KR100580568B1 - 3,3-디아릴프로필아민 유도체의 단축된 합성 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 3,3-디아릴프로필아민 유도체 및 입체적으로 매우 순수한 안정한 중간 생성물의 제조방법, 및 약제학적 조성물의 제조에 있어서의 그들의 용도에 관한 것이다.
[화학식 I]
3,3-디아릴프로필아민 유도체, 실금
Description
본 발명은 하기 화학식 I의 3,3-디아릴프로필아민 유도체 및 입체적으로 매우 순수한 안정한 중간체의 제조방법, 및 약제학적 조성물의 제조에 있어서의 그들의 용도에 관한 것이다.
[화학식 I]
구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물의 제조방법 및 약제학적으로 유용한 중간체에 관한 것이다.
[화학식 II]
미국특허 제5,559,269호에는 화학식 II의 화합물의 제조방법이 개시되어 있다. 이 방법에서는 이러한 화합물이 수득되기 까지 총 11개의 공정단계(process step)들을 거쳐야 한다. 이 방법에서 R 에난시오머(enantiomer)는 공정단계 5에서 라세미체(racemate)를 키랄 산(chiral acid)으로 분할(resolution)함으로써 수득된다.
PCT/EP99/03212 = WO 99/58478에도 화학식 II의 화합물의 제조방법이 개시되어 있는데, 이 방법은 12 공정단계들을 포함한다. 이 방법에 따르면, 라세미체의 분할은 공정단계 2에서 키랄 염기(chiral base)를 사용하여 이루어진다.
이들 두 방법 모두 여러 공정단계들이 합성에 수반되어야 하는 이유로 인하여 매우 복잡하고 불만족스러운 수율이 초래된다는 단점을 가지고 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 상기 단점들을 피하는 것이다.
놀랍게도, 이러한 목적은, 겨우 6개의 공정단계들로 구성되고 필수적인 라세미체의 분할이 일찌감치 공정단계 1에서 이루어지며 특허청구범위에 언급된 특징들을 갖춘 방법을 제공함으로써 달성되었다.
상기 화학식 1의 3,3-디아릴프로필아민을 제조하기 위해서는, 4-하이드록시벤조산 또는 그의 저급 알킬 에스테르(PHB 에스테르; para-하이드록시벤조에이트), 바람직하게는 하기 화학식 1에 따른 그의 메틸 에스테르가 출발 화합물로 사용되는데,
이들은 신남산(cinnamic acid)과 반응되어 하기 화학식 2의 화합물을 생성한다.
(여기서, R은 수소, 또는 직쇄형 혹은 분지형 C1-C6 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 이소프로필임)
반응을 4-하이드록시벤조에이트로부터 출발하여 특정한 방식으로 수행함으로써, 하기 화학식 2a에 따른 유리 결정 산(free, crystalline acid)이 본 방법에 따른 반응 생성물로서 직접 수득될 수 있다.
상기 반응은 상승된 온도에서 촉매반응에 의해 일어난다. 바람직한 용매는 아세트산이다. 황산과 같은 양성자성 산(protonic acid)이 촉매로서 적합한 것으로 입증되었으며, 선호되는 온도는 50℃ 내지 117℃, 바람직하게는 100℃이다. 화 학식 2a의 화합물은 상기 반응 조건하에서 결정형 고체로서 약 70-78%의 수율로 양호한 순도(>90%)로 수득된다. 순도는, 예컨대 2-부타논, 아세트산 또는 N-메틸피롤리딘-2-온으로부터의 재결정에 의해 더 증가된다.
결정성 염은 무기 또는 유기 염기를 이용하여 수득된다. 키랄 유기 염기는 부분입체이성질체성 염(diastereomeric salt)을 생성하는데, 이들 각각에서 한 가지 에난시오머가 현저하게 농축된다. 3차 키랄 아민 신코니딘(cinchonidine)이 사용되는 경우, 하기 화학식 2b에 따른 결정성 염이 90%의 순도로 수득되는데, 그 염에 있어서 산 성분으로서는 R 에난시오머가 95% 이상으로 우세하다. 추가의 재결정에 의해, 99% e.e.에 달하는 증가된 광학적 순도가 달성가능하다.
한편, 염기 성분이 다른 키랄 아민으로부터 생성되는 염은 어떠한 중요한 광학적 농축(optical concentration)도 일으키지 않는다.
하기 화학식 3에 따른 유리산(free acid)은 수성 용액 또는 현탁액의 산성화 및 적절한 용매에 의한 추출에 의해 분리된다. 본 발명에 따르면, 바람직하게는 에틸 아세테이트가 사용된다.
화학식 3의 순수한 화합물은 안정하고 결정성이다. 추가의 재결정은 99% 이상의 높은 화학적 및 광학적 순도를 얻게 해준다.
화학식 3의 우회전성(dextrorotatory) 화합물은 활성화된 후에 하기 화학식 4의 에스테르로 전환되는데, 여기서 R은 직쇄형 혹은 분지형 C1-C6 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 이소프로필이다.
본 발명에 따르면, 상기 반응은 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드를 이용하여 산염화물(acid chloride)의 중간단계, 및 그에 후행하는 적절한 염기의 존재하에서의 R-OH 타입(여기서, R은 직쇄형 혹은 분지형 C1-C6 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 이소프로필임) 알코올에 의한 에스테르 형성에 의해 수행된다.
수득된 락톤 타입의 에스테르는 안정한 무색의 결정성 물질의 형태로 존재한다.
본 발명의 다른 측면은 락톤 고리의 카르복시기와 방향족 에스테르의 카르복 시기의 하이드라이드 시약에 대한 반응성의 차이의 표적화된 활용이다.
즉, 이들 시약이 화학식 4의 화합물, 바람직하게는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 또는 리튬 트리-터셔리-부톡시알루미늄 하이드라이드에 작용할 시에, 락톤의 하기 화학식 5(예컨대, R=메틸 또는 이소프로필)의 락톨로의 환원이 거의 독점적으로 일어난다.
본 발명의 다른 측면은 적절한 반응 조건하에서 대등한 과량의 하이드라이드 시약을 이용하여 환원이 수행될 경우 하기 화학식 5a의 산 락톨이 화학식 3의 화합물로부터 생성된다는 것이다.
이러한 화학식 5와 5a의 락톨은 1차, 2차 또는 3차 아민에 의한 환원성 아민화에 적합한 기질이며, 하기 화학식 I의 화합물을 초래한다. 화학식 I에 있어서, R' 및 R"은 동일하거나 상이하며, 수소, 또는 직쇄형 혹은 분지형 C1-C6 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 이소프로필이다. R은 상술한 것과 동일한 의미를 갖는다. 수 소 가스/귀금속 계, 바람직하게는 백금이 적합한 것으로 입증되었다. 이전 수소화(transfer hydrogenation)(암모늄 포르메이트/귀금속) 또는 하이드라이드 시약에 의한 환원 또한 이용가능하다.
상기 화학식 I의 아민은 중성 화합물로서는 물론 염으로서, 바람직하게는 하이드로클로라이드로서 결정 형태로 수득가능하다.
본 발명의 다른 측면은 화학식 I의 화합물의 카르복시기의 화학식 II에 표시된 구조의 하이드록시벤질 알코올로의 환원이다. 디보란, 보론 하이드라이드, 알루미늄 하이드라이드, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 또는 바람직하게는 리튬 알루미늄 하이드라이드가 환원제로서 적합하다. 하기 화학식 II에 따른 화합물은 화학식 I에서 R'과 R"이 각각 이소프로필인 경우에 수득된다.
본 발명의 문제해결 방안에 적합화된 PCT/EP99/03212 = WO 99/58478에 언급된 제조방법과 유사하게, 화합식 II의 화합물의 우회전성 에난시오머는 유리 염기로서 수득된다. 후술하는 실시예에서 기술되는 화학식 II의 화합물의 제조방법에 따르면, 우회전성 에난시오머가 수득되는데, 이것은 R 배열(configuration)을 가지고 있다. 화학식 II의 하이드록시벤질 알코올은 특별히 언급된 하이드로클로라이드, 포르메이트 및 하이드로겐 푸마레이트와 함께 일련의 안정한 결정성 염을 생성한다.
특히 하이드로겐 푸마레이트 염은 하이드록시벤질 알코올의 화학적으로 정밀한 정제에 매우 적합하다.
특히, 하기의 화합물들이 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된다:
(R,S)-4-페닐-2-크로마논-6-카르복시산
(R)-4-페닐-2-크로마논-6-카르복시산 신코니딘 염
(R)-4-페닐-2-크로마논-6-카르복시산
(R,S)-4-페닐-2-크로마논-6-카르보닐 클로라이드
(R)-4-페닐-2-크로마논-6-카르보닐 클로라이드
(R,S)-2-옥소-4-페닐크로만-2-카르복시산 메틸 에스테르
(R)-2-옥소-4-페닐크로만-2-카르복시산 메틸 에스테르
(R,S)-2-옥소-4-페닐크로만-2-카르복시산 이소프로필 에스테르
(R)-2-옥소-4-페닐크로만-2-카르복시산 이소프로필 에스테르
(4R,4S)-2-(R,S)-히드록시-4-페닐크로만-6-카르복시산 메틸 에스테르
(4R)-2-(R,S)-히드록시-4-페닐크로만-6-카르복시산 메틸 에스테르
(4R,4S)-2-(R,S)-히드록시-4-페닐크로만-6-카르복시산 이소프로필 에스테르
(4R)-2-(R,S)-히드록시-4-페닐크로만-6-카르복시산 이소프로필 에스테르
(4R,4S)-2-(R,S)-히드록시-4-페닐크로만-6-카르복시산
(4R)-2-(R,S)-히드록시-4-페닐크로만-6-카르복시산
(R,S)-3-(3-디이소프로필아미노-1-페닐프로필)-4-히드록시벤조산 메틸 에스테르 - 염기 및 하이드로클로라이드
(R)-(-)-3-(3-디이소프로필아미노-1-페닐프로필)-4-히드록시벤조산 메틸 에스테르- 염기 및 하이드로클로라이드
(R)-(-)-3-(3-디이소프로필아미노-1-페닐프로필)-4-히드록시벤조산 - 염기 및 하이드로클로라이드
(R,S)-2-(3-디이소프로필아미노-1-페닐프로필)-4-히드록시메틸페놀
(R)-(+)-2-(3-디이소프로필아미노-1-페닐프로필)-4-히드록시메틸페놀 염기, 포르메이트 및 하이드로겐 푸마레이트 염
상기 화합물들은 하기의 다이어그램 A에 개략적으로 도시된 바와 같이 수득 된다:
본 발명을 하기의 특성화 방법 및 실시예들을 참조하여 보다 상세히 설명하기로 한다.
I) 특성화 방법
기술된 모든 화합물들은 1H 및/또는 13C MMR 분광법(장비: Bruker DPX 200)에 의해 완전히 특성화되었다. 13C MMR 스펙트럼(50 MHz, ppm 수치)과 관련하여 언급된 화학적 전위(shift)는 용매인 CDCl3(77.10 ppm), CD3OD(49.00 ppm) 또는 헥사듀 테리오디메틸 술폭사이드(DMSO-d6, 39.70 ppm)에 관련된 것이다. 1H NMR 데이터(200 MHz, ppm)는 내부 테트라메틸실란(0.00 ppm)을 기준으로 한 것이다.
에난시오머성 순도(enantiomeric purity)의 결정
a) HPLC에 의해
분리는 Daicel사의 컬럼(Chiralpak AD, 250×4.6mm) 상에서 수행되었고, 용리액은 n-헵탄/에탄올/트리플루오로아세트산(92.5/7.5/0.1% v/v)이었으며, 유속은 1ml/분이었고, 검출은 UV(250 nm)에 의해 이루어졌다. 전형적인 체류시간은, 예컨대 (R,S)-1 에난시오머의 경우에, 18.0 과 19.5 분이었다.
b) 모세관 전기영동(CE)
분리는 60cm(ID: 75㎛) 모세관을 사용하는 Beckman-Coulter 모델 MDQ 장치에서 500V/cm의 장(field)을 이용하여 100mM/100nM 트리스 버퍼/붕산, pH 8.5의 버퍼 내에서 3% w/v 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 개질제의 존재하에 수행되었다. 검출은 200nm UV를 이용하여 수행되었다. 에난시오머, 예컨대 (R,S)-1의 알칼리 가수분해에 의해 형성된 디애시드(diacid)의 전형적인 체류시간은 6.6 과 6.8분이었다.
광학적 회전은 실온에서 Perkin Elmer 타입 241 편광계(polarimeter)를 이용 하여 589.3nm에서 측정되었다.
기재된 융점(mp)은 보정되지 않았고, Mettler FP 1 장치를 이용하여 기록되었으며, 개개의 경우마다 시차열분석(differential thermal analysis, "DSC")에 의해서도 기록되었다.
IR 스펙트럼은 4cm-1의 해상도를 가진 Perkin-Elmer FTIR 1610 시리즈 분광계를 이용하여 기록되었다.
가스 크로마토그래피식 질량분석법(gas chromatographic mass spectroscopy, "GC-MS"): 스펙트럼(질량/전하 비율 및 상대강도(%))은 반응물 가스로서 메탄 또는 암모니아를 사용하는 양(P-CI) 또는 음(N-CI)의 화학적 이온화 모드의 Finnigan TSQ 700 Triple Mass Spectrometer를 이용하여 기록되었다. 하이드록실 화합물은 트리메틸실릴 에테르 유도체인 것으로 분석되었다. 커플링된 액체 크로마토그래피
-질량분석법(coupled liquid chromatography-mass spectrometry, "LC-MS"): Waters Integrity System, Thermabeam Mass Detector (EI, 70eV)를 이용하여 질량/전하 비율 및 상대강도를 기록하였다.
원소분석은 Pascher에 의해 수행되었다.
II) 실시예
1. (R,S)-4-페닐-2-크로마논-6-카르복시산
(화학식 2a)
신남산(100g, 0.68mol), 메틸-4-하이드록시벤조에이트(108g, 0.71mol) 및 아세트산(80ml)의 혼합물을 100℃로 가열하였다. 이어서 결과되는 투명한 용액에 96% 황산 80ml을 교반하면서 첨가하였다. 2시간 후에, 결정이 생성되기 시작하였다. 교반을 동일한 온도에서 16시간 동안 계속한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 500ml의 물로 희석하였다. 침전된 결정체를 여과해내어 디에틸 에테르로 세척한 후, 진공에서 건조시켰다.
조수율(crude yield): 연베이지색 결정 142g(이론상 수득량의 78%)
Mp 246℃
구조적 증거:
페놀프탈레인에 대한 디옥산/물 중의 수성 0.1N NaOH를 이용한 적정은 1당량의 카르복시산/mol을 생성하였다. 모세관 전기영동에서, 일렉트로페로그램
(electropherogram)은 1가의 음이온에 대해 하나의 주요 피크(>90%)를 시현하였다. 알칼리 가수분해 후에 이 피크는 사라졌으며, 동일한 강도의 새로운 피크가 2가 음이온에 해당하는 체류시간을 가지고 나타났다. 과량의 트리에틸아민을 산의 메탄올성 용액(methanolic solution)에 첨가하였으며, 이것을 수일 동안 실온에서 방치하였다. 박층 크로마토그래피에 의해 추출물(educt)이 새로운 생성물로 전환되었음을 확인하였다. 이 생성물은 NMR 스펙트럼에서 메틸 에스테르 공명을 시현하였다.
즉, (R,S)-1a는 일염기성 산 락톤(monobasic acid lactone)이며, 열린사슬 페놀릭 디애시드(open-chained phenolic diacid)가 아니다.
2. (R)-4-페닐-2-크로마논-6-카르복시산 신코니딘 염
(화학식 2b)
(R/S)-4-페닐-2-크로마논-6-카르복시산(2.28g, 8.5mmol) 및 2.36g(8mmol)의 신코니딘을 비등하는 2-부타논 40ml에 용해시켰다. 이것을 실온에서 18시간 동안 교반하였으며, 침전된 결정을 여과해내어 진공에서 건조시켰다.
수율: (R)-4-페닐-2-크로마논-6-카르복시산의 신코니딘 염의 연노란색 결정 2.13g(이론상 수득량의 90%, e.e. 90%(HPLC)). 동일한 용매로부터의 재결정은 99.3% e.e., 융점 197.5℃의 결정성 염을 생성하였다.
3. (R)-4-페닐-2-크로마논-6-카르복시산
(화학식 3)
과량의 수성 염산을 염 2의 에틸 아세테이트 내의 교반된 현탁액에 실온에서 첨가하였다. 1시간 후에 유기상(organic phase)을 분리해내어, 물로 세척하고, 소디움 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과 후에, 그것을 증발시켜 건조시킨 다음, 결정성 잔류물을 2-부타논/사이클로헥산으로부터 재결정시켰다. 무색의 결정이 거의 정량적인 수율로 수득되었다(e.e. 99.2%).
Mp 224.9℃
4. 카르보닐 클로라이드
a) (R,S)-4-페닐-2-크로마논-6-카르보닐 클로라이드
4방울의 피리딘과 17.7ml(0.24mol)의 티오닐 클로라이드를 톨루엔 80ml 중의 (R/S)-4-페닐-2-크로마논-6-카르복시산(21.5g, 0.08mol)의 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 30분간 교반한 후에, 혼합물을 90-100℃로 2시간 동안 가열한 다음, 회전형 증발기(rotary evaporator)에서 증발시켜 건조시켰다. 유상의 잔류물을 톨루엔으로 흡수시켜 다시 진공에서 건조시켰다. (R,S)-4-페닐-2-크로마논-6-카르보닐 클로라이드는 정량적인 수율의 연노란색 오일로 남아 있었다.
b) (R)-4-페닐-2-크로마논-6-카르보닐 클로라이드
동일한 방식으로, (R)-4-페닐-2-크로마논-6-카르복시산을 연노란색 오일인 표제의 화합물로 전환시켰다.
5. 카르복시산 에스테르
a) (R,S)-2-옥소-4-페닐크로만-2-카르복시산 메틸 에스테르
3g(0.094mol)의 메탄올과 20ml THF 내의 16ml(0.12mol)의 트리에틸아민을 0℃에서 교반하면서 순수한 테트라하이드로퓨란(100ml) 내의 (R/S)-4-페닐-2-크로마논-6-카르복시산 클로라이드(22.9g, 0.08mol) 용액에 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후에, 이것을 여과한 다음 그 여액을 증발시켜 건조시켰다. 비등하는 디에틸 에스테르로부터 재결정한 후에, 잔류물은 무색 결정 형태의 (R,S)-2-옥소-4-페닐크로만-2-카르복시산 메틸 에스테르 13.7g(이론상 수득량의 65%)을 생성하였다.
Mp 97-99℃
b) (R)-2-옥소-4-페닐크로만-2-카르복시산 메틸 에스테르
라세미체에 대해 기술된 바와 같은 (R)-4-페닐-2-크로마논-6-카르복시산 클로라이드의 반응은 결정성 (R)-2-옥소-4-페닐크로만-2-카르복시산 메틸 에스테르를 생성하였다.
c) (R,S)-2-옥소-4-페닐크로만-2-카르복시산 이소프로필 에스테르
(R,S)-2-옥소-4-페닐크로만-2-카르복시산 이소프로필 에스테르는 메틸 에스테르에 대해 기술한 것과 동일한 방식으로 제조되었으며, 연베이지색 결정으로서 Mp 85.9℃이었다.
d) (R)-2-옥소-4-페닐크로만-2-카르복시산 이소프로필 에스테르
(R)-4-페닐-2-크로마논-6-카르복시산 클로라이드를 동일한 방식으로 화학식 4의 화합물로 전환시켰다.
6. 2-하이드록시-4-페닐크로만-6-카르복시산 에스테르
a) (4R,4S)-2-(R,S)-하이드록시-4-페닐크로만-6-카르복시산 메틸 에스테르
40ml THF 내의 리튬-트리-터셔리-브톡시알루미늄 하이드라이드(11.6g, 0.046mol) 용액을 순수한 THF 60ml 내에 11.7g(0.042mol)의 (R,S)-2-옥소-4-페닐크 로만-2-카르복시산 메틸 에스테르가 함유된 용액에 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 2시간 후에 혼합물을 100ml의 물에 부었다. 수성상(aqueous phase)을 에틸아세테이트로 수 회 추출한 후에, 취합된 유기상을 물로 세척하고 소디움 설페이트 상에서 건조시킨 다음, 진공에서 증발시켜 건조되도록 하였다. 11.1g(이론상 수득량의 95%)의 (4R,4S)-2-(R,S)-하이드록시-4-페닐크로만-6-카르복시산 메틸 에스테르는 무색의 오일로 남아 있었다.
b) (4R)-2-(R,S)-하이드록시-4-페닐크로만-6-카르복시산 메틸 에스테르
(R)-4-페닐-2-크로마논-6-카르복시산 메틸 에스테르를 동일한 방식으로 표제의 화합물로 전환시켰다.
c) (4R,4S)-2-(R,S)-하이드록시-4-페닐크로만-6-카르복시산 이소프로필 에스테르
(R,S)-4-페닐-2-크로만-6-카르복시산 이소프로필 에스테르를 동일한 방식으로 표제의 화합물로 전환시켰다.
d) (4R)-2-(R,S)-하이드록시-4-페닐크로만-6-카르복시산 이소프로필 에스테르
(R)-4-페닐-2-크로마논-6-카르복시산 이소프로필 에스테르를 동일한 방식으로 표제의 화합물로 전환시켰다.
7. 2-히드록시-4-페닐크로만-6-카르복시산
a) (4R, 4S)-2-(R,S)-히드록시-4-페닐크로만-6-카르복시산
(R,S)-4-페닐-2-크로마논-6-카르복시산을 동일한 방식으로 표제의 화합물로 전환시켰다.
b) (4R)-2-(R,S)-히드록시-4-페닐크로만-6-카르복시산
(R)-4-페닐-2-크로마논-6-카르복시산을 동일한 방식으로 표제의 화합물로 전환시켰다.
8. 3-(3-디이소프로필아미노-1-페닐프로필)-4-하이드록시벤조산 메틸 에스테르
a) (R,S)-3-(3-디이소프로필아미노-1-페닐프로필)-4-하이드록시벤조산 메틸 에스테르 - 염기 및 하이드로클로라이드
0.4g의 백금 탄소 촉매(10% Pd)를 100ml 메탄올 내에 11.1g(0.039mol)의 (4R,4S)-2-(R,S)-하이드록시-4-페닐크로만-6-카르복시산 메틸 에스테르 및 21ml(0.15mol)의 디이소프필아민이 함유된 용액에 첨가한 다음, 4 bar의 압력하에 실온에서 수소화시켰다. 장치를 질소 가스로 플러쉬(flush)한 후에, 혼합물을 여과하여 그 여액을 증발시켜 건조되도록 한 다음 디에틸 에테르에 흡수시켰다. 투명한 무색의 용액을 5℃로 냉각시킨 다음, 건조한 하이드로겐 클로라이드 가스의 약한 기류를 통과시켰다. (R,S)-3-(3-디이소프로필아미노-1-페닐프로필)-4-하이드록시벤조산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드의 침전된 무색 결정을 여과해내어 진공에서 건조시켰다(10.9g, 이론상 수득량의 69%).
Mp 116.4℃
하이드로클로라이드의 에틸 아세테이트 현탁액을 과량의 수성 소디움 카보네이트 용액과 함께 교반하여 유리 염기를 수득하였다. 유기상을 물로 세척한 후, 소디움 설페이트 상에서 건조시키고 여과한 다음, 증발시켜 건조되도록 하였다(정량적 수율).
b) (R)-(-)-3-(3-디이소프로필아미노-1-페닐프로필)-4-하이드록시벤조산 메틸 에스테르
라세미체에 대해 기술한 것과 동일한 방식으로, 광학적으로 활성인 (R)-(-)-3-(3-디이소프로필아미노-1-페닐프로필)-4-하이드록시벤조산 메틸 에스테르를 (4R)-2-(R,S)-하이드록시-4-페닐크로만-6-카르복시산 메틸 에스테르로부터 99.6%의 순도(HPLC)로 제조하였다.
Mp: 143.7℃ (DSC: 144.7℃)
[α]D
20 = -26.6 (c = 0.93, EtOH)
9. (R)-(-)-3-(3-디이소프로필아미노-1-페닐프로필)-4-하이드록시벤조산
(4R)-2-(R,S)-하이드록시-4-페닐크로만-6-카르복시산으로부터 상술한 바와 같이 제조하였다.
하이드로클로라이드:
염기 (R)-(-)-3-(3-디이소프로필아미노-1-페닐프로필)-4-하이드록시벤조산 및 에틸 아세테이트 내의 HCl 가스로부터 제조되었으며, 비등하는 물로부터 재결정되었다.
Mp: 260.7℃
[α]D
20 = -28.8 (c = 1, MeOH)
10. (R,S)-2-(3-디이소프로필아미노-1-페닐프로필)-4-하이드록시메틸페놀
50ml THF 내에 9.1g(24.6mmol)의 (R,S)-3-(3-디이소프로필아미노-1-페닐프로필)-4-하이드록시벤조산 메틸 에스테르가 함유된 용액을 0℃에서 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.94g, 24.7mmol)의 현탁액에 교반하면서 서서히 적가하였다. 2시간 동안 교반한 다음, 이것을 실온으로 가열하고 2시간 동안 더 교반하였다. 혼합물 을 냉각시키고(0℃), 1ml의 물과 1ml의 10% 수용성 소디움 하이드로겐카보네이트 용액을 연속하여 적가하였다. 여과 후 여과 잔여물을 THF로 세척한 다음, 취합된 유기상을 증발시켜 건조되도록 하였다. 남아있는 점성의 연노란색 오일(7.8g)을 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 그 용액을 10% 수성 소디움 하이드로겐카보네이트 용액으로 세척하였다. 소디움 설페이트 상에서 건조시키고 여과 및 증발을 행한 다음, 잔여물을 소량의 에틸 아세테이트로부터 재결정시켰다. 진공에서 건조시킨 다음, 5g(이론상 수득량의 59%)의 (R,S)-2-(3-디이소프로필아미노-1-페닐프로필)-4-하이드록시메틸페놀을 연베이지색 결정의 형태로 수득하였다.
11. (R)-(+)-2-(3-디이소프로필아미노-1-페닐프로필)-4-하이드록시메틸페놀
(화학식 II)
(R)-(-)-(3-디이소프로필아미노-1-페닐프로필)-4-하이드록시벤조산 메틸 에스테르로부터 상술한 바와 같이 제조하였다.
무색 결정, mp 102.3℃(에틸 아세테이트 중에서)
[α]D
22 = +21.3 (c = 1.0, EtOH)
12. 포름산 염
138.1 mg(3.0mmol)의 포름산을 실온에서 7.5g 아세토나이트릴 내의 (R)-2-(3-디이소프로필아미노-1-페닐프로필)-4-하이드록시메틸페놀(1.02g, 3.0mmol) 용액에 첨가하였다. 침전된 오일은 가열에 의해 용액으로 변화되었다. 밤새 방치해둔 결과, 조잡한(coarse) 무색의 결정들이 생성되었으며, 이 결정들을 모아 건조시켰다(수율: 거의 정량적). 순도(HPLC): 97.7%
Mp: 151.8℃
[α]D
20 = -7.3 (c=1, 물)
13. 하이드로겐 푸마레이트 염
(화학식 6)
100ml 아세톤 내에 1.0g(8.61mmol)의 푸마르산이 함유된 용액을 실온에서 25ml 아세톤 내의 (R)-2-(3-디이소프로필아미노-1-페닐프로필)-4-하이드록시메틸페놀(2.94g, 8.61mmol) 용액에 첨가하였다. 자발적으로 침전되는 무색의 결정성 염을 실온에서 30분간 교반한 다음, 모아서 진공에서 건조시켰다.
수율: 3.94g (이론상 수득량의 100%)
Mp 216.1℃
실온에서의 용해도(mg/ml): 에틸 아세테이트, 2-부타논, 디클로로메탄 내에서는 < 0.2; 메탄올 내에서는 > 50; 물 내에서는 약 10
Claims (11)
- 하기 화학식 I:[화학식 I]
(상기 식에서, R은 수소, 또는 직쇄형 혹은 분지형 C1-C6 알킬이고; R' 및 R"은 동일하거나 상이하며, 직쇄형 혹은 분지형 C1-C6 알킬임)의 3,3-디아릴프로필아민의 제조방법으로서,하기 화학식 1:[화학식 1]
(상기 식에서, R은 수소, 또는 직쇄형 혹은 분지형 C1-C6 알킬임)의 화합물을 신남산(cinnamic acid)과 축합시켜 하기 화학식 2a:[화학식 2a]의 화합물을 생성하는 단계;
상기 화학식 2a의 화합물을 3차 키랄 아민과 반응시켜 하기 화학식 2b:[화학식 2b]의 화합물을 생성하는 단계;
상기 화학식 2b의 화합물을 산성화시켜 하기 화학식 3:[화학식 3]의 화합물을 결정형태로 분리하는 단계;
상기 화학식 3의 화합물을 R-OH 타입(여기서, R은 직쇄형 혹은 분지형 C1-C6 알킬임) 알코올과의 연속적인 에스테르 형성에 의해 산 염화물(acid chloride)의 중간단계를 거쳐 하기 화학식 4:[화학식 4]의 화합물로 전환시킨 후, 추가의 반응 단계에서 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 또는 리튬 트리-터셔리-브톡시알루미늄 하이드라이드를 이용하여 하기 화학식 5:
[화학식 5]의 락톨로 수소화시키는 단계; 및
상기 화학식 5의 화합물을 1차, 2차 또는 3차 아민을 이용하여 환원성 아민화시켜 상기 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 1항에 있어서, 상기 화학식 3의 화합물을 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드를 이용하여 R-OH 타입(여기서, R은 상기 제 1항에서 정의된 바와 같음) 알코올 및 적절한 염기의 존재 하에 산염화물(acid chloride)의 중간단계를 거쳐 화학식 4의 화합물로 전환시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 과량의 하이드라이드 시약을 사용하여 상기 화학식 3의 화합물로부터 하기 화학식 5a의 화합물로의 직접적인 환원을 수행하는 것을 특징으로 하는 방법:[화학식 5a]
- 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, R' 및 R" 양자 모두 이소프로필인 화학식 I의 화합물을 그의 카르복시기 상에서 환원시켜 하기 화학식 II의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는 방법:[화학식 II]
- 하기 화학식 2a의 화합물:[화학식 2a]
- 하기 화학식 2b의 화합물:[화학식 2b]
- 하기 화학식 3의 화합물:[화학식 3]
- 하기 화학식 II의 우회전성 히드록시벤질 알코올 및 그의 적절한 염을 제조하는데 있어서의 중간체로서의 용도를 갖는 제 5항 내지 제 7항 중 어느 한 항의 화합물:[화학식 II]
- 삭제
- 삭제
- 제 1항에 있어서, 상기 R, R' 및 R"이 각각 독립적으로 메틸 또는 이소프로필인 것을 특징으로 하는 방법.
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