ES2597863T3 - Derivados de triazina sustituida y su uso como estimuladores de la guanilato ciclasa soluble - Google Patents

Derivados de triazina sustituida y su uso como estimuladores de la guanilato ciclasa soluble Download PDF

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Abstract

Compuesto de fórmula (I)**Fórmula** en la que el anillo Q representa un grupo de fórmula**Fórmula** en las que * representa el sitio de unión a -CH2-R2, ** representa el sitio de unión al anillo de triazina, R1a representa hidrógeno o flúor, R1b representa hidrógeno o metilo, R2 representa 3,3,3-trifluoroprop-1-ilo, 2,2,3,3-tetrafluoroprop-1-ilo, 2,2,3,3,3-pentafluoroprop-1-ilo, fenilo o piridilo, estando sustituido fenilo con 1 a 3 sustituyentes de flúor y pudiendo estar sustituido piridilo con 1 sustituyente de flúor, R3 representa difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C6), ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, metilsulfonilamino, metoxicarbonilamino, fenilo, pirazolilo, oxazolilo o piridilo, pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, metoxilo y etoxilo, y pudiendo estar sustituidos fenilo, pirazolilo, oxazolilo y piridilo con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, cloro, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, trifluorometoxilo, metoxilo y etoxilo, R4 representa hidroxilo o amino, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Description

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* representa el sitio de unión a -CH2-R2,
** representa el sitio de unión al anillo de triazina, R1a
representa hidrógeno o flúor, R1b
representa hidrógeno o metilo, R1b
5 representa hidrógeno o metilo, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales. Se prefieren en el contexto de la presente invención también compuestos de fórmula (I), en la que R2 representa 2-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo o 2,3,6-trifluorofenilo, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
10 Las definiciones de restos indicadas en particular en las respectivas combinaciones o combinaciones preferentes de restos se sustituyen, independientemente de las combinaciones respectivas indicadas de los restos, de forma discrecional también por definiciones de restos de otras combinaciones.
Se prefieren especialmente combinaciones de dos o varios de los intervalos de preferencia mencionados anteriormente.
15 Otro objeto de la invención es un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención caracterizado porque se hace reaccionar
[A] un compuesto de fórmula (II)
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en la que n, Q, R1 y R2 tienen en cada caso los significados mencionados anteriormente, en un disolvente inerte en presencia de un catalizador de metal de transición adecuado con un compuesto de fórmula (III)
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en la que
R3A
representa fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, pudiendo estar sustituidos fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros con 1 a 3 sustituyentes independientemente entre sí seleccionados del grupo halógeno, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), difluorometoxilo, trifluorometoxilo y alcoxilo (C1-C6),
y T1 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), o los dos restos R11 forman juntos un puente -C(CH3)2C(CH3)2,
para dar un compuesto de fórmula (I-A)
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en la que n, Q, R1, R2 y R3B tienen en cada caso los significados indicados anteriormente, y éste se hace reaccionar directamente con amoníaco para dar un compuesto de fórmula (I-C)
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en la que n, Q, R1, R2 y R3B tienen en cada caso los significados indicados anteriormente, y eventualmente se transforman los compuestos de fórmula (I-A), (I-B) y (I-C) resultantes eventualmente con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) ácidos o bases en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
La etapa de procedimiento (II)+ (III) → (I-A) se realiza en un disolvente inerte en las condiciones de reacción. Los disolventes adecuados son por ejemplo éteres tales como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter o dietilenglicoldimetiléter, u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), N,N'dimetilpropilenurea (DMPU), N-metilpirrolidona (NMP), piridina, acetonitrilo o también agua. También es posible usar mezclas de los disolventes mencionados. Se prefiere acetonitrilo.
Eventualmente puede realizarse la reacción (II)+ (III) → (I-A) en presencia de un catalizador de paladio y/o de cobre adecuado. Como catalizador de paladio es adecuado por ejemplo paladio sobre carbón activo, acetato de paladio(II), tetrakis-(trifenilfosfina)-paladio(0), cloruro de bis-(trifenilfosfina)-paladio(II), cloruro de bis-(acetonitrilo)-paladio(II), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) y el correspondiente complejo de diclorometano, eventualmente en unión con ligandos de fosfano adicionales tales como por ejemplo (2-bifenil)di-terc-butilfosfina, diciclohexil[2',4',6'tris(1-metiletil)bifenil-2-il]fosfano (XPHOS), bis(2-fenilfosfinofenil)éter (DPEphos) o 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9dimetilxanteno (Xantphos) [véase por ejemplo Hassan J. y col., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002)]. Como catalizadores de cobre son adecuados por ejemplo bronce de cobre, óxido de cobre(I), yoduro de cobre(I) o bromuro de cobre(I).
La reacción (II)+ (III) → (I-A) se realiza en presencia de una base adecuada. Las bases adecuadas para esta reacción son las bases inorgánicas u orgánicas habituales. A esto pertenecen preferentemente hidróxidos alcalinos tales como por ejemplo hidróxido de litio, sodio o potasio, carbonatos alcalinos o alcalinotérreos tales como carbonato de litio, sodio, potasio, calcio o cesio, alcoholatos alcalinos tales como metanolato de sodio o potasio, etanolato de sodio o potasio o terc-butilato de sodio o potasio, hidruros alcalinos tales como hidruro de sodio o potasio, amidas tales como amida de sodio, bis(trimetilsilil)amida de litio, de sodio o de potasio o diiso-propilamina de litio, o aminas orgánicas tales como trimetilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o 1,4diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO®). Preferentemente se usa hidruro de sodio o carbonato de cesio.
La reacción (II) + (III) → (I-A) se realiza en general en un intervalo de temperatura de 0 ºC a +200 ºC, preferentemente a de +10 ºC a +150 ºC. La reacción puede realizarse a presión normal, elevada o a presión reducida (por ejemplo de 50 kPa a 500 kPa). En general se trabaja a presión normal.
Si el resto R3A es insaturado, puede saturarse éste a continuación completa o parcialmente. La reducción se realiza con hidrógeno en unión con catalizadores de metal de transición tales como por ejemplo paladio (10 % sobre carbón activo), níquel Raney o hidróxido de paladio. La reducción se realiza en general en un intervalo de temperatura de +20 ºC a +50 ºC. La reacción puede realizarse a presión normal o elevada (por ejemplo en el intervalo de 50 kPa a
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Los compuestos de fórmula (III) y (V) pueden obtenerse comercialmente, se conocen en la bibliografía o pueden prepararse en analogía a procedimientos conocidos en la bibliografía.
Otros compuestos de acuerdo con la invención pueden prepararse eventualmente también mediante
5 transformaciones de grupos funcionales de sustituyentes individuales, en particular los expuestos en L y R3, partiendo de los compuestos de fórmula (I) obtenidos según los procedimientos anteriores. Estas transformaciones se realizan según procedimientos habituales, conocidos por el experto y comprenden por ejemplo reacciones tales como sustituciones nucleófilas y electrófilas, oxidaciones, reducciones, hidrogenaciones, reacciones de acoplamiento catalizadas por metales de transición, eliminaciones, alquilaciones, aminación, esterificación,
10 disociación de ésteres, eterificación, disociación de éteres, formación de carbonamidas, así como la introducción y
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pulmonar inducido por humo de cigarrillos) y de la fibrosis quística (FQ).
Los compuestos descritos en la presente invención representan también principios activos para combatir enfermedades en el sistema nervioso central que están caracterizadas por alteraciones del sistema NO/GMPc. En particular son adecuados para mejorar la percepción, el rendimiento de concentración, el rendimiento de aprendizaje
o el rendimiento de la memoria después de alteraciones cognitivas, tales como aparecen en particular en situaciones/enfermedades/síndromes tales como “mild cognitive impairment” (alteración cognitiva leve), alteraciones del aprendizaje y la memoria asociadas a la edad, pérdidas de memoria asociadas a la edad, demencia vascular, traumatismo craneoencefálico, apoplejía, demencia que aparece después de apoplejía (“post stroke dementia”), traumatismo craneoencefálico post-traumático, alteraciones generales de la concentración, alteraciones de la concentración en niños con problemas de aprendizaje y memoria, enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy, demencia con degeneración del lóbulo frontal incluyendo el síndrome de Pick, enfermedad de Parkinson, parálisis nuclear progresiva, demencia con degeneración corticobasal, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), enfermedad de Huntington, desmielinización, esclerosis múltiple, degeneración talámica, demencia de Creutzfeld-Jacob, demencia por VIH, esquizofrenia con demencia o psicosis de Korsakoff. También son adecuados para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades del sistema nervioso central tales como estados de ansiedad, tensión y depresión, disfunciones sexuales debidas al sistema nervioso central y alteraciones del sueño así como para la regulación de alteraciones patológicas de la ingestión de alimentos, fruitivos y sustancias adictivas.
Además, los compuestos de acuerdo con la invención también son adecuados para la regulación de la perfusión cerebral y representan agentes eficaces para combatir la migraña. También son adecuados para la profilaxis y para combatir las consecuencias de acontecimientos de infarto cerebral (apoplejía cerebral) tales como ictus, isquemias cerebrales y de traumatismo craneoencefálico. Asimismo, los compuestos de acuerdo con la invención pueden usarse para combatir estados de dolor y acúfenos.
Además, los compuestos de acuerdo con la invención poseen efecto antiinflamatorio y, por tanto, pueden usarse como agentes antiinflamatorios para el tratamiento y/o la profilaxis de septicemia (SIRS), fallo multiorgánico (MODS, MOF), enfermedades inflamatorias del riñón, inflamaciones intestinales crónicas (IBD, enfermedad de Crohn, UC), pancreatitis, peritonitis, enfermedades reumatoides, enfermedades cutáneas inflamatorias así como enfermedades oculares inflamatorias.
Además, los compuestos de acuerdo con la invención pueden usarse también para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades autoinmunitarias.
Además, los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades fibróticas de los órganos internos tales como, por ejemplo, del pulmón, del corazón, del riñón, de la médula ósea y en particular del hígado, así como de fibrosis dermatológicas y enfermedades fibróticas del ojo. En el sentido de la presente invención, la expresión enfermedades fibróticas comprende en particular las siguientes expresiones fibrosis hepática, cirrosis hepática, fibrosis pulmonar, fibrosis endomiocárdica, nefropatía, glomerulonefritis, fibrosis renal intersticial, daños fibróticos como consecuencia de diabetes, fibrosis de la médula ósea y enfermedades fibróticas similares, esclerodermia, morfea, queloides, formación de cicatrices hipertróficas (también después de intervenciones quirúrgicas), nevus, retinopatía diabética, vitrorretinopatía proliferativa y enfermedades del tejido conjuntivo (por ejemplo sarcoidosis).
Además, los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para combatir la formación post-quirúrgica de cicatrices, por ejemplo, como consecuencia de operaciones de glaucoma.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden usarse también cosméticamente en piel que envejece y que cornifica.
Además, los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para el tratamiento y/o la profilaxis de hepatitis, neoplasias, osteoporosis, glaucoma y gastroparesia.
Otro objeto de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la invención para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en particular de las enfermedades mencionadas anteriormente.
Otro objeto de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la invención para el tratamiento y/o la profilaxis de insuficiencia cardíaca, angina de pecho, hipertensión, hipertensión pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, insuficiencia renal, enfermedades tromboembólicas, enfermedades fibróticas y arteriosclerosis.
Otro objeto de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de insuficiencia cardíaca, angina de pecho, hipertensión, hipertensión pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, insuficiencia renal, enfermedades tromboembólicas, enfermedades fibróticas y arteriosclerosis.
Otro objeto de la presente invención es el uso de los compuestos de acuerdo con la invención en para la preparación de un fármaco para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en particular de las enfermedades mencionadas anteriormente.
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pactimiba, eflucimiba o SMP-797.
En una forma de realización preferente de la invención se administran los compuestos de acuerdo con la invención en combinación con un inhibidor de MTP, tal como a modo de ejemplo y preferentemente implitapida, BMS-201038, R-103757 o JTT-130.
En una forma de realización preferente de la invención se administran los compuestos de acuerdo con la invención en combinación con un agonista de PPAR-gamma, tal como a modo de ejemplo y preferentemente pioglitazona o rosiglitazona.
En una forma de realización preferente de la invención se administran los compuestos de acuerdo con la invención en combinación con un agonista de PPAR-delta, tal como a modo de ejemplo y preferentemente GW 501516 o BAY 68-5042.
En una forma de realización preferente de la invención se administran los compuestos de acuerdo con la invención en combinación con un inhibidor de la absorción de colesterol, tal como a modo de ejemplo y preferentemente ezetimiba, tiquesida o pamaquesida.
En una forma de realización preferente de la invención se administran los compuestos de acuerdo con la invención en combinación con un inhibidor de la lipasa, tal como a modo de ejemplo y preferentemente orlistat.
En una forma de realización preferente de la invención se administran los compuestos de acuerdo con la invención en combinación con un adsorbedor polimérico del ácido biliar, tal como a modo de ejemplo y preferentemente colestiramina, colestipol, colesolvam, colestagel o colestimida.
En una forma de realización preferente de la invención se administran los compuestos de acuerdo con la invención en combinación con un inhibidor de la reabsorción del ácido biliar, tal como a modo de ejemplo y preferentemente inhibidores de ASBT (= IBAT), tal como por ejemplo AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 o SC-635.
En una forma de realización preferente de la invención se administran los compuestos de acuerdo con la invención en combinación con un antagonista de lipoproteína (a), tal como a modo de ejemplo y preferentemente gemcabeno cálcico (CI-1027) o ácido nicotínico.
Otro objeto de la presente invención son fármacos que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invención, habitualmente junto con uno o varios coadyuvantes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados, así como su uso para los fines mencionados anteriormente.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden actuar sistémica o localmente. Para este fin pueden administrarse de manera adecuada, tal como por ejemplo por vía oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica, conjuntival, ótica o como implante o endoprótesis vascular.
Para estas vías de administración, los compuestos de acuerdo con la invención pueden administrarse en formas de administración adecuadas.
Para la administración oral son adecuadas formas de administración que suministran los compuestos de acuerdo con la invención de manera rápida y/o modificada, que actúan de acuerdo con el estado de la técnica, que contienen los compuestos de acuerdo con la invención en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta, tales como por ejemplo comprimidos (comprimidos recubiertos o no recubiertos, por ejemplo con recubrimientos resistentes a los jugos gástricos o que se disuelven de manera retardada o insolubles, que controlan la liberación del compuesto de acuerdo con la invención), comprimidos que se disgregan rápidamente en la cavidad bucal o películas/obleas, películas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo cápsulas de gelatina duras o blandas), grajeas, gránulos, microgránulos, polvo, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones.
La administración parenteral puede efectuarse evitando una etapa de absorción (por ejemplo por vía intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intraespinal o intralumbar) o insertando una absorción (por ejemplo por vía intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o intraperitoneal). Para la administración parenteral son adecuadas como formas de administración entre otras cosas preparaciones para inyección e infusión en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles.
Para las otras vías de administración son adecuadas por ejemplo formas farmacéuticas para inhalación (entre otros inhaladores de polvo, nebulizadores), pulverizaciones, soluciones o gotas nasales, comprimidos que van a administrarse por vía lingual, sublingual o bucal, películas/obleas o cápsulas, supositorios, preparaciones óticas u oftálmicas, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas para agitar), suspensiones lipófilas, pomadas, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (por ejemplo parches), leche, pastas, espumas, polvos dispersables, implantes o endoprótesis vasculares.
Se prefieren la administración oral o parenteral, en particular la administración oral.
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Procedimientos CL/EM:
Procedimiento 1:
Instrumento: Waters ACQUITY SQD UPLC System; columna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8  50 x 1 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,25 ml de ácido fórmico al 99 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,25 ml de ácido fórmico al 99 %; gradiente: 0,0 min 90 % de A → 1,2 min 5 % de A → 2,0 min 5 % de A; horno: 50 ºC; flujo: 0,40 ml/min; detección UV: 208 -400 nm.
Procedimiento 2:
Instrumento: Waters ACQUITY SQD UPLC System; columna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8  30 x 2 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,25 ml de ácido fórmico al 99 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,25 ml de ácido fórmico al 99 %; gradiente: 0,0 min 90 % de A → 1,2 min 5 % de A → 2,0 min 5 % de A; horno: 50 ºC; flujo: 0,60 ml/min; detección UV: 208 -400 nm.
Procedimiento 3:
Instrumento: Micromass Quattro Premier con Waters UPLC Acquity; columna: Thermo Hypersil GOLD 1,9  50 x 1 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90% de A→ 0,1 min 90% de A→ 1,5 min 10% de A→ 2,2 min 10% de A horno: 50 ºC; flujo: 0,33 ml/min; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 4:
Instrumento: Waters ACQUITY SQD UPLC System; columna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8  50 x 1 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,25 ml de ácido fórmico al 99 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,25 ml de ácido fórmico al 99 %; gradiente: 0,0 min 95 % de A → 6,0 min 5 % de A → 7,5 min 5 % de A; horno: 50 ºC; flujo: 0,35 ml/min; detección UV: 210 -400 nm.
Procedimiento 5:
Instrumento: Micromass Quattro Premier con Waters UPLC Acquity; columna: Thermo Hypersil GOLD 1,9  50 x 1 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 97% de A → 0,5 min 97% de A→ 3,2 min 5% de A → 4,0 min 5% de A; horno: 50 ºC; flujo: 0,3 ml/min; detección UV: 210 nm.
Compuestos de partida y productos intermedios:
Ejemplo 1A
Clorhidrato de 1-(2-fluorobencilo)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboximidamida
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La síntesis de este compuesto se ha descrito en el documento WO 03/095451, ejemplo 6A.
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Claims (1)

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ES13700278.8T 2012-01-11 2013-01-08 Derivados de triazina sustituida y su uso como estimuladores de la guanilato ciclasa soluble Active ES2597863T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

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