EP2914595A1 - Carboxy-substituierte imidazo[1,2-a]pyridincarboxamide und ihre verwendung als stimulatoren der löslichen guanylatcyclase - Google Patents

Carboxy-substituierte imidazo[1,2-a]pyridincarboxamide und ihre verwendung als stimulatoren der löslichen guanylatcyclase

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EP2914595A1
EP2914595A1 EP13786229.8A EP13786229A EP2914595A1 EP 2914595 A1 EP2914595 A1 EP 2914595A1 EP 13786229 A EP13786229 A EP 13786229A EP 2914595 A1 EP2914595 A1 EP 2914595A1
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EP
European Patent Office
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alkyl
hydrogen
trifluoromethyl
group
substituted
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP13786229.8A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Alexandros Vakalopoulos
Ingo Hartung
Markus Follmann
Rolf Jautelat
Alexey Gromov
Niels Lindner
Dirk Schneider
Frank Wunder
Johannes-Peter Stasch
Gorden Redlich
Volkhart Min-Jian Li
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Pharma AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Pharma AG filed Critical Bayer Pharma AG
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present application relates to novel substituted imidazo [1,2-a] pyridine-3-carboxamides, processes for their preparation, their use alone or in combinations for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases.
  • cyclic guanosine monophosphate cGMP
  • NO nitric oxide
  • the guanylate cyclases catalyze the biosynthesis of cGMP from guanosine triphosphate (GTP).
  • GTP guanosine triphosphate
  • the previously known members of this family can be divided into two groups according to both structural features and the nature of the ligands: the particulate guanylate cyclases stimulable by natriuretic peptides and the soluble guanylate cyclases stimulable by NO.
  • the soluble guanylate cyclases consist of two subunits and most likely contain one heme per heterodimer, which is part of the regulatory center. This is central to the activation mechanism. NO can bind to the iron atom of the heme and thus significantly increase the activity of the enzyme. On the other hand, heme-free preparations can not be stimulated by NO. Carbon monoxide (CO) is also able to bind to the central iron atom of the heme, with stimulation by CO being markedly lower than by NO.
  • CO Carbon monoxide
  • guanylate cyclase plays a crucial role in various physiological processes, in particular in the relaxation and proliferation of smooth muscle cells, platelet aggregation and adhesion, neuronal signaling and diseases based on a disturbance of the above operations.
  • the NO / cGMP system may be suppressed, which may, for example, lead to hypertension, platelet activation, increased cell proliferation, endothelial dysfunction, atherosclerosis, angina pectoris, heart failure, myocardial infarction, thrombosis, stroke and sexual dysfunction.
  • a NO-independent treatment option for such diseases which is aimed at influencing the cGMP pathway in organisms, is a promising approach on account of the expected high efficiency and low side effects.
  • the object of the present invention was to provide new substances which act as stimulators of soluble guanylate cyclase, and as such are suitable for the treatment and / or prophylaxis of diseases.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • A is CH 2 , CD 2 or CH (CH 3 ),
  • R is (C 4 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl or phenyl, where (C 4 -C 6 ) -alkyl may be substituted up to six times by fluorine, where (C 3 -C 4) -cycloalkyl can be substituted by 1 to 4 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl and (C 1 -C 12) -alkyl, and where phenyl having 1 to 4 substituents independently of one another is selected from the group consisting of halogen , Cyano, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, (Ci-C i) -alkyl, (Ci-C i) -alkoxy, difluoromethoxy and trifluoromethoxy may be substituted,
  • R 2 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl, cyclopropyl, monofluoromethyl, difluoromethyl or trifluoromethyl,
  • R 3 is a group of the formula
  • attachment site to the carbonyl group is a bond or (Ci-C i) alkanediyl, wherein (Ci-C i) alkanediyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, trifluoromethyl, ( C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 3 -C 7) -cycloalkyl, hydroxy and (C 1 -C 4 ) -alkoxy, is a bond or (C 1 -C 4 ) -alkanediyl, in which (C 1 -C 4 ) - Alkanediyl having 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group fluorine, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 3 -C 7) -cycloalkyl, hydroxy and (C 1 -C 4 ) -alkoxy may be substituted, for hydrogen, ( C 1 -C 6 ) -
  • R 8 is hydrogen or (Ci-C 4 ) -alkyl, or
  • R 7 and R 8 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 7-membered carbocycle or a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the 3- to 7-membered carbocycle and the 4- to 7 -membered heterocycle having from 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine and (C 1 -C 4) -alkyl,
  • R 9 is hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl
  • R 10 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 11 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • m is 1, 2 or 3
  • n is 0, 1 or 2
  • R 5 is hydrogen, halogen, cyano, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4) -alkyl, (C 3 -C 7) -cycloalkyl, (C 2 -C 4) -alkynyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy or (C 1 -C 4) -alkoxy .
  • R 6 is hydrogen or halogen, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • A is CH 2 , CD 2 or CH (CH 3 ),
  • R 1 is (C 4 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, pyridyl or phenyl, where (C 4 -C 6 ) -alkyl can be substituted up to six times by fluorine, where (C 3 -C 4 ) ) Cycloalkyl having 1 to 4 substituents independently of the group selected from the group fluorine, trifluoromethyl and (Ci-C i) alkyl may be substituted, wherein pyridyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, trifluoromethyl and (C C i) -alkyl may be substituted, and wherein phenyl having 1 to 4 substituents independently selected from the group halogen, cyano, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, (Ci-C i) alkyl, (Ci-C i) alkoxy , Difluorometh
  • R 2 is hydrogen, (C 1 -C 4) -alkyl, cyclopropyl, monofluoromethyl, difluoromethyl or trifluoromethyl,
  • R 3 is a group of the formula
  • L 1A is a bond or (Ci-C4) alkanediyl, wherein (Ci-C4) alkanediyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, trifluoromethyl, (Ci-C4) alkyl, (C3-C7 ) - cycloalkyl, hydroxy and (C 1 -C 4) -alkoxy may be substituted,
  • L 1B is a bond or (G-C4) -alkanediyl, wherein (Ci-C4) alkanediyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, trifluoromethyl, (Ci-C4) alkyl, (C3-C7 ) - cycloalkyl, hydroxy and (C 1 -C 4) -alkoxy may be substituted,
  • L 1C is a bond or (Ci-C4) alkanediyl, wherein (Ci-C4) alkanediyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, trifluoromethyl, (Ci-C4) alkyl, (C3-C7 ) - cycloalkyl, hydroxy and (C 1 -C 4) -alkoxy may be substituted, R 7 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 2 -C 6 ) -alkynyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, 5- or 6-membered heteroaryl or Phenyl, in which (C 1 -C 6) -alkyl may be substituted by 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group of fluorine, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, hydroxy,
  • R 8 is hydrogen or (Ci-C 4 ) -alkyl, or
  • R 7 and R 8 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 7-membered carbocycle or a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the 3- to 7-membered carbocycle and the 4- to 7 -membered heterocycle having from 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine and (C 1 -C 4 ) -alkyl, R 9 is hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl,
  • R 10 represents hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 11 represents hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • m is 1, 2 or 3
  • n is 0, 1 or 2
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is hydrogen, halogen, cyano, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, (C 2 -C 4 ) -alkynyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (Ci -
  • R 6 is hydrogen or halogen, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of illustration, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salt
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the compounds of the invention may exist in different stereoisomeric forms depending on their structure, i. in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those in atrop isomers).
  • the present invention therefore encompasses the enantiomers and diastereoisomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner; Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral phase.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention.
  • An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature.
  • isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), 3 H (tritium), 13 C, 14 C, 15 N, 17 0, 18 0, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 Cl, 82 Br, 123 I, 124 I, 129 I and 131 I.
  • Certain isotopic variants of a compound of the invention may be useful, for example, to study the mechanism of action or distribution of drug in the body; Due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3 H or 14 C isotopes are particularly suitable for this purpose.
  • the incorporation of isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose; Such modifications of the compounds of the invention may therefore optionally also constitute a preferred embodiment of the present invention.
  • Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by the processes known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and by the methods described below. Examples reproduced by appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds are used.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs refers to compounds which themselves may be biologically active or inactive, but are converted during their residence time in the body to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified.
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified.
  • Cycloalkyl or carbocycle in the context of the invention is a monocyclic, saturated alkyl radical having in each case the specified number of ring carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • Alkenyl in the context of the invention represents a linear or branched alkenyl radical having 2 to 6 carbon atoms and one or two double bonds. Preferred is a linear or branched alkenyl radical having 2 to 4 carbon atoms and a double bond.
  • vinyl, allyl, isopropenyl and n-but-2-en-1-yl By way of example and by way of preference: vinyl, allyl, isopropenyl and n-but-2-en-1-yl.
  • Alkynyl in the context of the invention represents a linear or branched alkynyl radical having 2 to 4 carbon atoms and a triple bond. Examples which may be mentioned by way of example and also include: ethynyl, n-prop-1-yn-1-yl, n-prop-2-yn-1-yl, n-but-2-yn-1-yl and n-but-3-yl in-l-yl.
  • Alkanediyl in the context of the invention is a linear or branched divalent alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • Alkoxy in the context of the invention is a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, 1-methylpropoxy, n-butoxy, isobutoxy and tert-butoxy.
  • Alkylsulfonyl in the context of the invention is a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, which is bonded via a sulfonyl group.
  • a 4- to 7-membered heterocycle is in the context of the invention for a monocyclic, saturated heterocycle having a total of 4 to 7 ring atoms containing one or two ring heteroatoms from the series N, O, S, SO and / or SO 2 and is linked via a ring carbon atom or optionally a ring nitrogen atom.
  • Examples include: azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, tetrahydrofuranyl, thiolanyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, hexahydroazepinyl and hexahydro-l, 4-diazepinyl.
  • Heteroaryl is in the context of the invention for a monocyclic aromatic heterocycle (heteroaromatic) with a total of 5 or 6 ring atoms containing up to three identical or different ring heteroatoms from the series N, O and / or S and via a ring carbon atom or optionally linked via a ring nitrogen atom.
  • heterocycle monocyclic aromatic heterocycle (heteroaromatic) with a total of 5 or 6 ring atoms containing up to three identical or different ring heteroatoms from the series N, O and / or S and via a ring carbon atom or optionally linked via a ring nitrogen atom.
  • Examples which may be mentioned are: furyl, pyrrolyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl and triazinyl.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to chlorine or fluorine.
  • the end point of the line on which the symbol * and # stands does not represent a carbon atom or a CH 2 group but is part of the bond to the respectively designated atom to which R 3 or R 1 is bonded.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred.
  • treatment includes inhibiting, delaying, arresting, alleviating, attenuating, restraining, reducing, suppressing, restraining or curing a disease, a disease, a disease, an injury or a medical condition , the unfolding, the course or progression of such conditions and / or the symptoms of such conditions.
  • therapy is understood to be synonymous with the term “treatment”.
  • prevention means the avoidance or reduction of the risk, a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder, a development or a Progression of such conditions and / or to get, experience, suffer or have the symptoms of such conditions.
  • the treatment or the prevention of a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder can be partial or complete.
  • A is CH 2
  • R 1 is (C 4 -C 6 ) -cycloalkyl or phenyl, where phenyl may be substituted by 1 to 3 substituents selected from fluorine and chlorine,
  • R 2 is methyl, ethyl or trifluoromethyl, a group of the formula
  • L 1B is a bond or (Ci-C i) alkanediyl, wherein (Ci-C i) alkanediyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, trifluoromethyl, hydroxy and (Ci-C i) alkyl may be substituted
  • R 7 is hydrogen, trifluoromethyl, (Ci-C6) alkyl, 5- or 6-membered heteroaryl or phenyl, wherein (Ci-C6) alkyl having 1 to 2 substituents independently selected from the group fluorine, trifluoromethyl and phenyl in which phenyl may be substituted with 1 or 2 substituents selected from fluorine and chlorine, and wherein phenyl and 5- or 6-membered heteroaryl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group fluorine, chlorine and cyano .
  • R 8 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 9 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 10 is hydrogen or methyl
  • R 11 is hydrogen or methyl, m is 1, 2 or 3, n is 0, 1 or 2,
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is hydrogen, fluorine, chlorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, methyl or ethyl
  • R 6 is hydrogen, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • R 1 is a phenyl group of the formula
  • R 12 , R 13 and R 14 independently represent hydrogen, fluorine or chlorine, with the proviso that at least two of R 12 , R 13 , R 14 are other than hydrogen, is methyl, a group of the formula
  • L 1A is a bond or (Ci-C i) alkanediyl
  • L 1B is a bond or (Ci-C i) alkanediyl
  • R 7 is hydrogen, trifluoromethyl, (C 1 -C 6) -alkyl or phenyl, in which (C 1 -C 6) -alkyl may be substituted by 1 to 2 substituents selected from fluorine and trifluoromethyl, and in which phenyl having 1 to 2 substituents selected from among fluorine and chlorine may be substituted by hydrogen or methyl, by hydrogen, methyl or ethyl,
  • R is hydrogen
  • R 5 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl
  • R 6 is hydrogen, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • A is CH 2 , CD 2 or CH (CH 3 )
  • R 1 is (C 4 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, pyridyl or phenyl, where (C 4 -C 6 ) -alkyl may be substituted up to six times by fluorine, where (C 3 -C 4 ) ) Cycloalkyl having 1 to 4 substituents independently of the group selected from the group fluorine, trifluoromethyl and (Ci-C i) alkyl may be substituted, wherein pyridyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, trifluoromethyl and (C C i) -alkyl may be substituted, and wherein phenyl having 1 to 4 substituents independently selected from the group halogen, cyano, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, (Ci-C i) alkyl, (Ci-C i) alkoxy , Difluorometh
  • R 2 is hydrogen, (C 1 -C 4) -alkyl, cyclopropyl, monofluoromethyl, difluoromethyl or trifluoromethyl, a group of the formula
  • attachment site is the carbonyl group
  • R 5 is hydrogen, halogen, cyano, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, (C 2 -C 4 ) -alkynyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (Ci C4) -alkoxy, amino, 4- to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
  • R 6 is hydrogen or halogen, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • preference is given to compounds of the formula (I) in which A is CH 2 ,
  • R 1 is (C 4 -C 6 ) -cycloalkyl or phenyl, where phenyl having 1 to 3 substituents selected from among fluorine and chlorine may be substituted, R 2 is methyl, ethyl or trifluoromethyl, a group of the formula stands, where
  • L 1A is a bond or (Ci-C i) alkanediyl, wherein (Ci-C i) alkanediyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, trifluoromethyl, hydroxy and (Ci-C i) alkyl may be substituted
  • L 1B is a bond or (Ci-C i) alkanediyl, wherein (Ci-C i) alkanediyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, trifluoromethyl, hydroxy and (Ci-C i) alkyl may be substituted
  • R 7 is (C 1 -C 6 ) -alkyl, in which (C 1 -C 6 ) -alkyl is substituted up to five times by fluorine,
  • R 8 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 9 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is hydrogen, fluorine, chlorine, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, methyl or ethyl,
  • R 6 is hydrogen, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • A is CH 2 , for a phenyl group of the formula
  • R 12 , R 13 and R 14 independently represent hydrogen, fluorine or chlorine, with the proviso that at least two of R 12 , R 13 , R 14 are other than hydrogen, is methyl, a group of the formula stands, where
  • L 1A is a bond or methanediyl
  • L 1B is a bond or methanediyl
  • R 7 is (Ci-C 6 ) alkyl, wherein (Ci-Ce) alkyl up to is substituted in trisubstituted by fluorine
  • R 8 is hydrogen or methyl
  • R 9 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 5 is hydrogen, chlorine or methyl
  • R 6 is hydrogen, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • preference is given to compounds of the formula (I) in which A is CH 2 , CD 2 or CH (CH 3 ),
  • R 1 is (C 4 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, pyridyl or phenyl, where (C 4 -C 6 ) -alkyl can be substituted up to six times by fluorine, where (C 3 -C 4 ) ) Cycloalkyl having 1 to 4 substituents independently of the group selected from the group fluorine, trifluoromethyl and (Ci-C i) alkyl may be substituted, wherein pyridyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, trifluoromethyl and (C C i) -alkyl may be substituted, and wherein phenyl having 1 to 4 substituents independently selected from the group halogen, cyano, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, (Ci-C i) alkyl, (Ci-C i) alkoxy , Difluorometh
  • R 2 is hydrogen, (C 1 -C 4) -alkyl, cyclopropyl, monofluoromethyl, difluoromethyl or trifluoromethyl,
  • R 3 is a group of the formula
  • L 1C is a bond or (Ci-C i) alkanediyl, wherein (Ci-C i) alkanediyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, trifluoromethyl, (Ci-C4) alkyl, (C3 -C7) - cycloalkyl, hydroxy and (C 1 -C 4 ) -alkoxy may be substituted,
  • R 9 is hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl
  • R 15 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 16 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 represents hydrogen, halogen, cyano, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4) -alkyl, (C 3 -C 7) -cycloalkyl, (C 2 -C 4) -alkynyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 4) -alkoxy, amino Is a 4- to 7-membered heterocyclyl or a 5- or 6-membered heteroaryl,
  • R 6 is hydrogen or halogen, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • preference is given to compounds of the formula (I) in which A is CH 2 ,
  • R 1 is (C 4 -C 6 ) -cycloalkyl or phenyl, where phenyl may be substituted by 1 to 3 substituents selected from fluorine and chlorine,
  • R 2 is methyl, ethyl or trifluoromethyl
  • R 3 is a group of the formula
  • * is the point of attachment to the carbonyl group, L 1C is a bond, R 9 is hydrogen, methyl or ethyl, R 15 is hydrogen, R 16 is hydrogen, R 4 is hydrogen,
  • R 5 is hydrogen, fluorine, chlorine, monofluoromethyl, difluoroethyl, trifluoromethyl, methyl or ethyl,
  • R 6 is hydrogen, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • A represents CH 2
  • R 1 represents a phenyl group of the formula
  • R 12 , R 13 and R 14 independently of one another are hydrogen, fluorine or chlorine, with the proviso that at least two of the radicals R 12 , R 13 , R 14 are different from hydrogen,
  • R 2 is methyl
  • R 3 is a group of the formula
  • L 1C is a bond
  • R 9 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 15 is hydrogen
  • R 16 is hydrogen, R 4 is hydrogen, R 5 is hydrogen, chlorine or methyl, R 6 is hydrogen, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is hydrogen, chlorine or methyl
  • R 6 is hydrogen
  • their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts preference is given to compounds of the formula (I) in which in which
  • A is CH 2 , CD 2 or CH (CH 3 ),
  • R 1 is phenyl, wherein phenyl is substituted by methoxy or ethoxy and wherein phenyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group halogen, cyano, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, (Ci-C i) alkyl difluoromethoxy and trifluoromethoxy substituted may, for hydrogen, (Ci-C 4 ) alkyl, cyclopropyl, monofluoromethyl, difluoromethyl or trifluoromethyl, a group of the formula
  • attachment site is the carbonyl group
  • L 1A is a bond or (C 1 -C 4 ) -alkanediyl, wherein (C 1 -C 4) -alkanediyl having 1 to 3 substituents independently of one another are selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl, (C 1 -C 4) -alkyl, (C 3 -C 7) -cycloalkyl, hydroxy and (C 1 -C 4) -alkoxy can
  • L 1B is a bond or (Ci-C4) alkanediyl, wherein (Ci-C4) alkanediyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, trifluoromethyl, (Ci-C4) alkyl, (C3-C7 ) - cycloalkyl, hydroxy and (C 1 -C 4) -alkoxy may be substituted,
  • L 1C is a bond or (Ci-C4) alkanediyl, wherein (Ci-C4) alkanediyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, trifluoromethyl, (Ci-C4) alkyl, (C3-C7 ) - cycloalkyl, hydroxy and (C 1 -C 4) -alkoxy may be substituted,
  • R 7 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 2 -C 6 ) -alkynyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, 5- or 6-membered heteroaryl or Phenyl, in which (C 1 -C 6) -alkyl may be substituted by 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, hydroxy, (C 1 -C 4) -alkoxy, phenyl, phenoxy and benzyloxy Phenyl, phenoxy and benzyloxy in turn may be substituted by 1 or 2 halogen substituents, where (C 3 -C 7) -cycloalkyl having 1 or 2 substituents independently of one another is selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl, (
  • R 9 is hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl
  • R 10 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 11 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 15 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 16 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, m is 1, 2 or 3, n is 0, 1 or 2, R 4 is hydrogen,
  • R 5 is hydrogen, halogen, cyano, monofluoromethyl, Difluomiethyl, trifluoromethyl, (G- C 4) -alkyl, (C3-C 7) -cycloalkyl, (C 2 -C 4) alkynyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (Ci- C 4 ) -alkoxy, amino, 4- to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl, R 6 is hydrogen or halogen, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates N-oxides and salts.
  • L 1A is a bond or (Ci-C i) alkanediyl, wherein (Ci-C i) alkanediyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, trifluoromethyl, hydroxy and (Ci-C i) alkyl may be substituted
  • L 1B is a bond or (C 1 -C 4 ) -alkanediyl, in which (C 1 -C 4 ) -alkanediyl having 1 to 3 substituents independently of one another is selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl, hydroxy and (C 1 -C 4 ) -alkyl can be, stands for a bond, R 7 is hydrogen, trifluoromethyl, (Ci-Ce) alkyl, 5- or 6-membered heteroaryl or phenyl, wherein (Ci-C6) alkyl having 1 to 2 substituents independently selected from the group fluorine, trifluoromethyl and phenyl in which phenyl may be substituted with 1 or 2 substituents selected from fluorine and chlorine, and wherein phenyl and 5- or 6-membered heteroaryl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group fluorine, chlorine and cyano .
  • R 8 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 9 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 10 is hydrogen or methyl
  • R 11 is hydrogen or methyl
  • R 15 is hydrogen
  • R 16 is hydrogen, m is 1, n is 1,
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 represents hydrogen, fluorine, chlorine, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, methyl or ethyl,
  • R 6 is hydrogen, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • R 14 is methoxy
  • R 12 is hydrogen or fluorine
  • R 13 is fluorine, with the proviso that at least one of R 12 and R 13 is different from hydrogen,
  • R 2 is methyl
  • R 3 is a group of the formula
  • L 1A is a bond or methanediyl
  • L 1B is a bond or methanediyl
  • L 1C is a bond
  • R 7 is hydrogen, trifluoromethyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl or phenyl, wherein (C 1 -C 6 ) -alkyl may be substituted by 1 to 2 substituents selected from fluoro and trifluoromethyl, and wherein phenyl is selected from 1 to 2 substituents may be substituted from fluorine and chlorine
  • R 8 is hydrogen or methyl
  • R 9 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 10 is hydrogen or methyl
  • R 11 is hydrogen or methyl
  • R 1? stands for hydrogen
  • R 16 is hydrogen
  • m is 1
  • n is 1
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is hydrogen, chlorine or methyl
  • R 6 is hydrogen, and their TV oxides, salts, solvates, salts of jV oxides and solvates of the jV oxides and salts.
  • R 12 , R 13 and R 14 independently represent hydrogen, fluorine or chlorine, with the proviso that at least two of R 12 , R 13 , R 14 are other than hydrogen, and their N-oxides, salts, solvates, salts of the JV oxides and solvates of the JV oxides and salts.
  • R 1 is a phenyl group of the formula stands, where
  • R 14 is methoxy
  • R 12 is hydrogen or fluorine
  • R Ll is fluorine, with the proviso that at least one of R 12 and R 13 is different from hydrogen,
  • R 2 is methyl, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • preference is also given to compounds of the formula (I) in which
  • R 3 is a group of the formula stands, where
  • L 1A is a bond
  • L 1B is a bond
  • R 3 is a group of the formula
  • L 1C is a bond
  • R 9 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 15 is hydrogen
  • R 16 is hydrogen
  • R 3 is a group of the formula
  • L 1A is a bond
  • L 1B stands for (C 1 -C 4 ) -alkanediyl, and also their JV oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of the JV oxides and salts.
  • R 3 is a group of the formula stands, where
  • L 1A is (C 1 -C 4 ) -alkanediyl
  • L 1B is (C 1 -C 4 ) -alkanediyl, and also its N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • R 3 is a group of the formula
  • R 7 is (C 1 -C 6 ) -alkyl, in which (C 1 -C 6 ) -alkyl is substituted up to three times by fluorine,
  • R 8 is hydrogen or methyl
  • R 9 is methyl, ethyl or hydrogen, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • R 6 is hydrogen, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • R 5 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • Another object of the invention is a process for the preparation of compounds of the formula (I) according to the invention characterized in that a compound of the formula (II)
  • T 1 is (Ci-C 4 ) alkyl or benzyl, in an inert solvent in the presence of a suitable base or acid
  • T 2 is (C 1 -C 6 ) -alkyl, converts the Benzylgrappe of this in the following by the methods known in the art and the resulting compounds of the formula (VII-A) or (VII-B),
  • T 2 is (C 1 -C 6 ) -alkyl, in an inert solvent in the presence of a suitable base with a compound of the formula (VIII)
  • X 1 is a suitable leaving group, in particular chlorine, bromine, iodine, mesylate, triflate or tosylate, and the resulting compounds (VA) or (VB)
  • T 2 is (C 1 -C 6 ) -alkyl, optionally in an inert solvent in the presence of a suitable base or acid, to give a carboxylic acid of the formula (VI-A) or (VI-B)
  • Inert solvents for process steps (III-A) + (IV-A) -> ⁇ (VA) and (III-A) + (IV-B) -> ⁇ (VB) are, for example, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran , Glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, 1,2-dichloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene, or other solvents such as acetone, ethyl acetate, acetonitrile, pyridine, dimethyl sulfoxide, NN Dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N, N'-dimethyl
  • Suitable condensing agents for amide formation in the process steps ( ⁇ - ⁇ ) + (IV-A) -> (VA) and ( ⁇ - ⁇ ) + (IV-B) - ⁇ - (VB) are, for example, carbodiimides such as NN'- Diethyl, NN-dipropyl, NN'-diisopropyl, NN'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) or N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), phosgene derivatives such as NN'-carbonyldiimidazole (CDI), 1, 2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-l, 2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methyl-isoxazolium perchlorate, acylamino compounds such as 2-ethoxy-l -ethoxy
  • Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine or NN-diisopropylethylamine Preferably, TBTU is used in conjunction with N-methylmorpholine, HATU in conjunction with N, N-diisopropylethylamine or 1-chloro-N, 2-trimethylprop-1-en-1-amine.
  • the condensations (III-A) + (IV-A) -> (VA) and ( ⁇ - ⁇ ) + (IV-B) -> (VB) are generally in a temperature range of -20 ° C to + 100 ° C, preferably at 0 ° C to + 60 ° C carried out.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • carboxylic acid of the formula ( ⁇ - ⁇ ) can also first be converted into the corresponding carboxylic acid chloride and then reacted directly or in a separate reaction with an amine of the formula (IV-A) or (IV-B) to give the compounds according to the invention
  • the formation of carboxylic acid chlorides from carboxylic acids is carried out according to the Expert methods known, for example by treatment with thionyl chloride, sulfuryl chloride or oxalyl chloride in the presence of a suitable base, for example in the presence of pyridine, and optionally with the addition of dimethylformamide, optionally in a suitable inert solvent.
  • the hydrolysis of the ester group T 1 of the compounds of formula (II) is carried out by conventional methods by treating the esters in inert solvents with acids or bases, wherein in the latter the initially formed salts are converted by treatment with acid into the free carboxylic acids ,
  • the tert-butyl ester ester cleavage is preferably carried out with acids.
  • the ester cleavage is preferably carried out by hydrogenolysis with palladium on activated carbon or Raney nickel.
  • Suitable inert solvents for this reaction are water or the organic solvents customary for ester cleavage. These include, preferably, alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, or tert-butanol, or ethers, such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, dioxane or glycol dimethyl ether, or other solvents, such as acetone, dichloromethane, Dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. In the case of basic ester hydrolysis, preference is given to using mixtures of water with dioxane, tetrahydrofuran, methanol and / or ethanol.
  • the usual inorganic bases are suitable. These include preferably alkali or alkaline earth hydroxides such as sodium, lithium, potassium or barium hydroxide, or alkali or alkaline earth metal carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate. Particularly preferred are sodium or lithium hydroxide.
  • Suitable acids for the ester cleavage are generally sulfuric acid, hydrochloric acid / hydrochloric acid, hydrobromic / hydrobromic acid, phosphoric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid or mixtures thereof, optionally with the addition of water.
  • Hydrogen chloride or trifluoroacetic acid are preferred in the case of the tert-butyl esters and hydrochloric acid in the case of the methyl esters.
  • the ester cleavage is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 100 ° C, preferably at + 0 ° C to + 50 ° C.
  • the reactions mentioned can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). In general, one works at normal pressure.
  • Inert solvents for process step (VII-A) + (VIII) -> ⁇ (VA) and (VII-B) + (VIII) -> ⁇ (VB) are, for example, halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane, trichloromethane, Tetrachloromethane, trichlorethylene or chlorobenzene, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, N, N'-dimethylpropyleneure
  • Suitable bases for process step (VII-A) + (VIII) -> (VA) and (VII-B) + (VIII) -> (VB) are the customary inorganic or organic bases.
  • These include, preferably, alkali metal hydroxides such as, for example, lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, optionally with the addition of an alkali metal iodide such as, for example, sodium iodide or potassium iodide, alkali alcoholates such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide or sodium or potassium tert-butoxide, alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride, amides such as sodium amide, lithium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or organic amines such as triethylamine , N-methylmorpholine, N-methylpiperidine
  • potassium carbonate, cesium carbonate or sodium methoxide is used.
  • the reaction is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 120 ° C, preferably at + 20 ° C to + 80 ° C, optionally in a microwave.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar).
  • present functional groups - such as in particular amino, hydroxyl and carboxyl groups - can be present in temporarily protected form in the process steps described above, if appropriate or necessary.
  • the introduction and removal of such protective groups is carried out by conventional methods [see, e.g. T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999; M. Bodanszky and A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, 1984]. If several protected groups are present, their release can optionally be carried out simul- taneously in a one-pot f reaction or else in separate reaction steps.
  • amino protective group is preferably tert. Butoxycarbonyl (Boc) or benzyloxycarbonyl (Z).
  • a protective group for a hydroxy or carboxyl function tert-butyl or benzyl is preferably used.
  • the cleavage of these protecting groups is by conventional methods, preferably by reaction with a strong acid such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or trifluoroacetic acid in an inert solvent such as dioxane, diethyl ether, dichloromethane or Acetic acid carried out; optionally, the cleavage can also be carried out without an additional inert solvent.
  • benzyl and benzyloxycarbonyl as a protective group, these can also be removed by hydrogenolysis in the presence of a palladium catalyst.
  • the cleavage of the protective groups mentioned can optionally be carried out simultaneously in a one-pot reaction or in separate reaction steps.
  • the cleavage of the benzyl group in reaction step (VA) - ⁇ - (VII-A), (VB) - ⁇ - (VII-B) is carried out here by customary methods known from protective group chemistry, preferably by hydrogenolysis in the presence of a palladium catalyst, such as for example, palladium on activated carbon, in an inert solvent such as ethanol or ethyl acetate [see also, for example T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999].
  • a palladium catalyst such as for example, palladium on activated carbon
  • X 1 (VIII) in which A and R 1 have the abovementioned meaning and X 1 is a suitable leaving group, in particular chlorine, bromine, iodine, mesylate, triflate or tosylate, to give a compound of the formula (X) in which A, R 1 , R 4 , R 5 and R 6 in each case have the meanings given above, and then reacting these in an inert solvent with a compound of formula (XI)
  • Inert solvents for ring closure to the imidazo [1,2-a] pyridine backbone (IX) + (XI) -> (II) are the common organic solvents. These include preferably alcohols such as methane nol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, n-pentanol or tert-butanol, or ethers, such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, dioxane or glycol dimethyl ether, or other solvents, such as acetone, dichloromethane, 1, 2 Dichloroethane, acetonitrile, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferably, ethanol is used.
  • the ring closure is generally carried out in a temperature range from + 50 ° C to + 150 ° C, preferably at + 50 ° C to + 100 ° C, optionally in a microwave.
  • the ring closure (IX) + (X) -> (II) is optionally carried out in the presence of water-withdrawing reaction additives, for example in the presence of molecular sieve (4 ⁇ pore size) or by means of water.
  • the reaction (IX) + (X) -> (II) is carried out using an excess of the reagent of formula (IX), for example with 1 to 20 equivalents of the reagent (IX), optionally with the addition of bases (such as sodium bicarbonate) the addition of this reagent can be done once or in several portions.
  • Typical reaction conditions for such Mitsunobu condensations of phenols with alcohols can be found in the literature, e.g. Hughes, D.L. Org. React. 1992, 42, 335; Dembinski, R. Eur. J. Org. Chem. 2004, 2763.
  • an activating reagent e.g. Diethyl azodicarboxylate (DEAD) or diisopropyl azodicarboxylate (DIAD)
  • a phosphine reagent e.g. Triphenylphosphine or tributylphosphine
  • an inert solvent e.g. THF, dichloromethane, toluene or DMF
  • Other compounds of the invention may optionally also be prepared by conversions of functional groups of individual substituents, in particular the compounds listed under R 3 , starting from the compounds of formula (I) obtained by the above method.
  • transformations are carried out by conventional methods known to those skilled in the art and include, for example, reactions such as nucleophilic and electrophilic substitutions, oxidations, reductions, hydrogenations, transition metal-catalyzed coupling reactions, elimination, alkylation, amination, esterification, ester cleavage, etherification, ether cleavage, formation of carbonamides, and introduction and removal of temporary protection groups.
  • the compounds according to the invention have valuable pharmacological properties and can be used for the prevention and treatment of diseases in humans and animals.
  • the compounds according to the invention open up a further treatment alternative and thus represent an enrichment of pharmacy.
  • the compounds according to the invention cause vascular relaxation and inhibition of platelet aggregation and lead to a reduction in blood pressure and to an increase in coronary blood flow. These effects are mediated by direct stimulation of soluble guanylate cyclase and intracellular cGMP increase.
  • the compounds according to the invention enhance the effect of substances which increase cGMP levels, such as, for example, endothelium-derived relaxing factor (EDRF), NO donors, protoporphyrin IX, arachidonic acid or phenylhydrazine derivatives.
  • EDRF endothelium-derived relaxing factor
  • NO donors NO donors
  • protoporphyrin IX arachidonic acid or phenylhydrazine derivatives.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular, pulmonary, thromboembolic and fibrotic disorders.
  • the compounds according to the invention can therefore be used in medicaments for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases such as hypertension, resistant hypertension, acute and chronic heart failure, coronary heart disease, stable and unstable angina pectoris, peripheral and cardiac vascular diseases, arrhythmias, atrial arrhythmias and the ventricles as well as conduction disorders such as atrio-ventricular blockades grade I-III (AB block I-III), supraventricular tachyarrhythmia, atrial fibrillation, atrial flutter, ventricular fibrillation, ventricular tachyarrhythmia, torsades de pointes tachycardia, atrial and ventricular extrasystoles , AV junctional extrasystoles, sick sinus syndrome, syncope, AV nodal reentrant tachycardia, Wolff-Parkinson-White syndrome, acute coronary syndrome (ACS), autoimmune heart disease (pericarditis, endocarditis, valvolitis, aor
  • cardiac failure includes both acute and chronic manifestations of cardiac insufficiency, as well as more specific or related forms of disease such as acute decompensated heart failure, right heart failure, left heart failure, global insufficiency, ischemic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, hypertrophic cardiomyopathy, idiopathic cardiomyopathy, congenital heart defects.
  • Heart failure in heart valve defects mitral valve stenosis, mitral valve insufficiency, aortic valve stenosis, aortic valve insufficiency, tricuspid stenosis, tricuspid insufficiency, pulmonary valve stenosis, pulmonary valvular insufficiency, combined valvular heart failure, myocarditis, chronic myocarditis, acute myocarditis, viral myocarditis, diabetic heart failure, alcoholic cardiomyopathy, cardiac storage disorders, diastolic heart failure as well as systolic heart failure and acute phases de w worsening of heart failure.
  • the compounds according to the invention may also be used for the treatment and / or prophylaxis of arteriosclerosis, lipid metabolism disorders, hypolipoproteinemias, dyslipidaemias, hypertriglyceridemias, hyperlipidemias, hypercholesterolemias, abetelipoproteinemia, sitosterolemia, xanthomatosis, Tangier's disease, obesity (obesity) and obesity combined hyperlipidaemias and the metabolic syndrome.
  • the compounds of the invention may be used for the treatment and / or prophylaxis of primary and secondary Raynaud's phenomenon, microcirculatory disorders, claudication, peripheral and autonomic neuropathies, diabetic microangiopathies, diabetic retinopathy, diabetic ulcers on the extremities, gangrenous, CREST syndrome, erythematosis, onychomycosis , rheumatic diseases and to promote wound healing.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment of urological diseases such as benign prostatic syndrome (BPS), benign prostatic hyperplasia (BPH), benign prostate enlargement (BPE), bladder emptying disorder (BOO), lower urinary tract syndromes (LUTS, including Feiine's urological syndrome ( FUS)), diseases of the urogenital system including neurogenic overactive bladder (OAB) and (IC), incontinence (UI) such as mixed, urge, stress, or overflow incontinence (MUI, UUI, SUI, OUI), Pelvic pain, benign and malignant diseases of the organs of the male and female urogenital system.
  • BPS benign prostatic syndrome
  • BPH benign prostatic hyperplasia
  • BPE benign prostate enlargement
  • BOO bladder emptying disorder
  • LUTS lower urinary tract syndromes
  • FUS lower urinary tract syndromes
  • UI incontinence
  • MUI mixed, urge, stress, or overflow incontinence
  • UUI UUI
  • SUI S
  • kidney diseases in particular of acute and chronic renal insufficiency, as well as of acute and chronic renal failure.
  • renal insufficiency includes both acute and chronic manifestations of renal insufficiency, as well as underlying or related renal diseases such as renal hypoperfusion, intradialytic hypotension, obstructive uropathy, glomerulopathies, glomerulonephritis, acute glomerulonephritis, glomerulosclerosis, tubulo-interstitial diseases, Nephropathic disorders such as primary and congenital kidney disease, nephritis, renal immunological disorders such as renal transplant rejection, immune complex-induced renal disease, nephropathy induced by toxic substances, contrast-induced nephropathy, diabetic and non-diabetic nephropathy, pyelonephritis, renal cysts, nephrosclerosis, hypertensive
  • the present invention also encompasses the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of sequelae of renal insufficiency, such as pulmonary edema, heart failure, uremia, anemia, electrolyte imbalances (eg, hyperkalemia, hyponatremia) and disorders in bone and carbohydrate metabolism.
  • sequelae of renal insufficiency such as pulmonary edema, heart failure, uremia, anemia, electrolyte imbalances (eg, hyperkalemia, hyponatremia) and disorders in bone and carbohydrate metabolism.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment and / or prophylaxis of asthmatic diseases, pulmonary arterial hypertension (PAH) and other forms of pulmonary hypertension (PH), including left heart disease, HIV, sickle cell anemia, thromboembolism (CTEPH), sarcoidosis, COPD or Pulmonary fibrosis-associated pulmonary hypertension, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), acute respiratory syndrome (ARDS), acute lung injury (ALI), alpha-1-antitrypsin deficiency (AATD), pulmonary fibrosis, pulmonary emphysema (eg, cigarette smoke induced pulmonary emphysema) and cystic fibrosis (CF).
  • PAH pulmonary arterial hypertension
  • PH pulmonary hypertension
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • ARDS acute respiratory syndrome
  • ALI acute lung injury
  • AATD alpha-1-antitrypsin deficiency
  • CF cystic
  • the compounds described in the present invention are also agents for controlling diseases in the central nervous system, which are characterized by disorders of the NO / cGMP system.
  • they are suitable for improving the perception, concentration performance, learning performance or memory performance after cognitive disorders, as occur especially in situations / diseases / syndromes such as "mild cognitive impairment", age-associated learning and memory disorders, age-associated memory loss, vascular trauma.
  • dementia traumatic brain injury, stroke, post-stroke dementia, post-traumatic craniocerebral trauma, generalized attention deficits, impaired concentration in children with learning and memory problems 'Alzheimer' illness, dementia with Lewy bodies, dementia with degeneration of the frontal lobes including Pick's syndrome, Parkinson's disease, progressive nuclear palsy, dementia with corticobasal degeneration, amyolateral sclerosis (ALS), Huntington's disease, demyelinization, multiple sclerosis, thalamic Degeneration, Creutzfeld-Jacob dementia, HIV dementia, schizophrenia with dementia or Korsakoff's psychosis. They are also suitable for the treatment and / or prophylaxis of diseases of the central nervous system such as states of anxiety, tension and depression, central nervous conditional sexual dysfunctions and sleep disorders as well as for the regulation of pathological disorders of food, consumption and addiction.
  • diseases of the central nervous system such as states of anxiety, tension and depression, central nervous conditional sexual dysfunctions and sleep disorders as well as for the regulation of path
  • the compounds according to the invention are also suitable for regulating cerebral blood flow and are effective agents for combating migraine. They are also suitable for the prophylaxis and control of the consequences of cerebral infarct events (Apoplexia cerebri) such as stroke, cerebral ischaemias and craniocerebral trauma , Likewise, the compounds of the invention can be used to combat pain and tinnitus.
  • the compounds of the invention have anti-inflammatory action and can therefore be used as anti-inflammatory agents for the treatment and / or prophylaxis of sepsis (SIRS), multiple organ failure (MODS, MOF), inflammatory diseases of the kidney, chronic inflammatory bowel disease (IBD, Crohn's Disease, UC), pancreatitis , Peritonitis, rheumatoid diseases, inflammatory skin diseases as well as inflammatory eye diseases.
  • SIRS sepsis
  • MODS multiple organ failure
  • IBD chronic inflammatory bowel disease
  • UC chronic inflammatory bowel disease
  • pancreatitis inflammatory skin diseases as well as inflammatory eye diseases.
  • the compounds of the invention can also be used for the treatment and / or prophylaxis of autoimmune diseases.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of fibrotic disorders of the internal organs such as, for example, the lung, the heart, the kidney, the bone marrow and in particular the liver, as well as dermatological fibroses and fibrotic disorders of the eye.
  • fibrotic disorders includes in particular the following terms: liver fibrosis, cirrhosis, pulmonary fibrosis, endomyocardial fibrosis, nephropathy, glomerulonephritis, interstitial renal fibrosis, fibrotic damage as a result of diabetes, bone marrow fibrosis and similar fibrotic disorders, scleroderma, morphea, keloids, hypertrophic scarring (also after surgical interventions), nevi, diabetic retinopathy, proliferative vitroretinopathy and connective tissue disorders (eg sarcoidosis).
  • the compounds of the invention are useful for controlling postoperative scarring, e.g. as a result of glaucoma surgery.
  • the compounds according to the invention can likewise be used cosmetically for aging and keratinizing skin.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of hepatitis, neoplasm, osteoporosis, glaucoma and gastroparesis.
  • Another object of the present invention is the use of compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • the present invention further relates to the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular disorders, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic disorders and atherosclerosis.
  • the present invention furthermore relates to the compounds according to the invention for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular disorders, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic disorders and atherosclerosis.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • the present invention further relates to the use of the compounds according to the invention for the production of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular disorders, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic disorders and arteriosclerosis.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
  • the present invention further provides a method for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular diseases, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic diseases and atherosclerosis, using an effective amount of at least one of the compounds according to the invention ,
  • the compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned disorders.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
  • organic nitrates and NO donors such as sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-1, and inhaled NO;
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • PDE phosphodiesterases
  • Antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances;
  • Antihypertensive agents by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, mineralocorticides co-receptor antagonists and diuretics; and or
  • Lipid metabolism-altering agents by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR inhibitors alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists,
  • cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR inhibitors alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists,
  • Cholesterol absorption inhibitors lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, and lipoprotein (a) antagonists.
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, dabigatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • a thrombin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, dabigatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPIIb / IIIa antagonist, such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • a GPIIb / IIIa antagonist such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD No.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • LMW low molecular weight
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blocker, beta-receptor blocker, mineralocorticoid receptor - understood antagonists and diuretics.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-1-receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
  • the compounds of the invention are used in combination with a beta-receptor blocker, as exemplified and preferably Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Metiprolanol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol or Bucindolol administered.
  • a beta-receptor blocker as exemplified and preferably Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenol
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin AII antagonist, such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • an angiotensin AII antagonist such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist, such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • a mineralocorticoid receptor antagonist such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • the compounds of the present invention are used in combination with a loop diuretic such as furosemide, torasemide, bumetanide and piretanide with potassium sparing diuretics such as amiloride and triamterene with aldosterone antagonists such as spironolactone, potassium canrenoate and eplerenone and thiazide diuretics such as Hydrochlorothiazide, chlorthalidone, xipamide, and indapamide.
  • a loop diuretic such as furosemide, torasemide, bumetanide and piretanide
  • potassium sparing diuretics such as amiloride and triamterene with aldosterone antagonists such as spironolactone, potassium canrenoate and eplerenone and thiazide diuretics
  • Hydrochlorothiazide chlorthalidone
  • xipamide xipamide
  • indapamide indapamide
  • lipid metabolizing agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR alpha- , PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors and the lipoprotein (a) antagonists understood.
  • CETP inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • ACAT inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • MTP inhibitors MTP inhibitors
  • PPAR alpha- , PPAR gamma and / or PPAR delta agonists cholesterol absorption inhibitors
  • polymeric bile acid adsorbers bile acid rea
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as, for example and preferably, dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib or CETP vaccine (CETi-1).
  • a CETP inhibitor such as, for example and preferably, dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib or CETP vaccine (CETi-1).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214) ,
  • a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214) ,
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • statins such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • a squalene synthesis inhibitor such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as, for example and preferably, avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • an ACAT inhibitor such as, for example and preferably, avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR gamma agonist, such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR delta agonist, such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • a cholesterol absorption inhibitor such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
  • a lipase inhibitor such as, for example and preferably, orlistat.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist, such as by way of example and preferably gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • a lipoprotein (a) antagonist such as by way of example and preferably gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • compositions containing at least one compound of the invention are pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose, they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such as tablets (uncoated or coated Tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings, which control the release of the compound of the invention), tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (for example hard or soft gelatine capsules), dragees, granules, rapidly disintegrating in the oral cavity Pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • the parenteral administration can be done bypassing a resorption step (eg, intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or with involvement of resorption (eg, intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • a resorption step eg, intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • involvement of resorption eg, intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal.
  • par- enteral administration are suitable as application forms, inter alia, injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicaments including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or eye preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (eg plasters)
  • milk pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • compositions according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • adjuvants include, among others.
  • Excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • Stabilizers eg, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • Stabilizers eg, antioxidants such as
  • the dosage is about 0.001 to 2 mg / kg, preferably about 0.001 to 1 mg / kg of body weight.
  • HATU (1- [bis (dimethylamino) methylene] -1 H -1,3,3-triazolo [4,5-bpyridinium 3-oxide hexafluorophosphate]
  • LiHMD S lithium hexamethyldisilazide m multiplet
  • Device Type MS Waters (Micromass) Quattro Micro
  • Device type HPLC Agilent 1100 series
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Oven 50 ° C
  • Flow 2 ml / min
  • UV detection 210 nm.
  • Instrument MS Waters
  • instrument HPLC Waters (column Waters X-Bridge C18, 18 mm x 50 mm, 5 ⁇
  • eluent A water + 0.05% triethylamine
  • eluent B acetonitrile (ULC) + 0.05% triethylamine
  • flow 40 ml / min
  • UV detection DAD, 210 - 400 nm). respectively.
  • Instrument MS Waters
  • Instrument HPLC Waters (column Phenomenex Luna 5 ⁇ C18 (2) 100A, AXIA Tech 50 x 21.2 mm
  • eluent A water + 0.05% formic acid
  • eluent B acetonitrile (ULC) + 0.05% formic acid
  • gradient 0.0 min 95% A - 0.15 min 95% A - 8.0 min 5% A - 9.0 min 5% A
  • flow 40 ml / min
  • UV detection DAD, 210 - 400 nm).
  • the inventive Compounds in salt form for example as trifluoroacetate, formate or ammonium salt, if the compounds according to the invention contain a sufficiently basic or acidic functionality.
  • a salt can be converted into the corresponding free base or acid by various methods known to those skilled in the art. Salts may be less than or more than stoichiometric, especially in the presence of an amine or a carboxylic acid.
  • salts even substoichiometric, may always be present without their being recognizable by 'H-NMR and without any particular indication and labeling in the respective IUPAC names and structural formulas. All data in 'H NMR spectra indicate the chemical shifts ⁇ in ppm.
  • reaction mixture was mixed with water, the resulting precipitate was stirred for a further 30 min, filtered off and washed well with water and dried overnight under high vacuum.
  • the crude reaction mixture was further purified either directly after concentration in vacuo or after extractive workup by preparative HPLC.
  • Example 5A 50 g of ethyl 8- (cyclohexylmethoxy) -2-methylimidazo [1,2-a] pyridine-3-carboxylate (Example 5A, 158 mmol, 1 equivalent) was dissolved in 600 mL of dioxane, 790 mL of 2N aqueous sodium hydroxide solution ( 1.58 mol, 10 equivalents) and stirred at RT for 16 h. Then, 316 ml of 6 N aqueous hydrochloric acid were added and concentrated to about 1/5 of the total volume. The resulting solid was filtered off, washed with water and tert-butyl methyl ether and dried in vacuo. There were obtained 35 g (74% of theory) of the title compound.
  • Example 15A were suspended under argon in 4.2 l of 1,4-dioxane and washed successively with 135.4 g (539 mmol, purity 50%) of trimethylboroxine, 31.2 g (27 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and 78.3 g (566 mmol) of potassium carbonate are added and the mixture is stirred under reflux for 8 h.
  • Example 17A was used together with 19.44 g (93.91 mmol) of 2,6-difluorobenzylbromide and 61.20 g (187.83 mmol) of cesium carbonate in 1.18 L DMF and stirred at 60 ° C for 5 h. The contents of the flask were poured onto 6.4 L of 10% aqueous sodium chloride solution and extracted twice with ethyl acetate.
  • Example 20A was dissolved in 275 ml of THF / methanol (5/1), treated with 64.4 ml of 1 N aqueous lithium hydroxide solution and stirred at 40 ° C for 3.5 h. The mixture was acidified at 0 ° C with 6 N aqueous hydrochloric acid to about pH 4 and concentrated. The resulting solid was filtered off and washed with water and dried in vacuo. 4.77 g (98% of theory, purity about 93%) of the title compound were obtained.
  • Example 23A the example compounds shown in Table 1A were prepared by reacting hydrogen chloride in methanol with the corresponding, commercially available amino acids under the reaction conditions described:
  • Example 17A were initially charged in 122.3 ml of DMF and 1.23 ml (9.4 mmol) of 1-iodo-3 Added methyl-butane and 6.12 g (18.8 mmol) of cesium carbonate. It was stirred at 60 ° C for 40 min. The reaction mixture which had cooled to RT was admixed with 900 ml of water and stirred at RT for 1 h. The precipitated solid was filtered off, washed with water and dried under high vacuum. This gave 2.25 g (84% of theory) of the title compound.
  • Example 26A was initially charged in 157 ml of THF / methanol (5: 1), 37 ml (37 mmol) of 1N aqueous lithium hydroxide solution were added and the reaction mixture was stirred at RT over the weekend. It was then cooled to 0 ° C, acidified to pH 4 with 6 N aqueous hydrochloric acid and freed from the organic solvent on a rotary evaporator. The precipitated solid was filtered off, washed with water and dried under high vacuum. 1.64 g (80% of theory) of the title compound were obtained.
  • Patent: US5691336 Al, 1997 It was stirred overnight at RT and then treated with about 150 ml of water. The resulting solid was filtered off, well with water and with little Washed diethyl ether and dried in vacuo. 990 mg (84% of theory, purity 97%) of the title compound were obtained.
  • Table 1 The examples shown in Table 1 were prepared by reacting 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2-methylimidazo [1,2-a] pyridine-3-carboxylic acid (Example 3A) with the corresponding ones prepared as described above commercially available amines (1.0-1.5 equivalents) and 4-methylmorpholine (2-6 equivalents) was reacted under the reaction conditions described in General Procedure 1.
  • reaction solution was mixed with water, the resulting precipitate for 0.5-1.0 h stirred, filtered off and washed well with water and dried overnight under high vacuum.
  • the precipitate or reaction crude mixture was diluted (water / TFA) and further purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1%) TFA or 0.1% formic acid) and dried overnight under high vacuum.
  • the concentrated fractions were optionally taken up in dichloromethane and washed twice with saturated aqueous sodium bicarbonate solution.
  • the combined aqueous phases were reextracted twice with dichloromethane.
  • the combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated by rotary evaporation,
  • reaction solution was diluted with dichloromethane.
  • the reaction solution was then washed twice with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, once with water and once with aqueous saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated by rotary evaporation.
  • the residue was purified over a silica gel cartridge (eluent: cyclohexane / ethyl acetate gradient or dichloromethane / methanol gradient).
  • ⁇ 1.58-1.69 (m, 2H), 1.79-2.01 (m, 2H), 2.20-2.43 (m, 5H), 2.50 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.48-4.55 (m, 1H ), 5.34 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.25-7.7.33 (m, 1H), 7.61-7.72 (m, 1H), 8.28-8.36 (m, 2H).
  • Example 3A 750 mg of 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2-methylimidazo [1,2-a] pyridine-3-carboxylic acid
  • Example 3A (2.36 mmol, 1 equivalent) was initially charged in 15 ml of DMF and 2.24 g N- [(dimethylamino) (3H- [1,3,3-triazolo [4,5-b] pyridine-3-yloxy) methylidene] -N-methyl-methanaminium hexafluorophosphate (HATU, 5.89 mmol, 2.5 equiv.) And 1.03 ml N, N-diisopropylethylamine (0.76 g, 5.89 mmol, 2.5 equiv.).
  • Example 8 (2 g) was separated into the enantiomers by preparative separation on a chiral phase [column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 ⁇ m, 250 ⁇ 20 mm, eluent: ethanol, flow 15 ml / min, 45 ° C., detection: 220 nm] Yield: 0.96 g (97% purity, 99% ee)
  • Example 8 (2 g) was separated into the enantiomers by preparative separation on a chiral phase [column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 ⁇ m, 250 ⁇ 20 mm, eluent: ethanol, flow 15 ml / min, 45 ° C., detection: 220 nm] Yield: 1.06 g (97% purity, 99% ee)
  • Example 24 131 mg of methyl trans-4- ⁇ [( ⁇ 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2,6-dimethylimidazo [1,2-a] pyridin-3-yl ⁇ carbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexanecarboxylate
  • Example 24 (0.26 mmol, 1 equivalent) was dissolved in 5.5 ml of THF / methanol (5: 1), mixed with 1.28 ml of 1 N aqueous lithium hydroxide solution (1.28 mmol, 5 equivalents) and stirred at RT for 4 h. The mixture was adjusted to pH 4 under ice-cooling with 1 N aqueous hydrochloric acid and the organic solvent was evaporated.
  • reaction mixture was mixed with a little water and TFA and purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA). 160 mg (89% of theory, purity 92%) of the title compound were obtained.
  • the reaction solution was diluted with TFA and purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA).
  • the product-containing fractions were concentrated, the residue taken up in dichloromethane and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution.
  • the aqueous phase was extracted twice with dichloromethane.
  • the combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • reaction solution was diluted with water / TFA and purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% TFA.
  • the reaction solution was poured into about 20 ml of water and stirred for about 30 min.
  • the resulting solid was filtered off, washed well with water (200 ml) and a little DMF and dried under high vacuum.
  • the solid was purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with addition of 0.05% formic acid).
  • the concentrated fractions were taken up in dichloromethane and washed twice with saturated aqueous sodium bicarbonate solution.
  • the combined aqueous phases were extracted twice with dichloromethane.
  • the combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. 58 mg of the target compound (54% of theory, purity 92%) were obtained.
  • the reaction solution was purified by preparative HPLC (C18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid). The product fractions were concentrated. The residue was taken up in dichloromethane and washed twice with saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The combined aqueous phases were extracted twice with dichloromethane. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered, concentrated and lyophilized. There were obtained 71 mg of the target compound (73% of theory).
  • reaction mixture was acidified with 100 .mu.l of formic acid and purified by preparative HPLC (RP-C18, mobile phase: acetonitrile / water gradient with addition of 0.05% formic acid). There were obtained 67 mg (42% of theory) of the title compound.
  • Soluble guanylyl cyclase converts GTP to cGMP and pyrophosphate (PPi) upon stimulation.
  • PPi is detected by the method described in WO 2008/061626.
  • the signal generated in the test increases as the reaction progresses and serves as a measure of the sGC enzyme activity.
  • the enzyme can be characterized in a known manner, e.g. in terms of turnover rate, stimulability or Michaelis constant.
  • 29 ⁇ M enzyme solution (0-10 nM soluble guanylyl cyclase (prepared according to Hönicka et al., Journal of Molecular Medicine 77 (1999) 14-23) was dissolved in 50 mM TEA, 2 mM magnesium chloride, 0.1% BSA (fraction V ), 0.005% Brij 35, pH 7.5) in the microplate and 1 ⁇ of the stimulator solution (0-10 ⁇ 3-Morpholinosydnonimine, SIN-1, Merck in DMSO) added. The batch was incubated at RT for 10 min.
  • the enzyme reaction was started by adding 20 .mu. ⁇ substrate solution (1.25 mM guanosine 5'-triphosphate (Sigma) in 50 mM TEA, 2 mM magnesium chloride, 0.1% BSA (fraction V), 0.005% Brij 35, pH 7.5) and continuously luminometric measured.
  • substrate solution (1.25 mM guanosine 5'-triphosphate (Sigma) in 50 mM TEA, 2 mM magnesium chloride, 0.1% BSA (fraction V), 0.005% Brij 35, pH 7.5
  • B-2 Effect on recombinant guanylate cyclase reporter cell line
  • the cellular activity of the compounds of this invention is measured on a recombinant guanylate cyclase reporter cell line as described in F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005).
  • aorta is removed, removed from adherent tissue, divided into 1.5 mm wide rings and individually under a bias in 5 ml organ baths with 37 ° C warm, carbogen-gassed Krebs-Henseleit solution of the following composition (in each case mM): sodium chloride: 119; Potassium chloride: 4.8; Calcium chloride dihydrate: 1; Magnesium sulfate heptahydrate: 1.4; Potassium dihydrogen phosphate: 1.2; Sodium hydrogencarbonate: 25; Glucose: 10.
  • composition in each case mM: sodium chloride: 119; Potassium chloride: 4.8; Calcium chloride dihydrate: 1; Magnesium sulfate heptahydrate: 1.4; Potassium dihydrogen phosphate: 1.2; Sodium hydrogencarbonate: 25; Glucose: 10.
  • the force of contraction is detected with Statham UC2 cells, amplified and digitized via A / D converter (DAS-1802 HC, Keithley Instruments Munich) and registered in parallel on a chart recorder.
  • a / D converter DAS-1802 HC, Keithley Instruments Munich
  • phenylephrine is added cumulatively to the bath in increasing concentration.
  • the substance to be examined is added in each subsequent course in increasing dosages and the height of the contraction is compared with the height of the contraction achieved in the last predistortion. This is used to calculate the concentration required to reduce the level of the control value by 50% (IC50 value).
  • the standard application volume is 5 ⁇ , the DMSO content in the bath solution corresponds to 0.1%.
  • the system consists of 3 main components:
  • Implantable transmitters Physiotel® telemetry transmitters
  • Receivers Physiotel® receivers
  • a multiplexer DI Data ExchangeMatrix
  • Data acquisition computer are connected.
  • the telemetry system allows a continuous recording of blood pressure heart rate and body movement on awake animals in their habitual habitat. animal material
  • the experimental animals are kept individually in macroion cages type 3 after transmitter implantation. You have free access to standard food and water.
  • the day - night rhythm in the experimental laboratory is changed by room lighting at 6:00 in the morning and at 19:00 in the evening.
  • the TAH PA - C40 telemetry transmitters are surgically implanted into the experimental animals under aseptic conditions at least 14 days before the first trial.
  • the animals so instrumented are repeatedly used after healing of the wound and ingrowth of the implant.
  • the fasting animals are anesthetized with pentobabital (Nembutal, Sanofi: 50 mg / kg i.p.) and shaved and disinfected on the ventral side.
  • pentobabital Nembutal, Sanofi: 50 mg / kg i.p.
  • the system's liquid-filled measuring catheter above the bifurcation is inserted cranially into the descending aorta and secured with tissue adhesive (VetBonD TM, 3M).
  • the transmitter housing is fixed intraperitoneally to the abdominal wall musculature and the wound is closed in layers.
  • an antibiotic is administered for infection prevention (Tardomyocel COMP Bayer 1ml / kg s.c.)
  • a solvent-treated group of animals is used as a control.
  • test procedure The existing telemetry measuring device is configured for 24 animals. Each trial is registered under a trial number (VYear month day).
  • the instrumented rats living in the plant each have their own receiving antenna (1010 receivers, DSI).
  • the implanted transmitters can be activated externally via a built-in magnetic switch. They will be put on the air during the trial run.
  • the emitted signals can be recorded online by a data acquisition system (Dataquest TM A.R.T. for Windows, DSI) and processed accordingly.
  • the storage of the data takes place in each case in a folder opened for this purpose which carries the test number. In the standard procedure duration is measured over 10 seconds
  • SBP Systolic blood pressure
  • MAP Arterial mean pressure
  • the measured value acquisition is repeated computer-controlled in 5-minute intervals.
  • the absolute value of the source data is corrected in the diagram with the currently measured barometric pressure (Ambient Pressure Reference Monitor, APR-1) and stored in individual data. Further technical details can be found in the extensive documentation of the manufacturer (DSI).
  • test substances will take place at 9 o'clock on the day of the experiment. Following the application, the parameters described above are measured for 24 hours.
  • the collected individual data are sorted with the analysis software (DATAQUEST TM ART TM ANALYSIS).
  • the blank value is assumed here 2 hours before application, so that the selected data record covers the period from 7:00 am on the day of the experiment to 9:00 am on the following day.
  • the data is smoothed over a presettable time by averaging (15 minutes average) and transferred as a text file to a disk.
  • the presorted and compressed measured values are transferred to Excel templates and displayed in tabular form.
  • the filing of the collected data takes place per experiment day in a separate folder that bears the test number. Results and test reports are sorted in folders and sorted by paper.
  • the mixture of compound of the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
  • a pressing force of 15 kN is used as a guideline for the compression.
  • Composition 1000 mg of the compound of the invention, 1000 mg of ethanol (96%), 400 mg of Rhodigel ® (xanthan gum of the firm FMC, Pennsylvania, USA) and 99 g of water.
  • a single dose of 100 mg of the compound of the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
  • the rhodigel is suspended in ethanol, the compound according to the invention is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the completion of the swelling of Rhodigels is stirred for about 6 h.
  • the compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention. iv -Solution:
  • the compound of the invention is dissolved in a concentration below saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%).
  • a physiologically acceptable solvent e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%.
  • the resulting solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-3-carboxamide der Formel (I) in welcher R3 für eine Gruppe der Formel steht, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen.

Description

CARBOXY-SUBSTITUIERTE IMIDAZO[1 ,2-A]PYRIDINCARBOXAMIDE UND IHRE VERWENDUNG ALS STIMULATOREN DER LÖSLICHEN GUANYLATCYCLASE
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte Imidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen.
Eines der wichtigsten zellulären Übertragungssysteme in Säugerzellen ist das cyclische Guanosin- monophosphat (cGMP). Zusammen mit Stickstoffmonoxid (NO), das aus dem Endothel freigesetzt wird und hormonelle und mechanische Signale überträgt, bildet es das NO/cGMP-System. Die Guanylatcyclasen katalysieren die Biosynthese von cGMP aus Guanosintriphosphat (GTP). Die bisher bekannten Vertreter dieser Familie lassen sich sowohl nach strukturellen Merkmalen als auch nach der Art der Liganden in zwei Gruppen aufteilen: Die partikulären, durch natriuretische Peptide stimulierbaren Guanylatcyclasen und die löslichen, durch NO stimulierbaren Guanylatcyclasen. Die löslichen Guanylatcyclasen bestehen aus zwei Untereinheiten und enthalten höchst- wahrscheinlich ein Häm pro Heterodimer, das ein Teil des regulatorischen Zentrums ist. Dieses hat eine zentrale Bedeutung für den Aktivierungsmechanismus. NO kann an das Eisenatom des Häms binden und so die Aktivität des Enzyms deutlich erhöhen. Hämfreie Präparationen lassen sich hingegen nicht durch NO stimulieren. Auch Kohlenmonoxid (CO) ist in der Lage, an das Eisen- Zentralatom des Häms zu binden, wobei die Stimulierung durch CO deutlich geringer ist als die durch NO.
Durch die Bildung von cGMP und der daraus resultierenden Regulation von Phosphodiesterasen, Ionenkanälen und Proteinkinasen spielt die Guanylatcyclase eine entscheidende Rolle bei unterschiedlichen physiologischen Prozessen, insbesondere bei der Relaxation und Proliferation glatter Muskelzellen, der Plättchenaggregation und -adhäsion, der neuronalen Signalübertragung sowie bei Erkrankungen, welche auf einer Störung der vorstehend genannten Vorgänge beruhen. Unter pathophysiologischen Bedingungen kann das NO/cGMP-System supprimiert sein, was zum Beispiel zu Bluthochdruck, einer Plättchenaktivierung, einer vermehrten Zellproliferation, endothelialer Dysfunktion, Atherosklerose, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Thrombosen, Schlaganfall und sexueller Dysfunktion führen kann. Eine auf die Beeinflussung des cGMP-Signalweges in Organismen abzielende NO-unabhängige Behandlungsmöglichkeit für derartige Erkrankungen ist aufgrund der zu erwartenden hohen Effizienz und geringen Nebenwirkungen ein vielversprechender Ansatz.
Zur therapeutischen Stimulation der löslichen Guanylatcyclase wurden bisher ausschließlich Verbindungen wie organische Nitrate verwendet, deren Wirkung auf NO beruht. Dieses wird durch Biokonversion gebildet und aktiviert die lösliche Guanylatcyclase durch Angriff am Eisen-Zentralatom des Häms. Neben den Nebenwirkungen gehört die Toleranzentwicklung zu den entscheidenden Nachteilen dieser Behandlungsweise.
In den letzten Jahren wurden einige Substanzen beschrieben, die die lösliche Guanylatcyclase direkt, d.h. ohne vorherige Freisetzung von NO stimulieren, wie beispielsweise 3-(5'-Hydroxy- methyl-2'-furyl)-l-benzylindazol [YC-1 ; Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Mülsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681], Fettsäuren [Goldberg et al., J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279], Diphenyliodonium-hexafluorphosphat [Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307], Iso- liquiritigenin [Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587] sowie verschiedene substituierte Pyrazol-Derivate (WO 98/16223).
Unter anderem in EP 0 266 890-A1, WO 89/03833-A1, JP 01258674-A [vgl. Chem. Abstr. 112: 178986], WO 96/34866-A1, EP 1 277 754-A1, WO 2006/015737-A1, WO 2008/008539-A2, WO 2008/082490-A2, WO 2008/134553-Al, WO 2010/030538-A2 und WO 2011/113606-Al sind verschiedene Imidazo[l,2-a]pyridin-Derivate beschrieben, die zur Behandlung von Erkrankungen verwendet werden können.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Substanzen, die als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase wirken, und als solche zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten geeignet sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A für CH2, CD2 oder CH(CH3) steht,
R für (C4-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl steht, wobei (C4-C6)-Alkyl bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein kann, wobei (C3-Cv)-Cycloalkyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl und (Ci-C i)-Alkyl substituiert sein kann, und wobei Phenyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C i)-Alkyl, (Ci-C i)-Alkoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann,
R2 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl, Cyclopropyl, Monofluormethyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl steht,
R3 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, für eine Bindung oder (Ci-C i)-Alkandiyl steht, worin (Ci-C i)-Alkandiyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, Hydroxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, für eine Bindung oder (Ci-C4)-Alkandiyl steht, worin (Ci-C4)-Alkandiyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, Hydroxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Phenyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy, (Ci-C i)-Alkoxy, Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy substituiert sein kann, worin Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten Halogen substituiert sein können, worin (C3-Cv)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C i)-Alkyl und (C1-C4)- Alkoxy substituiert sein kann, und worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy und (Ci-C4)-Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R8 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder
R7 und R8 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 7-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein können,
R9 für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl steht, R10 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, R11 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, m für 1 , 2 oder 3 steht, n für 0, 1 oder 2 steht, für Wasserstoff steht, R5 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, (C2-C4)-Alkinyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder (Ci-C i)-Alkoxy steht,
R6 für Wasserstoff oder Halogen steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A für CH2, CD2 oder CH(CH3) steht,
R1 für (C4-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Pyridyl oder Phenyl steht, wobei (C4-Ce)-Alkyl bis zu sechsmal mit Fluor substituiert sein kann, wobei (C3-Cv)-Cycloalkyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl und (Ci-C i)-Alkyl substituiert sein kann, wobei Pyridyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl und (Ci-C i)-Alkyl substituiert sein kann, und wobei Phenyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C i)-Alkyl, (Ci-C i)-Alkoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann,
R2 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl, Cyclopropyl, Monofluormethyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl steht,
R3 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
L1A für eine Bindung oder (Ci-C4)-Alkandiyl steht, worin (Ci-C4)-Alkandiyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, Hydroxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
L1B für eine Bindung oder (G-C4)-Alkandiyl steht, worin (Ci-C4)-Alkandiyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, Hydroxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
L1C für eine Bindung oder (Ci-C4)-Alkandiyl steht, worin (Ci-C4)-Alkandiyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, Hydroxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, R7 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Phenyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy, (Ci-C i)-Alkoxy, Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy substituiert sein kann, worin Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten Halogen substituiert sein können, worin (C3-Cv)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C i)-Alkyl und (C1-C4)- Alkoxy substituiert sein kann, und worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy und (Ci-C4)-Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R8 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder
R7 und R8 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 7-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein können, R9 für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl steht,
R10 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, R11 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, m für 1 , 2 oder 3 steht, n für 0, 1 oder 2 steht, R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci- C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C2-C4)-Alkinyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-
C4)-Alkoxy, Amino, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
R6 für Wasserstoff oder Halogen steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon- säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin. Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atrop isomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Dia- stereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an achiraler bzw. chiraler Phase.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie 2H (Deuterium), 3H (Tritium), 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 123I, 124I, 129I und 131I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff- Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H- oder 14C- Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie bei- spielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungs- beispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" bezeichnet hierbei Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, 1 -Methylpropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, 1- Ethylpropyl, 1 -Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, n-Hexyl, 1 -Methylpentyl, 2- Methylpentyl, 3 -Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1 -Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl.
Cycloalkyl bzw. Carbocyclus steht in Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Alkylrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Ring- Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Alkenyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer oder zwei Doppelbindungen. Bevorzugt ist ein linearer oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, Isopropenyl und n-But-2-en-l-yl.
Alkinyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Ethinyl, n-Prop-l-in-l-yl, n-Prop-2-in-l-yl, n-But-2-in- 1 -yl und n-But-3-in-l-yl.
Alkandiyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten divalenten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylen, 1,2- Ethylen, Ethan-l,l-diyl, 1,3-Propylen, Propan-l,l-diyl, Propan-l,2-diyl, Propan-2,2-diyl, 1,4- Butylen, Butan- 1,2-diyl, Butan-l,3-diyl und Butan-2,3-diyl.
Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, 1 -Methylpropoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy und tert.-Butoxy.
Alkylsulfonyl steht in Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Sulfonylgruppe gebunden ist. Beispielhaft und vorzugsweise seinen genannt: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, iso-Propylsulfonyl, n-Butylsulfonyl und tert.-Butylsulfonyl.
Ein 4- bis 7-gliedriger Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Heterocyclus mit insgesamt 4 bis 7 Ringatomen, der ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO und/oder SO2 enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Azetidinyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Thiolanyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydro- pyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Hexahydroazepinyl und Hexahydro-l,4-diazepinyl. Bevorzugt sind Azetidinyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl und Morpholinyl.
Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit insgesamt 5 oder 6 Ringatomen, der bis zu drei gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Iso- thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl und Triazinyl.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor. In der Formel der Gruppe, für die R3 bzw. R1 stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, an dem das Zeichen * und # steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH2-Gruppe, sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem jeweils bezeichneten Atom, an das R3 bzw. R1 gebunden ist.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" ein Hemmen, Verzögern, Aufhalten, Lindern, Abschwächen, Einschränken, Verringern, Unterdrücken, Zurückdrängen oder Heilen einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung, der Entfaltung, des Verlaufs oder des Fortschreitens solcher Zustände und/oder der Symptome solcher Zustände. Der Begriff "Therapie" wird hierbei als synonym mit dem Begriff "Behandlung" verstanden. Die Begriffe "Prävention", "Prophylaxe" oder "Vorbeugung" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung synonym verwendet und bezeichnen das Vermeiden oder Vermindern des Risikos, eine Krankheit, ein Leiden, eine Erkrankung, eine Verletzung oder eine gesundheitliche Störung, eine Entfaltung oder ein Fortschreiten solcher Zustände und/oder die Symptome solcher Zustände zu bekommen, zu erfahren, zu erleiden oder zu haben.
Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für CH2 steht, R1 für (C4-C6)-Cycloalkyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus Fluor und Chlor substituiert sein kann,
R2 für Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht, eine Gruppe der Formel
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
L 1A
eine Bindung oder (Ci-C i)-Alkandiyl steht, worin (Ci-C i)-Alkandiyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy und (Ci-C i)-Alkyl substituiert sein kann, L1B für eine Bindung oder (Ci-C i)-Alkandiyl steht, worin (Ci-C i)-Alkandiyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy und (Ci-C i)-Alkyl substituiert sein kann,
R7 für Wasserstoff, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Phenyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl und Phenyl substituiert sein kann, worin Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Fluor und Chlor substituiert sein kann, und worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Cyano substituiert sein kann,
R8 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
R9 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
R10 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R11 für Wasserstoff oder Methyl steht, m für 1 , 2 oder 3 steht, n für 0, 1 oder 2 steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl oder Ethyl steht, R6 für Wasserstoff steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher A für CH2 steht,
R1 für eine Phenyl-Gruppe der Formel
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an A steht, und
R12, R13 und R14 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor oder Chlor stehen, mit der Maßgabe, dass mindestens zwei der Reste R12, R13, R14 von Wasserstoff verschieden sind, für Methyl steht, für eine Gruppe der Formel
steht, wobei * für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
L1A für eine Bindung oder (Ci-C i)-Alkandiyl steht,
L1B für eine Bindung oder (Ci-C i)-Alkandiyl steht,
R7 für Wasserstoff, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl oder Phenyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus Fluor und Trifluormethyl substituiert sein kann, und worin Phenyl mit 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus Fluor und Chlor substituiert sein kann für Wasserstoff oder Methyl steht, für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
R für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, R6 für Wasserstoff steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher A für CH2, CD2 oder CH(CH3) steht,
R1 für (C4-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Pyridyl oder Phenyl steht, wobei (C4-C6)-Alkyl bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein kann, wobei (C3-Cv)-Cycloalkyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl und (Ci-C i)-Alkyl substituiert sein kann, wobei Pyridyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl und (Ci-C i)-Alkyl substituiert sein kann, und wobei Phenyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C i)-Alkyl, (Ci-C i)-Alkoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann,
R 2 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl, Cyclopropyl, Monofluormethyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl steht, eine Gruppe der Formel
steht, wobei für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, für eine Bindung oder (G-C^-Alkandiyl steht, worin (G-C4)-Alkandiyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, Hydroxy und (G-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, für eine Bindung oder (Ci-C4)-Alkandiyl steht, worin (G-C4)-Alkandiyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, Hydroxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, für eine Bindung oder (Ci-C4)-Alkandiyl steht, worin (Ci-C4)-Alkandiyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, Hydroxy und (G-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, für (Ci-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Difluormethoxy und Trifluormethoxy substituiert ist, worin Benzyloxy mit 1 oder 2 Substituenten Halogen substituiert ist, für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl steht, für Wasserstoff oder (Ci-C i)-Alkyl steht, für Wasserstoff oder (Ci-C i)-Alkyl steht, für Wasserstoff oder (G-C4)-Alkyl steht, für Wasserstoff oder (Ci-C i)-Alkyl steht, für 1 , 2 oder 3 steht, n für 0, 1 oder 2 steht, R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci- C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C2-C4)-Alkinyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci- C4)-Alkoxy, Amino, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
R6 für Wasserstoff oder Halogen steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher A für CH2 steht,
R1 für (C4-C6)-Cycloalkyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus Fluor und Chlor substituiert sein kann, R2 für Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht, eine Gruppe der Formel steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
L1A für eine Bindung oder (Ci-C i)-Alkandiyl steht, worin (Ci-C i)-Alkandiyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy und (Ci-C i)-Alkyl substituiert sein kann,
L1B für eine Bindung oder (Ci-C i)-Alkandiyl steht, worin (Ci-C i)-Alkandiyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy und (Ci-C i)-Alkyl substituiert sein kann,
R7 für (Ci-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert ist,
R8 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
R9 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl oder Ethyl steht,
R6 für Wasserstoff steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für CH2 steht, für eine Phenyl-Gruppe der Formel
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an A steht, und
R12, R13 und R14 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor oder Chlor stehen, mit der Maßgabe, dass mindestens zwei der Reste R12, R13, R14 von Wasserstoff verschieden sind, für Methyl steht, für eine Gruppe der Formel steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, L1A für eine Bindung oder Methandiyl steht, L1B für eine Bindung oder Methandiyl steht, R7 für (Ci-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert ist, R8 für Wasserstoff oder Methyl steht, R9 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, für Wasserstoff steht, R5 für Wasserstoff, Chlor oder Methyl steht, R6 für Wasserstoff steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher A für CH2, CD2 oder CH(CH3) steht,
R1 für (C4-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Pyridyl oder Phenyl steht, wobei (C4-Ce)-Alkyl bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein kann, wobei (C3-Cv)-Cycloalkyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl und (Ci-C i)-Alkyl substituiert sein kann, wobei Pyridyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl und (Ci-C i)-Alkyl substituiert sein kann, und wobei Phenyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C i)-Alkyl, (Ci-C i)-Alkoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann,
R2 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl, Cyclopropyl, Monofluormethyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl steht,
R3 für eine Gruppe der Formel
für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, L1C für eine Bindung oder (Ci-C i)-Alkandiyl steht, worin (Ci-C i)-Alkandiyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, Hydroxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
R9 für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl steht,
R15 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
R16 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, (C2-C4)-Alkinyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, steht,
R6 für Wasserstoff oder Halogen steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher A für CH2 steht,
R1 für (C4-C6)-Cycloalkyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus Fluor und Chlor substituiert sein kann,
R2 für Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht, R3 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, L1C für eine Bindung steht, R9 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, R15 für Wasserstoff steht, R16 für Wasserstoff steht, R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Monofluomietyl, Difluonnethyl, Trifluormethyl, Methyl oder Ethyl steht,
R6 für Wasserstoff steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Fonnel (I), in welcher A für CH2 steht, R1 für eine Phenyl-Gruppe der Fonnel
steht, wobei # für die Anknüpfstelle an A steht, und
R12, R13 und R14 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor oder Chlor stehen, mit der Maßgabe, dass mindestens zwei der Reste R12, R13, R14 von Wasserstoff verschieden sind,
R2 für Methyl steht,
R3 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
L1C für eine Bindung steht,
R9 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
R15 für Wasserstoff steht,
R16 für Wasserstoff steht, R4 für Wasserstoff steht, R5 für Wasserstoff, Chlor oder Methyl steht, R6 für Wasserstoff steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher in welcher
A für CH2, CD2 oder CH(CH3) steht,
R1 Phenyl steht, wobei Phenyl mit Methoxy oder Ethoxy substituiert ist und wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C i)-Alkyl Difluormethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann, für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl, Cyclopropyl, Monofluormethyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl steht, eine Gruppe der Formel
steht, wobei für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
L1A für eine Bindung oder (Ci-C4)-Alkandiyl steht, worin (Ci-C4)-Alkandiyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, Hydroxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
L1B für eine Bindung oder (Ci-C4)-Alkandiyl steht, worin (Ci-C4)-Alkandiyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, Hydroxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
L1C für eine Bindung oder (Ci-C4)-Alkandiyl steht, worin (Ci-C4)-Alkandiyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, Hydroxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
R7 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Phenyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy substituiert sein kann, worin Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten Halogen substituiert sein können, worin (C3-C7)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl und (C1-C4)- Alkoxy substituiert sein kann, und worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy und (Ci-C4)-Alkylsulfonyl substituiert sein können, für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, R7 und R8 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 7-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (G-C4)-Alkyl substituiert sein können,
R9 für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl steht,
R10 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, R11 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
R15 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
R16 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, m für 1 , 2 oder 3 steht, n für 0, 1 oder 2 steht, R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Monofluormethyl, Difluomiethyl, Trifluormethyl, (G- C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C2-C4)-Alkinyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci- C4)-Alkoxy, Amino, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, R6 für Wasserstoff oder Halogen steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher A für CH2 steht, R1 Phenyl steht, wobei Phenyl mit Methoxy oder Ethoxy substituiert ist und wobei Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor oder Chlor substituiert sein kann, R2 für Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht, R3 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
L1A für eine Bindung oder (Ci-C i)-Alkandiyl steht, worin (Ci-C i)-Alkandiyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy und (Ci-C i)-Alkyl substituiert sein kann,
L1B für eine Bindung oder (Ci-C4)-Alkandiyl steht, worin (Ci-C4)-Alkandiyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy und (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein kann, für eine Bindung steht, R7 für Wasserstoff, Trifluormethyl, (Ci-Ce)-Alkyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Phenyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl und Phenyl substituiert sein kann, worin Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Fluor und Chlor substituiert sein kann, und worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Cyano substituiert sein kann,
R8 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
R9 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
R10 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R11 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R15 für Wasserstoff steht,
R16 für Wasserstoff steht, m für 1 steht, n für 1 steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Monofluormethyl, Difluomiethyl, Trifluormethyl, Methyl oder Ethyl steht,
R6 für Wasserstoff steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher A für CH2 steht, R1 für eine Phenyl-Gruppe der Formel
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an A steht, und
R14 für Methoxy steht,
R12 für Wasserstoff oder Fluor steht, und
R13 für Fluor steht, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R12 und R13 von Wasserstoff verschieden ist,
R2 für Methyl steht,
R3 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, L1A für eine Bindung oder Methandiyl steht, L1B für eine Bindung oder Methandiyl steht, L1C für eine Bindung steht,
R7 für Wasserstoff, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl oder Phenyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus Fluor und Trifluormethyl substituiert sein kann, und worin Phenyl mit 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus Fluor und Chlor substituiert sein kann
R8 für Wasserstoff oder Methyl steht, R9 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, R10 für Wasserstoff oder Methyl steht, R11 für Wasserstoff oder Methyl steht, R1? für Wasserstoff steht, R16 für Wasserstoff steht, m für 1 steht, n für 1 steht, R4 für Wasserstoff steht, R5 für Wasserstoff, Chlor oder Methyl steht, R6 für Wasserstoff steht, sowie ihre TV-Oxide, Salze, Solvate, Salze der jV-Oxide und Solvate der jV-Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für eine Phenyl-Gruppe der Formel
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an A steht, und R12, R13 und R14 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor oder Chlor stehen, mit der Maßgabe, dass mindestens zwei der Reste R12, R13, R14 von Wasserstoff verschieden sind, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der jV-Oxide und Solvate der jV-Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für eine Phenyl-Gruppe der Formel steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an A steht, und
R14 für Methoxy steht,
R12 für Wasserstoff oder Fluor steht, und
RLl für Fluor steht, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R12 und R13 von Wasserstoff verschieden ist,
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R2 für Methyl steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Fonnel (I), in welcher
R3 für eine Gruppe der Formel steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
L 1A eine Bindung steht, und
L1B für eine Bindung steht,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R3 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
L1C für eine Bindung steht,
R9 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
R15 für Wasserstoff steht,
R16 für Wasserstoff steht,
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R3 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei * für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
L1A für eine Bindung steht, und
L1B für (Ci-C4)-Alkandiyl steht, sowie ihre jV-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der jV-Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R3 für eine Gruppe der Formel steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
L1A für (Ci-C4)-Alkandiyl steht, und
L1B für (Ci-C4)-Alkandiyl steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), welcher
R3 für eine Gruppe der Formel
R7 für (Ci-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert ist,
R8 für Wasserstoff oder Methyl steht,
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), welcher R eine Grappe der Formel
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, und
R9 für Methyl, Ethyl oder Wasserstoff steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R4 für Wasserstoff steht, und
R6 für Wasserstoff steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im Einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombina- tionen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)
in welcher A, R , R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und T1 für (Ci-C4)-Alkyl oder Benzyl steht, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base oder Säure
Carbonsäure der Formel (III)
in welcher A, R , R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und diese in der Folge in einem inerten Lösungsmittel unter Amidkupplungsbedmgungen mit einem Amin der Formel (IV- A) oder (IV-B)
(IV-B) umsetzt und die resultierende Verbindung der Formel (V-A) oder (V-B),
(V-A)
(V-B) in welcher A, n, R1, R2, R4, R5, R6, L1A, L1B, R7 und R8 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und T für (Ci-C6)-Alkyl steht, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base oder Säure zu einer Carbonsäure der Formel (VI-A) oder (VI-B) (III-B) in welcher R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel unter Amidkupplungsbedmgungen mit einem Amin der Formel (IV- A) oder (IV-B) zu einer Verbindung der Formel (V-C) oder (V-D)
(V-C)
(V-D) in welcher n, R2, R4, R5, R6, L1A, L1B, R7 und R8 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und
T2 für (Ci-C6)-Alkyl steht, umsetzt, von dieser im Folgenden nach den dem Fachmann bekannten Methoden die Benzylgrappe abspaltet und die resultierenden Verbindungen der Formel (VII- A) oder (VII-B),
(VII-A)
(VII-B) in welcher n, R2, R4, R5, R6, L1A, L1B, R7 und R8 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und
T2 für (Ci-C6)-Alkyl steht, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (VIII)
R-— A.
X (VIII), in welcher A und R1 die oben angegebene Bedeutung hat und
X1 für eine geeignete Abgangsgrappe, insbesondere Chlor, Brom, Iod, Mesylat, Triflat oder Tosylat steht, umsetzt und die daraus resultierenden Verbindungen (V-A) oder (V-B)
(V-A)
(V-B) in welcher A, R1, R2, R4, R5, R6, L1A, L1B, R7 und R8 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und
T2 ffir (Ci-C6)-Alkyl steht, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base oder Säure zu einer Carbonsäure der Formel (VI-A) oder (VI-B)
(VI-B) umsetzt, und die resultierenden Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt. Die Verbindungen der Formeln (V-A), (V-B), (V-C), (V-D), (VI-A) und (VI-B) bilden eine Teilmenge der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I).
Die beschriebenen Herstellverfahren können durch das folgende Syntheseschemata (Schema 1) beispielhaft verdeutlicht werden: Schema 1 :
[a): Lithiumhydroxid, THF/Methanol/ H20, RT; b): TBTU, 4-Methylmorpholin, DMF, RT; c): Lithiumhydroxid, THF/H20, RT]. Die Verbindungen der Formel (IV) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (III-A) + (IV- A) ->■ (V-A) und (III-A) + (IV-B) ->■ (V-B) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrof ran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Essigsäureethylester, Acetonitril, Pyridin, Dimethylsulfoxid, NN-Dimethylformamid, NN-Dimethylacetamid, NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder N-Methylpyrrolidon (NMP). Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Gemische dieser Lösungsmittel.
Als Kondensationsmittel für die Amidbildung in den Verfahrensschritte (ΠΙ-Α) + (IV- A)—> (V-A) und (ΠΙ-Α) + (IV-B) -^- (V-B) eignen sich beispielsweise Carbodiimide wie NN'-Diethyl-, NN- Dipropyl-, NN'-Diisopropyl-, NN'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder N-(3-Dimethylaminopro- pyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), Phosgen-Derivate wie NN'-Carbonyldiimidazol (CDI), 1 ,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.- Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl- 1 ,2-dihydrochinolin, oder Isobutylchlorformiat, Propanphosphonsäureanhydrid (T3P), 1-Chlor- NN,2-trimethylpropl-en-l-amin, Cyanophosphonsäurediethylester, Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)- phosphorylchlorid, Benzotriazol- 1 -yloxy-tris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorphosphat, Benzotriazol-1 -yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium-hexafluorphosphat (PyBOP), 0-(Benzotriazol- 1 -yl)-NNN',N'-tetramethyluronium-tetrafluorborat (TBTU), 0-(Benzotriazol- 1 -yl)-N,N,N',N- tetramethyluronium-hexafluorphosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l-(2H)-pyridyl)-l,l,3,3-tetramethyl- uronium-tetrafluorborat (TPTU), 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N,NN',N'-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (HATU) oder 0-(lH-6-Chlorbenzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluronium— tetrafluorborat (TCTU), gegebenenfalls in Kombination mit weiteren Hilfsstoffen wie 1-Hydroxy- benzotriazol (HOBt) oder N-Hydroxysuccinimid (HOSu), sowie als Basen Alkalicarbonate, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin oder NN-Diisopropylethylamin. Bevorzugt wird TBTU in Verbindung mit N-Methylmorpholin, HATU in Verbindung mit NN- Diisopropylethylamin oder l-Chlor-NN,2-trimethylprop-l-en-l amin verwendet.
Die Kondensationen (III-A) + (IV-A) -> (V-A) und (ΠΙ-Α) + (IV-B) -> (V-B) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +100°C, bevorzugt bei 0°C bis +60°C durchge- führt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Alternativ kann die Carbonsäure der Formel (ΠΙ-Α) auch zunächst in das entsprechende Carbonsäurechlorid überführt werden und dieses dann direkt oder in einer separaten Umsetzung mit einem Amin der Formel (IV-A) oder (IV-B) zu den erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden. Die Bildung von Carbonsäurechloriden aus Carbonsäuren erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden, beispielsweise durch Behandlung mit Thionylchlorid, Sulfurylchlorid oder Oxalylchlorid in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise in Gegenwart von Pyridin, sowie optional unter Zusatz von Dimethylformamid, optional in einem geeigneten inerten Lösemittel. Die Hydrolyse der Ester-Gruppe T1 der Verbindungen der Formel (II) erfolgt nach üblichen Methoden, indem man die Ester in inerten Lösungsmitteln mit Säuren oder Basen behandelt, wobei bei letzterem die zunächst entstehenden Salze durch Behandeln mit Säure in die freien Carbonsäuren überführt werden. Im Falle der tert.-Butylester erfolgt die Esterspaltung bevorzugt mit Säuren. Im Falle der Benzylester erfolgt die Esterspaltung bevorzugt hydrogenolytisch mit Palladium auf Aktivkohle oder Raney-Nickel.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich für diese Reaktion Wasser oder die für eine Esterspaltung üblichen organischen Lösungsmittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, oder tert.-Butanol, oder Ether wie Diethylether, Tetrahydro- furan, 2-Methyltetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Dichlormethan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Im Falle einer basischen Ester-Hydrolyse werden bevorzugt Gemische von Wasser mit Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol und/oder Ethanol eingesetzt.
Als Basen für die Ester-Hydrolyse sind die üblichen anorganischen Basen geeignet. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natrium-, Lithium-, Kalium- oder Bariumhydroxid, oder Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat. Besonders bevorzugt sind Natrium- oder Lithiumhydroxid.
Als Säuren eignen sich für die Esterspaltung im Allgemeinen Schwefelsäure, Chlorwasserstoff/ Salzsäure, Bromwasserstoff/Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure oder deren Gemische gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser. Bevorzugt sind Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure im Falle der tert.-Butylester und Salzsäure im Falle der Methylester.
Die Esterspaltung erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt bei +0°C bis +50°C. Die genannten Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man jeweils bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (VII- A) + (VIII) ->■ (V-A) und (VII-B) + (VIII) ->■ (V-B) sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydro- furan, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon, Essigsäureethylester, Acetonitril, NN-Dimethylformamid, NN- Dimethylacetamid, Dimethyl-sulfoxid, NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methyl- pyrrolidon (ΝΜΡ) oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid verwendet.
Als Basen für den Verfahrensschritt (VII-A) + (VIII) -> (V-A) und (VII-B) + (VIII) -> (V-B) eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- hydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkali- carbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat gegebenenfalls unter Zusatz eines Alkaliiodids wie beispielsweise Natriumiodid oder Kaliumiodid, Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Natrium- oder Kalium- tert.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Natriumamid, Lithium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder organische Amine wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, NN-Diisopropylethylamin, Pyridin, 4- (NN-Dimethylamino)-pyridin (DMAP), l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,8-Diaza- bicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder l,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO®). Bevorzugt wird Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat oder Natriummethanolat verwendet. Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +120°C, bevorzugt bei +20°C bis +80°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar).
Gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen - wie insbesondere Amino-, Hydroxy- und Carboxylgruppen - können bei den zuvor beschriebenen Verfahrensschritten, falls zweckmäßig oder erforderlich, auch in temporär geschützter Form vorliegen. Die Einführung und Entfernung solcher Schutzgruppen erfolgt hierbei nach üblichen Methoden [siehe z.B. T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999; M. Bodanszky und A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer- Verlag, Berlin, 1984]. Bei Vorhandensein mehrerer geschützter Gruppen kann deren Wiederfreisetzung gegebenenfalls simul- tan in einer Eintop f-Reaktion oder auch in separaten Reaktionsschritten vorgenommen werden.
Als Amino- Schutzgruppe wird bevorzugt tert. -Butoxycarbonyl (Boc) oder Benzyloxycarbonyl (Z) verwendet. Als Schutzgruppe für eine Hydroxy- oder Carboxyl-Funktion wird vorzugsweise tert.- Butyl oder Benzyl eingesetzt. Die Abspaltung dieser Schutzgruppen wird nach üblichen Methoden, vorzugsweise durch Reaktion mit einer starken Säure wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Trifluoressigsäure in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Diethylether, Dichlormethan oder Essigsäure durchgeführt; gegebenenfalls kann die Abspaltung auch ohne ein zusätzliches inertes Lösungsmittel erfolgen. Im Falle von Benzyl und Benzyloxycarbonyl als Schutzgruppe können diese auch durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Palladium-Katalysators entfernt werden. Die Abspaltung der genannten Schutzgruppen kann gegebenenfalls simultan in einer Eintopf-Reaktion oder in separaten Reaktionschritten vorgenommen werden.
Die Abspaltung der Benzylgruppe im Reaktionsschritt (V-A) -^- (VII-A), (V-B) -^- (VII-B) erfolgt hierbei nach üblichen, aus der Schutzgruppenchemie bekannten Methoden, vorzugsweise durch Hydrogenolyse in Gegenwart von eines Palladiumkatalysators, wie beispielsweise Palladium auf Aktivkohle, in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethanol oder Essigsäureethylester [siehe auch z.B. T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999].
Die Verbindungen der Formel (II) sind literaturbekannt oder können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel (IX)
in welcher R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (VIII),
R1— AN
X1 (VIII), in welcher A und R1 die oben angegebene Bedeutung haben und X1 für eine geeignete Abgangsgruppe, insbesondere Chlor, Brom, Iod, Mesylat, Triflat oder Tosylat, steht, zu einer Verbindung der Formel (X) in welcher A, R1, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt wird und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung Formel (XI)
in welcher R2und T1 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt wird.
Das beschriebene Verfahren wird durch das nachfolgende Schema (Schema 2) beispielhaft verdeutlicht: Schema 2:
[a): i) NaOMe, MeOH, RT; ii) DMSO, RT; b): EtOH, Molekularsieb, Rückfluß].
Inerte Lösungsmittel für den Ringschluss zum Imidazo[l,2-a]pyridin-Grundgerüst (IX) + (XI)— > (II) sind die üblichen organischen Lösungsmittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Metha- nol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, n-Pentanol oder tert.-Butanol, oder Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, 2-Methyltetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Dichlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Acetonitril, Dimethylform- amid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzu- setzen. Bevorzugt wird Ethanol verwendet.
Der Ringschluss erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +50°C bis +150°C, bevorzugt bei +50°C bis +100°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle.
Der Ringschluss (IX) + (X) — > (II) erfolgt optional in Gegenwart wasserziehender Reaktionszusätze, beispielsweise in Gegenwart von Molekularsieb (4Ä Porengröße) oder mittels Wasserabscheider. Die Umsetzung (IX) + (X)— > (II) erfolgt unter Verwendung eines Überschusses des Reagenzes der Formel (IX), beispielsweise mit 1 bis 20 Äquivalenten des Reagenzes (IX), gegebenenfalls unter Zusatz von Basen (wie z.B. Natriumhydrogencarbonat) wobei die Zugabe dieses Reagenzes einmalig oder in mehreren Portionen erfolgen kann.
Alternativ zu den in den Schema 2 gezeigten Einführungen von R1 durch Umsetzung der Verbindungen (VII-A) oder (IX) mit Verbindungen der Formel (VIII), ist es ebenso möglich - wie in Schema 3 gezeigt - diese Zwischenverbindungen mit Alkoholen der Formel (XII) unter Bedingungen der Mitsunobu-Reaktion umzusetzen.
Schema 3 :
Typische Reaktionsbedingungen für derartige Mitsunobu-Kondensationen von Phenolen mit Alkoholen finden sich in der Fachliteratur, z.B. Hughes, D.L. Org. React. 1992, 42, 335; Dembinski, R. Eur. J. Org. Chem. 2004, 2763. Typischerweise wird mit einem Aktivierungsreagenz, z.B. Diethylazodicarboxylat (DEAD) oder Diisopropylazodicarboxylat (DIAD), sowie einem Phosphinreagenz, z.B. Triphenylphosphin oder Tributylphosphin, in einem inerten Lösemittel, z.B. THF, Dichlormethan, Toluol oder DMF, bei einer Temperatur zwischen 0 °C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösemittels umgesetzt.
Weitere erfindungsgemäße Verbindungen können gegebenenfalls auch hergestellt werden durch Umwandlungen von funktionellen Gruppen einzelner Substituenten, insbesondere den unter R3 aufgeführten, ausgehend von den nach obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel (I). Diese Umwandlungen werden nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt und umfassen beispielsweise Reaktionen wie nukleophile und elektrophile Substitutionen, Oxidationen, Reduktionen, Hydrierungen, Übergangsmetall-katalysierte Kupplungsreaktionen, Eliminierungen, Alkylierung, Aminierung, Veresterung, Esterspaltung, Veretherung, Etherspaltung, Bildung von Carbonamiden, sowie Einführung und Entfernung temporärer Schutzgruppen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eröffnen eine weitere Behandlungsalternative und stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar. Die erfindungsgemäßen Verbindungen bewirken eine Gefäßrelaxation und eine Hemmung der Thrombozytenaggregation und führen zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylat- cyclase und einen intrazellulären cGMP-Anstieg vermittelt. Außerdem verstärken die erfindungsgemäßen Verbindungen die Wirkung von Substanzen, die den cGMP-Spiegel steigern, wie bei- spielsweise EDRF (endothelium-derived relaxing factor), NO-Donatoren, Protoporphyrin IX, Arachidonsäure oder Phenylhydrazin-Derivate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären, pulmonalen, thromboembolischen und fibrotischen Erkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher in Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise Bluthochdruck (Hypertonie), resistente Hypertonie, akute und chronische Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung, stabile und instabile Angina pectoris, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, Arrhythmien, Rhythmusstörungen der Vorhöfe und der Kammern sowie Überleitungsstörungen wie beispielsweise atrio-ventrikuläre Blockaden Grad I-III (AB-Block I-III), supraventrikuläre Tachyarrhythmie, Vorhofflimmern, Vorhoffflattern, Kammerflimmern, Kammerflattern, ventrikuläre Tachyarrhytmie, Torsade de pointes-Tachykardie, Extrasystolen des Vorhoffs und des Ventrikels, AV-junktionale Extrasystolen, Sick-Sinus Syndrom, Synkopen, AV-Knoten- Reentrytachykardie, Wolff-Parkinson-White-Syndrom, von akutem Koronarsyndrom (ACS), autoimmune Herzerkrankungen (Perikarditis, Endokarditis, Valvolitis, Aortitis, Kardio- myopathien), Schock wie kardiogenem Schock, septischem Schock und anaphylaktischem Schock, Aneurysmen, Boxerkardiomyopathie (premature ventricular contraction (PVC)), zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, Hirnschlag, Herzhypertrophie, transistorischen und ischämischen Attacken, Präeklampsie, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, Spasmen der Koronararterien und peripherer Arterien, Ödembildung wie beispielsweise pulmonales Ödem, Hirnödem, renales Ödem oder Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, peripheren Durchblutungsstörungen, Reperfusionsschäden, arterielle und venöse Thrombosen, Mikroalbuminurie, Herzmuskelschwäche, endotheliale Dysfunktion, zur Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, per- cutan-transluminalen Angioplastien (PTA), transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Herz- transplantationen und Bypass-Operationen, sowie mikro- und makro vaskuläre Schädigungen (Vasculitis), erhöhte Spiegel von Fibrinogen und von LDL geringer Dichte sowie erhöhte Kon- zentrationen von Plasminogenaktivator-Inhibitor 1 (PAI-1), sowie zur Behandlung und/oder Prophylaxe von erektiler Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion eingesetzt werden.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Herzinsuffizienz, wie auch spezifischere oder verwandte Krankheitsformen wie akut dekompensierte Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, hypertrophe Kardiomyopathie, idiopathische Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappenstenose, Mitralklappeninsuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidalinsuffizienz, Pulmonal- klappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen, diastolische Herzinsuffizienz sowie systolische Herzinsuffizienz und akute Phasen der Verschlechterung einer bestehenden chronischen Herzinsuffizienz (worsening heart failure). Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Arteriosklerose, Lipidstoffwechselstörungen, Hypolipoproteinämien, Dyslipi- dämien, Hypertriglyceridämien, Hyperlipidämien, Hypercholesterolämien, Abetelipoproteinämie, Sitosterolämie, Xanthomatose, Tangier Krankheit, Fettsucht (Adipositas), Fettleibigkeit (Obesitas) und von kombinierten Hyperlipidämien sowie des Metabolischen Syndroms eingesetzt werden. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von primärem und sekundärem Raynaud-Phänomen, von Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio, peripheren und autonomen Neuropathien, diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Retinopathie, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, Gangren, CREST-Syndrom, Erythematose, Onychomykose, rheumatischen Erkrankungen sowie zur Förderung der Wundheilung verwendet werden.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung urologischer Erkrankungen wie beispielsweise benignes Prostata-Syndrom (BPS), benigne Prostata-Hyperplasie (BPH), benigne Prostata Vergrösserung (BPE), Blasenentleerungsstörung (BOO), untere Harnwegssyndrome (LUTS, einschließlich Feiines Urologisches Syndrom (FUS)), Erkrankungen des Urogenital- Systems einschliesslich neurogene überaktive Blase (OAB) und (IC), Inkontinenz (UI) wie beispielsweise Misch-, Drang-, Stress-, oder Überlauf-Inkontinenz (MUI, UUI, SUI, OUI), Beckenschmerzen, benigne und maligne Erkrankungen der Organe des männlichen und weiblichen Urogenital-Systems. Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Nierenerkrankungen, insbesondere von aktuer und chronischer Niereninsuffizienz, sowie von akutem und chronischem Nierenversagen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Niereninsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Nieren- Insuffizienz, wie auch zugrundeliegende oder verwandte Nierenerkrankungen wie renale Hypoper- füsion, intradialytische Hypotonie, obstruktive Uropathie, Glomerulopathien, Glomerulonephritis, akute Glomerulonephritis, Glomerulosklerose, tubulointerstitielle Erkrankungen, nephropathische Erkrankungen wie primäre und angeborene Nierenerkrankung, Nierenentzündung, immunologische Nierenerkrankungen wie Nierentransplantatabstoßung, Immunkomplex-induzierte Nierener- krankungen, durch toxische Substanzen induzierte Nephropathie, Kontrastmittel-induzierte Nephropathie, diabetische und nicht-diabetische Nephropathie, Pyelonephritis, Nierenzysten, Nephrosklerose, hypertensive Nephrosklerose und nephrotisches Syndrom, welche diagnostisch beispielsweise durch abnorm verminderte Kreatinin- und/oder Wasser- Ausscheidung, abnorm erhöhte Blutkonzentrationen von Harnstoff, Stickstoff, Kalium und/oder Kreatinin, veränderte Aktivität von Nierenenzymen wie z.B. Glutamylsynthetase, veränderte Urinosmolarität oder Urinmenge, erhöhte Mikroalbuminurie, Makroalbuminurie, Läsionen an Glomerula und Arteriolen, tubuläre Dilatation, Hyperphosphatämie und/oder die Notwendigkeit zur Dialyse charakterisiert werden können. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Folgeerscheinungen einer Niereninsuffizienz, wie beispielsweise Lungenödem, Herzinsuffizienz, Urämie, Anämie, Elektrolytstörungen (z.B. Hyperkalämie, Hyponaträmie) und Störungen im Knochen- und Kohlenhydrat-Metabolismus.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von asthmatischen Erkrankungen, pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) und anderen Formen der pulmonalen Hypertonie (PH), umfassend mit Linksherzerkrankung, HIV, Sichelzellanämie, Thromboembolien (CTEPH), Sarkoidose, COPD oder Lungenfibrose assoziierte pulmonale Hypertonie, der chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD), des akuten Atemwegs Syndrom (ARDS), der akuten Lungenschädigung (ALI), der alpha- 1 -Antitrypsin- Defizienz (AATD), der Lungenfibrose, des Lungenemphysem (z.B. durch Zigarettenrauch induziertes Lungenemphysem) und der zystischen Fibrose (CF).
Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen stellen auch Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentralnervensystem dar, die durch Störungen des NO/cGMP- Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere sind sie geeignet zur Verbesserung der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lernleistung oder Gedächtnisleistung nach kognitiven Störungen, wie sie insbesondere bei Situationen/Krankheiten/Syndromen auftreten wie "Mild cognitive impairment", altersassoziierten Lern- und Gedächtnisstörungen, altersassoziierten Gedächtnisverlusten, vasku- lärer Demenz, Schädel-Hirn-Trauma, Schlaganfall, Demenz, die nach Schlaganfällen auftritt ("post stroke dementia"), post-traumatischem Schädel-Hirn-Trauma, allgemeinen Konzentrationsstörungen, Konzentrationsstörungen bei Kindern mit Lern- und Gedächtnisproblemen, Alzhei- mer'scher Krankheit, Demenz mit Lewy-Körperchen, Demenz mit Degeneration der Frontallappen einschliesslich des Pick's-Syndroms, Parkinson'scher Krankheit, progressiver nuclear palsy, Demenz mit corticobasaler Degeneration, Amyolateralsklerose (ALS), Huntington'scher Krankheit, Demyelinisation, Multipler Sklerose, Thalamischer Degeneration, Creutzfeld- Jacob-Demenz, HIV- Demenz, Schizophrenie mit Demenz oder Korsakoff-Psychose. Sie eignen sich auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, zentral-nervös bedingten Sexualdysfunktionen und Schlafstörungen sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuss- und Suchtmittelaufnahme.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellen wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar. Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel-Hirn-Traumas. Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung von Schmerzzuständen und Tinnitus eingesetzt werden.
Zudem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen antiinflammatorische Wirkung und können daher als entzündungshemmende Mittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Sepsis (SIRS), multiplem Organversagen (MODS, MOF), entzündlichen Erkrankungen der Niere, chronischen Darmentzündungen (IBD, Crohn's Disease, UC), Pankreatitis, Peritonitis, rheumatoiden Erkrankungen, entzündlichen Hauterkrankungen sowie entzündlichen Augenerkrankungen eingesetzt werden. Desweiteren können die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden.
Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe fibrotischer Erkrankungen der inneren Organe, wie beispielsweise der Lunge, des Herzens, der Niere, des Knochenmarks und insbesondere der Leber, sowie dermatologischer Fibrosen und fibrotischer Erkrankungen des Auges, geeignet. Im Sinne der vorliegenden Erfindungen umfasst der Begriff fibrotischer Erkrankungen insbesondere die folgenden Begriffe Leberfibrose, Leberzirrhose, Lungenfibrose, Endomyocardfibrose, Nephropathie, Glomerulonephritis, interstitielle Nierenfibrose, fibrotische Schäden in Folge von Diabetes, Knochenmarksfibrose und ähnliche fibrotische Erkrankungen, Sklerodermie, Morphaea, Keloide, hypertrophe Narbenbildung (auch nach chirurgischen Eingriffen), Naevi, diabetische Retinopathie, proliferative Vitroretinopathie und Erkrankungen des Bindegewebes (z.B. Sarkoidose).
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung postoperativer Narbenbildung, z.B. in Folge von Glaukom-Operationen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls kosmetisch bei alternder und verhornender Haut eingesetzt werden.
Außerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Hepatitis, Neoplasma, Osteoporose, Glaukom und Gastroparese geeignet.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Ver- bindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thrombo- embolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Ver- bindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Er- krankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
• organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, sowie inhalatives NO;
• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2 und/oder 5, insbesondere PDE 5- Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil;
• antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen;
• den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antago- nisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorti- coid-Rezeptor- Antagonisten sowie der Diuretika; und/oder
• den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP- Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten,
Cholesterin-Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten.
Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Thrombin- Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximela- gatran, Dabigatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb/IIIa- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Riva- roxaban (BAY 59-7939), DU- 176b, Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezep- tor- Antagonisten sowie der Diuretika verstanden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha- 1 -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Meti- pranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucin- dolol, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embursatan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Schleifendiuretikum, wie beispielsweise Furosemid, Torasemid, Bumetanid und Piretanid, mit kaliumsparenden Diuretika wie beispielsweise Amilorid und Triamteren, mit Aldosteronantagonisten, wie beispielsweise Spironolacton, Kaliumcanrenoat und Eplerenon sowie Thiaziddiuretika, wie beispielsweise Hydrochlorothiazid, Chlorthalidon, Xipamid, und Indapamid, verabreicht.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibi- toren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptions- hemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Dalcetrapib, BAY 60-5521, Anacetrapib oder CETP -Vaccine (CETi-1), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin oder Pitavastatin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PP AR- gamma- Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin- Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Lipase- Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI- 1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applika- tionsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen. Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die par- enterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augen- präparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale Applikation. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Poly- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.001 bis 2 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.001 bis 1 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt. Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
Abkürzungen und Akronyme: abs. absolutiert (= getrocknet) aq. wässrige Lösung br Verbreitertes Signal (NMR Kupplungsmuster) δ Verschiebung im NMR Spektrum (Angabe in ppm) d Dublett (NMR-Kupplungsmuster)
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DMAP 4-NN-Dimethylaminopyridin
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie (bei Ausbeute) eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Et Ethyl h Stunde(n)
HATU (1- [Bis(dimethylamino)methylen] - 1 H- 1 ,2,3 -triazolo [4,5- bjpyridinium 3-oxid hexafluorophosphat)
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
HRMS hochaufgelöste Massenspektrometrie konz. konzentriert LC/MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
LiHMD S Lithiumhexamethyldisilazid m Multiplett
Me Methyl min Minute(n)
MS Massenspektrometrie
NMR Kernresonanzspektrometrie
Ph Phenyl q Quintett (NMR Kupplungsmuster)
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
S Singulett (NMR Kupplungsmuster)
T Triplett (NMR Kupplungsmuster)
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
TBTU (Benzotriazol- 1 -yloxy)bisdimethylaminomethyliumfluorborat
UV Ultraviolett-Spektrometrie v/v Volumen zu Volumen- Verhältnis (einer Lösung)
XPHOS Dicyclohexyl-(2',4',6'-triisopropylbiphenyl-2-yl)-phosphin
LC/MS- und HPLC-Methoden: Methode 1 (LC-MS):
Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A — > 0.1 min 90% A— > 1.5 min 10% A -> 2.2 min 10% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.33 ml/min; UV-Detektion: 210 um.
Methode 2 (LC-MS):
Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%>ige Ameisensäure , Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm.
Methode 3 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Gerätetyp HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule : Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%>ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%>ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%) A -> 3.0 min 10% A -> 4.0 min 10% A; Ofen: 50°C; Fluss: 2 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 4 (LC-MS):
Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 30 x 2 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%>ige Ameisensäure , Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.60 ml/min; UV-Detektion: 208 - 400 nm.
Methode 5 (LC-MS):
Instrument MS: Waters SQD; Instrument HPLC: Waters UPLC; Saeule: Zorbax SB-Aq (Agilent), 50 mm x 2.1 mm, 1.8 μιη; Eluent A: Wasser + 0.025%) Ameisensaeure, Eluent B: Acetonitril (ULC) + 0.025% Ameisensaeure; Gradient: 0.0 min 98%A - 0.9 min 25%A - 1.0 min 5%A - 1.4 min 5%A - 1.41 min 98%A - 1.5 min 98%A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.600 ml/min; UV-Detektion: DAD; 210 nm.
Methode 6 (präparative HPLC): Säule: Macherey-Nagel VP 50/21 Nucleosil 100-5 C18 Nautilus. Flussrate: 25 ml/min. Gradient: A = Wasser + 0.1 % konz. aq. Ammoniak, B = Methanol, 0 min = 30 % B, 2 min = 30%> B, 6 min = 100% B, 7 min = 100% B, 7.1 min = 30% B, 8 min = 30% B, Flussrate 25 ml/min, UV-Detektion 220 nm.
Methode 7 (präparative HPLC): Säule: Macherey-Nagel VP 50/21 Nucleosil 100-5 C18 Nautilus. Flußrate: 25 ml/min. Gradient: A = Acetonitril, B= Wasser + 0.1% Ameisensäure, 0 min 10% A ; 2.00 min 10% A ; 6.00 min 90% A ; 7.00 min 90% A ; 7.10 min 10% A ; 8 min 10% A; UV-Detektion: 220 nm
Methode 8 (präparative HPLC): Säule: Nucleodur C18 Gravity 50 x 200 mm, 10 μιη, Gradient: A = Wasser+ 0,1% konzentrierte aq. Ammoniak, B = Methanol, 0 min = 30 % B, 5 min = 30% B, 23 min = 100% B, 28 min = 1000% B, 28,2 min = 30% B, 34 min= 30% B, Flußrate 110 ml/ min, Wellenlänge 220 nm.
Methode 9 (präparative HPLC):
Säule: Axia Gemini 5 μ C18 110 A, 50 x 21,5 mm, P/NO: 00B-4435-P0-AX, S/NO: 35997-2, Gradient: A= Wasser + 0.1 % konz. wässriger Ammoniak, B = Acetonitril, 0 min = 30 % B, 2 min = 30% B, 6 min = 100% B, 7 min = 100% B, 7,1 Min = 30% B, 8 Min=30% B, Flußrate 25 ml/min, UV-Detektion 220 nm.
Methode 10 (Präparative LCMS):
Instrument MS: Waters, Instrument HPLC: Waters (Säule Waters X-Bridge C18, 18 mm x 50 mm, 5 μηι, Eluent A: Wasser + 0.05% Triethylamin, Eluent B: Acetonitril (ULC) + 0.05% Triethylamin, Gradient: 0.0 min 95%A - 0.15 min 95%A - 8.0 min 5%A - 9.0 min 5%A; Fluss: 40 ml/min; UV-Detektion: DAD; 210 - 400 nm). bzw. :
Instrument MS: Waters, Instrument HPLC: Waters (Säule Phenomenex Luna 5μ C18(2) 100A, AXIA Tech. 50 x 21.2 mm, Eluent A: Wasser + 0.05% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril (ULC) + 0.05% Ameisensäure, Gradient: 0.0 min 95%A - 0.15 min 95%A - 8.0 min 5%A - 9.0 min 5%A; Fluss: 40 ml/min; UV-Detektion: DAD; 210 - 400 nm).
Methode 11 (DCI-MS):
(Instrument: Thermo Fisher- Scientific DSQ; chemische Ionisierung; Reaktantgas NH3; Quellentemperatur: 200°C; Ionisierungsenergie 70eV.
Methode 12 (MS):
Gerät: Waters ZQ; Ionisierungsart: ESI (+); Laufmittel; Acetonitril/Wasser.
Bei Aufreinigungen von erfindungsgemäßen Verbindungen per präparativer HPLC nach den oben beschriebenen Methoden, in denen die Elutionsmittel Zusatzstoffe wie beispielsweise Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder Ammoniak enthalten, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Salz-Form, beispielsweise als Trifluoracetat, Formiat oder Ammonium-Salz anfallen, sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausreichend basische bzw. saure Funktionalität enthalten. Ein solches Salz kann durch verschiedene dem Fachmann bekannte Methoden in die entsprechende freie Base bzw. Säure überführt werden. Salze können unter- oder überstöchiometrisch vorliegen, insbesondere bei Vorliegen eines Amins oder einer Carbonsäure. Zusätzlich können bei den vorliegenden Imidazopyridinen unter sauren Bedingungen stets Salze, auch unterstöchiometrisch, vorliegen, ohne dass diese im 'H-NMR erkenntlich sind und ohne besondere Angabe und Kennzeichnung dieser in den jeweiligen IUPAC- Namen und Strukturformeln. Alle Angaben in 'H-NMR-Spektren geben die Chemischen Verschiebungen δ in ppm an.
Die in den folgenden Paragraphen angegebenen Multiplizitäten von Protonensignalen in 'H-NMR- Spektren geben die jeweils beobachtete Signalform wieder und berücksichtigen keine Signalphänomene höherer Ordnung.
Die Methyl-Gruppe des chemischen Systems "2-methylimidazo[l,2-a]pyridin" erscheint in lH- NMR-Spektren als Singulett (oftmals in DMSO-dö und im Bereich zwischen 2.40 - 2.60 ppm) und ist entweder klar als solches erkennbar, ist mit den Lösungsmittelsignalen überlagert oder liegt vollständig unter den Signalen der Lösungsmittel.
Allgemeine Arbeitsvorschriften
Repräsentative Arbeitsvorschrift 1 Amidbildung unter Verwendung von TBTU als Kupplungsreagenz.
1 Äquivalent der zu kuppelnden Carbonsäure (z.B. Beispiele 3A, 6A, I IA, 19A, 21A), 1.0 - 1.5 Äquivalente (Benzotriazol-l-yloxy)bisdimethyl-aminomethyliumfluorborat (TBTU) und 4-6 Äquivalente 4-Methylmorpholin wurden in DMF oder Dichlormethan (ca. 0.1-0.2 M bezogen auf die zu kuppelnde Carbonsäure) vorgelegt und anschließend wurden 1.0 bis 1.5 Äquivalente des zu kuppelnden Amins zugesetzt und über Nacht bei RT gerührt.
Beispielhafte Aufarbeitung der Reaktionsmischung: Die Reaktionslösung wurde mit Wasser versetzt, der entstandene Niederschlag noch 0.5-1.0 h ausgerührt, abfiltriert und gut mit Wasser gewaschen und über Nacht im Hochvakuum getrocknet. Alternativ wurde der Niederschlag oder Reaktionsrohgemisch direkt per präparativer HPLC (RP18 Säule, Eluent: Acetonitril/Wasser- Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA oder 0.1% Ameisensäure) weiter aufgereinigt und über Nacht im Hochvakuum getrocknet. Repräsentative Arbeitsvorschrift 2
Amidbildung unter Verwendung von HATU als Kupplungsreagenz.
1 Äquivalent der zu kuppelnden Carbonsäure (z.B. Beispiel 3A, 6A, I IA, 19A, 21A), 1.2 bis 2.5 Äquivalente 0-(7-Azabenzotriazol- 1 -yl)-N,NN W-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HATU) und 3 bis 4 Äquivalente NN-Diisopropylethylamin wurden in DMF (ca. 0.2 M bezogen auf die zu kuppelnde Carbonsäure) vorgelegt und mit 1.2 bis 2.0 Äquivalenten des zu kuppelnden Amins versetzt und über Nacht bei RT gerührt.
Beispielhafte Aufarbeitung der Reaktionsmischung: Die Reaktionslösung wurde mit Wasser versetzt, der entstandene Niederschlag noch 30 min ausgerührt, ab filtriert und gut mit Wasser gewaschen und über Nacht im Hochvakuum getrocknet. Alternativ wurde das Reaktionsrohgemisch entweder direkt nach Aufkonzentration im Vakuum oder nach extraktiver Aufarbeitung per präparativer HPLC weiter aufgereinigt.
Repräsentative Arbeitsvorschrift 3
Amidbildung unter Verwendung des Carbonsäurechlorides.
1 Äquivalent des zu kuppelnden Carbonsäurechlorides (z.B. Beispielverbindung 3A, 6A) wurden in THF (ca. 0.02 bis 0.03 M) vorgelegt und mit 1.2 Äquivalenten des zu kuppelnden Amins sowie 4 Äquivalenten NN-Diisopropylethylamin versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde einrotiert, mit wenig Acetonitril wieder gelöst und mit Wasser versetzt. Der ausgefallene Feststoff wurde ca. 30 min verrührt, abfiltriert und gut mit Wasser gewaschen. Alternativ wurde das rohe Reaktionsprodukt durch präparative HPLC weitergereinigt.
Ausgangsverbindungen und Intermediate: Beispiel 1A
3-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]pyridin-2-amin
51 g Natriummethanolat (953 mmol, 1.05 Äquivalente) wurden in 1000 ml Methanol bei RT vorgelegt, mit 100 g 2-Amino-3-hydroxypyridin (908 mmol, 1 Äquivalent) versetzt und 15 min bei RT weiter gerührt. Die Reaktionsmischung wurde am Vakuum eingeengt, der Rückstand in 2500 ml DMSO aufgenommen und mit 197 g 2,6-Difluorbenzylbromid (953 mmol, 1.05 Äquivalente) versetzt. Nach 4 h bei RT wurde das Reaktionsgemisch auf 20 1 Wasser gegossen, für 15 min nachgerührt, der Feststoff ab filtriert, mit 1 1 Wasser sowie 100 mL Isopropanol und 500 ml Petrolether nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 171 g der Titelverbindung (78% d. Th) erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.10 (s, 2 H); 5.52 (br. s, 2 H), 6.52 (dd, 1 H); 7.16 - 7.21 (m, 3 H); 7.49 - 7.56 (m, 2 H). Beispiel 2A
Ethyl-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat
170 g 3-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]pyridin-2-amin (Beispiel 1A; 719 mmol, 1 Äquivalent) wurden in 3800 ml Ethanol vorgelegt und mit 151 g gepulvertem Molsieb 3 Ä und 623 g Ethyl-2- chloracetoacetat (3.6 mol, 5 Äquivalente) versetzt. Es wurde für 24 h zum Rückfluss erhitzt, anschließend über Kieselgur abfiltriert und am Vakuum aufkonzentriert. Nach längerem Stehen (48 h) bei RT fiel ein Feststoff aus. Es wurde filtriert, dreimal mit wenig iso-Propanol aufgerührt, jeweils abfiltriert und abschließend mit Diethylether gewaschen. Es wurden 60.8 g (23.4% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die vereinigte Mutterlauge der Filtrationsschritte wurde an Kieselgel mit Cyclohexan/Diethylether als Eluent chromatographiert und lieferte weitere 46.5 g (18.2 % d. Th.; Gesamtausbeute: 41.6% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.01 min
MS (ESpos): m/z = 347 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.36 (t, 3 H); 2.54 (s, 3 H; verdeckt durch DMSO-Sigi 4.36 (q, 2 H); 5.33 (s, 2 H); 7.11 (t, 1 H); 7.18 - 7.27 (m, 3 H); 7.59 (quint, 1 H); 8.88 (d, 1 H). Beispiel 3A
8- [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2-methylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3 -carbonsäure
107 g Ethyl-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat (Beispiel 2A; 300 mmol, 1 Äquivalent) wurde in 2.8 1 THF/Methanol (1 : 1) gelöst, mit 1.5 1 1 N wässriger Lithiumhydroxid-Lösung (1.5 mol, 5 Äquivalente) versetzt und bei RT für 16 h gerührt. Die organischen Lösemittel wurden am Vakuum entfernt und die resultierende wässrige Lösung im Eisbad mit 1 N wässriger Salzsäure auf pH 3-4 eingestellt. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser und iso-Propanol nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 92 g (95% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.62 min MS (ESpos): m/z = 319.1 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.55 (s, 3 H; überlagert durch DMSO-Signal); 5.32 (s, 2 H); 7.01 (t, 1 H); 7.09 (d, 1 H); 7.23 (t, 2 H); 7.59 (q, 1 H); 9.01 (d, 1 H).
Beispiel 4A
3-(Cyclohexylmethoxy)pyridin-2-amin
96 g wässrige Natriumhydroxid-Lösung (45%; 1081 mmol, 1 Äquivalente) wurden in 1170 mL Methanol bei RT vorgelegt, mit 119 g 2-Amino-3-hydroxypyridin (1080 mmol, 1 Äquivalent) versetzt und 10 min bei RT weitergerührt. Die Reaktionsmischung wurde am Vakuum aufkonzentriert, der Rückstand in 2900 ml DMSO aufgenommen und mit 101 g Cyclohexylmethylbromid (1135 mmol, 1.05 Äquivalente) versetzt. Nach 16 h bei RT wurde das Reaktionsgemisch in 6 1 Wasser eingerührt, die wässrige Lösung zweimal mit je 2 1 Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit je 1 1 gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit 500 ml n-Pentan verrührt, abfiltriert und am Vakuum getrocknet. Es wurden 130 g (58.3% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.41 min MS (ESpos): m/z = 207.1 (M+H)+
Beispiel 5A
Ethyl-8-(cyclohexylmethoxy)-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat
130 g 3-(Cyclohexylmethoxy)pyridin-2-amin (Beispiel 4A; 630 mmol, 1 Äquivalent) wurden in 3950 ml Ethanol vorgelegt und mit 436 ml Ethyl-2-chloracetoacetat (3.2 mol, 5 Äquivalente) versetzt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde für 24 h am Rückfluss erhitzt und anschließend im Vakuum aufkonzentriert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde an Kieselgel mit Cyclohexan/Diethylether als Eluent chromatographiert, und lieferte 66.2 g (33.2 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.17 min
MS (ESpos): m/z = 317.1 (M+H) 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.02-1.31 (m, 5 H); 1.36 (t, 3 H); 1.64 - 1.77 (m, 3 H); 1.79 - 1.90 (m, 3 H); 2.60 (s, 3 H); 3.97 (d, 2 H); 4.35 (q, 2 H); 6.95 (d, 1 H); 7.03 (t, 1 H); 8.81 (d, 1 H).
Beispiel 6A
8-(Cyclohexylmethoxy)-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure
50 g Ethyl-8-(cyclohexylmethoxy)-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat (Beispiel 5A; 158 mmol, 1 Äquivalent) wurde in 600 mL Dioxan gelöst, mit 790 mL 2 N wässriger Natronlauge (1.58 mol, 10 Äquivalente) versetzt und bei RT für 16 h gerührt. Dann wurde mit 316 ml 6 N wässriger Salzsäure versetzt und auf ca. 1/5 des Gesamtvolumens eingeengt. Der resultierende Feststoff wurde ab filtriert, mit Wasser und tert.-Butylmethylether nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 35 g (74% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.81 min
MS (ESpos): m/z = 289.0 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.03-1.44 (m, 5 H); 1.64 - 1.78 (m, 3 H); 1.81 - 1.92 (m, 3 H); 2.69 (s, 3 H); 4.07 (d, 2 H); 7.30 - 7.36 (m, 2 H); 9.01 (d, 1 H).
Beispiel 7A
5-Chlor-2-nitropyridin-3-ol
30 g 5-Chlorpyridin-3-ol (232 mmol, 1 Äquivalent) wurden unter Eiskühlung in 228 mL konzentrierter Schwefelsäure gelöst und bei 0 °C langsam mit 24 mL konzentrierter Salpetersäure versetzt. Die Reaktion wurde auf RT erwärmt und über Nacht gerührt. Der Ansatz wurde in ein Eis/Wasser-Gemisch eingerührt und es wurde für 30 min nachgerührt. Der Feststoff wurde ab filtriert, mit kaltem Wasser nachgewaschen und an der Luft getrocknet. Es wurden 33 g (82% d. Th.) der Titelverbindung erhalten und ohne weitere Aufreinigung in die Folgereaktion eingesetzt.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.60 min
MS (ESneg): m/z = 172.9/174.9 (M-H)"
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 7.71 (d, 1 H); 8.10 (d, 1 H); 12.14 (br. 1 H). Beispiel 8A
5-Chlor-3-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-nitropyridin
33 g 5-Chlor-2-nitropyridin-3-ol (Beispiel 12A; 189 mmol, 1 Äquivalent) und 61.6 g Cäsiumcarbonat (189 mmol, 1 Äquivalent) wurden in 528 mL DMF vorgelegt, mit 40.4 g 2,6- Difluorbenzylbromid (189 mmol, 1 Äquivalent) versetzt und bei RT über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch Wasser/1N wässrige Salzsäure eingerührt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser nachgewaschen und an der Luft getrocknet. Es wurden 54.9 g (97% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.46 (s, 2 H); 7.22 (t, 2 H); 7.58 (q, 1 H); 8.28 (d, 1 H); 8.47 (d, 1 H).
Beispiel 9A
5-Chlor-3-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]pyridin-2-amin
59.7 g 5-Chlor-3-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-nitropyridin (Beispiel 13A; 199 mmol, 1 Äquivalent) wurden in 600 mL Ethanol vorgelegt, mit 34.4 g Eisenpulver (616 mmol, 3.1 Äquivalente) versetzt und zum Rückfluß erhitzt. Es wurde langsam 152 mL konzentrierte Salzsäure zugetropft und für weitere 30 min am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und in ein Eis- Wassergemisch eingerührt. Das resultierende Gemisch wurde mit Natriumacetat auf pH 5 eingestellt, der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser nachgewaschen und an der Luft und anschließend im Vakuum bei 50°C getrocknet. Es wurden 52.7 g (98% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 0.93 min
MS (ESpos): m/z = 271.1/273.1 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.14 (s, 2 H); 5.82 (br. s, 2 H); 7.20 (t, 2 H); 7.35 (d, 1 H); 7.55 (q, 1 H); 7.56 (d, 1 H).
Beispiel 10A Ethyl-6-chlor-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l ,2-a]pyridin-3-carboxylat
40 g 5-Chlor-3-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]pyridin-2-amin (Beispiel 14A; 147.8 mmol; 1 Äquivalent) wurden in 800 mL Ethanol vorgelegt, mit 30 g gepulvertem Molsieb 3Ä und 128 g Ethyl-2- chloracetoacetat (739 mmol, 5 Äquivalente) versetzt und über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde aufkonzentriert, der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen und filtriert. Die Essigsäureethylester-Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 44 g (78% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.27 min
MS (ESpos): m/z = 381.2/383.2 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.36 (t, 3 H); 2.54 (s, 3 H; verdeckt durch DMSO-Signal); 4.37 (q, 2 H); 5.36 (s, 2 H); 7.26 (t, 2 H); 7.38 (d, 1 H); 7.62 (q, 1 H); 8.92 (d, 1 H).
Beispiel IIA
6-Chlor-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure
44 g Ethyl-6-chlor-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l ,2-a]pyridin-3-carboxylat (Beispiel 15A; 115.5 mmol, 1 Äquivalent) wurden in 550 mL THF und 700 mL Methanol gelöst, mit 13.8 g Lithiumhydroxid (gelöst in 150 mL Wasser; 577 mmol, 5 Äquivalente) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Ansatz wurde mit 1 N wässriger Salzsäure versetzt und aufkonzentriert. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser nachgewaschen. Es wurden 34 g der Titelverbindung (84% d. Th.) erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.03 min
MS (ESpos): m/z = 353.0/355.0 (M+H)
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.54 (s, 3 H; überlagert von DMSO-Signal); 5.36 (s, 2 H); 7.26 (t, 2 H); 7.34 (d, 1 H); 7.61 (q, 1 H); 8.99 (d, 1 H); 13.36 (br. s, 1 H). Beispiel 12A
5-Brom-3-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]pyridin-2-amin
32.6 g 3-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]pyridin-2-amin (Beispiel 1A; 138 mmol, 1 Äquivalent) wurden in 552 mL 10%iger wässriger Schwefelsäure suspendiert und auf 0°C gekühlt. 8.5 mL Brom (165 mmol, 1.2 Äquivalente) wurden in 85 mL Essigsäure gelöst und dann innerhalb von 90 min zur eisgekühlten Reaktionslösung getropft. Nach erfolgter Zugabe wurde 90 min bei 0°C nachgerührt, anschließend mit 600 mL Essigsäureethylester verdünnt und die wässrige Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester nachextrahiert, die organischen Phasen wurden vereinigt, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und an Kieselgel chromatographiert (Petrolether/Essigsäureethylester Gradient als Eluent). Es wurden 24 g (55% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 0.96 min
MS (ESpos): m/z = 315.1/317.1 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.14 (s, 2 H); 5.83 (br. s, 2 H); 7.20 (t, 2 H); 7.42 (d, 1 H); 7.54 (q, 1 H); 7.62 (d, 1 H).
Beispiel 13A
Ethyl-6-brom-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat
24 g 5-Brom-3-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]pyridin-2-amin (Beispiel 17A; 76.2 mmol; 1 Äquivalent) wurden in 400 mL Ethanol vorgelegt, mit 16 g gepulvertem Molsieb 3Ä und 52.7 mL Ethyl-2- chloracetoacetat (380.8 mmol; 5 Äquivalente) versetzt und über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Es wurden weitere 8 g Molsieb 3Ä zugegeben und für weitere 24 h zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde aufkonzentriert, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan/Methanol 20: 1 als Eluent). Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt, der Rückstand in 100 mL Diethylether 30 min lang verrührt, ab filtriert, mit wenig Diethylether gewaschen und getrocknet. Es wurden 15 g (45% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.43 min
MS (ESpos): m/z = 414.9/416.8 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.36 (t, 3 H); 2.54 (s, 3 H; verdeckt durch DMSO-Signal); 4.37 (q, 2 H); 5.36 (s, 2 H); 7.25 (t, 2 H); 7.42 (d, 1 H); 7.61 (q, 1 H); 9.00 (d, 1 H). Beispiel 14A
3 -(Benzyloxy)-5 -brompyridin-2-amin
Br 200 g (1 mol) 2-Amino-3-benzyloxypyridin wurden in 4 1 Dichlormethan vorgelegt und bei 0°C innerhalb von 30 min mit einer Lösung aus 62 mL (1.2 mol) Brom in 620 mL Dichlormethan versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionslösung 60 min bei 0°C gerührt. Dann wurde das Gemisch mit ca. 4 1 gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelsäulechromatographie (Petrolether:Essigsäurethylester 6:4) gereinigt und die Produktfraktionen wurden eingeengt. Man erhielt 214 g (77% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.92 min
MS (ESpos): m/z = 279 (M+H)+ 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.16 (s, 2H), 5.94 - 6.00 (m, 2H), 7.26 - 7.29 (m, 1H), 7.31 - 7.36 (m, 1H), 7.37 - 7.43 (m, 2H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.57 - 7.59 (m, 1H).
Beispiel 15A
Ethyl-8-(benzyloxy)-6-brom-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat
Unter Argon wurden 200 g (0.72 mol) 3-(Benzyloxy)-5-brompyridin-2-amin, 590 g (3.58 mol) Ethyl-2-chloracetoacetat und 436 g 3 Ä Molsieb in 6 1 Ethanol suspendiert und 72 h bei RF gekocht. Die Reaktionsmischung wurde über Kieselgur abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatographie (Petrolether:Essigsäureethylester 9:1, anschließend 6:4) gereinigt und die Produktfraktionen wurden eingeengt. Man erhielt 221 g (79% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.31 min
MS (ESpos): m/z = 389 (M+H) 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.36 (t, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 4.32 - 4.41 (m, 2 H), 5.33 (s, 2 H), 7.28 - 7.32 (m, 1 H), 7.36 - 7.47 (m, 3 H), 7.49 - 7.54 (m, 2 H), 8.98 (d, 1 H).
Beispiel 16A
Ethyl-8-(benzyloxy)-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat
105 g (270 mmol) Ethyl-8-(benzyloxy)-6-brom-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat Beispiel 15A wurden unter Argon in 4.2 1 1,4-Dioxan suspendiert und nacheinander mit 135.4 g (539 mmol, Reinheit 50%) Trimethylboroxin, 31.2 g (27 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 78.3 g (566 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 8 h unter Rückfluss gerührt. Die auf RT abgekühlte Reaktionsmischung wurde über Kieselgel vom Niederschlag abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und mittels Kieselgelchromatographie (Dichlormethan:Essigsäureethylester = 9:1) gereinigt. Man erhielt 74 g (84.6% d. TL; Reinheit 100%) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.06 min MS (ESpos): m/z = 325 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.35 (t, 3 H), 2.34 (br. s, 3 H), 2.56 (s, 3 H), 4.31 - 4.38 (m, 2 H), 5.28 (br. s, 2 H), 6.99 - 7.01 (m, 1 H), 7.35 - 7.47 (m, 3 H), 7.49 - 7.54 (m, 2 H), 8.68 - 8.70 (m, 1 H).
Beispiel 17A Ethyl-8-hydroxy-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat
74 g (228 mmol) Ethyl-8-(benzyloxy)-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat Beispiel 16A wurden in 1254 ml Dichlormethan und 251 ml Ethanol vorgelegt und unter Argon mit 20.1 g 10%igem Palladium auf Aktivkohle (wasserfeucht 50%) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT und Normaldruck hydriert. Die Reaktionsmischung wurde über Kieselgur abfiltriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Kieselgelchromatographie (Dichlormethan:Methanol = 95:5) gereinigt. Man erhielt 50.4 g (94%> d. Th.) der Zielverbindung.
DCI-MS: (Methode 11) (ESpos): m/z = 235.2 (M+H)+ 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.35 (t, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 4.30 - 4.38 (m, 2 H), 6.65 (d, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 10.57 (br. s, 1H).
Beispiel 18A
Ethyl-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat
20.00 g (85.38 mmol) Ethyl-8-hydroxy-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat Beispiel 17A wurden zusammen mit 19.44 g (93.91 mmol) 2,6-Difluorbenzylbromid und 61.20 g (187.83 mmol) Cäsiumcarbonat in 1.18 L DMF vorgelegt und 5 h bei 60°C gerührt. Der Kolbeninhalt wurde auf 6.4 L 10%>ige wässrige Natriumchlorid-Lösung gegossen und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit 854 mL 10%ige wässrige Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet, einrotiert und über Nacht im Hochvakuum bei RT getrocknet. Es wurden 28.2 g (92% d. Th.; Reinheit ca. 90%) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.05 min MS (ESpos) : m/z = 361.1 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.38 (t, 3 H); 2.36 (s, 3 H); 4.35 (q, 2 H); 5.30 (s, 2 H); 7.10 (s, 1 H); 7.23 (t, 2 H); 7.59 (q, 1 H); 8.70 (s, 1 H).
Beispiel 19A
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure
220 mg Ethyl-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat (Beispiel 20A; 0.524 mmol, 1 Äquivalent) wurden in 7 mL THF/Methanol 1 : 1 gelöst, mit 2.6 mL 1 N wässriger Lithiumhydroxid-Lösung (2.6 mmol, 5 Äquivalente) versetzt und für 16 h bei RT gerührt. Der Ansatz wurde aufkonzentriert und der Rückstand mit IN wässriger Salzsäure sauer gestellt. Der entstandene Feststoff wurde ausgerührt, ab filtriert, mit Wasser nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 120 mg der Titelverbindung (60%> d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.68 min
MS (ESpos): m/z = 333
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.34 (s, 3 H); 5.28 (s, 2 H); 7.09 (s, 1 H); 7.23 (t, 2 H); 7.58 (q, 1 H); 8.76 (s, 1 H); 13.1 (br. s, 1 H). Beispiel 20A
Ethyl-2,6-dimethyl-8-[(2,3,6-trifluorbenzyl)oxy]imidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat
3.00 g (12.81 mmol) Ethyl-8-hydroxy-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat Beispiel 17A, 3.27 g (14.1 mmol) 2-(Brommethyl)-l,3,4-trifluorbenzol und 9.18 g (28.17 mmol) Cäsiumcarbonat wurden in 183 ml trockenem DMF vorgelegt und für 30 min in einem auf 60°C erwärmten Ölbad erhitzt. Der Ansatz wurde mit ca. 1.8 1 Wasser versetzt, 30 min ausgerührt, der Feststoff ab filtriert, mit Wasser nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 5.07 g der Titelverbindung (99% d. TL; Reinheit ca. 96%) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.14 min
MS (ESpos): m/z = 379 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.35 (t, 3 H); 2.36 (s, 3 H); 2.55 (s, 3 H; überlagert durch DMSO-Signal); 4.36 (q, 2 H); 5.35 (s, 2 H); 7.09 (s, 1 H); 7.22 - 7.32 (m, 1 H); 7.60 - 7.73 (m, 1 H); 8.72 (s, 1 H).
Beispiel 21A
2,6-Dimethyl-8-[(2,3,6-trifluorbenzyl)oxy]imidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure
5.07 g (12.87 mmol) Ethyl-2,6-dimethyl-8-[(2,3,6-trifluorbenzyl)oxy]imidazo[l,2-a]pyridin-3- carboxylat Beispiel 20A wurden in 275 ml THF/Methanol (5/1) gelöst, mit 64.4 ml 1 N wässriger Lithiumhydroxid-Lösung versetzt und 3.5 h bei 40°C gerührt. Der Ansatz wurde bei 0°C mit 6 N wässriger Salzsäure auf ca. pH 4 angesäuert und aufkonzentriert. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 4.77 g (98% d. Th.; Reinheit ca. 93%) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.72 min
MS (ESpos): m/z = 351 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.37 (s, 3 H); 2.54 (s, 3 H; überlagert durch DMSO-Signal); 5.36 (s, 2 H); 7.11 (s, 1 H); 7.25 - 7.33 (m, 1 H); 7.61 - 7.73 (m, 1 H); 8.78 (s, 1 H); 13.10 (br. s, 1 H).
Beispiel 22A
Methyl-3 -amino-4,4,4-trifluorbutanoat Hydrochlorid
1.5 g 3-Amino-4,4,4-trifluorbutansäure (9.55 mmol, 1 Äquivalent) wurden in 18 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtem Methanol vorgelegt und 4 h unter Rückfluss gerührt. Dann wurde die Reaktionslösung eingeengt, mehrmals mit Dichlormethan abgedampft und im Vakuum getrocknet. Es wurden 1.86 g (94% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
DCI-MS (Methode 11): MS (ESpos): m/z = 172 (M-HC1+H)+ 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.88 - 3.07 (m, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 4.44 - 4.57 (m, 1 H), 9.10 (br s, 2 H).
Beispiel 23A Methyl 2-amino-4,4,4-trifluorbutanoat Hydrochlorid
1.186 g (6.127 mmol) 2-Amino-4,4,4-trifluorbutansäurehydrochlorid (1 :1) wurden in 11.6 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtem Methanol vorgelegt und 4 h unter Rückfluss gerührt. Die Reaktionslösung wurde eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 1.275 g der Zielverbindung (100% d. Th.) erhalten.
DCI-MS (Methode 11): MS (ESpos): m/z = 172 (M-HC1+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.90 - 3.08 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.41 (t, 1H), 8.89 (br. s, 3H). In Analogie zu Beispiel 23A wurden die in Tabelle 1A gezeigten Beispielverbindungen hergestellt, indem Chlorwasserstoff in Methanol mit den entsprechenden, kommerziell erhältlichen Aminosäuren unter den beschriebenen Reaktionsbedingungen umgesetzt worden sind:
Tabelle 1A:
BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
24A Methyl 5,5,5-trifluornorvalinat Hydrochlorid (1 :1) DCI-MS (Methode 12):
H2N MS (ESpos): m/z = 186 (M-HC1+H)+
F F
x HCl
(94% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
25A Methyl-6,6,6-trifluomorleucinat Hydrochlorid DCI-MS (Methode 11):
(1 :1)
MS (ESpos): m/z = 200 (M-HC1+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.48-1.73 (m, 2H), 1.82-1.96 (m, 2H), 2.24-2.38 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.06- x HCI
4.12 (m, 1H), 8.54-8.70 (br s, 3H). (100% d. TL)
Beispiel 26A
Ethyl-2,6-dimethyl-8-(3-methylbutoxy)imidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat
2.0 g (8.5 mmol) Ethyl-8-hydroxy-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat Beispiel 17A wurden in 122.3 ml DMF vorgelegt und mit 1.23 ml (9.4 mmol) l-Iod-3-methyl-butan sowie 6.12 g (18.8 mmol) Cäsiumcarbonat versetzt. Es wurde 40 min bei 60°C gerührt. Das auf RT abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit 900 ml Wasser versetzt und 1 h bei RT gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 2.25 g (84% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.12 min
MS (ESpos): m/z = 305 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0.96 (d, 6H), 1.35 (t, 3H), 1.70 (q, 2H), 1.77 - 1.89 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 4.17 (t, 2H), 4.34 (q, 2H), 6.88 (s, 1H), 8.64 (s, 1H). Beispiel 27A
2,6-Dimethyl-8-(3-methylbutoxy)imidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure
2.25 g (7.4 mmol) Ethyl-2,6-dimethyl-8-(3-methylbutoxy)imidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat Beispiel 26A wurden in 157 ml THF/Methanol (5: 1) vorgelegt, mit 37 ml (37 mmol) IN wässriger Lithiumhydroxid-Lösung versetzt und die Reaktionsmischung wurde über das Wochenende bei RT gerührt. Dann wurde auf 0°C abgekühlt, mit 6 N wässriger Salzsäure auf pH 4 angesäuert und am Rotationsverdampfer vom organischen Lösungsmittel befreit. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 1.64 g (80% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.71 min
MS (ESpos): m/z = 277 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0.96 (d, 6H), 1.70 (q, 2H), 1.78 - 1.89 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 4.17 (t, 2H), 6.85 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 12.86 - 13.08 (m, 1H). Beispiel 28A
Ethyl-8-[(2-fluor-6-methoxybenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat
710 mg (3.03 mmol) Ethyl-8-hydroxy-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat aus Beispiel 17A, 730 mg (3.33 mmol) 2-(Brommethyl)-l-fluor-3-methoxybenzol und 2.2 g (6.66 mmol) Cäsiumcarbonat wurden in 43.4 ml DMF vorgelegt und für 30 min in einem auf 60°C vorgeheiztem Ölbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Wasser gegossen und 60 min gerührt. Der entstandene Feststoff wurde abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 859 mg (72% d. Th.; Reinheit 94%) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.10 min
MS (ESpos): m/z = 373 (M+H)+ Beispiel 29A
8-[(2-Fluor-6-methoxybenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure
859 mg (2.17 mmol, 94%>ig) Ethyl-8-[(2-fluor-6-methoxybenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2- a]pyridin-3-carboxylat aus Beispiel 28A wurden in 46.8 ml THF/Methanol (5/1) gelöst, mit 10.84 ml (10.84 mmol) 1 N wässriger Lithiumhydroxidlösung versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 1 N wässriger Salzsäure angesäuert und das organische Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 785 mg der Zielverbindung (98% d. TL, Reinheit 94%) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.78 min MS (ESpos): m/z = 345 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.36 (s, 3H), 2.51 (s., 3H), 3.85 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 6.92 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.45 - 7.53 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 12.98 (br. s, 1H).
Beispielverbindungen:
Beispiel 1
rac-Methyl- [( { 8- [(2,6-difluorbenzyl)oxy] -2-methylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3 -yl} carbonyl) fluorphenyl)acetat
Unter Argon wurden 750 mg 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3- carbonsäure Beispiel 3A (2.36 mmol, 1 Äquivalent) in 15 ml DMF suspendiert und nacheinander mit 1.13 g (Benzotriazol-l-yloxy)bisdimethylaminomethyliumfluoroborat (TBTU, 3.54 mmol, 1.5 Äquivalente), 1.3 ml 4-Methylmorpholin (1.19 g, 11.78 mmol, 5 Äquivalente) und 517 mg Methylamino(4-fluorphenyl)acetat (2.83 mmol, 1.2 Äquivalente, hergestellt nach Merck and Co., Inc. Patent: US5691336 AI, 1997) versetzt. Es wurde über Nacht bei RT gerührt und dann mit ca. 150 ml Wasser versetzt. Der entstandene Feststoff wurde ab filtriert, gut mit Wasser und mit wenig Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 990 mg (84% d. Th.; Reinheit: 97%) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.04 min
MS (ESpos): m/z = 484.2 (M+H)+ 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 3.68 (s, 3 H), 5.31 (s, 2 H), 5.69 (d, 1 H), 6.95 (t, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 7.19 - 7.29 (m, 4 H), 7.53 - 7.63 (m, 3 H), 8.53 (d, 1 H), 8.72 (d, 1 H), [weiteres Signal unter DMSO-Peak verborgen].
Die in Tabelle 1 gezeigten Beispiele wurden hergestellt, indem 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2- methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure (Beispiel 3A) mit den entsprechenden wie zuvor beschrieben hergestellten oder kommerziell erhältlichen Aminen (1.0-1.5 Äquivalente) und 4- Methylmorpholin (2-6 Äquivalente) unter den in der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1 beschriebenen Reaktionsbedingungen umgesetzt wurde.
Beispielhafte Aufarbeitungen der Reaktionsmischung: Die Reaktionslösung wurde mit Wasser versetzt, der entstandene Niederschlag noch 0.5-1.0 h ausgerührt, ab filtriert und gut mit Wasser gewaschen und über Nacht im Hochvakuum getrocknet.
Alternativ wurde der Niederschlag oder das Reaktionsrohgemisch verdünnt (Wasser/TFA) und direkt per präparativer HPLC (RP18 Säule, Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1%) TFA oder 0.1 % Ameisensäure) weiter aufgereinigt und über Nacht im Hochvakuum getrocknet. Die einrotierten Fraktionen wurden gegebenenfalls in Dichlormethan aufgenommen und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden zweimal mit Dichlormethan reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und einrotiert,
Alternativ wurde die Reaktionslösung mit Dichlormethan verdünnt. Die Reaktionslösung wurde dann zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, einmal mit Wasser und einmal mit wässriger, gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und einrotiert. Den Rückstand reinigte man über eine Kieselgelkartusche (Eluenten: Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient oder Dichlormethan/Methanol-Gradient).
Tabelle 1 : BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
2 rac-Methyl-(4-chlorphenyl) [( { 8- [(2,6- LC-MS (Methode 2): Rt = 1.10 min difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-
MS (ESpos): m/z = 500.3 (M+H)+ 3 -yl} carbonyl)amino] acetat
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de):
δ = 3.69 (s, 3 H), 5.31 (s, 2 H), 5.70 (d, 1 H), 6.95 (t, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.44 - 7.51 (m, 2 H), 7.52 - 7.64 (m, 3 H), 8.53 (d, 1 H), 8.74 (d, 1 H),
[weiteres Signal unter DMSO-Peak verborgen].
(72% d. Th.)
3 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methyl-N-[(3R)-2- LC-MS (Methode 2): Rt = 0.75 min oxotetrahydrofuran-3-yl]imidazo[l,2-a]pyridin-3-
MS (ESpos): m/z = 402.2 (M+H)+ carboxamid
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de):
δ = 2.30 - 2.45 (m, 1 H), 4.25 - 4.35 (m, 1 H), 4.39 - 4.47 (m, 1 H), 4.78 - 4.89 (m, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 6.97 (t, 1 H),
0 7.06 (d, 1 H), 7.24 (t, 2 H), 7.54 - 7.64
(m, 1 H), 8.29 (d, 1 H), 8.65 (d, 1 H),
1 )— CH3 [weiteres Signal unter DMSO-Peak verborgen].
(79% d. Th; Reinheit: 97%) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
4 rac-Methyl-3-[( {8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2- LC-MS (Methode 2): Rt = 0.81 min methylimidazo[l ,2-a]pyridin-3-
MS (ESpos): m/z = 418.3 (M+H)+ yl} carbonyl)amino]butanoat
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.23 (d, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 2.57 - 2.73 (m, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 4.33 - 4.48 (m, 1 H), 5.30 (s, 2 H), 6.92 (t, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.54 - 7.64 (m, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 8.56 (d, 1 H).
(86% d. Th.; Reinheit: 97%)
5 Methyl-N-({8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2- LC-MS (Methode 5): Rt = 0.90 min methylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3 -yl} carbonyl)-2- MS (ESpos): m/z = 418.2 (M+H)+ methylalaninat 2)
(14% d. Th.; Reinheit: 95%)
BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
14 rac-Methyl-N-({2,6-dimethyl-8-[(2,3,6- LC-MS (Methode 2): Rt = 1.05 min trifluorbenzyl)oxy]imidazo[l,2-a]pyridin-3-
MS (ESpos): m/z = 532 (M+H)+ yl}carbonyl)-6,6,6-trifluomorleucinat
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de):
δ = 1.58-1.69 (m, 2H), 1.79-2.01 (m, 2H), 2.20-2.43 (m, 5H), 2.50 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.48-4.55 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.25-7.7.33 (m, 1H), 7.61-7.72 (m, 1H), 8.28-8.36 (m, 2H).
(69% d. TL; Reinheit ca. 92%)
15 Methyl-8-[({8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2- LC-MS (Methode 2): Rt = 0.99 min methylimidazo[l ,2-a]pyridin-3-
MS (ESpos): m/z = 474 (M+H)+ yl}carbonyl)amino]octanoat l)
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de):
δ = 1.19 - 1.40 (m, 6 H), 1.43 - 1.60 (m, 4 H), 2.29 (t, 2 H), 3.25 - 3.32 (m, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 5.30 (s, 2 H), 6.91 (t, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 7.22 (t, 2 H), 7.60 (quint, 1 H), 7.88 (t, 1 H), 8.59 (d, 1 H), [weiteres Signal unter Lösungsmittel-Peak verborgen].
(52% d. TL; Reinheit: 97%) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
16 Methyl-8-[({8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2- LC-MS (Methode 2): Rt = 1.04 min methylimidazo[l ,2-a]pyridin-3-
MS (ESpos): m/z = 444 (M+H)+ yl}carbonyl)amino]octanoat l)
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de):
δ = 0.99 - 1.13 (m, 2 H), 1.16 - 1.39 (m, 9 H), 1.44 - 1.59 (m, 4 H), 1.63 - 1.78 (m, 3 H), 1.81 - 1.91 (m, 3 H), 2.29 (t, 2 H), 3.25 - 3.32 (m, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.94 (d, 2 H), 6.77 (d, 1 H), 6.85 (t, 1 H), 7.84 (t, 1 H), 8.53 (d, 1 H), [weiteres Signal unter Lösungsmittel-Peak
verborgen].
(28% d. Th.)
) Darstellung des Amins nach Soler, Francoise; Poujade, Christele; Evers, Michel; Carry, Jean- Christophe; Henin, Yvette; et al.; Journal of Medicinal Chemistry, 1996 , vol. 39, 1069 - 1083)
Beispiel 17 rac-Methyl-3 - [( { 8- [(2,6-difluorbenzyl)oxy] -2-methylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3 -yl} carbonyl)
4,4,4-trifluorbutanoat
750 mg 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure Beispiel 3A (2.36 mmol, 1 Äquivalent) wurden in 15 ml DMF vorgelegt und nacheinander mit 2.24 g N- [(dimethylamino)(3H- [ 1 ,2,3 Jtriazolo [4,5-b]pyridin-3 -yloxy)methylidene] -N-methyl- methanaminium hexafluorophosphate (HATU, 5.89 mmol, 2.5 Äquivalente) und 1.03 ml NN- Diisopropylethylamin (0.76 g, 5.89 mmol, 2.5 Äquivalente) versetzt. Es wurde 20 min bei 60°C gerührt, mit 0.98 g Methyl-3-amino-4,4,4-trifluorbutanoat Hydrochlorid (Beispiel 22A, 4.71 mmol, 2 Äquivalente) versetzt und über Nacht bei 60°C nachgerührt. Anschließend wurde auf 120 ml Wasser gegeben und 30 min bei RT nachgerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde ab filtriert, mit 6 ml Diethylether nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Den Rückstand reinigte man dann über eine Kieselgelsäule (Eluenten: Dichlormethan/Essigsäureethylester 10:1). Es wurden 0.32 g (29% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.98 min
MS (ESpos): m/z = 472.2 (M+H)+ 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.46 (s, 3 H), 2.85 - 3.03 (m, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 5.16 - 5.27 (m, 1 H), 5.32 (s, 2 H), 6.99 (t, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 7.19 - 7.27 (m, 2 H), 7.54 - 7.64 (m, 1 H), 8.45 (d, 1 H), 8.53 (d, 1 H).
Beispiel 18 eni-Methyl-N-({8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}carbonyl)- norleucinat (Enantiomer A)
Durch präparative Trennung an chiraler Phase wurde Beispiel 8 (2 g) in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μηι, 250 x 20 mm, Eluent: Ethanol, Fluß 15 ml/min, 45°C, Detektion: 220 nm] Ausbeute: 0.96 g (97% Reinheit, 99% ee)
Enantiomer A: Rt = 19.12 min [Chiralpak AD-H, 5μηι, 250 x 4.6 mm, Eluent: Ethanol; Fluss 1.0 ml/min; 45°C; Detektion: 220 nm].
Beispiel 19 en^Methyl-N-({8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}carbonyl)- norleucinat (Enantiomer B)
Durch präparative Trennung an chiraler Phase wurde Beispiel 8 (2 g) in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μηι, 250 x 20 mm, Eluent: Ethanol, Fluß 15 ml/min, 45°C, Detektion: 220 nm] Ausbeute: 1.06 g (97% Reinheit, 99% ee)
Enantiomer B: Rt = 40.97 min [Chiralpak AD-H, 5μηι, 250 x 4.6 mm, Eluent: Ethanol; Fluss 1.0 ml/min; 45°C; Detektion: 220 nm].
Beispiel 20
8-({[8-(Cyclohexylmethoxy)-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]carbonyl}amino)octansäure
67 mg Methyl-8-({[8-(cyclohexylmethoxy)-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]carbonyl} - amino)octanoat Beispiel 16 (0.15 mmol, 1 Äquivalent) wurden in 2.5 ml THF gelöst und mit 0.3 ml 1 M Lithiumhydroxid-Lösung in Wasser (0.3 mmol, 2 Äquivalente) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht bei RT gerührt und dann mit 1 M aq. Salzsäure sauer gestellt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol/Acetonitril gelöst und über präpapative HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Es wurden 22 mg (34% d. Th.; Reinheit: 100%) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.94 min MS (ESpos): m/z = 430.2 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.02 - 1.15 (m, 2 H), 1.21 - 1.39 (m, 8 H), 1.46 - 1.59 (m, 4 H), 1.61 - 1.76 (m, 3 H), 1.77 - 1.91 (m, 3 H), 2.20 (t, 2 H), 2.53 (s, 3 H), 3.95 (d, 2 H), 6.76 (d, 1 H), 6.85 (t, 1 H), 7.83 (t, 1 H), 8.52 (d, 1 H), 11.94 (s, 1 H), [weitere Signale unter Lösungmittel- Peaks verborgen]. Beispiel 21
8- [( { 8- [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2-methylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3 -yl} carbonyl)amino] octansäure
50 mg Methyl-8-[({8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}carbonyl)- amino]octanoat Beispiel 15 (0.11 mmol, 1 Äquivalent) wurden mit 0.5 ml 1 M Lithiumhydroxid- Lösung in Wasser (0.53 mmol, 5 Äquivalente) in Analogie zu Beispiel 20 umgesetzt und aufgearbeitet. Es wurden 25 mg (47% d. Th.; Reinheit: 92%>) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.87 min
MS (ESpos): m/z = 460.1 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.24 - 1.38 (m, 6 H), 1.45 - 1.60 (m, 4 H), 2.20 (t, 2 H), 5.30 (s, 2 H), 6.92 (t, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.53 - 7.63 (m, 1 H), 7.86 (t, 1 H), 8.59 (d, 1 H), 11.89 - 12.00 (m, 1 H), [weitere Signale unter Lösungmittel-Peaks verborgen].
Beispiel 22
6-({[8-(Cyclohexylmethox -2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]carbonyl}amino)hexansäure
18 mg Methyl-6-aminohexanoat-Hydrochlorid (0.1 mmol, 1.0 Äquivalente) wurden vorgelegt und nacheinander mit 29 mg 8-(Cyclohexylmethoxy)-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure Beispiel 6A (0.1 mmol, 1 Äquivalent) in 0.3 ml DMSO, 41.7 mg (Benzotriazol-1 - yloxy)bisdimethylaminomethyliumfluoroborat (TBTU, 0.13 mmol, 1.3 Äquivalente) in 0.3 ml DMSO und 26 mg NN-Diisopropylethylamin (0.2 mmol, 2 Äquivalente) versetzt. Es wurde über Nacht bei RT geschüttelt, mit 0.4 ml 2 N wässriger Natriumhydroxid-Lösung versetzt und erneut bei RT über Nacht geschüttelt. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Ansatz über präparative HPLC (Methode 10) gereinigt. Es wurden 11 mg (26% d. Th.; Reinheit: 100%) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.90 min MS (ESpos): m/z = 402.8 (M+H)+ Beispiel 23
N-( { 8- [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2-methylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3 -yl} carbonyl)-norleucin
Hydrochlorid
890 mg Methyl-N-({8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}carbonyl)- - norleucinatBeispiel 19 (2 mmol, 1 Äquivalent) wurden in 16 ml THF/Methanol (1 : 1) gelöst, mit 10 mL 1 Ν wässriger Lithiumhydroxid-Lösung (10 mmol, 5 Äquivalente) versetzt und 2 h bei 45°C gerührt. Dann wurde unter Eiskühlung mit 6 Ν wässriger Salzsäure auf pH 5-6 gestellt und das organische Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mit etwas Wasser versetzt und mehrfach mit Dichlormethan/Methanol = 100:5 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde im Hochvakuum getrocknet Es wurden 844 mg (95% d. Th.; Reinheit: 98%) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 0.89 min
MS (ESpos): m/z = 432.3 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0.89 (t, 3 H), 1.26 - 1.45 (m, 4 H), 1.72 - 1.92 (m, 2 H), 2.58 (s, 3 H), 4.38 - 4.46 (m, 1 H), 5.39 (s, 2 H), 7.25 (t, 3 H), 7.31 - 7.45 (br. s, 1 H), 7.55 - 7.65 (m, 1 H), 8.48 (br. s, 1 H), 8.60 (d, 1 H), 12.79 (br. s, 1 H). Beispiel 24
Methyl-trans-4- {[({8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3- yl} carbonyl)amino]meth l} cyclohexancarboxylat
Unter Argon wurden 125 mg 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3- carbonsäure Beispiel 19A (0.38 mmol, 1 Äquivalent) in 2.4 ml DMF suspendiert und nacheinander mit 181 mg (Benzotriazol-l-yloxy)bisdimethylaminomethyliumfluoroborat (TBTU, 0.56 mmol, 1.5 Äquivalente), 0.21 ml 4-Methylmorpholin (190 mg, 1.88 mmol, 5 Äquivalente) und 94 mg Methyl- trans-4-(aminomethyl)cyclohexancarboxylathydrochlorid (0.45 mmol, 1.2 Äquivalente) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht bei RT gerührt, verdünnt (Wasser/TFA) und direkt mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1 % TFA) gereinigt. Die einrotierten Fraktionen wurden in Dichlormethan aufgenommen und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden zweimal mit Dichlormethan reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und einrotiert. Es wurden 144 mg (75% d. Th.; Reinheit: 95%) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.92 min MS (ESpos): m/z = 486.3 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0.92 - 1.09 (m, 2 H), 1.20 - 1.40 (m, 2 H), 1.47 - 1.61 (m, 1 H), 1.64 - 1.97 (m, 5 H), 2.31 (s, 3 H), 3.18 (t, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 5.28 (s, 2 H), 6.89 (s, 1 H), 7.19 - 7.28 (m, 2 H), 7.53 - 7.63 (m, 1 H), 8.34 (t, 1 H), 8.41 (s, 1 H), [weiteres Signal unter DMSO- Peak verborgen]. Beispiel 25 trans-4- {[({8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3- yl} carbonyl)amino]meth l} cyclohexancarbonsäure
131 mg Methyl-trans-4- {[({8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3- yl}carbonyl)amino]methyl}cyclohexancarboxylat Beispiel 24 (0.26 mmol, 1 Äquivalent) wurde in 5.5 ml THF/Methanol (5: 1) gelöst, mit 1.28 mL 1 N wässriger Lithiumhydroxid-Lösung (1.28 mmol, 5 Äquivalente) versetzt und 4 h bei RT gerührt. Der Ansatz wurde unter Eiskühlung mit 1 N wässriger Salzsäure auf pH 4 gestellt und das organische Lösungsmittel wurde eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde dreimal in Dichlormethan aufgenommen, jeweils mit 1 ml Ameisensäure versetzt und wieder eingedampft. Das Rohprodukt wurde mittels Dickschicht- Chromatographie gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Isopropanol = 10/1). Es wurden 37 mg (30% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.79 min MS (ESpos): m/z = 472.3 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0.92 - 1.09 (m, 2 H), 1.22 - 1.38 (m, 2 H), 1.46 - 1.60 (m, 1 H), 1.78 - 1.96 (m, 4 H), 2.10 - 2.20 (m, 1 H), 2.31 (s, 3 H), 3.18 (t, 2 H), 5.28 (s, 2 H), 6.90 (s, 1 H), 7.19 - 7.28 (m, 2 H), 7.54 - 7.63 (m, 1 H), 8.34 (t, 1 H), 8.41 (s, 1 H), [weiteres Signal unter DMSO-Peak verborgen]. Beispiel 26 rac-N-({8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}carbonyl)-6,6,6- trifluornorleucin Trifluoracetat
150 mg (0.27 mmol, Reinheit 92%) rac-Methyl-N-({8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6- dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}carbonyl)-6,6,6-trifluornorleucinat aus Beispiel 12 wurden in 5.7 ml THF/Methanol (5/1) gelöst, mit 1.34 ml (1.34 mmol) 1 N wässriger Lithiumhydroxid- Lösung versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit etwas Wasser und TFA versetzt und mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient unter Zusatz von 0.1 % TFA) gereinigt. Es wurden 160 mg (89%> d. Th.; Reinheit: 92%>) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.94 min MS (ESpos): m/z = 500 (M-TFA+H)
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.59 - 1.70 (m, 2H), 1.78 - 2.04 (m, 2H), 2.20 - 2.42 (m, 5H), 2.57 (s, 3H), 4.43 - 4.53 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 7.23 (t, 2H), 7.36 (br. s, 1H), 7.61 (quintett, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.59 (br. s., 1H), 12.95 (br. s., 1H). In Analogie zu Beispiel 26 wurden die in Tabelle 2 gezeigten Beispielverbindungen hergestellt, indem die entsprechenden Ester mit Lithiumhydroxid unter den beschriebenen Bedingungen umgesetzt wurden:
Tabelle 2:
Beispiel IUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
(Ausbeute) rac-N-({6-Chlor-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2- LC-MS (Methode 2): Rt = 1.12 min methylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3 -yl} carbonyl)-
MS (ESpos): m/z = 520 (M-TFA+H) 6,6,6-trifluornorleucin Trifluoracetat
H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.57 - 1.69 (m, 2H), 1.79 - 2.02 (m, 2H),
27 2.22 - 2.43 (m, 2H), 2.54 (br. s., 3H),
4.43 - 4.51 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 7.22 - 7.33 (m, 3H), 7.57 - 7.66 (m, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 12.89 (br. s., 1H).
(36% d. Th.)
(83% d. TL; Reinheit 92%)
Beispiel 29
Methyl-irani,-4-[({[2,6-dimethyl-8-(3-methylbutoxy)imidazo[l,2-a]pyridin-3- yl]carbonyl}amino)methyl]cyclohexancarboxylat
50 mg (0.18 mmol) 2,6-Dimethyl-8-(3-methylbutoxy)imidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure aus Beispiel 27A, 87 mg (0.27 mmol) (Benzotriazol-l-yloxy)bisdimethylamino-methyliumfluoroborat (TBTU) und 0.1 ml (0.91 mmol) 4-Methylmorpholin wurden in 1.2 ml DMF vorgelegt, mit 45 mg (0.22 mmol) Methyl-irani'-4-(ammomethyl)cyclohexancarboxylat-Hydrochlorid bei RT versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit TFA verdünnt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Produkt wurde nochmals mittels präparativer Dünnschicht-Chromatographie gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 40/1). Es wurden 24 mg der Zielverbindung (31% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.96 min
MS (ESpos): m/z = 430 (M+H) 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.96 (d, 6H), 0.99 - 1.08 (m, 2H), 1.22 - 1.38 (m, 2H), 1.47 - 1.60 (m, 1H), 1.69 (q, 2H), 1.77 - 1.87 (m, 3H), 1.89 - 1.96 (m, 2H), 2.22 - 2.32 (m, 4H), 2.51 (br. s., 3H), 3.16 (t, 2H), 3.58 (s, 3H), 4.15 (t, 2H), 6.69 (s, 1H), 7.83 (t, 1H), 8.35 (s, 1H).
Beispiel 30
Methyl-trans-4- { [( { 8- [(2-fluor-6-methoxybenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin yl} carbonyl)amino]methyl} cyclohexancarboxylat
50 mg (0.14 mmol, Reinheit 93%>) 8-[(2-Fluor-6-methoxybenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2- a]pyridin-3-carbonsäure aus Beispiel 29A wurden mit 57 mg (0.15 mmol) HATU und 0.12 ml (0.68 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin in 0.9 ml DMF vorgelegt, 20 min bei RT gerührt, dann mit 31 mg (0.15 mmol) Methyl-irani'-4-(ammomethyl)cyclohexancarboxylat-Hydrochlorid versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser/TFA verdünnt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 44 mg der Zielverbindung (64% d. Th.) erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 0.91 min
MS (ESpos): m/z = 498 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0.95 - 1.09 (m, 2H), 1.22 - 1.38 (m, 2H), 1.47 - 1.60 (m, 1H), 1.76 - 1.85 (m, 2H), 1.88 - 1.96 (m, 2H), 2.22 - 2.34 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 3.16 (t, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 6.87 - 6.95 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 7.44 - 7.52 (m, 1H), 7.83 (t, 1H), 8.39 (s, 1H).
Beispiel 31
6-Chlor-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methyl-N-[(3R)-2-oxotetrahydrofuran-3-yl]imidazo[l,2- a]pyridin-3-carboxamid
80 mg (0.23 mmol) 6-Chlor-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3- carbonsäure aus Beispiel I IA, 109 mg (0.34 mmol) (Benzotriazol-l -yloxy)bisdimethyl- aminomethyliumfluoroborat (TBTU) und 0.12 ml (1.13 mmol) 4-Methylmorpholin wurden in 1 ml DMF vorgelegt, 10 min bei RT gerührt, mit 47 mg (0.34 mmol) (3R)-3-Aminodihydrofuran-2(3H)- on-Hydrochlorid versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf ca. 20 ml Wasser gegossen und ca. 30 min gerührt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, gut mit Wasser (200 ml) und wenig DMF gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Der Feststoff wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.05% Ameisensäure). Die eingeengten Fraktionen wurden in Dichlormethan aufgenommen und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 58 mg der Zielverbindung (54% d. Th., Reinheit 92%) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.97 min MS (ESpos): m/z = 436 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.31 - 2.45 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 4.25 - 4.35 (m, 1H), 4.39 - 4.47 (m, 1H), 4.78 - 4.88 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 7.21 - 7.30 (m, 3H), 7.56 - 7.66 (m, 1H), 8.34 - 8.41 (m, 1H), 8.76 (d, 1H).
Beispiel 32 rac-8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-(5,5-dimethyl-2-oxotetrahydrofuran-3-yl)-2,6- dimethylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3 -carboxamid
180 mg (0.53 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure aus Beispiel 19A, 220 mg (0.58 mmol) HATU und 0.46 ml (2.63 mmol) N,N- Diisopropylethylamin wurden in 3.3 ml DMF vorgelegt, 20 min bei RT gerührt und mit 96 mg (0.58 mmol) rac-3-Amino-5,5-dimethyldihydrofuran-2(3H)-on-Hydrochlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (C18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure). Die Produktfraktionen wurden eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und lyophilisiert. Es wurden 139 mg der Zielverbindung (60% d. Th.) erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 0.85 min
MS (ESpos): m/z = 444 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.42 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 2.19 - 2.27 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.41 - 2.46 (m, 1H), 4.93 - 5.02 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.20 - 7.28 (m, 2H), 7.55 - 7.65 (m, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.48 (s, 1H). Beispiel 33
6-Chlor-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methyl-N-[(3S)-2-oxotetrahydrofuran-3-yl]imidazo[l,2- a]pyridin-3-carboxamid
80 mg (0.22 mmol) 6-Chlor-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3- carbonsäure aus Beispiel I IA, 92 mg (0.24 mmol) HATU und 0.19 ml (1.10 mmol) N,N- Diisopropylethylamin wurden in 1.4 ml DMF vorgelegt, 20 min bei RT gerührt und mit 44 mg (0.24 mmol) (3S)-3-Aminodihydrofuran-2(3H)-on-Hydrobromid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (C18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure). Die Produktfraktionen wurden eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet filtriert, eingeengt und lyophilisiert. Es wurden 71 mg der Zielverbindung (73% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.95 min
MS (ESpos): m/z = 436 (M+H)+ 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.31 - 2.45 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 4.26 - 4.35 (m, 1H), 4.40 - 4.47 (m, 1H), 4.78 - 4.88 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 7.20 - 7.30 (m, 3H), 7.56 - 7.66 (m, 1H), 8.34 - 8.41 (m, 1H), 8.76 (d, 1H).
Beispiel 34
Methyl-5-(2- {[( {8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3- yl} carbonyl)amino]methyl}phenyl)- 1 H-pyrazol-3 -carboxylat
100 mg (0.30 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure aus Beispiel 19A, 137 mg (0.36 mmol) HATU und 194 mg (1.51 mmol) N,N- Diisopropylethylamin wurden in 2.3 ml DMF vorgelegt und 10 min bei RT gerührt. Anschließend wurden 121 mg (0.45 mmol) Methyl-5-[2-(aminomethyl)phenyl]-lH-pyrazol-3-carboxylat Hydrochlorid zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (RP-C18, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.05% Ameisensäure). Es wurden 101 mg (62% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.93 min
MS (ESpos): m/z = 546 (M+H)+
Beispiel 35
5-(2- {[({8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3- yl} carbonyl)amino]methyl}phenyl)- 1 H-pyrazol-3 -carbonsäure
69 mg (0.13 mmol) Methyl-5-(2- {[({8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2- a]pyridin-3-yl}carbonyl)amino]methyl}phenyl)-lH-pyrazol-3-carboxylat aus Beispiel 34 und 9 mg (0.379 mmol) Lithiumhydroxid wurden in 1 ml Tetrahydrofuran und 0.2 ml Methanol vorgelegt und 3 h bei RT gerührt. Anschließend wurden 50 μΐ Wasser zugegeben und es wurde über Nacht bei RT und dann 10 h bei 40°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 100 μΐ Ameisensäure angesäuert und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP-C18, Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient unter Zusatz von 0.05%> Ameisensäure). Es wurden 51 mg (76% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 0.86 min MS (ESpos): m/z = 532 (M+H)+ Beispiel 36
Methyl-3- {[({8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3- yl} carbonyl)amino]methyl} adamantan- 1 -carboxylat
159 mg (0.48 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure aus Beispiel 19A, 218 mg (0.57 mmol) HATU und 308 mg (2.39 mmol) N,N- Diisopropylethylamin wurden in 3.5 ml DMF vorgelegt und 10 min bei RT gerührt. Anschließend wurden 160 mg (0.72 mmol) Methyl-3-(aminomethyl)adamantan-l -carboxylat [synthetisierbar aus der entsprechender Carbonsäure durch Standardmethoden, z. B. Rückfluss mit Überschuss 2 N Chlorwasserstoff in Methanol/Dioxan (1/1), Einengen im Vakuum und Extraktion aus wässriger gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Die entsprechende Carbonsäure ist literaturbekannt: S. Horvat et al, Journal of Medicinal Chemistry, 2006, 49(11), 3136-3142], gelöst in 1 ml DMF, zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (RP-C18, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.05% Ameisensäure). Es wurden 219 mg (85% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.05 min
MS (ESpos): m/z = 538 (M+H) Beispiel 37
3 - { [( { 8- [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3 - yl} carbonyl)amino]methyl} adamantan- 1 -carbonsäure
166 mg (0.31 mmol) Methyl-3- {[( {8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin- 3-yl}carbonyl)amino]methyl}adamantan-l-carboxylat aus Beispiel 36 und 22 mg (0.93 mmol) Lithiumhydroxid wurden in 2.5 ml Tetrahydrofuran und 0.5 ml Methanol vorgelegt und 3 h bei RT gerührt. Anschließend wurden 100 μΐ Wasser zugegeben und es wurde über Nacht bei RT und dann 10 h bei 40°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 100 μΐ Ameisensäure angesäuert und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP-C18, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.05% Ameisensäure). Es wurden 67 mg (42% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.93 min
MS (ESpos): m/z = 524 B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Es werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
ATP Adenosintriphosphat
Brij35 Polyoxyethylen(23)laurylether
BSA Rinderserumalbumin
DTT Dithiothreitol
TEA Triethanolamin
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
B-l. Vermessung von sGC Enzymaktivität mittels PPi Nachweis
Lösliche Guanylylcyclase (sGC) setzt unter Stimulation GTP zu cGMP und Pyrophosphat (PPi) um. PPi wird mit Hilfe des in WO 2008/061626 beschriebenen Verfahrens nachgewiesen. Das im Test entstehende Signal nimmt mit fortschreitender Umsetzung zu und dient als Maß für die sGC- Enzymaktivität. Mit Hilfe einer PPi Referenzkurve kann das Enzym in bekannter Weise charakterisiert werden, z.B. hinsichtlich Umsatzrate, Stimulierbarkeit oder Michaelis Konstante.
Durchführung des Tests
Zur Durchführung des Tests wurden 29 μΕ Enzymlösung (0-10 nM lösliche Guanylylcyclase (hergestellt nach Hönicka et al., Journal of Molecular Medicine 77(1999)14-23), in 50 mM TEA, 2 mM Magnesiumchlorid, 0.1% BSA (FraktionV), 0.005% Brij 35, pH 7.5) in die Mikroplatte vorgelegt und 1 μΕ der Stimulatorlösung (0-10 μΜ 3-Morpholinosydnonimine, SIN-1, Merck in DMSO) hinzugegeben. Der Ansatz wurde 10 min bei RT inkubiert. Anschließend wurden 20 μΐ Detektionsmix (1,2 nM Firefly Luciferase (Photinus pyralis Luziferase, Promega), 29 μΜ Dehydro-Luziferin (hergestellt nach Bitler & McElroy, Arch. Biochem. Biophys. 72 (1957) 358), 122 μΜ Luziferin (Promega), 153 μΜ ATP (Sigma) und 0,4 mM DTT ( Sigma) in 50 mM TEA, 2 mM Magnesiumchlorid, 0.1% BSA (Fraktion V), 0.005% Brij 35, pH 7,5) zugegeben. Die Enzymreaktion wurde durch Zugabe von 20 μΐ Substratlösung (1.25 mM Guanosin-5'-triphosphat (Sigma) in 50 mM TEA, 2 mM Magnesiumchlorid, 0.1% BSA (Fraktion V), 0.005% Brij 35, pH 7.5) gestartet und kontinuierlich luminometrisch vermessen. B-2. Wirkung an rekombinanter Guanylatcyclase-Reporterzelllinie
Die zelluläre Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird an einer rekombinanten Guanylatcyclase-Reporterzelllinie, wie in F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005) beschrieben, bestimmt. Repräsentative MEC-Werte (MEC = minimal effektive Konzentration) für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle wiedergegeben:
Tabelle A:
B-3. Gefäßrelaxierende Wirkung in vitro
Kaninchen werden durch Nackenschlag betäubt und entblutet. Die Aorta wird entnommen, von anhaftendem Gewebe befreit, in 1.5 mm breite Ringe geteilt und einzeln unter einer Vorspannung in 5 ml-Organbäder mit 37°C warmer, Carbogen-begaster Krebs-Henseleit-Lösung folgender Zusammensetzung gebracht (jeweils mM): Natriumchlorid: 119; Kaliumchlorid: 4.8; Calciumchlorid- Dihydrat: 1 ; Magnesiumsulfat-Heptahydrat: 1.4; Kaliumdihydrogenphosphat: 1.2; Natriumhydrogencarbonat: 25; Glucose: 10. Die Kontraktionskraft wird mit Statham UC2-Zellen erfasst, verstärkt und über A/D-Wandler (DAS- 1802 HC, Keithley Instruments München) digitalisiert sowie parallel auf Linienschreiber registriert. Zur Erzeugung einer Kontraktion wird Phenylephrin dem Bad kumulativ in ansteigender Konzentration zugesetzt. Nach mehreren Kontrollzyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiteren Durchgang in jeweils steigender Dosierung zugesetzt und die Höhe der Kontraktion mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen. Daraus wird die Konzentration errechnet, die erforderlich ist, um die Höhe des Kontrollwertes um 50% zu reduzieren (ICso-Wert). Das Standardapplikationsvolumen beträgt 5 μΐ, der DMSO-Anteil in der Badlösung entspricht 0.1%.
B-4. Blutdruckmessung an narkotisierten Ratten
Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 300 - 350 g werden mit Thiopental (100 mg/kg i.p.) anästhesiert. Nach der Tracheotomie wird in die Femoralarterie ein Katheter zur Blutdruckmessung eingeführt. Die zu prüfenden Substanzen werden als Lösungen entweder oral mittels Schlundsonde oder über die Femoralvene intravenös verabreicht (Stasch et al. Br. J. Pharmacol. 2002; 135: 344-355).
B-5. Radiotelemetrische Blutdruckmessung an wachen, spontan hypertensiven Ratten Für die im Folgenden beschriebene Blutdruckmessung an wachen Ratten wird ein im Handel erhältliches Telemetriesystem der Firma DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USA eingesetzt.
Das System besteht aus 3 Hauptkomponenten:
Implantierbare Sender (Physiotel® Telemetrietransmitter) - Empfänger (Physiotel® Receiver), die über einen Multiplexer (DSI Data ExchangeMatrix ) mit einem
Datenakquisitionscomputer verbunden sind.
Die Telemetrieanlage ermöglicht eine kontinuierliche Erfassung von Blutdruck Herzfrequenz und Körperbewegung an wachen Tieren in ihrem gewohnten Lebensraum. Tiermaterial
Die Untersuchungen werden an ausgewachsenen weiblichen spontan hypertensiven Ratten (SHR Okamoto) mit einem Körpergewicht von >200 g durchgeführt. SHR/NCrl von Okamoto Kyoto School of Medicine, 1963 wurden aus männlichen Wistar Kyoto Ratten mit stark erhöhtem Blutdruck und weiblichen mit leicht erhöhtem Blutdruck gekreuzt und in der Fl 3 an die U.S. National Institutes of Health abgegeben.
Die Versuchstiere werden nach Senderimplantation einzeln in Makroion - Käfigen Typ 3 gehalten. Sie haben freien Zugang zu Standardfutter und Wasser.
Der Tag - Nacht - Rhythmus im Versuchslabor wird per Raumbeleuchtung um 6:00 Uhr morgens und um 19:00 Uhr abends gewechselt.
Senderimplantation
Die eingesetzten Telemetriesender TAH PA - C40 werden den Versuchstieren mindestens 14 Tage vor dem ersten Versuchseinsatz unter aseptischen Bedingungen chirurgisch implantiert. Die so instrumentierten Tiere sind nach Abheilen der Wunde und Einwachsen des Implantats wiederholt einsetzbar.
Zur Implantation werden die nüchternen Tiere mit Pentobabital (Nembutal, Sanofi: 50mg/kg i.p. ) narkotisiert und an der Bauchseite weiträumig rasiert und desinfiziert. Nach Eröffnung des Bauchraumes entlang der Linea alba wird der flüssigkeitsgefüllte Meßkatheter des Systems oberhalb der Bifurcation nach cranial in die Aorta descendens eingesetzt und mit Gewebekleber (VetBonD TM, 3M) befestigt. Das Sendergehäuse wird intraperitoneal an der Bauchwandmuskulatur fixiert und die Wunde wird schichtweise verschlossen.
Postoperativ wird zur Infektionsprophylaxe ein Antibiotikum verabreicht (Tardomyocel COMP Bayer 1ml/kg s.c.)
Substanzen und Lösungen Wenn nicht anders beschrieben werden die zu untersuchenden Substanzen jeweils einer Gruppe von Tieren (n = 6 ) per Schlundsonde oral verabreicht. Entsprechend einem Applikationsvolumen von 5 ml/kg Körpergewicht werden die Testsubstanzen in geeigneten Lösungsmittelgemischen gelöst oder in 0.5% iger Tylose suspendiert.
Eine Lösungsmittel- behandelte Gruppe von Tieren wird als Kontrolle eingesetzt. Versuchsablauf Die vorhandene Telemetrie - Meßeinrichtung ist für 24 Tiere konfiguriert. Jeder Versuch wird unter einer Versuchsnummer registiert (VJahr Monat Tag).
Den in der Anlage lebenden instrumentierten Ratten ist jeweils eine eigene Empfangsantenne zugeordnet (1010 Receiver, DSI). Die implantierten Sender sind über einen eingebauten Magnetschalter von außen aktivierbar. Sie werden bei Versuchsvorlauf auf Sendung geschaltet. Die ausgestrahlten Signale können durch ein Datenakquisitionssystem (Dataquest TM A.R.T. for WINDOWS, DSI) online erfasst und entsprechend aufgearbeitet werden. Die Ablage der Daten erfolgt jeweils in einem hierfür eröffneten Ordner der die Versuchsnummer trägt. Im Standardablauf werden über j e 10 Sekunden Dauer gemessen
Systolischer Blutdruck (SBP)
Diastolischer Blutdruck (DBP)
Arterieller Mitteldruck (MAP)
Herzfrequenz (HR) Aktivität (ACT)
Die Messwerterfassung wird rechnergesteuert in 5 Minuten Abständen wiederholt. Die als Absolutwert erhobenen Quelldaten werden im Diagramm mit dem aktuell gemessenen Barometerdruck (Ambient Pressure Reference Monitor; APR-1) korrigiert und in Einzeldaten abgelegt. Weitere technische Details sind der umfangreichen Dokumentation der Herstellerfirma (DSI) zu entnehmen.
Wenn nicht anders beschrieben erfolgt die Verabreichung der Prüfsubstanzen am Versuchstag um 9.00 Uhr. Im Anschluss an die Applikation werden die oben beschriebenen Parameter 24 Stunden gemessen.
Auswertung Nach Versuchsende werden die erhobenen Einzeldaten mit der Analysis-Software (DATAQUEST TM A. R.T. TM ANALYSIS) sortiert. Als Leerwert werden hier 2 Stunden vor Applikation angenommen, so dass der selektierte Datensatz den Zeitraum von 7:00 Uhr am Versuchstag bis 9:00 Uhr am Folgetag umfasst. Die Daten werden über eine voreinstellbare Zeit durch Mittelwertbestimmung geglättet (15 Minuten Average) und als Textdatei auf einen Datenträger übertragen. Die so vorsortierten und komprimierten Messwerte werden in Excel- Vorlagen übertragen und tabellarisch dargestellt. Die Ablage der erhobenen Daten erfolgt pro Versuchstag in einem eigenen Ordner, der die Versuchsnummer trägt. Ergebnisse und Versuchsprotokolle werden in Papierform nach Nummern sortiert in Ordnern abgelegt.
Literatur:
Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Müssig, Georg Ertl and Björn Lemmer: Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial ß-adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47 (2): 203-405, 2000; Kozo Okamoto: Spontaneous hypertension in rats. Int Rev Exp Pathol 7: 227- 270, 1969; Maarten van den Buuse: Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured With Radio-Telemetry. Physiology & Behavior 55(4): 783-787, 1994.
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm. Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung: 1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.
Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt. i.v. -Lösung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die erhaltene Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel (I)
in welche
A für CH2, CD2 oder CH(CH3) steht,
R1 für (C4-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Pyridyl oder Phenyl steht, wobei (C4-Ce)-Alkyl bis zu sechsmal mit Fluor substituiert sein kann, wobei (C3-Cv)-Cycloalkyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl und (Ci-C i)-Alkyl substituiert sein kann, wobei Pyridyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl und (Ci-C i)-Alkyl substituiert sein kann, und wobei Phenyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C i)-Alkyl, (Ci-C i)-Alkoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann,
R für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl, Cyclopropyl, Monofluormethyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl steht, für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
L1A für eine Bindung oder (Ci-C i)-Alkandiyl steht, worin (Ci-C i)-Alkandiyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, Hydroxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
L1B für eine Bindung oder (Ci-C4)-Alkandiyl steht, worin (Ci-C4)-Alkandiyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, Hydroxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
L1C für eine Bindung oder (Ci-C4)-Alkandiyl steht, worin (Ci-C4)-Alkandiyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, Hydroxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, R7 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Phenyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy, (Ci-C i)-Alkoxy, Phenyl, Phenoxy und
Benzyloxy substituiert sein kann, worin Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten Halogen substituiert sein können, worin (C3-Cv)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (C1-C4)-
Alkyl und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, und worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy und (Ci-C4)-Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R8 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder
R7 und R8 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 7-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein können,
R9 für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl steht,
R10 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
R11 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, R für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, m für 1 , 2 oder 3 steht, n für 0, 1 oder 2 steht, R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Monofluormethyl, Difluormethyl,
Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C2-C4)-Alkinyl,
Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
R6 für Wasserstoff oder Halogen steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 , in welcher A für CH2, CD2 oder CH(CH3) steht,
R1 für (C4-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Pyridyl oder Phenyl steht, wobei (C4-Ce)-Alkyl bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein kann, wobei (C3-Cv)-Cycloalkyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl und (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein kann, wobei Pyridyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl und (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein kann, und wobei Phenyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann,
R2 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl, Cyclopropyl, Monofluormethyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl steht, für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
L1A für eine Bindung oder (Ci-C i)-Alkandiyl steht, worin (Ci-C i)-Alkandiyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, Hydroxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
L1B für eine Bindung oder (Ci-C4)-Alkandiyl steht, worin (Ci-C4)-Alkandiyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, Hydroxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
L1C für eine Bindung oder (Ci-C4)-Alkandiyl steht, worin (Ci-C4)-Alkandiyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, Hydroxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, für (Ci-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Difluormethoxy und Trifluormethoxy substituiert ist, worin Benzyloxy mit 1 oder 2 Substituenten Halogen substituiert ist,
R8 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, R9 für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl steht, R10 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, R11 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, R15 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, R16 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, m für 1 , 2 oder 3 steht, n für 0, 1 oder 2 steht, R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C2-C4)-Alkinyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
R6 für Wasserstoff oder Halogen steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher A für CH2, CD2 oder CH(CH3) steht,
R1 für (C4-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Pyridyl oder Phenyl steht, wobei (C4-C6)-Alkyl bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein kann, wobei (C3-Cv)-Cycloalkyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl und (Ci-C i)-Alkyl substituiert sein kann, wobei Pyridyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl und (Ci-C i)-Alkyl substituiert sein kann, und wobei Phenyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C i)-Alkyl, (Ci-C i)-Alkoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann,
R2 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl, Cyclopropyl, Monofluormethyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl steht, eine Gruppe der Formel
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
L1C für eine Bindung oder (Ci-C i)-Alkandiyl steht, worin (Ci-C i)-Alkandiyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, Hydroxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
R9 für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl steht,
R für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, R16 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, (C2-C4)-Alkinyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (C1-C4)- Alkoxy, Amino, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
R6 für Wasserstoff oder Halogen steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
4. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher A für CH2, CD2 oder CH(CH3) steht, R1 Phenyl steht, wobei Phenyl mit Methoxy oder Ethoxy substituiert ist und wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl Difluormethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann,
R2 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl, Cyclopropyl, Monofluormethyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl steht,
R3 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
L1A für eine Bindung oder (Ci-C i)-Alkandiyl steht, worin (Ci-C i)-Alkandiyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, Hydroxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
L1B für eine Bindung oder (Ci-C4)-Alkandiyl steht, worin (Ci-C4)-Alkandiyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, Hydroxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
L1C für eine Bindung oder (Ci-C4)-Alkandiyl steht, worin (Ci-C4)-Alkandiyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, Hydroxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
R7 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Phenyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy, (Ci-C i)-Alkoxy, Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy substituiert sein kann, worin Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten Halogen substituiert sein können, worin (C3-Cv)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (C1-C4)- Alkyl und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, und worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy und (Ci-C4)-Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R8 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder
R7 und R8 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 7-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein können,
R9 für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl steht,
R10 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
R11 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
R15 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
R16 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, m für 1 , 2 oder 3 steht, n für 0, 1 oder 2 steht, R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Monofluormethyl, Difluormethyl,
Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C2-C4)-Alkinyl,
Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
R6 für Wasserstoff oder Halogen steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man
[A] eine Verbindung der Formel (II)
in welcher A, R1, R2, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und T1 für (Ci-C4)-Alkyl oder Benzyl steht, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base oder Säure zu einer Carbonsäure der Formel (III)
(ΠΙ-Α), in welcher A, R1, R2, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und diese in der Folge in einem inerten Lösungsmittel unter Amidkupplung bedingungen mit einem Amin der Formel (IV- A) oder (IV-B)
(IV-B) umsetzt und die resultierende Verbindung der Formel (V-A) oder (V-B),
(V-A)
(V-B) in welcher A, n, R1, R2, R4, R5, R6, L1A, L1B, R7, und R8 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und T2 für (Ci-C6)-Alkyl steht, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base oder Säure zu einer Carbonsäure der Formel (VI-A) oder (VI-B)
(VI-A)
(VI-B) umsetzt, oder
[B] eine Verbindung der Formel (III-B),
(III-B) in welcher R2, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel unter Amidkupplungsbedingungen mit einem Amin der Formel (IV- A) oder (IV-B) zu einer Verbindung der Formel (V-C) oder (V-D)
(V-D) in welcher n, R2, R4, R5, R6, L1A, L1B, R7 und R8 jeweils die oben angegebenen
Bedeutungen haben und
T2 für (Ci-C6)-Alkyl steht, umsetzt, von dieser im Folgenden nach den dem Fachmann bekannten Methoden die Benzylgruppe abspaltet und die resultierenden Verbindungen der Formel (VII-A) oder (VII-B),
(VII-A)
(VII-B) in welcher n, R2, R4, R5, R6, L1A, L1B, R7 und R8 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und
T2 für (Ci-C6)-Alkyl steht, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (VIII) in welcher A und R1 die oben angegebene Bedeutung hat und
X1 für eine geeignete Abgangsgruppe, insbesondere Chlor, Brom, Iod, Mesylat, Triflat oder Tosylat steht, umsetzt und die daraus resultierenden Verbindungen (V-A) oder (V-B)
(V-A)
(V-B) in welcher A, R1, R2, R4, R5, R6, L1A, L1B, R7 und R8 jeweils die oben angegebenen
Bedeutungen haben und
T2 für (Ci-C6)-Alkyl steht, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base oder Säure zu einer Carbonsäure der Formel (VI-A) oder (VI-B)
(VI-B) umsetzt, und die resultierenden Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
6. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
7. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
8. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
9. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus organischen Nitraten, NO-Donatoren, cGMP-PDE-Inhibitoren, antithrombotisch wirkenden Mitteln, den Blutdruck senkenden Mitteln sowie den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln.
10. Arzneimittel nach Anspruch 8 oder 9 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
11. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Arteriosklerose bei Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 8 bis 10 definiert.
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