DE2532180A1 - Antihypertonikum - Google Patents

Description

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ANTIHYPERTONIKUM

Etozolin, 3'-Methyl-5'-N-piperidino-thiazolidon-4'-yliden-2'-essigsäure-äthylester, ist ein ausgezeichnet verträgliches und potentes Diuretikura (US-Patent 3,072,653). Untersuchungen am Menschen haben ergeben, daß 400 mg etwa die gleiche diuretische Wirksamkeit aufweisen, wie 40 mg des bekannten Diuretikums Furosemid (4-Chlor~N-furfuryl-5-sulfamoyl-anthranil-säure).

Es ist bekannt, daß alle potenten Diuretika, wie z.B. Furosemid und Etacrynsäure,\2,3-Dichlor-4-(2-methylen-butyryl)-phenoxy essigsäure], auch einen beträchtlichen Einfluß auf die Elektrolytausscheidung haben. Aus diesem Grund - d.h. um eine Verarmung des Organismus an bestimmten Elektrolyten, insbesondere Kaliumionen, zu verhindern - werden stark wirksame Diuretika so niedrig wie möglich dosiert. So liegt die übliche Furosemid-Dosis zu Beginn einer Diurese-Behandlung bei täglich 1 bis 2 mal 40 mg. Später wird diese Dosis nur noch alle 2 Tage verabreicht (Rote Liste 1974; Editio Cantor, Aulendorf /Württ. Nr. 37 038 B). Setzt man stark wirksame Diuretika .jedoch zur Behandlung des Bluthochdrucks ein, sf) müssen diese über einen längeren Zeitraum hoch dosiert worden. So liegt die antihypertensiv wirksame Tagesdosis Furosemid etwa zwei- bis viermal höher als die diuretisch

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wirksame Dosis. Eine Langzeitanwendung in so hoher Dosierung ist aber wegen der bereits genannten Gefahr zu starker Elektrolyt- und Flüssigkeitsverluste problematisch und bei Patienten mit normaler oder nur mäßig eingeschränkter Nierenfunktion unter Umständen sogar kontraindiziert.

Da Etozolin zur Gruppe der potenten Diuretika gehört, mußte der Fachmann erwarten, daß sich diese Substanz analog verhalten würde und daß somit eine Langzeitanwendung als Antihypertensivum wegen der damit verbundenen, durch die hohe Dosierung ausgelösten Elektrolytbeeinflussung keinen Vorteil gegenüber bereits bekannten potenten Diuretika bringen würde. Aus diesem Grund ist im US-Patent 3,072,653 die therapeutische Ausnutzung der bei potenten Diuretika u.a. durch erhöhte Wasserausscheidung hervorgerufenen antihypertensiven Nebenwirkung nicht in Betracht gezogen worden.

Es wurde nun gefunden, daß Etozolin ein stark wirksames Antihypertensivum ist und diese Wirkung überraschend bereits in einer Dosierung zeigt, welche praktisch noch keine Diurese hervorruft. Die antihypertensive Wirkung von Etozolin war für den Fachmann unvorhersehbar. Konsequenterweise hat sich die Fachwelt in den zwölf Jahren, die seit der Patentierung des US-Patents 3,072,653 vergangen sind, intensiv mit Etozolin beschäftigt, ohne die wertvolle und wichtige antihypertensive Wirksamkeif des Etozolins zu finden und die technische Lehre zu erkennen, ein Arzneimittel mit der genannten Wirksamkeit zu schaffen |_Arzneimittelforschung IA (11), S. 1242,(1964); Arch. Exptl. Pathol. Pharmakol. 249 (5), S. 432,(1964); Klin. Wochenschr. £2 (24), S. 1236,(1964); Rev. Can. Biol. 23! (2} S. 197,(1964)3-

Die zunächst im Tierexperiment ermittelten Ergebnisse konnten am Menschen bestätigt werden. Danach wirkt Etozolin bereits

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in einer unvorhersehbar niedrigen subdiuretischen Dosis von 200 mg, einmal am Tag gegeben, ausgeprägt, antihypertensiv. Der Blutdruck wird signifikant gesenkt und ein Nachlassen der Wirkung ist auch nach mehrwöchiger Therapie nicht festzustellen. Etozolin verhall sich somit ganz anders als die bisher bekannten Diuretika, deren anlihypertensiver Effekt im wesentlichen über die Niere, d.h. durch vermehrte Ausscheidung von Elektrolyten und Wasser zustande kommt. Man sieht dies daran, daß mit bislang bekannten Diuretika ein antihypertensiver Effekt überhaupt nur durch Verabreichung hoher, stark diuretisch wirkender Dosen erreicht werden kann, und daß mit der Verminderung des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens die Diurese entsprechend nachläßt.

Hingegen sprechen Befunde mit Etozolin dafür, daß diese Substanz nicht nur über renale, sondern überraschenderweise auch

übei· periphere Mechanismen wirkt, die eher mit denen von Diazoxid (in den USA unter dem Warenzeichen Hyperstat ™ im Handel; Physicians Desk Reference, 29th Edition, 1975, S. 1327) vergleichbar sind. Es ist daher anzunehmen, daß sich Etozolin im Gegensatz zu herkömmlichen Diuretika auch bei hypertensiven Krisen als Blutdrucksenker bewährt.

Etozolin stellt somit einen völlig neuen Typ von antihypertensiv wirksamen Arzneimitteln dar. Es wirkt in niedriger Dosierung praktisch nur antihypertensiv und entfaltet in höherer Dosierung eine zusätzliche diuretische Wirksamkeit. Es besteht somit die Möglichkeit, gewünschtenfalls ,je nach Krankheitsbild die genannten Eigenschaften durch eine einfache Dosiserhöhung miteinander zu kombinieren. Etozolin gestattet es somit., von der bisher üblichen Behandlungsweise, die in der Kombination eines Diuretikums mit einem Antihypertensivum bestand, abzugehen, was einen erheblichen technischen Fortschritt bedeutet, da in der modernen

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Therapie immer mehr angestrebt wird, bestimmte komplexe Arzneimittelwirkungen durch Monosubstanzen mit einem geeigneten Wirkungsspektrum zu erreichen und hierdurch die Kombination mehrerer Wirkstoffe in einem Arzneimittel zu vermeiden.

Etozolin zeichnet sich außerdem durch eine langanhaltende antihypertensive Wirkung,eine außerordentlich gute Verträglichkeit und eine extrem niedrige Toxizität aus. Auch dies bedeutet einen technischen Fortschritt, da bekannt ist, daß die bisher bekannten Antihypertensiva mehr oder weniger ausgeprägte Nebenwirkungen zum Teil gravierender Art besitzen.

Etozolin ist bereits in subdiuretischen Dosen ein wirksames und untoxisches Antihypertensivum, welches den bisher bekannten Stoffen gleicher Wirkungsrichtung überlegen ist und eine wesentliche Bereicherung des pharmakologischen Standes der Technik darstellt, welche die Fachwelt bisher nicht erkannt hat.

Aus der Tatsache, daß eine medikamentöse Hochdrucktherapie über Jahre geplant und ,jede - durch Nebenwirkungen bedingte - Unterbrechung vermieden werden muß, um der Gefahr der Resistenz zu entgehen [so z.B. Deutsche Med. Wochenschrift 90 (1965), S.549], wirdklar, welche Bedeutung einer antihypertensiven Therapie mittels einer Monosubstanz ohne wesentliche Nebenwirkung, insbesondere ohne schädliche Wirkung auf den Elektrolyt- und Wasserhaushalt des Körpers, bei niedriger Toxizität zukommt.

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Die antihypertensive Wirkung kann bereits bei einer Dosierung von 25 % der diuretisch wirksamen Dosis, d.h. im Normalfall bei einer Dosierung von 100 mg pro Tag erreicht werden. Die übliche antihypertensive Dosis liegt bei lOO - 200 mg Etozolin pro Tag. Bei 400 mg Etozolin pro Tag ist der antihypertensive Effekt von einer deutlichen diuretischen Wirkung überlagert.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Antihypertonikum, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es als antihypertensiven Wirkstoff Etozolin oder dessen pharmakologisch verträgliche Salze enthält. Bevorzugt ist ein Antihypertonikum welches Etozolin oder dessen pharmakologisch verträgliche Salze in subdiuretischen Dosen enthält. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Etozolin oder dessen pharmakologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von Antihypertonika.

Die Herstellung von Etozolin ist im US-Patent 3,072,653 (Beispiel 4) beschrieben.

Etozolin wird als Antihypertonikum oral verabreicht. Als orale Zubereitungsformen kommen Tabletten, Dragees, Kapseln und Granulate in Frage. Bei der Herstellung der oralen Zubereitungsformen werden in üblicher Weise auch Hilfs- und Trägerstoffe verwendet, wie z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, hochmolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykol); Die Zubereitungen können gewünschtenfalls zusätzlich Geschmacks- und/oder Süßstoffe enthalten.

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Als pharmakologisch verträgliche Salze kommen Salze mit in der verabreichten Menge untoxischen anorganischen oder organischen Säuren, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Salicylsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure oder Ascorbinsäure in Frage. Die Salze werden in üblicher Weise hergestellt durch Neutralisation der freien Etozolin-Base mit der gewünschten Säure in einem geeigneten Lösungsmittel. Als Salz bevorzugt ist das Hydrochlorid, das durch einen Schmelzpunkt von 158-159 C charakterisiert ist.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung:

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Beispiel 1

Hartgelatinekapsel mit einer Dosiseinheit von IQO mg Etozolin

Die nachfolgend genannten, pulverförmigen Wirk- und Hilfsstoffe werden in den angegebenen Mengen homogen gemischt und in Hartgelatinekapseln der Größe 2 abgefüllt:

Etozolin 30 g

Lactose 31 g

Maisstärke 31 g

Talkum 1 g

Das Füllgewicht pro Kapsel beträgt 310 rag.

Beispiel 2 Table 1;teii__mit einer Dosiseinheit jvon 200 mg Etozolin

3200 g Etozolin werden mit 40 g amorpher Kieselsäure gemischt und mit Stärkekleister aus 1200 ml Wasser und 180 g Maisstärke gleichmäßig befeuchtet. Die Masse wird granuliert, das Granulat getrocknet und anschließend mit 5GO g Cellulose und 20 g Magnesiumstearat gut gemischt. Das so erhaltene Gemisch wird dann zu Tabletten mit 9 mm Durchmesser und einem Durchschnittsgewicht von 250 mg gepreßt.

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Claims (3)

1. - 8 Pa tentansprüche

   Antihypertonikum, dadurch gekennzeichnet, daß es als antihypertensiven Wirkstoff Etozolin oder dessen pharmakologisch verträgliche Salze enthält.
2. 2. Antihypertonikum gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es Etozolin oder dessen pharmakologisch verträgliche Salze in einer subdiuretischen Dosis enthält.
3. 3. Verwendung von Etozolin oder dessen pharmakologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von Antihypertonika.

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