von Mannitol
Rohstoffe mg/Tabl. Funktion
Quetiapinhemifumarat 345,000 Wirkstoff
Eudragit L 30 D 55 34,500 Bindemittel
Mannitol 110,200 Füllstoff
Fumarsäure 17,250 Säuerungsmittel
Natriumstearylfumarat 6,500 Schmiermittel
Gesamt 513,450 Vergleichsbeispiel 2: Eine Tablette unter Verwendung von Sorbitol
Figure imgf000014_0001
Vergleichsbeispiel 3: Eine Tablette unter Verwendung von Mannitol und
Sorbitol im Verhältnis von 1 :1
Figure imgf000014_0002
Vergleichsbeispiel 4: Eine Tablette unter Verwendung von Mannitol und
Sorbitol im Verhältnis von 6:4
Rohstoffe mg Tabl. Funktion
Quetiapinhemifumarat 345,000 Wirkstoff
Eudragit L 30 D 55 34,500 Bindemittel
Mannitol 66,120 Füllstoff
Sorbitol 44,08 Füllstoff
Fumarsäure 17,250 Säuerungsmittel
Natriumstearylfumarat 6,500 Schmiermittel
Gesamt 513,450 Die Ergebnisse der Versuche zeigen, dass die Freisetzung bei pH-Werten, die im Dünn- und Dickdarm vorherrschen, gleichmäßig verläuft. Außerdem ist ersichtlich, dass auch unterschiedliche Dosierungen und Geometrien keinen Einfluss auf die Freigabe des Wirkstoffes haben.
Die erfindungsgemäße Tablette kann auch überzogen werden. Solche erfindungsgemäße Formulierungen sind in den Beispielen 4-6 angezeigt:
Beispiel 4:
Figure imgf000015_0001
*Darreichungsform Beispiel 5:
Figure imgf000016_0001
*Darreichungsform Beispiel 6:
Rohstoffe Referenz mg/DF*
Tablettenkern
Quetiapinhemifumarat Ph.Eur. 57,500
Mannitol Ph.Eur. 8,250
Sorbitol Ph.Eur. 1 1 ,020
Methacrylsäure-Ethyl Acrylat Ph.Eur. 5,750 Copolymer (1 :1)
Natriumstearylfumerat Ph.Eur. 2,175
Ethanol 96% Ph.Eur. 15,000
Gesamt Tablettenkern 84,695 Filmüberzug
Hydroxypropylmethylcellulose Ph.Eur. 6,900
Talk Ph.Eur. 3,450
2-Propanol Ph.Eur. 140,345
Gesamt Filmtablette 95,045
*Darreichungsform

Claims

Ansprüche
1. Tablette mit einer Matrix aus einem Gemisch von mindestens zwei Zuckeralkoholen, wobei die Matrix als Wirkstoff Quetiapin oder ein Salz davon enthält.
2. Tablette nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass Quetiapin in einer Konzentration im Bereich von 10 bis 80 Gew.% enthält, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette.
3. Tablette nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrix ein Gemisch aus Mannitol und Sorbitol enthält.
4. Tablette nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Gemisch die Zuckeralkohole Mannitol und Sorbitol in einem Gewichtsverhältnis von 1 :1 bis 30:1 enthält.
5. Tablette nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Gemisch die Zuckeralkohole Mannitol und Sorbitol in einem Gewichtsverhältnis von 1 :2 bis 20:1 enthält.
6. Tablette nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Gemisch die Zuckeralkohole Mannitol und Sorbitol in einem Gewichtsverhältnis von 17,5:1 enthält.
7. Tablette nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Gemisch die Zuckeralkohole Mannitol und Sorbitol in einem Gewichtsverhältnis von 1 :1 ,3 enthält.
8. Tablette nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gesamtmenge an Zuckeralkoholen in der Matrix maximal 50 Gew.-% beträgt, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette.
9. Tablette nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Gesamtmenge an Zuckeralkoholen in der Matrix maximal 30 Gew.-% beträgt, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette.
10. Quetiapin-Tablette nach einem der vorangehenden Ansprüche, zur Behandlung von Schizophrenie oder von Angstzuständen.
11. Tablette nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Tablette zusätzlich einen weiteren Wirkstoff enthält.
12. Tablette nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der weitere Wirkstoff ausgewählt ist aus Fluphenazin, Haloperidol, Clozapin, Amisulpirid, Olanzapin, Risperidon, Ziprasidon, Flupentixol, Perazin, Perphenazin, Pimozid, Zotepin.
13. Tablette nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der weitere Wirkstoff ausgewählt ist aus Imipramin, Melitracen, Amitriptylin, Clomipramin, Doxepin, Trimipramin, Opipramol.
14. Verfahren zur Herstellung einer Tablette, umfassend das Granulieren von mindestens zwei Zuckeralkoholen und 10 bis 80 Gew.% Quetiapin oder einem Salz davon, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette, mit einem Bindemittel und Verpressen des Granulats zu einer Tablette unter Zusatz von einem Gleitmittel.
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