EP3137466A2 - 6-substituierte imidazo[1,2-a]pyridincarboxamide und ihre verwendung - Google Patents

6-substituierte imidazo[1,2-a]pyridincarboxamide und ihre verwendung

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Publication number
EP3137466A2
EP3137466A2 EP15722673.9A EP15722673A EP3137466A2 EP 3137466 A2 EP3137466 A2 EP 3137466A2 EP 15722673 A EP15722673 A EP 15722673A EP 3137466 A2 EP3137466 A2 EP 3137466A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
hydrogen
alkyl
substituted
fluorine
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP15722673.9A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Alexandros Vakalopoulos
Gaelle VALOT
Markus Follmann
Frank Wunder
Johannes-Peter Stasch
Tobias Marquardt
Lisa Dietz
Volkhart Min-Jian Li
Nicholas Charles Ray
Dominika BACHERA
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Pharma AG filed Critical Bayer Pharma AG
Publication of EP3137466A2 publication Critical patent/EP3137466A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
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    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/0825—Preparations of compounds not comprising Si-Si or Si-cyano linkages
    • C07F7/083—Syntheses without formation of a Si-C bond

Definitions

  • the present application relates to novel 6-substituted imidazo [1,2-a] pyridine-3-carboxamides, processes for their preparation, their use alone or in combinations for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases.
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • NO nitric oxide
  • GTP guanosine triphosphate
  • the soluble guanylate cyclases consist of two subunits and most likely contain one heme per heterodimer, which is part of the regulatory center. This is central to the activation mechanism. NO can bind to the iron atom of the heme and thus significantly increase the activity of the enzyme. On the other hand, heme-free preparations can not be stimulated by NO. Carbon monoxide (CO) is also able to bind to the central iron atom of the heme, with stimulation by CO being markedly lower than by NO.
  • CO Carbon monoxide
  • guanylate cyclase plays a crucial role in various physiological processes, in particular in the relaxation and proliferation of smooth muscle cells, platelet aggregation and adhesion, neuronal signaling and diseases based on a disturbance of the above operations.
  • the NO / cGMP system may be suppressed, leading, for example, to hypertension, platelet activation, increased cell proliferation, endothelial dysfunction, atherosclerosis, angina pectoris, heart failure, myocardial infarction, thrombosis, stroke and sexual dysfunction.
  • a NO-independent treatment option for such diseases which is aimed at influencing the cGMP pathway in organisms, is a promising approach on account of the expected high efficiency and low side effects.
  • the object of the present invention was to provide new substances which act as stimulators of soluble guanylate cyclase, and as such are suitable for the treatment and / or prophylaxis of diseases.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • A is CH 2 , CD 2 or CH (CH 3 ),
  • R is (C 3 -C 4) -cycloalkyl, pyridyl or phenyl, where (C 3 -C 4) -cycloalkyl having 1 to 4 substituents selected independently of one another from the group of fluorine, trifluoromethyl and (C 1 -C 4 -alkyl may be substituted, and wherein phenyl having 1 to 4 substituents independently of one another can be substituted from the group halogen, cyano, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, (GC-alkyl, (C3-C5) -cycloalkyl, (Ci-G-alkoxy, difluoromethoxy and trifluoromethoxy) where pyridyl having 1 to 4 substituents independently of one another selected from the group of fluorine, chlorine, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl and (GC alkyl may be substituted for hydrogen, chlorine, (GC alkyl, (GC
  • L 1 is a bond or (GC alkanediyl
  • R 7 is hydrogen, fluorine or (GC 6 ) alkyl
  • R 8 is hydrogen, fluoro, methyl or ethyl
  • R 9 is hydrogen or (GC 6 ) -alkyl, in which (C 1 -C 6 ) -alkyl may be substituted up to five times by fluorine, in which (C 1 -C 6 ) -alkyl may be substituted by trimethylsilyl, R 10 is hydrogen or GC 4 ) -alkyl, R 11 is hydrogen or (C 1 -C 3 ) -alkyl,
  • R 12 is hydrogen or (C 1 -C 3 ) -alkyl
  • R 16 is hydrogen, (C 1 -C 6) -alkyl or 5-membered heteroaryl, in which (C 1 -C 6) -alkyl may be substituted up to five times by fluorine, in which 5-membered ring heteroaryl is substituted by methyl, difluoromethyl or trifluoromethyl,
  • R 17 is hydrogen or methyl
  • R 18 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, in which (C 1 -C 6) -alkyl can be substituted up to five times by fluorine, R 19 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl,
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is hydrogen, chlorine, (GC 4 ) -alkyl, (C 2 -C 4 ) -alkynyl, (C 3 -C 5 ) -cycloalkyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy or 5- or 6-membered heteroaryl, where (Ci C 4 ) -alkyl may be substituted by (Ci-C 4 ) -alkoxy, R 6 is hydrogen, and their -oxides, salts, solvates, salts of -oxides and solvates of -oxides and salts.
  • the present invention relates to compounds of general formula (I) in which
  • A is CH 2 , CD 2 or CH (CH 3 ),
  • R 1 is (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, pyridyl or phenyl, with (C 3 -C 4) -cycloalkyl having 1 to 4 substituents independently selected from the group fluorine, trifluoromethyl and (C 1 -C 4 ) -alkyl, and where phenyl having 1 to 4 substituents independently of one another selected from the group halogen, cyano, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) - alkyl, (C 3 -C 5) -cycloalkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, difluoromethoxy and trifluoromethoxy, where pyridyl having 1 to 4 substituents independently of one another is selected from the group of fluorine, chlorine, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluor
  • L 1 is a bond or (C 1 -C 4 ) -alkanediyl
  • R 7 is hydrogen, fluorine or (GC 6 ) -alkyl, in which (C 1 -C 6 ) -alkyl may be substituted up to five times by fluorine,
  • R 8 is hydrogen, fluorine, methyl or ethyl
  • R 9 is hydrogen or (GC 6 ) -alkyl, in which (C 1 -C 6 ) -alkyl can be substituted up to five times by fluorine,
  • R 10 is hydrogen or (GC 4 ) -alkyl
  • R 11 is hydrogen or (C 1 -C 3 ) -alkyl
  • R 12 is hydrogen or (C 1 -C 3 ) -alkyl, is hydrogen, R 5 is hydrogen, chlorine, (GC 4 ) -alkyl, (C 2 -C 4 ) -alkynyl, (C 3 -C 5 ) -cycloalkyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy or 5- or 6-membered heteroaryl, where (Ci C 1 -C 4 -alkyl may be substituted by (C 1 -C 4) -alkoxy,
  • R 6 is hydrogen, and their oxides, salts, solvates, salts of the oxides and solvates of the oxides and salts.
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid formic acid, acetic acid, trifluoro
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of illustration, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts
  • solvates are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates in which the coordination with water takes place. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the compounds of the invention may exist in different stereoisomeric forms depending on their structure, i. in the form of configurational isomers or, if appropriate, also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those of atropisomers).
  • the present invention therefore includes the enantiomers and diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner; Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral phase.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention.
  • An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature.
  • isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), 3 H (tritium), 13 C, 14 C, 15 N, 17 0, 18 0, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 Cl, 82 Br, 123 I, 124 I, 129 I and 131 L
  • Certain isotopic variants of a compound of the invention, such as those in which one or more radioactive isotopes are incorporated, may be useful, for example for the study of the mechanism of action or drug distribution in the body; Because of the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3 H or 14 C isotopes are particularly suitable for this purpose.
  • isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose;
  • modifications of the compounds of the invention may therefore optionally also constitute a preferred embodiment of the present invention.
  • Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by the processes known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules given in the exemplary embodiments, by using appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs refers to compounds which themselves may be biologically active or inactive, but are converted during their residence time in the body to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically). Unless otherwise specified, in the context of the present invention, the substituents have the following meaning:
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified.
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified.
  • Carbocycle or cycloalkyl in the context of the invention is a monocyclic or bicyclic, saturated or partially unsaturated carbocycle having in each case the indicated number of ring carbon atoms and up to 3 double bonds.
  • Examples which may be mentioned by preference include: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptenyl, cycloheptadienyl, indanyl, tetralinyl.
  • Alkenyl in the context of the invention represents a linear or branched alkenyl radical having 2 to 6 carbon atoms and one or two double bonds. Preferred is a linear or branched alkenyl radical having 2 to 4 carbon atoms and a double bond.
  • vinyl, allyl, isopropenyl and n-but-2-en-1-yl By way of example and by way of preference: vinyl, allyl, isopropenyl and n-but-2-en-1-yl.
  • Alkynyl in the context of the invention is a linear or branched alkynyl radical having 2 to 6 carbon atoms and a triple bond.
  • alkynyl in the context of the invention is a linear or branched alkynyl radical having 2 to 6 carbon atoms and a triple bond.
  • ethynyl n-prop-1-yn-1-yl, n-prop-2-yn-1-yl, n-but-2-yn-1-yl and n-but-3-one in-l-yl.
  • Alkanediyl in the context of the invention is a linear or branched divalent alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • methylene 1,2-ethylene, ethane-1,1-diyl, 1,3-propylene, propane-1,1-diyl, propane-1,2-diyl, propane-2,2-propylene diyl, 1,4-butylene, butane-1,2-diyl, butane-1,3-diyl and butane-2,3-diyl.
  • Alkoxy in the context of the invention is a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, 1-methylpropoxy, n-butoxy, isobutoxy and tert-butoxy.
  • Alkoxycarbonyl in the context of the invention are a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms and an oxygen-bonded carbonyl group.
  • alkoxycarbonyl in the context of the invention are a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms and an oxygen-bonded carbonyl group.
  • Alkylsulfonyl in the context of the invention is a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, which is bonded via a sulfonyl group.
  • a sulfonyl group By way of example and preferably its name: methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, iso-propylsulfonyl, n-butylsulfonyl and tert-butylsulfonyl.
  • a 4- to 7-membered heterocycle is in the context of the invention for a monocyclic, saturated heterocycle having a total of 4 to 7 ring atoms containing one or two ring heteroatoms from the series N, O, S, SO and / or SO 2 and via a ring carbon atom or, if appropriate, a ring nitrogen atom is linked.
  • Examples include: azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, tetrahydrofuranyl, thiolanyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, hexahydroazepinyl and hexahydro-l, 4-diazepinyl.
  • Heteroaryl is in the context of the invention for a monocyclic aromatic heterocycle (heteroaromatic) with a total of 5 or 6 ring atoms containing up to three identical or different ring heteroatoms from the series N, O and / or S and via a ring carbon atom or optionally linked via a ring nitrogen atom.
  • Examples which may be mentioned are: furyl, pyrrolyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl and triazinyl.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to chlorine or fluorine.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred.
  • the term “treatment” or “treating” includes inhibiting, delaying, arresting, alleviating, attenuating, restricting, reducing, suppressing, Restraining or curing a disease, a disease, a disease, an injury or disorder, the development, progression or progression of such conditions and / or the symptoms of such conditions.
  • the term “therapy” is understood to be synonymous with the term “treatment”.
  • the terms “prevention”, “prophylaxis” or “prevention” are used interchangeably in the context of the present invention and denote the avoidance or reduction of the risk, a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder, a development or a Progression of such conditions and / or to get, experience, suffer or have the symptoms of such conditions.
  • the treatment or the prevention of a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder can be partial or complete.
  • R is pyridyl, wherein pyridyl having 1 to 3 substituents independently selected from
  • Fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl and methyl may be substituted
  • R 2 is hydrogen, (C 1 -C 4 -alkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, monofluoromethyl, difluoromethyl or trifluoromethyl, where (C 1 -C 4 -alkyl may be substituted by (C 1 -C 4 -alkoxy), R 3 is a group of the formula
  • L represents a bond or (C 1 -C 4 -alkanediyl represents hydrogen, fluorine or (C 1 -C 6) -alkyl, wherein (C 1 -C 6) -alkyl can be substituted up to five times by fluorine, R 8 is hydrogen, fluorine, methyl or ethyl, R 9 is hydrogen or (GC 6 ) -alkyl, wherein (G-C6) -alkyl may be substituted up to five times with fluorine, R 10 is hydrogen or (GC 4 ) -alkyl,
  • R LL is hydrogen, R 12 is hydrogen, R 4 is hydrogen,
  • R 5 is hydrogen, chlorine, methyl, ethyl, ethynyl, cyclopropyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy or 5- or 6-membered heteroaryl, where methyl may be substituted by methoxy,
  • R 6 is hydrogen, and their TV oxides, salts, solvates, salts of TV oxides and solvates of the TV oxides and salts.
  • A is CH 2 ,
  • R 1 is a pyridyl group of the formula
  • R 2 is methyl
  • R 3 is a group of the formula stands, where
  • L 1 is a bond or methanediyl
  • R 7 is hydrogen or fluorine
  • R 8 is hydrogen or fluorine
  • R 9 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, in which (C 1 -C 4 ) -alkyl may be substituted up to five times by fluorine, R 10 is hydrogen or methyl, R 11 is hydrogen, R 12 is hydrogen R 4 is hydrogen,
  • R 5 is hydrogen, chlorine, methyl, ethyl, cycloproyl, difluoromethoxy, pyridyl, 1H-pyrazol-1-yl, 1-methyl-1H-pyrazol-4-yl or 1,3-oxazol-5-yl,
  • R 6 is hydrogen, and their TV oxides, salts, solvates, salts of TV oxides and solvates of the TV oxides and salts.
  • A is CH 2 ,
  • R L is a pyridyl group of the formula
  • R 2 is methyl
  • R 3 is a group of the formula
  • L 1 is a bond
  • R 7 is hydrogen
  • R 8 is hydrogen
  • R 9 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 10 is hydrogen or methyl
  • R 11 is hydrogen
  • R 12 is hydrogen
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is hydrogen, chlorine, methyl or cyclopropyl
  • R 6 represents hydrogen
  • R 2 is chlorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl, methoxy or cyclobutyl, where (C 1 -C 4 -alkyl is substituted by (C 1 -C 4 -alkoxy, where cyclobutyl is substituted twice by fluorine, R 3 is a group of formula
  • L 1 is a bond or (C 1 -C 4 -alkanediyl, R 7 is hydrogen or fluorine,
  • R 8 is hydrogen or fluorine
  • R 9 is hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl, in which (C 1 -C 6 ) -alkyl may be substituted up to five times by fluorine,
  • R 10 is hydrogen or (GC 4 ) -alkyl
  • R 11 is hydrogen
  • R 12 is hydrogen
  • R 4 is hydrogen
  • R 6 represents hydrogen
  • R 13 is hydrogen or fluorine
  • R and R 5 are fluorine
  • L 1 is a bond or methanediyl
  • R 7 is hydrogen or fluorine
  • R s is hydrogen or fluorine
  • R 9 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, in which (C 1 -C 4 ) -alkyl may be substituted up to five times by fluorine,
  • R 10 is hydrogen or methyl
  • R 11 is hydrogen
  • R 12 is hydrogen
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is chlorine, methyl, ethyl, cycloproyl, difluoromethoxy, pyridyl, IH-pyrazol-1-yl, 1-methyl-1H-pyrazol-4-yl or 1,3-oxazol-5-yl where methyl may be substituted with methoxy,
  • R 6 is hydrogen, and their TV oxides, salts, solvates, salts of TV oxides and solvates of the TV oxides and salts.
  • R 13 is hydrogen or fluorine
  • R 14 and R 15 are fluorine
  • R 2 is methyl or chlorine
  • R 3 is a group of the formula
  • L 1 is a bond
  • R 7 is hydrogen
  • R 8 is hydrogen
  • R 9 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 10 is hydrogen or methyl
  • R 11 is hydrogen
  • R 12 is hydrogen
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is chlorine, methyl or cyclopropyl
  • R 6 represents hydrogen
  • pyridyl may be substituted by 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine and methyl,
  • R 2 is (C 1 -C 4 ) -alkyl, where (C 1 -C 4 -alkyl is substituted by (GC-alkoxy), R 3 is a group of the formula
  • L 1 is a bond or (GC alkanediyl
  • R 7 is hydrogen or fluorine
  • R s is hydrogen or fluorine
  • R 9 is hydrogen or (GC 6 ) -alkyl, in which (C 1 -C 6 ) -alkyl can be substituted up to five times by fluorine, R 10 is hydrogen or (GC 4 ) -alkyl, R n is hydrogen, R 3 12 is hydrogen, is hydrogen, is hydrogen, is hydrogen, chlorine, methyl, ethyl, ethynyl, cyclopropyl, difluoromethoxy or 5- or 6-membered heteroaryl,
  • R 6 represents hydrogen
  • R 13 is hydrogen or fluorine
  • R and R 5 are fluorine
  • L 1 is a bond or methanediyl
  • R 7 is hydrogen or fluorine
  • R s is hydrogen or fluorine
  • R 9 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, in which (C 1 -C 4 ) -alkyl may be substituted up to five times by fluorine,
  • R 10 is hydrogen or methyl
  • R 11 is hydrogen
  • R 12 is hydrogen
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is chlorine, methyl, ethyl, cycloproyl, difluoromethoxy, pyridyl, IH-pyrazol-1-yl, 1-methyl-1H-pyrazol-4-yl or 1,3-oxazol-5-yl where methyl may be substituted with methoxy,
  • R 6 is hydrogen, and their TV oxides, salts, solvates, salts of TV oxides and solvates of the TV oxides and salts.
  • R 13 is hydrogen or fluorine
  • R 14 and R 15 are fluorine
  • R 2 is methyl
  • R 3 is a group of the formula
  • L 1 is a bond
  • R 7 is hydrogen
  • R s is hydrogen
  • R 9 is hydrogen or (GC 4 ) -alkyl
  • R 10 is hydrogen or methyl
  • R 11 is hydrogen
  • R 12 is hydrogen
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is chlorine, methyl or cyclopropyl
  • R 6 represents hydrogen
  • R 2 is hydrogen, chlorine, (C 1 -C 4 -alkyl, methoxy, cyclopropyl, cyclobutyl, monofluoromethyl, difluoromethyl or trifluoromethyl, where (C 1 -C 4 -alkyl may be substituted by (C 1 -C 4) -alkoxy, R 3 is a Group of formula
  • L 1 is (C 1 -C 4 ) -alkanediyl
  • R 7 is fluorine
  • R 8 is fluorine
  • R 9 is hydrogen or (GC 6 ) -alkyl, in which (C 1 -C 6 ) -alkyl may be substituted up to five times by fluorine, in which (C 1 -C 6) -alkyl may be substituted by trimethylsilyl,
  • R 10 is hydrogen or (GC 4 ) -alkyl
  • R 11 is hydrogen
  • R 12 is hydrogen
  • R 16 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl or 5-membered heteroaryl, wherein (C 1 -C 6) -alkyl can be substituted up to five times by fluorine, in which 5-membered ring heteroaryl is substituted by methyl, difluoromethyl or trifluoromethyl,
  • R 17 is hydrogen or methyl
  • R 1S is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, in which (C 1 -C 6) -alkyl may be substituted up to five times by fluorine,
  • R 19 is hydrogen or (GC 4 ) -alkyl, is hydrogen
  • R 5 is hydrogen, chlorine, methyl, ethyl, ethynyl, cyclopropyl, difluoromethoxy or 5- or 6-membered heteroaryl, where methyl may be substituted by methoxy,
  • R 6 is hydrogen, and their TV oxides, salts, solvates, salts of TV oxides and solvates of the TV oxides and salts.
  • R 13 is hydrogen or fluorine
  • R 14 and R L? stand for fluorine, R 2 is methyl or methoxy, R 3 is a group of the formula
  • L 1 is methanediyl or ethanediyl
  • R 7 is fluorine
  • R 8 is fluorine
  • R 9 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, in which (C 1 -C 4 ) -alkyl can be substituted up to five times by fluorine, R 10 is hydrogen or methyl, R u is hydrogen, R 12 is hydrogen R 16 is butyl, in which butyl may be substituted up to five times by fluorine, R 17 is hydrogen, R 18 is hydrogen or methyl, R 19 is hydrogen or methyl, is hydrogen, chlorine, methyl, Ethyl, cyclopropyl, difluoromethoxy, pyridyl, IH-pyrazol-1-yl, methyl-1H-pyrazol-4-yl or 1,3-oxazol-5-yl, where methyl may be substituted by methoxy, R 6 is hydrogen, and their oxides, salts, solvates, salts of the oxides and solvates of the oxides and salts.
  • A is CH 2
  • R 1 is cyclohexyl, pyridyl or phenyl, wherein phenyl may be substituted with 1 to 4 substituents independently selected from the group fluorine, chlorine, bromine and methyl, wherein pyridyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, chlorine, bromine and methyl
  • R 2 is hydrogen, (C 1 -C 4 -alkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, monofluoromethyl, difluoromethyl or trifluoromethyl, where (C 1 -C 4 -alkyl with (C 1 -C 4 -alkyl) Alkoxy may be substituted
  • R 3 is a group of the formula
  • L 1 is (C 1 -C 4 ) -alkanediyl
  • R 7 is fluorine
  • R 8 is fluorine
  • R 9 is hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl, in which (C 1 -C 6 ) -alkyl can be substituted up to five times by fluorine
  • R 10 is hydrogen or (GC 4 ) -alkyl
  • R 11 is hydrogen
  • R 12 is hydrogen
  • R 4 is hydrogen, is hydrogen, chlorine, methyl, ethyl, ethynyl, cyclopropyl, difluoromethoxy or 5- or 6-membered heteroaryl, where methyl may be substituted by methoxy,
  • R 6 is hydrogen, and their N-oxides, .Salze, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • preference is given to compounds of the formula (I) in which
  • A is CH 2 , a phenyl group of the formula
  • R 13 is hydrogen or fluorine
  • R and R are fluorine, methyl is methyl,
  • R 3 is a group of the formula
  • L 1 is methanediyl or ethanediyl, is fluorine
  • R is fluorine, is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, in which (C 1 -C 4 -alkyl may be substituted up to five times by fluorine,
  • R 10 is hydrogen or methyl
  • R 11 is hydrogen
  • R 12 is hydrogen
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is chloro, methyl, ethyl, cyclopropyl, difluoromethoxy, pyridyl, IH-pyrazol-1-yl, 1-methyl-1H-pyrazol-4-yl or 1,3-oxazol-5-yl, where methyl is methoxy may be substituted
  • R 6 is hydrogen, and their TV oxides, salts, solvates, salts of TV oxides and solvates of the TV oxides and salts.
  • A is CH 2 , a phenyl group of the formula
  • R 13 is hydrogen or fluorine
  • R 14 and R 15 are fluorine
  • R 2 is methyl
  • R 3 is a group of the formula
  • L 1 is methanediyl or ethanediyl
  • R 7 is fluorine
  • R 8 is fluorine
  • R 9 is hydrogen or (GC 4 ) -alkyl
  • R 11 is hydrogen
  • R 12 is hydrogen
  • R 1 is cyclohexyl, pyridyl or phenyl, wherein phenyl may be substituted with 1 to 4 substituents independently selected from the group of fluorine, chlorine, bromine and methyl, and wherein pyridyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, Chlorine, bromine and methyl may be substituted,
  • R 2 is hydrogen, (GC alkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, monofluoromethyl, difluoromethyl or trifluoromethyl, where (Ci-C alkyl may be substituted with (GC alkoxy), for a group of the formula
  • L 1 is a bond or (C 1 -C 4 -alkanediyl
  • R 7 is hydrogen, fluorine or (GC 6 ) -alkyl, in which (C 1 -C 6 ) -alkyl may be substituted up to five times by fluorine
  • R 8 is hydrogen Is fluorine, methyl or ethyl
  • R 9 is hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl, in which (C 1 -C 6 ) -alkyl may be substituted up to five times by fluorine
  • R 10 is hydrogen or (GC 4 ) - Alkyl
  • R 11 is hydrogen
  • R 12 is hydrogen
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is hydrogen, chloro, methyl, ethynyl, cyclopropyl, difluoromethoxy, pyridyl, 1H-pyrazol-1-yl, 1-methyl-1H-pyrazol-4-yl or 1, 3-oxazol-5-yl, wherein methyl substituted with methoxy,
  • R 6 is hydrogen, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • R 13 is hydrogen or fluorine
  • R 14 and R 15 are fluorine, is methyl, a group of the formula
  • L L is a bond or methanediyl
  • R 7 is hydrogen or fluorine
  • R 8 is hydrogen or fluorine
  • R 9 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, in which (C 1 -C 4 -alkyl may be substituted up to five times by fluorine
  • R 10 is hydrogen or methyl
  • R 11 is hydrogen
  • R 12 is hydrogen
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is chloro, methyl, cyclopropyl, difluoromethoxy, pyridyl, IH-pyrazol-1-yl, 1-methyl-1H-pyrazol-4-yl or 1,3-oxazol-5-yl, where methyl is substituted by methoxy .
  • R 6 is hydrogen, and their TV oxides, salts, solvates, salts of TV oxides and solvates of the TV oxides and salts.
  • A is CH 2 ,
  • R 1 is a phenyl group of the formula
  • R 13 is hydrogen or fluorine
  • R 14 and R 15 are fluorine
  • R 2 is methyl
  • R 3 is a group of the formula
  • L 1 is a bond
  • R 7 is hydrogen
  • R 8 is hydrogen
  • R 9 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alk in which (C 1 -C 4 ) -alkyl can be substituted up to five times by fluorine,
  • R 10 is hydrogen or methyl
  • R 11 is hydrogen
  • R 12 is hydrogen
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is cyclopropyl, IH-pyrazol-1-yl, 1-methyl-1H-pyrazol-4-yl or 1, 3-oxazol-5-yl,
  • R 6 is hydrogen, and their TV oxides, salts, solvates, salts of TV oxides and solvates of the TV oxides and salts.
  • R 1 is pyridyl or phenyl, wherein phenyl may be substituted with 1 to 4 substituents independently selected from the group of fluorine, chlorine, bromine and methyl, and wherein pyridyl having 1 to 3 substituents independently selected from
  • Group of fluorine, chlorine, bromine and methyl may be substituted, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • R 1 is pyridyl, where pyridyl having 1 to 3 substituents independently of the group consisting of fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl and methyl may be substituted, and also their N Oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • R 1 is a pyridyl group of the formula
  • # represents the point of attachment to A, as well as their TV oxides, salts, solvates, salts of the TV oxides and solvates of the TV oxides and salts.
  • R 1 is a phenyl group of the formula
  • R 1 ' is hydrogen or fluorine
  • R 14 and R 15 are fluorine, and their TV oxides, salts, solvates, salts of TV oxides and solvates of the TV oxides and salts.
  • R 1 is a phenyl group of the formula
  • R 13 is hydrogen
  • R 14 and R 15 are fluorine, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • R 2 is (C 1 -C 6) -alkyl where (C 1 -C 4 -alkyl is substituted by (C 1 -C 4) -alkoxy, and also their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts ,
  • R 2 is methyl, wherein methyl is substituted by methoxy, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • R 2 is methyl, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • R 2 is chlorine, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • R 2 is methoxy, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • L 1 is methanediyl or ethanediyl
  • R 7 is fluorine
  • R 8 is fluorine
  • R 9 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, in which (C 1 -C 4 ) -alkyl may be substituted up to five times by fluorine, R 10 is hydrogen or methyl,
  • R 11 is hydrogen
  • R 12 is hydrogen
  • R 16 is butyl, in which butyl may be substituted up to five times by fluorine, R 17 is hydrogen,
  • R 18 is hydrogen or methyl
  • R 19 is hydrogen or methyl, and their TV oxides, salts, solvates, salts of the TV oxides and solvates of the TV oxides and salts.
  • R 3 is a group of the formula stands, where
  • R 16 is butyl, in which butyl may be substituted up to five times by fluorine,
  • R 17 is hydrogen
  • R LS is hydrogen or methyl
  • R 19 is hydrogen or methyl, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • R 3 is a group of the formula
  • L 1 is a bond or (C 1 -C 4 -alkanediyl
  • R 7 is hydrogen or fluorine
  • R 8 is hydrogen or fluorine
  • R 9 is hydrogen or (GC 6 ) -alkyl, in which (C 1 -C 6 -alkyl may be substituted up to five times by fluorine, R 10 is hydrogen or (GC 4 ) -alkyl, R 11 is hydrogen,
  • R 12 is hydrogen, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • R 3 is a group of the formula
  • L 1 is a bond
  • R 7 is hydrogen
  • R 8 is hydrogen
  • R 9 is hydrogen or (GC 6 ) -alkyl, in which (C 1 -C 6 ) -alkyl can be substituted up to five times by fluorine,
  • R 10 is hydrogen or methyl
  • R 11 is hydrogen
  • R 12 is hydrogen, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • R 3 is a group of the formula stands, where
  • L 1 is methanediyl or ethanediyl
  • R 7 is fluorine
  • R 8 is fluorine
  • R 9 is hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl, in which (C 1 -C 6 ) -alkyl may be substituted up to five times by fluorine,
  • R 10 is hydrogen or methyl
  • R 11 is hydrogen
  • R 12 is hydrogen, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • R 3 is a group of the formula
  • * is the point of attachment to the carbonyl group
  • L 1 is methanediyl
  • R 7 is fluorine
  • R 8 is fluorine
  • R 9 is hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl, in which (C 1 -C 6 ) -alkyl can be substituted up to five times by fluorine,
  • R 10 is hydrogen or methyl
  • R 11 is hydrogen
  • R 12 is hydrogen, and their TV oxides, salts, solvates, salts of the TV oxides and solvates of the TV oxides and salts.
  • R 5 is chlorine, methyl, ethyl, cyclopropyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy or 5- or 6-membered heteroaryl, wherein methyl is substituted by methoxy, and their oxides, salts, solvates, salts of oxides and solvates of the oxides and salts.
  • R 5 is chloro, methyl, cyclopropyl, difluoromethoxy, pyridyl, 1H-pyrazol-1-yl, 1-methyl-1H-pyrazol-4-yl or 1,3-oxazol-5-yl wherein methyl is substituted with methoxy , and their oxides, salts, solvates, salts of oxides and solvates of the oxides and salts.
  • R 5 represents cyclopropyl, 1-pyrazol-1-yl, 1-methyl-1H-pyrazol-4-yl or 1, 3-oxazol-5 yl, and their oxides, salts, solvates, salts of the oxides and solvates of the oxides and salts.
  • Another object of the invention is a process for the preparation of compounds of the formula (I) according to the invention characterized in that
  • R 1 , R 2 , R 4 and R 6 each have the meanings given above
  • R 5A has the meanings given for R 5 or is bromine
  • T 1 is (C 1 -C 4 ) -alkyl or benzyl, in an inert solvent in the presence of a suitable base or acid to give a carboxylic acid of the formula (III)
  • R 1 , R 2 , R 4 and R 6 are each as defined above, and
  • R 5A has the meanings given for R 5 or is bromine, and reacting these in succession in an inert solvent under amide coupling conditions with an amine of the formula (IV)
  • R 5A is bromine, the compounds in an inert solvent in the presence of a suitable transition metal catalyst, optionally in the presence of a suitable base, with a compound of the formula (IV-A),
  • R is as defined above, and is hydrogen or (Ci-C alkyl, or both radicals T 2 together form a -C (CH 3 ) 2 C (CH 3 ) 2 bridge, reacting, or a compound of formula (III-A)
  • the compounds of the formulas (I-A) form a subset of the compounds of the formula (I) according to the invention.
  • the free bases of (IV) may be released from the optionally amino-protecting compounds (IV), e.g. by using acids such as hydrogen chloride and trifluoroacetic acid in suitable solvents such as diethyl ether, dichloromethane, 1,4-dioxane, water, methanol, ethanol and mixtures thereof.
  • acids such as hydrogen chloride and trifluoroacetic acid
  • suitable solvents such as diethyl ether, dichloromethane, 1,4-dioxane, water, methanol, ethanol and mixtures thereof.
  • Inert solvents for process steps (III) + (IV) -> (I) and (III-A) + (IV) -> (IA) are, for example, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons, such as benzene, Toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, 1,2-dichloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene, or other solvents such as acetone, ethyl acetate, acetonitrile, pyridine, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide , N, N'-Dimethylpropyleneurea (DMPU) or N
  • Suitable condensing agents for the amide formation in process steps (III) + (IV) - (I) and (III-A) + (IV) - (IA) are, for example, carbodiimides such as ⁇ , ⁇ '-Oiet yl-, / V, / V'-dipropyl, '-diisopropyl, / V, / V'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) or / V- (3-dimethylaminopropyl) - / V'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), phosgene derivatives such as / V , / V'-carbonyldiimidazole (CDI), 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-l, 2-oxazolium-3-sulphate or 2-ethyl-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate,
  • TBTU is used in conjunction with N-methylmorpholine, HATU in conjunction with N, N-diisopropylethylamine or 1-chloro-A ⁇ A ⁇ -trimethylprop-l-en-lamin.
  • the condensations (III) + (IV) -> (I) and (III-A) + (IV) -> (IA) is generally in a temperature range of -20 ° C to + 100 ° C, preferably at 0 ° C to + 60 ° C performed.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • carboxylic acid of the formula (III) can also first be converted into the corresponding carboxylic acid chloride and this then reacted directly or in a separate reaction with an amine of the formula (IV) to give the compounds according to the invention.
  • the formation of carboxylic acid chlorides from carboxylic acids is carried out by the methods known in the art, for example by treatment with thionyl chloride, sulfuryl chloride or oxalyl chloride in the presence of a suitable base, for example in the presence of pyridine, and optionally with the addition of dimethylformamide, optionally in a suitable inert solvent.
  • the hydrolysis of the ester group T 1 of the compounds of formula (II) is carried out by conventional methods by treating the esters in inert solvents with acids or bases, wherein in the latter the initially formed salts are converted by treatment with acid into the free carboxylic acids ,
  • the ester cleavage is preferably carried out with acids.
  • the ester cleavage is preferably carried out by hydrogenolysis with palladium on activated carbon or Raney nickel.
  • Suitable inert solvents for this reaction are water or the organic solvents customary for ester cleavage.
  • These preferably include alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, or ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, dioxane or glycol dimethyl ether, or other solvents such as acetone, dichloromethane, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide , It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. In the case of basic ester hydrolysis, preference is given to using mixtures of water with dioxane, tetrahydrofuran, methanol and / or ethanol.
  • the usual inorganic bases are suitable. These include preferably alkali or alkaline earth hydroxides such as sodium, lithium, potassium or barium hydroxide, or alkali or alkaline earth metal carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate. Particularly preferred are sodium or lithium hydroxide.
  • Suitable acids for the ester cleavage are generally sulfuric acid, hydrochloric acid / hydrochloric acid, hydrobromic / hydrobromic acid, phosphoric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid or mixtures thereof, optionally with the addition of water.
  • Hydrogen chloride or trifluoroacetic acid are preferred in the case of the tert-butyl esters and hydrochloric acid in the case of the methyl esters.
  • the ester cleavage is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 100 ° C, preferably at + 0 ° C to + 50 ° C.
  • the reactions mentioned can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). In general, one works at normal pressure.
  • the coupling with (IV-A) takes place in a solvent which is inert under the reaction conditions.
  • suitable solvents are, for example, alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, or other solvents, such as 1,2-dimethoxyethane (DME), dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), NN'-dimethyl propyleneurea (DMPU), / V-methylpyrrolidone (NMP), pyridine, acetonitrile, toluene or even water. It is likewise possible to use
  • the reaction can be carried out with (IV-A) in the presence of a suitable palladium and / or copper catalyst.
  • a suitable palladium catalyst for example, palladium (II) acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (tri-tert-butyl-phosphine) palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, bis (acetonitrile) palladium (II) chloride, [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) and corresponding dichloromethane complex, optionally in combination with additional phosphine ligands such as (2-biphenyl ) di-ieri.-butylphosphine, 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-dimethoxybiphenyl (SPhos), dicyclohex
  • alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, alkali alcoholates such as sodium or potassium, sodium or potassium or sodium or Potassium tert-butoxide, alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride, amides such as sodium amide, lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or organic amines such as triethylamine, / V-methylmorpholine, / V- Methylpiperidine, diisopropylethylamine, pyridine, l, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or l, 4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO ® ) or potassium
  • the reaction with (IV-A) is generally carried out in a temperature range of 0 ° C to + 200 ° C, preferably at + 80 ° C to + 150 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Inert solvents for process step (V) + (VI) - (I) are, for example, halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, trichlorethylene or chlorobenzene, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons, such as benzene, toluene, Xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, -Dimefhylformamid, / V-Dimefhylacetamid, dimethyl sulfoxide, N, N'-Dimefhylpropylenharnstoff (DMPU), N-methylpyrroli
  • Suitable bases for process step (V) + (VI) - (I) are the customary inorganic or organic bases.
  • These include preferably alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium optionally with the addition of an alkali iodide such as sodium iodide or potassium iodide, alkali metal alcoholates such as sodium or Potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide or sodium or potassium tert-butoxide, alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride, amides such as sodium amide, lithium or potassium bis (trimethylsilyl) - amide or lithium diisopropylamide, or organic amines such as triethylamine, / V -Methylmorpholine, / V-methylpiperidine, A ⁇ -diisopropyl-ethylamine, pyridine
  • the reaction is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 120 ° C, preferably at + 20 ° C to + 80 ° C, optionally in a microwave.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar).
  • the amino-protecting group used is preferably ieri-butoxycarbonyl (Boc) or benzyloxycarbonyl (Z).
  • a protective group for a hydroxy or carboxyl function tert-butyl or benzyl is preferably used.
  • the cleavage of these protecting groups is carried out by conventional methods, preferably by reaction with a strong acid such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or trifluoroacetic acid in an inert solvent such as dioxane, diethyl ether, dichloromethane or acetic acid; optionally, the cleavage can also be carried out without an additional inert solvent.
  • benzyl and benzyloxycarbonyl as a protective group can these are also removed by hydrogenolysis in the presence of a palladium catalyst.
  • the cleavage of the protective groups mentioned can optionally be carried out simultaneously in a one-pot reaction or in separate reaction steps.
  • reaction steps (IA) - (V) The removal of the benzyl group in reaction steps (IA) - (V) is carried out here by customary methods known from protective group chemistry, preferably by hydrogenolysis in the presence of a palladium catalyst such as palladium on activated carbon in an inert solvent such as, for example, ethanol or ethyl acetate [ see also eg T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Croups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999].
  • a palladium catalyst such as palladium on activated carbon
  • an inert solvent such as, for example, ethanol or ethyl acetate
  • R 1 , R 4 , R 5 and R 6 in each case have the meanings given above, and this is subsequently reacted in an inert solvent with a compound of the formula (IX) in which R 2 and T 1 each have the meanings given above, is reacted.
  • These preferably include alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, n-pentanol or tert-butanol, or ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, dioxane or glycol dimethyl ether, or other solvents such as acetone, dichloromethane , 1,2-dichloroethane, acetonitrile, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • ethanol is used.
  • the ring closure is generally carried out in a temperature range from + 50 ° C to + 150 ° C, preferably at + 50 ° C to + 100 ° C, optionally in a microwave.
  • the ring closure (VIII) + (IX) -> (II) or (VII) + (IX) -> (X) is optionally carried out in the presence of water-withdrawing reaction additives, for example in the presence of molecular sieve (4 ⁇ pore size) or by means of water.
  • the reaction (VIII) + (IX) -> (II) or (VII) + (IX) -> (X) is carried out using an excess of the reagent of the formula (IX), for example with 1 to 20 equivalents of the reagent ( IX), optionally with the addition of bases (such as sodium bicarbonate) wherein the addition of this reagent can be carried out once or in several portions.
  • Typical reaction conditions for such Mitsunobu condensations of phenols with alcohols can be found in the literature, e.g. Hughes, D.L. Org. Read. 1992, 42, 335; Dembinski, R. Eur. J. Org. Chem. 2004, 2763.
  • an activating reagent e.g. Diethyl azodicarboxylate (DEAD) or diisopropyl azodicarboxylate (DIAD)
  • a phosphine reagent e.g. Triphenylphosphine or tributylphosphine
  • an inert solvent e.g. THF, dichloromethane, toluene or DMF
  • Other compounds of the invention may optionally also be prepared by conversions of functional groups of individual substituents, in particular the compounds listed under R 3 , starting from the compounds of formula (I) obtained by the above method.
  • transformations are carried out by customary methods known to those skilled in the art and include, for example, reactions such as nucleophilic and electrophilic substitutions, oxidations, reductions, hydrogenations, transition metal-catalyzed coupling reactions, eliminations, alkylation, amino acidification, esterification, ester cleavage, etherification, Ether cleavage, formation of carbonamides, and introduction and removal of temporary protecting groups.
  • the compounds according to the invention have valuable pharmacological properties and can be used for the prevention and treatment of diseases in humans and animals.
  • the compounds according to the invention open up a further treatment alternative and thus represent an enrichment of pharmacy.
  • the compounds of the invention cause vasorelaxation and inhibition of platelet aggregation and lead to a reduction in blood pressure and to an increase in coronary blood flow. These effects are mediated by direct stimulation of soluble guanylate cyclase and intracellular cGMP increase.
  • the compounds of the invention potentiate the action of cGMP level enhancing substances such as endothelium-derived relaxing factor (EDRF), NO donors, protoporphyrin IX, arachidonic acid or phenylhydrazine derivatives.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular, pulmonary, thromboembolic and fibrotic disorders.
  • the compounds according to the invention can therefore be used in medicaments for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases such as hypertension, resistant hypertension, acute and chronic heart failure, coronary heart disease, stable and unstable angina pectoris, peripheral and cardiac vascular diseases, arrhythmias, atrial arrhythmias and the ventricles as well as conduction disorders such as atrio-ventricular blockades grade I-III (AB block I-III), supraventricular tachyarrhythmia, atrial fibrillation, atrial flutter, ventricular fibrillation, ventricular tachyarrhythmia, torsades de pointes tachycardia, atrial and ventricular extrasystoles , AV-junctional extrasystoles, sick sinus syndrome, syncope, AV nodal reentry tachycardia, Wolff-Parkinson-White syndrome, acute coronary syndrome (ACS), autoimmune heart disease (pericarditis, endocarditis, valvolitis,
  • cardiac failure includes both acute and chronic manifestations of cardiac insufficiency, as well as more specific or related forms of disease such as acute decompensated heart failure, right heart failure, left heart failure, global insufficiency, ischemic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, hypertrophic cardiomyopathy, idiopathic cardiomyopathy, congenital heart defects.
  • Cardiac insufficiency in valvular heart failure mitral valve stenosis, mitral valve insufficiency, aortic valve stenosis, aortic valve insufficiency, tricuspid stenosis, tricuspid insufficiency, pulmonary valve stenosis, pulmonary valvular insufficiency, combined valvular heart failure, myocarditis, chronic myocarditis, acute myocarditis, viral myocarditis, diabetic heart failure, alcoholic cardiomyopathy, cardiac arrest, diastolic Heart failure and systolic heart failure and acute phases d he worsening of existing chronic heart failure.
  • the compounds according to the invention may also be used for the treatment and / or prophylaxis of arteriosclerosis, lipid metabolism disorders, hypolipoproteinemias, dyslipidaemias, hypertriglyceridemias, hyperlipidemias, hypercholesterolemias, abetelipoproteinemia, sitosterolemia, xanthomatosis, Tangier's disease, obesity (obesity) and obesity combined hyperlipidaemias and the metabolic syndrome.
  • the compounds of the invention may be used for the treatment and / or prophylaxis of primary and secondary Raynaud's phenomenon, microcirculatory disorders, claudication, peripheral and autonomic neuropathies, diabetic microangiopathies, diabetic retinopathy, diabetic ulcers on the extremities, gangrenous, CREST syndrome, erythematosis, onychomycosis , rheumatic diseases and to promote wound healing.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment of urological diseases such as benign prostatic syndrome (BPS), benign prostatic hyperplasia (BPH), benign prostate enlargement (BPE), bladder emptying disorder (BOO), lower urinary tract syndromes (LUTS, including Feiine's urological syndrome ( FUS), diseases of the urogenital system including neurogenic overactive bladder (OAB) and (IC), incontinence (UI) such as mixed, urge, stress, or overflow incontinence (MUI, UUI, SUI, OUI), pelvic pain, benign and malignant diseases of the organs of the male and female urogenital system.
  • BPS benign prostatic syndrome
  • BPH benign prostatic hyperplasia
  • BPE benign prostate enlargement
  • BOO bladder emptying disorder
  • LUTS lower urinary tract syndromes
  • FUS Feiine's urological syndrome
  • FUS Feiine's urological syndrome
  • diseases of the urogenital system including neurogenic overactive bladder (OAB) and (
  • kidney diseases in particular of acute and chronic renal insufficiency, as well as of acute and chronic renal failure.
  • renal insufficiency includes both acute and chronic manifestations of renal insufficiency, as well as underlying or related renal diseases such as renal hypoperfusion, intradialytic hypotension, obstructive uropathy, glomerulopathies, glomerulonephritis, acute glomerulonephritis, glomerulosclerosis, tubulointerstitial disorders, nephropathic disorders such as primary and congenital kidney disease, nephritis, renal immunological diseases such as renal transplant rejection, immune complex-induced renal disease, toxicant-induced nephropathy, contrast agent-induced nephropathy, diabetic and nondiabetic nephropathy, pyelonephritis, renal cysts, nephrosclerosis, hypertensive
  • the present invention also encompasses the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of sequelae of renal insufficiency, such as pulmonary edema, cardiac insufficiency, uremia, anemia, electrolyte disorders (e.g., hyperkalemia, hyponatremia) and disorders in bone and carbohydrate metabolism.
  • sequelae of renal insufficiency such as pulmonary edema, cardiac insufficiency, uremia, anemia, electrolyte disorders (e.g., hyperkalemia, hyponatremia) and disorders in bone and carbohydrate metabolism.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment and / or prophylaxis of asthmatic diseases, pulmonary arterial hypertension (PAH) and other forms of pulmonary hypertension (PH), including left heart disease, HIV, sickle cell anemia, thromboembolism (CTEPH), sarcoidosis, COPD or Pulmonary fibrosis-associated pulmonary hypertension, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), acute respiratory tract syndrome (ARDS), acute lung injury (ALI), alpha-1-antitrypsin deficiency (AATD), pulmonary fibrosis, pulmonary emphysema (eg, cigarette smoke-induced Pulmonary emphysema) and cystic fibrosis (CF).
  • PAH pulmonary arterial hypertension
  • PH pulmonary hypertension
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • ARDS acute respiratory tract syndrome
  • ALI acute lung injury
  • AATD alpha-1-antitrypsin deficiency
  • CF
  • the compounds described in the present invention are also agents for controlling diseases in the central nervous system, which are characterized by disorders of the NO / cGMP system.
  • they are useful for improving cognitive dysfunction, concentration performance, learning performance, or memory performance as they do especially in situations / diseases / syndromes such as mild cognitive impairment, age-related learning and memory disorders, age-associated memory loss, vascular dementia, traumatic brain injury, stroke, post-stroke dementia, post-partum Traumatic traumatic brain injury, general concentration disorders, impaired concentration in children with learning and memory problems, Alzheimer's disease, dementia with Lewy bodies, dementia with degeneration of the frontal lobes including Pick's syndrome, Parkinson's disease , progressive nuclear palsy, dementia with corticobasal degeneration, amyolateral sclerosis (ALS), Huntington's disease, demyelinization, multiple sclerosis, thalamic degeneration, Creutzfeld-Jacob dementia, HIV dementia, schizophrenia with dementia, or Korsakoff's psychosis.
  • mild cognitive impairment age-related learning and
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment and / or prophylaxis of diseases of the central nervous system such as states of anxiety, tension and depression, central nervous conditional sexual dysfunctions and sleep disorders as well as for the regulation of pathological disorders of food, consumption and addiction.
  • the compounds according to the invention are also suitable for regulating cerebral blood flow and are effective agents for combating migraine. They are also suitable for the prophylaxis and control of the consequences of cerebral infarct events (Apoplexia cerebri) such as stroke, cerebral ischaemias and craniocerebral trauma , Likewise, the compounds of the invention can be used to combat pain and tinnitus.
  • the compounds of the invention have anti-inflammatory action and can therefore be used as anti-inflammatory agents for the treatment and / or prophylaxis of sepsis (SIRS), multiple organ failure (MODS, MOF), inflammatory diseases of the kidney, chronic inflammatory bowel disease (IBD, Crohn's Disease, UC), pancreatitis , Peritonitis, rheumatoid diseases, inflammatory skin diseases and inflammatory ocular diseases.
  • SIRS sepsis
  • MODS multiple organ failure
  • IBD chronic inflammatory bowel disease
  • UC chronic inflammatory bowel disease
  • pancreatitis atitis
  • Peritonitis rheumatoid diseases
  • inflammatory skin diseases and inflammatory ocular diseases.
  • the compounds of the invention can also be used for the treatment and / or prophylaxis of autoimmune diseases.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of fibrotic disorders of the internal organs such as, for example, the lung, the heart, the kidney, the bone marrow and in particular the liver, as well as dermatological fibroses and fibrotic disorders of the eye.
  • fibrotic disorders includes in particular the following terms: liver fibrosis, liver cirrhosis, pulmonary fibrosis, endomyocardial fibrosis, nephropathy, glomerulonephritis, interstitial renal fibrosis, fibrotic damage as a result of diabetes, bone marrow fibrosis and similar fibrotic diseases, scleroderma, morphea, keloids, hypertrophic scarring (also after surgery), nevi, diabetic retinopathy, proliferative vitroretinopathy and connective tissue disorders (eg sarcoidosis).
  • the compounds of the invention are useful for controlling postoperative scarring, e.g. as a result of glaucoma surgery.
  • the compounds according to the invention can likewise be used cosmetically for aging and keratinizing skin.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of hepatitis, neoplasm, osteoporosis, glaucoma and gastroparesis.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • the present invention further relates to the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular disorders, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic disorders and atherosclerosis.
  • the present invention furthermore relates to the compounds according to the invention for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular disorders, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic disorders and atherosclerosis.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of heart failure, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischemia, vascular diseases, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic diseases and arteriosclerosis.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
  • the present invention further provides a method for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular diseases, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic diseases and atherosclerosis, using an effective amount of at least one of the compounds according to the invention ,
  • the compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned disorders.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
  • organic nitrates and NO donors such as sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-1, and inhaled NO;
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • PDE phosphodiesterases
  • Antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances;
  • Antihypertensive agents by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, mineralocorticides co-receptor antagonists and diuretics; and or
  • Lipid metabolism-altering agents by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR inhibitors alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors and lipoprotein (a) antagonists.
  • cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR inhibitors alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid rea
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, dabigatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • a thrombin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, dabigatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPIIb / IIIa antagonist, such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • a GPIIb / IIIa antagonist such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD No.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • LMW low molecular weight
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blocker, beta-receptor blocker, mineralocorticoid receptor - understood antagonists and diuretics.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-1-receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
  • the compounds of the invention are used in combination with a beta-receptor blocker, as exemplified and preferably Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Metiprolanol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol or Bucindolol administered.
  • a beta-receptor blocker as exemplified and preferably Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenol
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin all-antagonist, such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • an angiotensin all-antagonist such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist, such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • a mineralocorticoid receptor antagonist such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • the compounds of the present invention are used in combination with a loop diuretic such as furosemide, torasemide, bumetanide and piretanide with potassium sparing diuretics such as amiloride and triamterene with aldosterone antagonists such as spironolactone, potassium canrenoate and eplerenone and thiazide diuretics such as Hydrochlorothiazide, chlorthalidone, xipamide, and indapamide.
  • a loop diuretic such as furosemide, torasemide, bumetanide and piretanide
  • potassium sparing diuretics such as amiloride and triamterene with aldosterone antagonists such as spironolactone, potassium canrenoate and eplerenone and thiazide diuretics
  • Hydrochlorothiazide chlorthalidone
  • xipamide xipamide
  • indapamide indapamide
  • lipid metabolizing agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR alpha- , PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors and the lipoprotein (a) antagonists understood.
  • CETP inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • ACAT inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • MTP inhibitors MTP inhibitors
  • PPAR alpha- , PPAR gamma and / or PPAR delta agonists cholesterol absorption inhibitors
  • polymeric bile acid adsorbers bile acid rea
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as by way of example and preferably dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib or CETP vaccine (CETi-1).
  • a CETP inhibitor such as by way of example and preferably dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib or CETP vaccine (CETi-1).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214) ,
  • a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214) ,
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • statins such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • a squalene synthesis inhibitor such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as, for example and preferably, avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • an ACAT inhibitor such as, for example and preferably, avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR delta agonist, such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • a cholesterol absorption inhibitor such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
  • a lipase inhibitor such as, for example and preferably, orlistat.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • compositions containing at least one compound of the invention are pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose, they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such as tablets (uncoated or coated Tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings, which control the release of the compound of the invention), tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (for example hard or soft gelatine capsules), dragees, granules, rapidly disintegrating in the oral cavity Pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • the parenteral administration can be done bypassing a resorption step (eg, intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or with involvement of resorption (eg, intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • a resorption step eg, intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • involvement of resorption eg, intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal.
  • par- enteral administration are suitable as application forms, inter alia, injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicaments including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (eg plasters)
  • milk pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • compositions according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • adjuvants include, among others.
  • Excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • Stabilizers eg, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • Stabilizers eg, antioxidants such as
  • the dosage is about 0.001 to 2 mg / kg, preferably about 0.001 to 1 mg kg of body weight.
  • MS Instrument Type Waters ZMD; HPLC instrument type: Waters 1525; Column: Phenomenex Luna 3 ⁇ C18 (2) 30 mm x 4.6 mm; mobile phase A: water 0.1% formic acid, mobile phase B: acetonitrile 0.1% formic acid; Gradient: 0.0 min 95% A -> 0.5 min 95% A -> 4.5 min 5% A -> 5.5 min 5% A; Flow rate: 2 ml / min; UV detection: DAD.
  • MS Instrument Type Waters Micromass ZQ2000; HPLC instrument type: Waters Acquity UPLC system; Column: Acquity UPLC BEH C18 1.7 micron 100 mm x 2.1 mm; mobile phase A: water 0.1% formic acid, mobile phase B: acetonitrile 0.1% formic acid; Gradient: 0.0 min 95% A -> 0.4 min 95% A -> 6.0 min 5% A -> 6.8 min 5% A; Flow rate: 0.4 ml / min; UV detection: PDA.
  • Method C MS Instrument Type: Waters ZQ; HPLC instrument type: HPl 100 series; Column: Phenomenex Luna 3 ⁇ C18 (2) 30 mm x 4.6 mm; mobile phase A: water 0.1% formic acid, mobile phase B: acetonitrile 0.1% formic acid; Gradient: 0.0 min 95% A -> 0.5 min 95% A -> 4.5 min 5% A -> 5.5 min 5% A; Flow rate: 2 ml / min; UV detection: PDA.
  • Method D Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 ⁇ 50 x 1 mm; mobile phase A: 1 1 water + 0.25 ml 99% formic acid, mobile phase B: 1 liter acetonitrile + 0.25 ml 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A-> 1.2 min 5% A-> 2.0 min 5% A Furnace: 50 ° C; Flow rate: 0.40 ml / min; UV detection: 210 - 400 nm.
  • Method E Instrument: Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity; Column: Thermo Hypersil GOLD 1.9 ⁇ 50 x 1 mm; mobile phase A: 1 1 water + 0.5 ml 50% formic acid, mobile phase B: 1 1 acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A-> 0.1 min 90% A -> 1.5 min 10% A -> 2.2 min 10% A Furnace: 50 ° C; Flow rate: 0.33 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • LC-MS methods preparative: Method F:
  • MS Instrument Type Agilent 1260 Infinity Purification System. Agilent 6100 series single quadrupole LC / MS; Column: XSEELECT CSH Prep C18 5 ⁇ OBD, 30 x 150 mm; mobile phase A: 0.1% aqueous formic acid, mobile phase B: 0.1% formic acid in acetonitrile; Gradient: 10% - 95%, 22 min, centered around a special focused gradient; Flow rate: 60 ml / min. Sample: Inject a 20-60 mg / ml solution in DMSO (+ if necessary formic acid and water).
  • MS Instrument Type Agilent 1260 Infinity Purification System.
  • Sample Inject a 20-60 mg / ml solution in DMSO (+ if necessary formic acid and water).
  • Method I Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC I ISS T3 1.8 ⁇ 30 x 2 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% ⁇ 1 .2 min 5% A-> ⁇ 2.0 min 5% A Furnace: 50 ° C; Flow: 0.60 ml / min; UV detection: 208-400 nm.
  • Method J Instrument: Thermo Fisher-Scientific DSQ; chemical ionization; Reactant gas NH3; Source temperature: 200 ° C; Ionization energy 70eV.
  • Method M Instrument MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Instrument Waters UPLC Acquity; Column: Waters BEH C18 1.7 ⁇ 50 x 2.1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.01 mol of ammonium formate, eluent B: 1 l of acetonitrile; Gradient: 0.0 min 95% A -> 0.1 min 95% A -> 2.0 min 15% A -> 2.5 min 15% A ⁇ 2.51 min 10% A -> 3.0 min 10% A; Oven: 40 ° C; Flow: 0.5 ml / min; UV detection: 210 nm. Method N (LC-MS., Analytical):
  • Device type MS Thermo Scientific FT-MS; Device type UHPLC +: Thermo Scientific UltiMate 3000; Column: Waters, HSST3, 2.1 x 75 mm, C18 1.8 ⁇ ; Eluent A: 1 liter of water + 0.01% of formic acid; Eluent B: 1 liter acetonitrile + 0.01% formic acid; Gradient: 0.0 min 10% B-> 2.5 min 95% B -> 3.5 min 95% B; Oven: 50 ° C; Flow: 0.90 ml / min; UV detection: 210 nm / Optimum Integration Path 210-300 nm
  • MS instrument type HP 6130 MSD; HPLC instrument type: Agilent 1290 Series; UV DAD; Column: Waters Acquity HSS T3 1.8 ⁇ 2.1 mm x 75 mm; Eluant A: ammonium acetate (10mM) + water / methanol / acetonitrile (9.0: 0.6: 0.4), eluent B: ammonium acetate (10mM) + water / methanol / acetonitrile (1.0: 5.4 : 3.6); Gradient: A / B: 80/20 (0.0 min) -> (1.5 min) -> 0/100 (1.5 min); Flow rate: 0.6 ml / min; Oven: 35 ° C; UV detection: 215 and 238 nm.
  • the starting compounds, intermediates and embodiments may be present as hydrates.
  • a quantitative determination of the water content was not.
  • the hydrates may have an influence on the NMR spectrum and possibly shift the water signal in H-NMR and / or greatly broaden it.
  • the percentages in the following tests and examples are by weight unless otherwise indicated; Parts are parts by weight. Solvent ratios, dilution ratios and concentration data of liquid / liquid solutions are based on volume.
  • the compounds of the invention may be in salt form, for example as trifluoroacetate, formate or ammonium salt, if the Compounds according to the invention contain a sufficiently basic or acidic functionality.
  • a salt can be converted into the corresponding free base or acid by various methods known to those skilled in the art.
  • Example 5A rac- ⁇ 1 - [( ⁇ 6-bromo-8- [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2-methylimidazo [1,2-a] pyridin-3-yl ⁇ carbonyl) amino] -2- methylbutan-2-yl ⁇ carbamic acid tert-butyl ester ieri.
  • Butyl ester (Example 18A) in 30 ml of tetrahydrofuran. The mixture was stirred at room temperature for 18 h and then concentrated in vacuo. The residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic phase was separated and washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by chromatography on silica gel (120 g silica gel cartridge, eluent: cyclohexane / ethyl acetate, gradient 0% to 100%). This gave 2.9 g of the target product (94% of theory).
  • the reaction mixture was cooled to room temperature and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic phase was separated, washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate, gradient 0% to 50%). This gave 90 mg of the target product (90% of theory).
  • Example 7A rac- ⁇ 1 - [( ⁇ 6-Cyclopropyl-8- [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2-methylimidazo [1,2-a] pyridin-3-yl ⁇ carbonyl) amino] -2- methylbutan-2-yl ⁇ carbamic acid tert-butyl ester ieri.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic phase was separated, washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate, gradient 0% to 50%). This gave 56 mg of the target product (60% of theory).
  • Example 8A rac - ⁇ 1 - [( ⁇ 8 - [(2,6-Difluorobenzyl) oxy] -2-methyl-6- (1H-pyrazol-1-yl) imidazo [1,2-a] pyridine-3 - yl ⁇ carbonyl) amino] -2-methylbutan-2-yl ⁇ carbamic acid ieri.-butyl ester
  • Example 9A rac- ⁇ 1- [( ⁇ 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -6- (methoxymethyl) -2-methylimidazo [1,2-a] pyridin-3-yl ⁇ carbonyl) amino] - 2-methyl-butan-2-yl ⁇ carbamic acid tert-butyl ester ieri.
  • Example 10A rac- ⁇ 1- [( ⁇ 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2-methyl-6- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-one yl) imidazo [l, 2-a] pyridin-3-yl ⁇ carbonyl) amino] -2-methyl-butan-2-yl ⁇ carbamic acid tert-butyl ester ieri.
  • Example 12A rac- ⁇ 1- [( ⁇ 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -6- (difluoromethoxy) -2-methylimidazo [1,2-a] pyridin-3-yl ⁇ carbonyl) amino] - 2-methyl-butan-2-yl ⁇ carbamic acid tert-butyl ester ieri.
  • Example 13A rac- ⁇ 1 - [( ⁇ 8- [(2,6-Difluorobenzyl) oxy] -2-methyl-6- (1,3-oxazol-5-yl) imidazo [1,2-a] pyridine 3-yl ⁇ carbonyl) amino] -2-methylbutan-2-yl ⁇ carbamic acid, ieri-butyl ester
  • the reaction mixture was cooled to room temperature and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic phase was separated, washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate, gradient 0% to 50%). This gave 43 mg of the target product (44% of theory).
  • Example 16A rac- ⁇ 1- [( ⁇ 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2- (methoxymethyl) -6-methylimidazo [1,2-a] pyridin-3-yl ⁇ carbonyl) amino] - 2-methyl-butan-2-yl ⁇ carbamic acid tert-butyl ester ieri.
  • Example 40A 4-Butyl ⁇ 3- [( ⁇ 8- [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2,6-dimethylimidazo [1,2-a] pyridin-3-yl ⁇ carbonyl) amino] - 2,2-difluoropropyl ⁇ carbamate trifluoroacetate
  • Example 41A rac- ⁇ 1 - [( ⁇ 8 - [(2,6-Difluorobenzyl) oxy] -2-methyl-6- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -imidazo [1, 2-a ] pyridin-3-yl ⁇ carbonyl) amino] -2-methyl-butan-2-yl ⁇ carbamic acid tert-butyl ester ieri.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic phase was separated, washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate, gradient 0% to 50%). This gave 50 mg of the target product (50% of theory).
  • Enantiomer B 4.24 g (> 99% ee)
  • reaction solution was taken up in acetonitrile, water and TFA and purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA).
  • product fractions were combined, concentrated and dried under high vacuum. 151 mg of the target compound (66% of theory, purity 97%) were obtained.
  • reaction solution was taken up in acetonitrile, water and TFA and purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA).
  • product fractions were combined, concentrated and dried under high vacuum. 168 mg of the target compound (75% of theory, purity 99%) were obtained.
  • Enantiomer B 3.53 g (> 98% ee)
  • the aqueous phase was acidified to pH 2 by the addition of a 1 M solution of hydrochloric acid and the product was extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. This gave 480 mg of the target compound (63% of theory).
  • the crude product was purified by preparative HPLC (RP-C18, eluent: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA).
  • the product fractions were taken up in dichloromethane and a little methanol and washed twice with saturated aqueous sodium bicarbonate solution.
  • the combined aqueous phases were extracted twice with dichloromethane.
  • the combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. 16 mg of the title compound (23% of theory) were obtained.
  • the crude product was purified by preparative HPLC (RP-C18, eluent: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA).
  • the product fractions were taken up in dichloromethane and a little methanol and washed twice with saturated aqueous sodium bicarbonate solution.
  • the combined aqueous phases were extracted twice with dichloromethane.
  • the combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. 11 mg of the title compound (17% of theory) were obtained.
  • the reaction mixture was evaporated, dissolved in acetonitrile / water, combined with TFA and purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA).
  • the concentrated product fractions were dissolved in dichloromethane and washed twice with saturated aqueous sodium bicarbonate solution.
  • the combined aqueous phases were extracted twice with dichloromethane.
  • the combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. There were obtained 96 mg of the target compound (94% of theory).

Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-3-carboxamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen.

Description

6-Substituierte Imidazori,2-alpyridincarboxamide und ihre Verwendung
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue 6-substituierte Imidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen.
Eines der wichtigsten zellulären Übertragungssysteme in Säugerzellen ist das cyclische Guanosin- monophosphat (cGMP). Zusammen mit Stickstoffmonoxid (NO), das aus dem Endothel freigesetzt wird und hormonelle und mechanische Signale überträgt, bildet es das NO/cGMP-System. Die Guanylatcyclasen katalysieren die Biosynthese von cGMP aus Guanosintriphosphat (GTP). Die bisher bekannten Vertreter dieser Familie lassen sich sowohl nach strukturellen Merkmalen als auch nach der Art der Liganden in zwei Gruppen aufteilen: Die partikulären, durch natriuretische Peptide stimulierbaren Guanylatcyclasen und die löslichen, durch NO stimulierbaren Guanylatcyclasen. Die löslichen Guanylatcyclasen bestehen aus zwei Untereinheiten und enthalten höchst- wahrscheinlich ein Häm pro Heterodimer, das ein Teil des regulatorischen Zentrums ist. Dieses hat eine zentrale Bedeutung für den Aktivierungsmechanismus. NO kann an das Eisenatom des Häms binden und so die Aktivität des Enzyms deutlich erhöhen. Hämfreie Präparationen lassen sich hingegen nicht durch NO stimulieren. Auch Kohlenmonoxid (CO) ist in der Lage, an das Eisen- Zentralatom des Häms zu binden, wobei die Stimulierung durch CO deutlich geringer ist als die durch NO.
Durch die Bildung von cGMP und der daraus resultierenden Regulation von Phosphodiesterasen, Ionenkanälen und Proteinkinasen spielt die Guanylatcyclase eine entscheidende Rolle bei unterschiedlichen physiologischen Prozessen, insbesondere bei der Relaxation und Proliferation glatter Muskelzellen, der Plättchenaggregation und -adhäsion, der neuronalen Signalübertragung sowie bei Erkrankungen, welche auf einer Störung der vorstehend genannten Vorgänge beruhen. Unter pathophysiologischen Bedingungen kann das NO/cGMP-System supprimiert sein, was zum Beispiel zu Bluthochdruck, einer Plättchenaktivierung, einer vermehrten Zellproliferation, endothelialer Dysfunktion, Atherosklerose, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Thrombosen, Schlaganfall und sexueller Dysfunktion führen kann. Eine auf die Beeinflussung des cGMP-Signalweges in Organismen abzielende NO-unabhängige Behandlungsmöglichkeit für derartige Erkrankungen ist aufgrund der zu erwartenden hohen Effizienz und geringen Nebenwirkungen ein vielversprechender Ansatz.
Zur therapeutischen Stimulation der löslichen Guanylatcyclase wurden bisher ausschließlich Verbindungen wie organische Nitrate verwendet, deren Wirkung auf NO beruht. Dieses wird durch Biokonversion gebildet und aktiviert die lösliche Guanylatcyclase durch Angriff am Eisen-Zentralatom des Häms. Neben den Nebenwirkungen gehört die Toleranzentwicklung zu den entscheidenden Nachteilen dieser Behandlungsweise.
In den letzten Jahren wurden einige Substanzen beschrieben, die die lösliche Guanylatcyclase direkt, d.h. ohne vorherige Freisetzung von NO stimulieren, wie beispielsweise 3-(5'-Hydroxy- methyl-2'-furyl)-l-benzylindazol [YC-1 ; Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Mülsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681], Fettsäuren [Goldberg et al., /. Biol. Chem. 252 (1977), 1279], Diphenyliodonium-hexafluorphosphat [Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 1 16 (1985), 307], Iso- liquiritigenin [Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 1 14 (1995), 1587] sowie verschiedene substituierte Pyrazol-Derivate (WO 98/16223).
Unter anderem in EP 0 266 890-A1, WO 89/03833-A1, JP 01258674-A [vgl. Chem. Abstr. 1 12: 178986], WO 96/34866-A1, EP 1 277 754-A1, WO 2006/015737-A1, WO 2008/008539-A2, WO 2008/082490-A2, WO 2008/134553-Al, WO 2010/030538-A2, WO 201 1/1 13606-Al und WO 2012/165399-A1 sind verschiedene Imidazo[l,2-a]pyridin-Derivate beschrieben, die zur Behandlung von Erkrankungen verwendet werden können.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Substanzen, die als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase wirken, und als solche zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten geeignet sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A für CH2, CD2 oder CH(CH3) steht,
R für (C3-Cv)-Cycloalkyl, Pyridyl oder Phenyl steht, wobei (C3-Cv)-Cycloalkyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl und (Ci-C -Alkyl substituiert sein kann, und wobei Phenyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, (G-C -Alkyl, (C3-C5)-Cycloalkyl, (Ci-G -Alkoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann, wobei Pyridyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und (G-C -Alkyl substituiert sein kann, für Wasserstoff, Chlor, (G-C -Alkyl, (G-C -Alkoxy, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Monofluormethyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl steht, wobei (Ci-C -Alkyl mit (G-C -Alkoxy substituiert sein kann, wobei Cyclopropyl und Cyclobutyl bis zu zweifach mit Fluor substituiert sein können, für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, L1 für eine Bindung oder (G-C -Alkandiyl steht, R7 für Wasserstoff, Fluor oder (G-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, R8 für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Ethyl steht,
R9 für Wasserstoff oder (G-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit Trimethylsilyl substituiert sein kann, R10 für Wasserstoff oder (G-C4)-Alkyl steht, R11 für Wasserstoff oder (Ci-C3)-Alkyl steht,
R12 für Wasserstoff oder (Ci-C3)-Alkyl steht,
R16 für Wasserstoff, (Ci-Ce)-Alkyl oder 5-Ring Heteroaryl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, worin 5-Ring Heteroaryl mit Methyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl substituiert ist,
R17 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R18 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, R19 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff, Chlor, (G-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkinyl, (C3-C5)-Cycloalkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei (Ci-C4)-Alkyl mit (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, R6 für Wasserstoff steht, sowie ihre -Oxide, Salze, Solvate, Salze der -Oxide und Solvate der -Oxide und Salze.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in welcher
A für CH2, CD2 oder CH(CH3) steht, R1 für (C3-C7)-Cycloalkyl, Pyridyl oder Phenyl steht, wobei (C3-Cv)-Cycloalkyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl und (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein kann, und wobei Phenyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C5)-Cycloalkyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann, wobei Pyridyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein kann, für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Monofluormethyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl steht, wobei (Ci-C4)-Alkyl mit (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
L1 für eine Bindung oder (Ci-C4)-Alkandiyl steht,
R7 für Wasserstoff, Fluor oder (G-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann,
R8 für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Ethyl steht,
R9 für Wasserstoff oder (G-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann,
R10 für Wasserstoff oder (G-C4)-Alkyl steht, R11 für Wasserstoff oder (Ci-C3)-Alkyl steht,
R12 für Wasserstoff oder (Ci-C3)-Alkyl steht, für Wasserstoff steht, R5 für Wasserstoff, Chlor, (G-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkinyl, (C3-C5)-Cycloalkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei (Ci-C -Alkyl mit (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
R6 für Wasserstoff steht, sowie ihre -Oxide, Salze, Solvate, Salze der -Oxide und Solvate der -Oxide und Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon- säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbin- düngen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebe- nenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an achiraler bzw. chiraler Phase.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie 2H (Deuterium), 3H (Tritium), 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 123I, 124I, 129I und 131L Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff-Verteilung im Körper; aufgrund der ver- gleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H- oder 14C- Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der je- weiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden. Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" bezeichnet hierbei Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch). Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, 1-Methylpropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, 1- Ethylpropyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, n-Hexyl, 1-Methylpentyl, 2- Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl.
Carbocyclus bzw Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen mono- oder bicyclischen, gesättigten oder teilweise ungesättigten Carbocyclus mit der jeweils angegeben Anzahl an Ring- Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Doppelbindungen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cyclohexadienyl, Cycloheptenyl, Cycloheptadienyl, Indanyl, Tetralinyl.
Alkenyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer oder zwei Doppelbindungen. Bevorzugt ist ein linearer oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, Isopropenyl und n-But-2-en-l-yl.
Alkinyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkinylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Ethinyl, n-Prop-l-in-l-yl, n-Prop-2-in-l-yl, n-But-2-in-l-yl und n-But-3-in-l-yl.
Alkandiyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten divalenten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylen, 1,2- Ethylen, Ethan-l,l-diyl, 1,3-Propylen, Propan-l,l-diyl, Propan-l,2-diyl, Propan-2,2-diyl, 1,4- Butylen, Butan- 1,2-diyl, Butan- 1,3-diyl und Butan-2,3-diyl.
Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, 1-Methylpropoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy und tert.-Butoxy.
Alkoxycarbonyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer am Sauerstoff angebundenen Carbonylgruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl.
Alkylsulfonyl steht in Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Sulfonylgruppe gebunden ist. Beispielhaft und vorzugsweise seinen genannt: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, iso-Propylsulfonyl, n-Butylsulfonyl und tert.-Butylsulfonyl.
Ein 4- bis 7-gliedriger Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Heterocyclus mit insgesamt 4 bis 7 Ringatomen, der ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO und/oder SO2 enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebe- nenfalls ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Azetidinyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Thiolanyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydro- pyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Hexahydroazepinyl und Hexahydro-l,4-diazepinyl. Bevorzugt sind Azetidinyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl und Morpholinyl. Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit insgesamt 5 oder 6 Ringatomen, der bis zu drei gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Iso- thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl und Triazinyl.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und lod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.
In der Formel der Gruppe, für die R3 bzw. R1 stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, an dem das Zeichen * und # steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH2-Gruppe, sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem jeweils bezeichneten Atom, an das R3 bzw. R1 gebunden ist.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfin- dung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" ein Hemmen, Verzögern, Aufhalten, Lindern, Abschwächen, Einschränken, Verringern, Unterdrücken, Zurückdrängen oder Heilen einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung, der Entfaltung, des Verlaufs oder des Fortschreitens solcher Zustände und/oder der Symptome solcher Zustände. Der Begriff "Therapie" wird hierbei als synonym mit dem Begriff "Behandlung" verstanden. Die Begriffe "Prävention", "Prophylaxe" oder "Vorbeugung" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung synonym verwendet und bezeichnen das Vermeiden oder Vermindern des Risikos, eine Krankheit, ein Leiden, eine Erkrankung, eine Verletzung oder eine gesundheitliche Störung, eine Entfaltung oder ein Fortschreiten solcher Zustände und/oder die Symptome solcher Zustände zu bekommen, zu erfahren, zu erleiden oder zu haben. Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher A für CH2 steht,
R für Pyridyl steht, wobei Pyridyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der
Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl und Methyl substituiert sein kann,
R2 für Wasserstoff, (Ci-C -Alkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Monofluormethyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl steht, wobei (Ci-C -Alkyl mit (Ci-C -Alkoxy substituiert sein kann, R3 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
L für eine Bindung oder (Ci-C -Alkandiyl steht, für Wasserstoff, Fluor oder (Ci-Ce)-Alkyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, R8 für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Ethyl steht, R9 für Wasserstoff oder (G-C6)-Alkyl steht, worin (G-C6)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, R10 für Wasserstoff oder (G-C4)-Alkyl steht,
RL L für Wasserstoff steht, R12 für Wasserstoff steht, R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff, Chlor, Methyl, Ethyl, Ethinyl, Cyclopropyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Methyl mit Methoxy substituiert sein kann,
R6 für Wasserstoff steht, sowie ihre TV-Oxide, Salze, Solvate, Salze der TV-Oxide und Solvate der TV-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher A für CH2 steht,
R1 für eine Pyridyl-Gruppe der Formel
steht, wobei # für die Anknüpfstelle an A steht, R2 für Methyl steht,
R3 für eine Gruppe der Formel steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
L1 für eine Bindung oder Methandiyl steht,
R7 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R8 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R9 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, R10 für Wasserstoff oder Methyl steht, R11 für Wasserstoff steht, R12 für Wasserstoff steht, R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff, Chlor, Methyl, Ethyl, Cycloproypyl, Difluormethoxy, Pyridyl, 1H- Pyrazol-l-yl, 1 -Methyl- lH-pyrazol-4-yl oder l,3-Oxazol-5-yl steht,
R6 für Wasserstoff steht, sowie ihre TV-Oxide, Salze, Solvate, Salze der TV-Oxide und Solvate der TV-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher A für CH2 steht,
RL für eine Pyridyl-Gruppe der Formel
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an A steht,
R2 für Methyl steht,
R3 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
L1 für eine Bindung steht,
R7 für Wasserstoff steht,
R8 für Wasserstoff steht,
R9 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
worin (Ci-C4)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann,
R10 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R11 für Wasserstoff steht,
R12 für Wasserstoff steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff, Chlor, Methyl oder Cycloproypyl steht,
R6 für Wasserstoff steht,
sowie ihre TV-Oxide, Salze, Solvate, Salze der TV-Oxide und Solvate der TV-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Ralimen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher A für CH2 steht, R1 für Cyclohexyl, Pyridyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl mit 1 bis 4 .Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und Methyl substituiert sein kann, und wobei Pyridyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der
Gruppe Fluor, Chlor, Brom und Methyl substituiert sein kann,
R2 für Chlor, (Ci-C4)-Alkyl, Methoxy oder Cyclobutyl steht, wobei (Ci-C -Alkyl mit (Ci-C -Alkoxy substituiert ist, wobei Cyclobutyl zweifach mit Fluor substituiert ist, R3 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
L1 für eine Bindung oder (Ci-C -Alkandiyl steht, R7 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R8 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R9 für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann,
R10 für Wasserstoff oder (G-C4)-Alkyl steht, R11 für Wasserstoff steht,
R12 für Wasserstoff steht, R4 für Wasserstoff steht, für Wasserstoff, Chlor, Methyl, Ethyl, Ethinyl, Cycloproypyl, Difluormethoxy oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Methyl mit Methoxy substituiert sein kann,
R6 für Wasserstoff steht,
sowie ihre TV-Oxide, Salze, Solvate, Salze der TV-Oxide und Solvate der TV-Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher für CH: steht,
eine Phenyl-Gruppe der Formel
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an A steht,
und
R13 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R und R 5 für Fluor stehen,
für Methyl oder Chlor steht,
wobei Methyl mit Methoxy substituiert ist,
für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, L1 für eine Bindung oder Methandiyl steht,
R7 für Wasserstoff oder Fluor steht,
Rs für Wasserstoff oder Fluor steht,
R9 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann,
R10 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R11 für Wasserstoff steht,
R12 für Wasserstoff steht,
R4 für Wasserstoff steht, R5 für Chlor, Methyl, Ethyl, Cycloproypyl, Difluormethoxy, Pyridyl, IH-Pyrazol-l-yl, 1- Methyl-lH-pyrazol-4-yl oder l,3-Oxazol-5-yl steht, wobei Methyl mit Methoxy substituiert sein kann,
R6 für Wasserstoff steht, sowie ihre TV-Oxide, Salze, Solvate, Salze der TV-Oxide und Solvate der TV-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher A für CH2 steht, R1 für eine Phenyl-Gruppe der Formel
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an A steht, und R13 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R14 und R15 für Fluor stehen,
R2 für Methyl oder Chlor steht,
wobei Methyl mit Methoxy substituiert ist,
R3 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
L1 für eine Bindung steht,
R7 für Wasserstoff steht,
R8 für Wasserstoff steht,
R9 für Wasserstoff oder (C i-C4)-Alkyl steht,
worin (d-C -Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann,
R10 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R11 für Wasserstoff steht,
R12 für Wasserstoff steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Chlor, Methyl oder Cycloproypyl steht,
R6 für Wasserstoff steht,
sowie ihre TV-Oxide, Salze, Solvate, Salze der TV-Oxide und Solvate der TV-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher für CH2 steht, für Cyclohexyl, Pyridyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und Methyl substituiert sein kann,
wobei Pyridyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und Methyl substituiert sein kann,
R2 für (Ci-C4)-Alkyl steht, wobei (Ci-C -Alkyl mit (G-C -Alkoxy substituiert ist, R3 für eine Gruppe der Formel
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
L1 für eine Bindung oder (G-C -Alkandiyl steht,
R7 für Wasserstoff oder Fluor steht,
Rs für Wasserstoff oder Fluor steht,
R9 für Wasserstoff oder (G-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, R10 für Wasserstoff oder (G-C4)-Alkyl steht, Rn für Wasserstoff steht, R12 für Wasserstoff steht, für Wasserstoff steht, für Wasserstoff, Chlor, Methyl, Ethyl, Ethinyl, Cycloproypyl, Difluormethoxy oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Methyl mit Methoxy substituiert sein kann,
R6 für Wasserstoff steht,
sowie ihre TV-Oxide, Salze, Solvate, Salze der TV-Oxide und Solvate der TV-Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher für CH2 steht,
eine Phenyl-Gruppe der Formel
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an A steht,
und
R13 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R und R 5 für Fluor stehen,
für Methyl steht,
wobei Methyl mit Methoxy substituiert ist,
für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, L1 für eine Bindung oder Methandiyl steht,
R7 für Wasserstoff oder Fluor steht,
Rs für Wasserstoff oder Fluor steht,
R9 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann,
R10 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R11 für Wasserstoff steht,
R12 für Wasserstoff steht,
R4 für Wasserstoff steht, R5 für Chlor, Methyl, Ethyl, Cycloproypyl, Difluormethoxy, Pyridyl, IH-Pyrazol-l-yl, 1- Methyl-lH-pyrazol-4-yl oder l,3-Oxazol-5-yl steht, wobei Methyl mit Methoxy substituiert sein kann,
R6 für Wasserstoff steht, sowie ihre TV-Oxide, Salze, Solvate, Salze der TV-Oxide und Solvate der TV-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher A für CH2 steht, R1 für eine Phenyl-Gruppe der Formel
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an A steht, und R13 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R14 und R15 für Fluor stehen,
R2 für Methyl steht,
wobei Methyl mit Methoxy substituiert ist,
R3 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
L1 für eine Bindung steht,
R7 für Wasserstoff steht,
Rs für Wasserstoff steht,
R9 für Wasserstoff oder (G-C4)-Alkyl steht,
worin (Ci-C4)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann,
R10 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R11 für Wasserstoff steht,
R12 für Wasserstoff steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Chlor, Methyl oder Cycloproypyl steht,
R6 für Wasserstoff steht,
sowie ihre TV-Oxide, Salze, Solvate, Salze der TV-Oxide und Solvate der TV-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher für CH2 steht, für Cyclohexyl, Pyridyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und Methyl substituiert sein kann, wobei Pyridyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und Methyl substituiert sein kann,
R2 für Wasserstoff, Chlor, (Ci-C -Alkyl, Methoxy, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Monofluormethyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl steht, wobei (Ci-C -Alkyl mit (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, R3 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, L1 für (Ci-C4)-Alkandiyl steht, R7 für Fluor steht, R8 für Fluor steht,
R9 für Wasserstoff oder (G-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, worin (Ci-C6)-Alkyl mit Trimethylsilyl substituiert sein kann,
R10 für Wasserstoff oder (G-C4)-Alkyl steht,
R11 für Wasserstoff steht,
R12 für Wasserstoff steht,
R16 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl oder 5-Ring Heteroaryl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, worin 5-Ring Heteroaryl mit Methyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl substituiert ist,
R17 für Wasserstof oder Methyl steht,
R1S für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann,
R19 für Wasserstoff oder (G-C4)-Alkyl steht, für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff, Chlor, Methyl, Ethyl, Ethinyl, Cycloproypyl, Difluormethoxy oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Methyl mit Methoxy substituiert sein kann,
R6 für Wasserstoff steht, sowie ihre TV-Oxide, Salze, Solvate, Salze der TV-Oxide und Solvate der TV-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher A für CH2 steht, R1 für eine Phenyl-Gruppe der Formel
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an A steht, und
R13 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R14 und RL? für Fluor stehen, R2 für Methyl oder Methoxy steht, R3 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, L1 für Methandiyl oder Ethandiyl steht, R7 für Fluor steht, R8 für Fluor steht,
R9 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, R10 für Wasserstoff oder Methyl steht, Ru für Wasserstoff steht, R12 für Wasserstoff steht, R16 für Butyl steht, worin Butyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, R17 für Wasserstoff steht, R18 für Wasserstoff oder Methyl steht, R19 für Wasserstoff oder Methyl steht, für Wasserstoff steht, für Chlor, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Difluormethoxy, Pyridyl, IH-Pyrazol- l-yl, Methyl- lH-pyrazol-4-yl oder l,3-Oxazol-5-yl steht, wobei Methyl mit Methoxy substituiert sein kann, R6 für Wasserstoff steht, sowie ihre -Oxide, Salze, Solvate, Salze der -Oxide und Solvate der -Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für CH2 steht, R1 für Cyclohexyl, Pyridyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und Methyl substituiert sein kann, wobei Pyridyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und Methyl substituiert sein kann, R2 für Wasserstoff, (Ci-C -Alkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Monofluormethyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl steht, wobei (Ci-C -Alkyl mit (Ci-C -Alkoxy substituiert sein kann, R3 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
L1 für (Ci-C4)-Alkandiyl steht,
R7 für Fluor steht,
R8 für Fluor steht, R9 für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann,
R10 für Wasserstoff oder (G-C4)-Alkyl steht,
R11 für Wasserstoff steht, R12 für Wasserstoff steht,
R4 für Wasserstoff steht, für Wasserstoff, Chlor, Methyl, Ethyl, Ethinyl, Cycloproypyl, Difluormethoxy oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Methyl mit Methoxy substituiert sein kann,
R6 für Wasserstoff steht, sowie ihre N-Oxide, .Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für CH2 steht, für eine Phenyl-Gruppe der Formel
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an A steht, und
R13 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R und R für Fluor stehen, für Methyl steht,
R3 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
L1 für Methandiyl oder Ethandiyl steht, für Fluor steht,
R für Fluor steht, für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (d-C -Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann,
R10 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R11 für Wasserstoff steht,
R12 für Wasserstoff steht, R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Chlor, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Difluormethoxy, Pyridyl, IH-Pyrazol-l -yl, 1- Methyl-lH-pyrazol-4-yl oder l,3-Oxazol-5-yl steht, wobei Methyl mit Methoxy substituiert sein kann,
R6 für Wasserstoff steht, sowie ihre TV-Oxide, Salze, Solvate, Salze der TV-Oxide und Solvate der TV-Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Ralimen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für CH2 steht, eine Phenyl-Gruppe der Formel
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an A steht, und
R13 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R14 und R15 für Fluor stehen,
R2 für Methyl steht,
R3 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
L1 für Methandiyl oder Ethandiyl steht,
R7 für Fluor steht,
R8 für Fluor steht,
R9 für Wasserstoff oder (G-C4)-Alkyl steht,
worin (Ci-C4)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, R10 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R11 für Wasserstoff steht,
R12 für Wasserstoff steht,
für Wasserstoff steht,
für Chlor, Methyl oder Cyclopropyl, steht,
wobei Methyl mit Methoxy substituiert sein kann,
für Wasserstoff steht,
ihre TV-Oxide, Salze, Solvate, Salze der TV-Oxide und Solvate der TV-Oxide und Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher A für CH2 steht,
R1 für Cyclohexyl, Pyridyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und Methyl substituiert sein kann, und wobei Pyridyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und Methyl substituiert sein kann,
R2 für Wasserstoff, (G-C -Alkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Monofluormethyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl steht, wobei (Ci-C -Alkyl mit (G-C -Alkoxy substituiert sein kann, für eine Gruppe der Formel
steht, wobei * für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
L1 für eine Bindung oder (Ci-C -Alkandiyl steht, R7 für Wasserstoff, Fluor oder (G-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, R8 für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Ethyl steht, R9 für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, R10 für Wasserstoff oder (G-C4)-Alkyl steht, R11 für Wasserstoff steht, R12 für Wasserstoff steht, R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff, Chlor, Methyl, Ethinyl, Cyclopropyl, Difluormethoxy, Pyridyl, 1H- Pyrazol-l-yl, 1 -Methyl- lH-pyrazol-4-yl oder l,3-Oxazol-5-yl steht, wobei Methyl mit Methoxy substituiert ist,
R6 für Wasserstoff steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Ralimen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher A für CH2 steht, R1 für eine Phenyl-Gruppe der Formel
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an A steht, und
R13 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R14 und R15 für Fluor stehen, für Methyl steht, für eine Gruppe der Formel
steht, wobei * für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
LL für eine Bindung oder Methandiyl steht,
R7 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R8 für Wasserstoff oder Fluor steht, R9 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C -Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann,
R10 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R11 für Wasserstoff steht,
R12 für Wasserstoff steht, R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Chlor, Methyl, Cyclopropyl, Difluormethoxy, Pyridyl, IH-Pyrazol-l-yl, 1 -Methyl- 1H- pyrazol-4-yl oder l,3-Oxazol-5-yl steht, wobei Methyl mit Methoxy substituiert ist,
R6 für Wasserstoff steht, sowie ihre TV-Oxide, Salze, Solvate, Salze der TV-Oxide und Solvate der TV-Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für CH2 steht,
R1 für eine Phenyl-Gruppe der Formel
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an A steht, und
R13 für Wasserstoff oder Fluor steht, R14 und R15 für Fluor stehen, R2 für Methyl steht, R3 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
L1 für eine Bindung steht, R7 für Wasserstoff steht,
R8 für Wasserstoff steht,
R9 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alk l steht, worin (Ci-C4)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann,
R10 für Wasserstoff oder Methyl steht, R11 für Wasserstoff steht,
R12 für Wasserstoff steht, R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Cyclopropyl, IH-Pyrazol- l-yl, 1 -Methyl- lH-pyrazol-4-yl oder l,3-Oxazol-5-yl steht,
R6 für Wasserstoff steht, sowie ihre TV-Oxide, Salze, Solvate, Salze der TV-Oxide und Solvate der TV-Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher A für CH2 steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher A für CH2 steht,
R1 für Pyridyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und Methyl substituiert sein kann, und wobei Pyridyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der
Gruppe Fluor, Chlor, Brom und Methyl substituiert sein kann, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Pyridyl steht, wobei Pyridyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl und Methyl substituiert sein kann, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für eine Pyridyl-Gruppe der Formel
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an A steht, sowie ihre TV-Oxide, Salze, Solvate, Salze der TV-Oxide und Solvate der TV-Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), welcher
R1 für eine Phenyl-Gruppe der Formel
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an A steht, und
R1 ' für Wasserstoff oder Fluor steht,
R14 und R15 für Fluor stehen, sowie ihre TV-Oxide, Salze, Solvate, Salze der TV-Oxide und Solvate der TV-Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), welcher
R1 für eine Phenyl-Gruppe der Formel
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an A steht, und
R13 für Wasserstoff steht, R14 und R15 für Fluor stehen, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R2 für (Ci-GO-Alkyl wobei (Ci-C -Alkyl mit (Ci-C4)-Alkoxy substituiert ist, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R2 für Methyl steht, wobei Methyl mit Methoxy substituiert ist, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R2 für Methyl steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R2 für Chlor steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R2 für Methoxy steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher für eine Gruppe der Formel
oder steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, L1 für Methandiyl oder Ethandiyl steht,
R7 für Fluor steht, R8 für Fluor steht,
R9 für Wasserstoff oder (C i -C4)- Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, R10 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R11 für Wasserstoff steht,
R12 für Wasserstoff steht,
R16 für Butyl steht, worin Butyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, R17 für Wasserstoff steht,
R18 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R19 für Wasserstoff oder Methyl steht, sowie ihre TV-Oxide, Salze, Solvate, Salze der TV-Oxide und Solvate der TV-Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R3 für eine Gruppe der Formel steht, wobei
R16 für Butyl steht, worin Butyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann,
R17 für Wasserstoff steht,
RLS für Wasserstoff oder Methyl steht,
R19 für Wasserstoff oder Methyl steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), welcher
R3 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, L1 für eine Bindung oder (Ci-G -Alkandiyl steht,
R7 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R8 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R9 für Wasserstoff oder (G-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-CöVAlkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, R10 für Wasserstoff oder (G-C4)-Alkyl steht, R11 für Wasserstoff steht,
R12 für Wasserstoff steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), welcher
R3 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
L1 für eine Bindung steht,
R7 für Wasserstoff steht,
R8 für Wasserstoff steht,
R9 für Wasserstoff oder (G-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann,
R10 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R11 für Wasserstoff steht,
R12 für Wasserstoff steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), welcher
R3 für eine Gruppe der Formel steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, L1 für Methandiyl oder Ethandiyl steht, R7 für Fluor steht, R8 für Fluor steht,
R9 für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann,
R10 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R11 für Wasserstoff steht,
R12 für Wasserstoff steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), welcher
R3 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, L1 für Methandiyl steht, R7 für Fluor steht, R8 für Fluor steht,
R9 für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann,
R10 für Wasserstoff oder Methyl steht, R11 für Wasserstoff steht,
R12 für Wasserstoff steht, sowie ihre TV-Oxide, Salze, Solvate, Salze der TV-Oxide und Solvate der TV-Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, L1 für Methandiyl steht, R7 für Fluor steht, R8 für Fluor steht, R9 für Wasserstoff steht, R10 für Wasserstoff steht, R11 für Wasserstoff steht, R12 für Wasserstoff steht, ihre TV-Oxide, Salze, Solvate, Salze der TV-Oxide und Solvate der TV-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R5 für Chlor, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl steht, wobei Methyl mit Methoxy substituiert ist, sowie ihre -Oxide, Salze, Solvate, Salze der -Oxide und Solvate der -Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R5 für Chlor, Methyl, Cyclopropyl, Difluormethoxy, Pyridyl, lH-Pyrazol-l-yl, 1 -Methyl- 1H- pyrazol-4-yl oder l,3-Oxazol-5-yl steht, wobei Methyl mit Methoxy substituiert ist, sowie ihre -Oxide, Salze, Solvate, Salze der -Oxide und Solvate der -Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R5 für Cyclopropyl, lH-Pyrazol-l-yl, 1 -Methyl- lH-pyrazol-4-yl oder l,3-Oxazol-5-yl steht, sowie ihre -Oxide, Salze, Solvate, Salze der -Oxide und Solvate der -Oxide und Salze.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) dadurch gekennzeichnet, dass man
[A] eine Verbindung der Formel (II)
in welcher A, R1, R2, R4 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, R5A die für R5 angebenenen Bedeutungen hat oder für Brom steht, und
T1 für (Ci-C4)-Alkyl oder Benzyl steht, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base oder Säure zu einer Carbonsäure der Formel (III)
in welcher A, R1, R2, R4 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, und
R5A die für R5 angebenenen Bedeutungen hat oder für Brom steht, umsetzt und diese in der Folge in einen inerten Lösungsmittel unter Amidkupplungsbedingungen mit einem Amin der Formel (IV)
(IV) in welchem L1, R7, R8, R9, R10, R11 und R12 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und wenn
R5A für Brom steht, die Verbindungen in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Übergangsmetallkatalysators gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (IV-A),
(IV-A), in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat, und für Wasserstoff oder (Ci-C -Alkyl steht, oder beide Reste T2 zusammen eine -C(CH3)2 C(CH3)2-Brücke bilden, umsetzt, oder eine Verbindung der Formel (III-A)
(III-A), in welcher R2, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel unter Amidkupplungsbedingungen mit einem Amin der Formel (IV) zu einer Verbindung der Formel (I-A),
(I-A) in welcher L1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 und R12 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, von dieser im Folgenden nach den dem Fachmann bekannten Methoden die Benzylgruppe abspaltet und die resultierende Verbindung der Formel (V)
(V) in welcher L1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 und R12 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (VI)
(VI), in welcher A und R1 die oben angegebene Bedeutung hat und für eine geeignete Abgangsgruppe, insbesondere Chlor, Brom, Iod, Mesylat, Triflat oder Tosylat, steht, umsetzt, anschliessend gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet, und die resultierenden Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
Die Verbindungen der Formeln (I-A) bilden eine Teilmenge der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I).
Die beschriebenen Herstellverfahren können durch das folgenden Syntheseschemata (Schema 1) beispielhaft verdeutlicht werden:
Schema 1 :
[a): Lithiumhydroxid, THF/Methanol/H20, RT; b): HATU, 4-Methylmorpholin oder N,N- Diisopropy lethy lamin, DMF; c) : HCl, Et20 oder TFA, CH2C12] . Die Verbindungen der Formeln (IV) und (VI) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Die freien Basen von (IV) können aus den gegebenenfalls mit einer Amino-Schutzgruppe versehenden Verbindungen (IV) freigesetzt werden, z.B. durch Verwendung von Säuren wie Chlorwasserstoff und Trifluoressigsäure in geeigneten Lösungsmitteln wie Diethylether, Dichlormethan, 1,4-Dioxan, Wasser, Methanol, Ethanol und deren Mischungen.
Inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (III) + (IV)— > (I) und (III-A) + (IV)— > (I-A) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Essigsäureethylester, Acetonitril, Pyridin, Dimethylsulfoxid, -Dimethylformamid, N,N- Dimethylacetamid, N,N'-Dimefhylpropylenharnstoff (DMPU) oder N-Mefhylpyrrolidon (NMP). Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Gemische dieser Lösungsmittel.
Als Kondensationsmittel für die Amidbildung in den Verfahrensschritte (III) + (IV)— (I) und (III- A) + (IV)— (I-A) eignen sich beispielsweise Carbodiimide wie Ν,Ν'-Oiet yl-, /V,/V'-Dipropyl-, '-Diisopropyl-, /V,/V'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder /V-(3-Dimethylaminopropyl)-/V'- ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), Phosgen-Derivate wie /V,/V'-Carbonyldiimidazol (CDI), 1,2- Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-ieri.-Butyl-5-methyl- isoxazolium-perchlorat, Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydro- chinolin, oder Isobutylchlorformiat, Propanphosphonsäureanhydrid (T3P), l-Chlor-NN,2- trimethylprop 1 -en- 1 -amin, Cy anophosphonsäurediethylester, Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phos- phorylchlorid, Benzotriazol- 1 -yloxy-tris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorphosphat, Benzo- triazol- l-yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium-hexafluorphosphat (PyBOP), O-(Benzotriazol-l-yl)- Ν,Ν,Ν', N'-tetramethyluronium-tetrafluorborat (TB TU), 0-(Benzotriazol- 1 -yl)-N,N,N',N'- tetramethyluronium-hexafluorphosphat (HBTU), 2-(2-Oxo- 1 -(2 /)-pyridyl)- 1 ,1 ,3,3-tetramethyl- uronium-tetrafluorborat (TPTU), 0-(7-Azabenzotriazol- 1 -yl)-/V,/V,/V',/V'-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (HATU) oder 0-(l i-6-Chlorbenzotriazol- l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluronium— tetrafluorborat (TCTU), gegebenenfalls in Kombination mit weiteren Hilfsstoffen wie 1-Hydroxy- benzotriazol (HOBt) oder -Hydroxysuccinimid (HOSu), sowie als Basen Alkalicarbonate, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, /V-Methylmorpholin, /V-Methylpiperidin oder /V,/V-Diisopropylethylamin. Bevorzugt wird TBTU in Verbindung mit N-Methylmorpholin, HATU in Verbindung mit N,N- Diisopropylethylamin oder l-Chlor-A^A^-trimethylprop-l-en-lamin verwendet. Die Kondensationen (III) + (IV)— > (I) und (III-A) + (IV)— > (I-A) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +100°C, bevorzugt bei 0°C bis +60°C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Alternativ kann die Carbonsäure der Formel (III) auch zunächst in das entsprechende Carbonsäurechlorid überführt werden und dieses dann direkt oder in einer separaten Umsetzung mit einem Amin der Formel (IV) zu den erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden. Die Bildung von Carbonsäurechloriden aus Carbonsäuren erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden, beispielsweise durch Behandlung mit Thionylchlorid, Sulfurylchlorid oder Oxalylchlorid in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise in Gegenwart von Pyridin, sowie optional unter Zusatz von Dimethylformamid, optional in einem geeigneten inerten Lösemittel.
Die Hydrolyse der Ester-Gruppe T1 der Verbindungen der Formel (II) erfolgt nach üblichen Methoden, indem man die Ester in inerten Lösungsmitteln mit Säuren oder Basen behandelt, wobei bei letzterem die zunächst entstehenden Salze durch Behandeln mit Säure in die freien Carbonsäuren überführt werden. Im Falle der tert.-Butylester erfolgt die Esterspaltung bevorzugt mit Säuren. Im Falle der Benzylester erfolgt die Esterspaltung bevorzugt hydrogenolytisch mit Palladium auf Aktivkohle oder Raney-Nickel. Als inerte Lösungsmittel eignen sich für diese Reaktion Wasser oder die für eine Esterspaltung üblichen organischen Lösungsmittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.- Butanol, oder Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, 2-Methyltetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Dichlormethan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Im Falle einer basischen Ester-Hydrolyse werden bevorzugt Gemische von Wasser mit Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol und/oder Ethanol eingesetzt.
Als Basen für die Ester-Hydrolyse sind die üblichen anorganischen Basen geeignet. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natrium-, Lithium-, Kalium- oder Bariumhydroxid, oder Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat. Besonders bevorzugt sind Natrium- oder Lithiumhydroxid. Als Säuren eignen sich für die Esterspaltung im Allgemeinen Schwefelsäure, Chlorwasserstoff/ Salzsäure, Bromwasserstoff/Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure oder deren Gemische gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser. Bevorzugt sind Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure im Falle der tert.-Butylester und Salzsäure im Falle der Methylester. Die Esterspaltung erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt bei +0°C bis +50°C.
Die genannten Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man jeweils bei Normaldruck. Die Kupplung mit (IV-A) erfolgt in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungmittel. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Iso- propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykol- dimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, oder andere Lösungsmitteln wie 1,2- Dimethoxyethan (DME), Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethyl- propylenharnstoff (DMPU), /V-Methylpyrrolidon (NMP), Pyridin, Acetonitril, Toluol oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt sind Ethanol, Dimethoxyethan, Dioxan, Acetonitril, Toluol und Wasser und Gemische dieser Lösungsmittel.
Gegebenenfalls kann die Umsetzung mit (IV-A) in Gegenwart eines geeigneten Palladium- und/oder Kupferkatalysators erfolgen. Als Palladium-Katalysator ist beispielsweise Palladium(II)- acetat, Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0), Bis(tri-tert.-butyl-phosphin)palladium(0), Bis- (triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid, Bis-(acetonitril)-palladium(II)-chlorid, [1,1'- Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II) und entsprechender Dichlormethan- Komplex, gegebenenfalls in Verbindung mit zusätzlichen Phosphanliganden wie beispielsweise (2- Biphenyl)di-ieri.-butylphosphin, 2-Dicyclohexylphosphino-2',6'-dimethoxybiphenyl (SPHOS) Dicyclohexyl[2',4,,6,-tris(l-methylethyl)biphenyl-2-yl]phosphan (XPHOS), 2-
Dicyclohexylphosphino-2',6'-diisopropoxybiphenyl (RuPhos), Bis(2-phenyl- phosphinophenyl)ether (DPEphos) oder 4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthen (Xantphos) [vgl. z.B. Hassan J. et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002)] geeignet. Die Umsetzung mit (IV-A) erfolgt gegenbenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base. Geeignete Basen für diese Umsetzung sind die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Natrium- oder Kalium-tert.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Natriumamid, Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiiso- propylamid, oder organische Amine wie Triethylamin, /V-Methylmorpholin, /V-Methylpiperidin, -Diisopropylethylamin, Pyridin, l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder l,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO®) oder Kaliumphosphat. Bevorzugt wird Kaliumphosphat verwendet. Die Reaktion mit (IV-A) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +200°C, bevorzugt bei +80°C bis +150°C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (V) + (VI)— (I) sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Di- ethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon, Essigsäureethylester, Acetonitril, -Dimefhylformamid, /V-Dimefhylacetamid, Dimethylsulfoxid, N,N'-Dimefhylpropylenharnstoff (DMPU), N-Mefhylpyrrolidon (NMP) oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid verwendet.
Als Basen für den Verfahrensschritt (V) + (VI)— (I) eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat gegebenenfalls unter Zusatz eines Alkaliiodids wie beispielsweise Natriumiodid oder Kaliumiodid, Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Natrium- oder Kalium- tert.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Natriumamid, Lithium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)- amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder organische Amine wie Triethylamin, /V-Methylmorpholin, /V-Methylpiperidin, A^ -Diisopropylefhylamin, Pyridin, 4-(Ai,/V-Dimethylamino)-pyridin (DMAP), l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder 1,4- Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO®). Bevorzugt wird Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat oder Natriummethanolat verwendet.
Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +120°C, bevorzugt bei +20°C bis +80°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar).
Als Amino- Schutzgruppe wird bevorzugt ieri.-Butoxycarbonyl (Boc) oder Benzyloxycarbonyl (Z) verwendet. Als Schutzgruppe für eine Hydroxy- oder Carboxyl-Funktion wird vorzugsweise tert.- Butyl oder Benzyl eingesetzt. Die Abspaltung dieser Schutzgruppen wird nach üblichen Methoden, vorzugsweise durch Reaktion mit einer starken Säure wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Trifluoressigsäure in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Diethylether, Dichlormethan oder Essigsäure durchgeführt; gegebenenfalls kann die Abspaltung auch ohne ein zusätzliches inertes Lösungsmittel erfolgen. Im Falle von Benzyl und Benzyloxycarbonyl als Schutzgruppe können diese auch durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Palladium-Katalysators entfernt werden. Die Abspaltung der genannten Schutzgruppen kann gegebenenfalls simultan in einer Eintopf-Reaktion oder in separaten Reaktionschritten vorgenommen werden.
Die Abspaltung der Benzylgruppe im Reaktionsschritt (I-A)— (V) erfolgt hierbei nach üblichen, aus der Schutzgruppenchemie bekannten Methoden, vorzugsweise durch Hydrogenolyse in Gegenwart von eines Palladiumkatalysators, wie beispielsweise Palladium auf Aktivkohle, in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethanol oder Essigsäureethylester [siehe auch z.B. T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Croups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999] .
Die Verbindungen der Formel (II) sind literaturbekannt oder können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel (VII)
in welcher R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung hat, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung Formel (VI) zu einer Verbindung der Formel (VIII)
in welcher R1, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt wird, und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (IX) in welcher R2und T1 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt wird.
Das beschriebene Verfahren wird durch das nachfolgende Schema (Schema 2) beispielhaft verdeutlicht:
Schema 2:
[a): i) NaOMe, MeOH, RT; ii) DMSO, RT; b): EtOH, Molekularsieb, Rückfluss].
Die gezeigte Synthesesequenz kann dahingehend modifiziert werden, dass die jeweiligen Reaktionsschritte in einer veränderten Reihenfolge durchlaufen werden. Ein Beispiel für eine solche modifizierte Synthesesequenz ist in Schema 3 gezeigt.
Schema 3:
[a): EtOH, Molekularsieb, Rückfluss; b): b) Cs2C03, DMF, 50°C]. Inerte Lösungsmittel für den Ringschluss zum Imidazo[l,2-a]pyridin-Grundgerüst (VIII) + (IX)— > (Π) bzw. (VII) + (IX) — > (X) sind die üblichen organischen Lösungsmittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, n-Pentanol oder tert.-Butanol, oder Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, 2-Methyltetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Acetonitril, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Ethanol verwendet.
Der Ringschluss erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +50°C bis +150°C, bevorzugt bei +50°C bis +100°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle.
Der Ringschluss (VIII) + (IX) -> (II) bzw. (VII) + (IX) -> (X) erfolgt optional in Gegenwart wasserziehender Reaktionszusätze, beispielsweise in Gegenwart von Molekularsieb (4Ä Porengröße) oder mittels Wasserabscheider. Die Umsetzung (VIII) + (IX)— > (II) bzw. (VII) + (IX) — > (X) erfolgt unter Verwendung eines Überschusses des Reagenzes der Formel (IX), beispielsweise mit 1 bis 20 Äquivalenten des Reagenzes (IX), gegebenenfalls unter Zusatz von Basen (wie z.B. Natriumhydrogencarbonat) wobei die Zugabe dieses Reagenzes einmalig oder in mehreren Portionen erfolgen kann.
Alternativ zu den in den Schemata 1 bis 3 gezeigten Einführungen von R1 durch Umsetzung der Verbindungen (V), (VII) oder (X) mit Verbindungen der Formel (VI), ist es ebenso möglich - wie in Schema 4 gezeigt - diese Zwischenverbindungen mit Alkoholen der Formel (XI) unter Bedingungen der Mitsunobu-Reaktion umzusetzen.
Typische Reaktionsbedingungen für derartige Mitsunobu-Kondensationen von Phenolen mit Alkoholen finden sich in der Fachliteratur, z.B. Hughes, D.L. Org. Read. 1992, 42, 335; Dembinski, R. Eur. J. Org. Chem. 2004, 2763. Typischerweise wird mit einem Aktivierungsreagenz, z.B. Diethylazodicarboxylat (DEAD) oder Diisopropylazodicarboxylat (DIAD), sowie einem Phosphinreagenz, z.B. Triphenylphosphin oder Tributylphosphin, in einem inerten Lösemittel, z.B. THF, Dichlormethan, Toluol oder DMF, bei einer Temperatur zwischen 0 °C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösemittels umgesetzt.
Weitere erfindungsgemäße Verbindungen können gegebenenfalls auch hergestellt werden durch Umwandlungen von funktionellen Gruppen einzelner Substituenten, insbesondere den unter R3 aufgeführten, ausgehend von den nach obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel (I). Diese Umwandlungen werden nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt und umfassen beispielsweise Reaktionen wie nukleophile und elektrophile Substitutionen, Oxidationen, Reduktionen, Hydrierungen, Übergangsmetall-katalysierte Kupplungsreaktionen, Eliminierungen, Alkylierung, Amini erung, Veresterung, Esterspaltung, Veretherung, Etherspaltung, Bildung von Carbonamiden, sowie Einführung und Entfernung temporärer Schutzgruppen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eröffnen eine weitere Behandlungsalternative und stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen bewirken eine Gefäßrelaxation und eine Hemmung der Thrombozytenaggregation und führen zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylat- cyclase und einen intrazellulären cGMP- Anstieg vermittelt. Außerdem verstärken die erfindungsgemäßen Verbindungen die Wirkung von Substanzen, die den cGMP-Spiegel steigern, wie beispielsweise EDRF (endothelium-derived relaxing factor), NO-Donatoren, Protoporphyrin IX, Arachidonsäure oder Phenylhydrazin-Derivate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären, pulmonalen, thromboembolischen und fibrotischen Erkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher in Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise Bluthochdruck (Hypertonie), resistente Hypertonie, akute und chronische Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung, stabile und instabile Angina pectoris, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, Arrhythmien, Rhythmusstörungen der Vorhöfe und der Kammern sowie Überleitungsstörungen wie beispielsweise atrio-ventrikuläre Blockaden Grad I-III (AB-Block I-III), supraventrikuläre Tachyarrhythmie, Vorhofflimmern, Vorhoffflattern, Kammerflimmern, Kammerflattern, ventrikuläre Tachyarrhytmie, Torsade de pointes-Tachykardie, Extrasystolen des Vorhoffs und des Ventrikels, AV-junktionale Extrasystolen, Sick-Sinus Syndrom, Synkopen, AV-Knoten- Reentrytachykardie, Wolff-Parkinson-White-Syndrom, von akutem Koronarsyndrom (ACS), autoimmune Herzerkrankungen (Perikarditis, Endokarditis, Valvolitis, Aortitis, Kardiomyopathien), Schock wie kardiogenem Schock, septischem Schock und anaphylaktischem Schock, Aneurysmen, Boxerkardiomyopathie (premature ventricular contraction (PVC)), zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, Hirnschlag, Herzhypertrophie, transistorischen und ischämischen Attacken, Präeklampsie, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, Spasmen der Koronararterien und peripherer Arterien, Ödembildung wie beispielsweise pulmonales Ödem, Hirnödem, renales Ödem oder Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, peripheren Durchblutungsstörungen, Reperfusionsschäden, arterielle und venöse Thrombosen, Mikroalbuminurie, Herzmuskelschwäche, endotheliale Dysfunktion, zur Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, per- cutan-transluminalen Angioplastien (PTA), transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen und Bypass-Operationen, sowie mikro- und makrovaskuläre Schädigungen (Vasculitis), erhöhte Spiegel von Fibrinogen und von LDL geringer Dichte sowie erhöhte Konzentrationen von Plasminogenaktivator- Inhibitor 1 (PAI-1), sowie zur Behandlung und/oder Prophylaxe von erektiler Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion eingesetzt werden.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Herzinsuffizienz, wie auch spezifischere oder verwandte Krankheitsformen wie akut dekompensierte Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, hypertrophe Kardiomyopathie, idiopathische Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappenstenose, Mitralklappeninsuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidalinsuffizienz, Pulmonal- klappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkohol toxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen, diastolische Herzinsuffizienz sowie systolische Herzinsuffizienz und akute Phasen der Verschlechterung einer bestehenden chronischen Herzinsuffizienz (worsening heart failure).
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Arteriosklerose, Lipidstoffwechselstörungen, Hypolipoproteinämien, Dyslipi- dämien, Hypertriglyceridämien, Hyperlipidämien, Hypercholesterolämien, Abetelipoproteinämie, Sitosterolämie, Xanthomatose, Tangier Krankheit, Fettsucht (Adipositas), Fettleibigkeit (Obesitas) und von kombinierten Hyperlipidämien sowie des Metabolischen Syndroms eingesetzt werden.
Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von primärem und sekundärem Raynaud-Phänomen, von Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio, peripheren und autonomen Neuropathien, diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Retinopathie, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, Gangren, CREST-Syndrom, Erythematose, Onychomykose, rheumatischen Erkrankungen sowie zur Förderung der Wundheilung verwendet werden.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung urologischer Erkrankungen wie beispielsweise benignes Prostata-Syndrom (BPS), benigne Prostata-Hyperplasie (BPH), benigne Prostata Vergrösserung (BPE), Blasenentleerungsstörung (BOO), untere Harnwegssyndrome (LUTS, einschließlich Feiines Urologisches Syndrom (FUS)), Erkrankungen des Urogenital-Systems einschliesslich neurogene überaktive Blase (OAB) und (IC), Inkontinenz (UI) wie beispielsweise Misch-, Drang-, Stress-, oder Überlauf-Inkontinenz (MUI, UUI, SUI, OUI), Beckenschmerzen, benigne und maligne Erkrankungen der Organe des männlichen und weiblichen Urogenital-Systems.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Nierenerkrankungen, insbesondere von aktuer und chronischer Niereninsuffizienz, sowie von akutem und chronischem Nierenversagen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Niereninsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Niereninsuffizienz, wie auch zugrundeliegende oder verwandte Nierenerkrankungen wie renale Hypoper- fusion, intradialytische Hypotonie, obstruktive Uropathie, Glomerulopathien, Glomerulonephritis, akute Glomerulonephritis, Glomerulosklerose, tubulointerstitielle Erkrankungen, nephropathische Erkrankungen wie primäre und angeborene Nierenerkrankung, Nierenentzündung, immunologische Nierenerkrankungen wie Nierentransplantatabstoßung, Immunkomplex-induzierte Nierenerkrankungen, durch toxische Substanzen induzierte Nephropathie, Kontrastmittel-induzierte Nephropathie, diabetische und nicht-diabetische Nephropathie, Pyelonephritis, Nierenzysten, Nephrosklerose, hypertensive Nephrosklerose und nephrotisches Syndrom, welche diagnostisch beispielsweise durch abnorm verminderte Kreatinin- und/oder Wasser-Ausscheidung, abnorm erhöhte Blutkonzentrationen von Harnstoff, Stickstoff, Kalium und/oder Kreatinin, veränderte Aktivität von Nierenenzymen wie z.B. Glutamylsynthetase, veränderte Urinosmolarität oder Urinmenge, erhöhte Mikroalbuminurie, Makroalbuminurie, Läsionen an Glomerula und Arteriolen, tubuläre Dilatation, Hyperphosphatämie und/oder die Notwendigkeit zur Dialyse charakterisiert werden können. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Folgeerscheinungen einer Niereninsuffizienz, wie beispielsweise Lungenödem, Herzinsuffizienz, Urämie, Anämie, Elektrolytstörungen (z.B. Hyperkalämie, Hyponaträmie) und Störungen im Knochen- und Kohlenhydrat- Metaboli smu s . Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von asthmatischen Erkrankungen, pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) und anderen Formen der pulmonalen Hypertonie (PH), umfassend mit Linksherzerkrankung, HIV, Sichelzellanämie, Thromboembolien (CTEPH), Sarkoidose, COPD oder Lungenfibrose assoziierte pulmonale Hypertonie, der chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD), des akuten Atemwegssyndrom (ARDS), der akuten Lungenschädigung (ALI), der alpha- 1-Antitrypsin- Defizienz (AATD), der Lungenfibrose, des Lungenemphysem (z.B. durch Zigarettenrauch induziertes Lungenemphysem) und der zystischen Fibrose (CF).
Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen stellen auch Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentralnervensystem dar, die durch Störungen des NO/cGMP- Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere sind sie geeignet zur Verbesserung der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lernleistung oder Gedächtnisleistung nach kognitiven Störungen, wie sie insbesondere bei Situationen/Krankheiten/Syndromen auftreten wie "Mild cognitive impairment", altersassoziierten Lern- und Gedächtnisstörungen, altersassoziierten Gedächtnisverlusten, vaskulärer Demenz, Schädel-Hirn-Trauma, Schlaganfall, Demenz, die nach Schlaganfällen auftritt ("post stroke dementia"), post-traumatischem Schädel-Hirn-Trauma, allgemeinen Konzentrations- Störungen, Konzentrationsstörungen bei Kindern mit Lern- und Gedächtnisproblemen, Alzhei- mer'scher Krankheit, Demenz mit Lewy-Körperchen, Demenz mit Degeneration der Frontallappen einschliesslich des Pick's-Syndroms, Parkinson'scher Krankheit, progressiver nuclear palsy, Demenz mit corticobasaler Degeneration, Amyolateralsklerose (ALS), Huntington'scher Krankheit, Demyelinisation, Multipler Sklerose, Thalamischer Degeneration, Creutzfeld-Jacob-Demenz, HIV- Demenz, Schizophrenie mit Demenz oder Korsakoff-Psychose. Sie eignen sich auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, zentral-nervös bedingten Sexualdysfunktionen und Schlafstörungen sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuss- und Suchtmittelaufnahme. Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellen wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar. Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel-Hirn-Traumas. Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung von Schmerzzuständen und Tinnitus eingesetzt werden.
Zudem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen antiinflammatorische Wirkung und können daher als entzündungshemmende Mittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Sepsis (SIRS), multiplem Organversagen (MODS, MOF), entzündlichen Erkrankungen der Niere, chronischen Darmentzündungen (IBD, Crohn's Disease, UC), Pankreatitis, Peritonitis, rheumatoiden Erkran- kungen, entzündlichen Hauterkrankungen sowie entzündlichen Augenerkrankungen eingesetzt werden.
Desweiteren können die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden.
Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe fibrotischer Erkrankungen der inneren Organe, wie beispielsweise der Lunge, des Herzens, der Niere, des Knochenmarks und insbesondere der Leber, sowie dermatologischer Fibrosen und fibrotischer Erkrankungen des Auges, geeignet. Im Sinne der vorliegenden Erfindungen umfasst der Begriff fibrotischer Erkrankungen insbesondere die folgenden Begriffe Leberfibrose, Leberzirrhose, Lungenfibrose, Endomyocardfibrose, Nephropathie, Glomerulonephritis, inter- stitielle Nierenfibrose, fibrotische Schäden in Folge von Diabetes, Knochenmarksfibrose und ähnliche fibrotische Erkrankungen, Sklerodermie, Morphaea, Keloide, hypertrophe Narbenbildung (auch nach chirurgischen Eingriffen), Naevi, diabetische Retinopathie, proliferative Vitroretinopathie und Erkrankungen des Bindegewebes (z.B. Sarkoidose).
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung postoperativer Narbenbildung, z.B. in Folge von Glaukom-Operationen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls kosmetisch bei alternder und verhornender Haut eingesetzt werden.
Außerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Hepatitis, Neoplasma, Osteoporose, Glaukom und Gastroparese geeignet. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thrombo- embolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Er- krankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
• organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, sowie inhalatives NO;
• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2 und/oder 5, insbesondere PDE 5- Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil;
• antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen;
• den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antago- nisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorti- coid-Rezeptor-Antagonisten sowie der Diuretika; und/oder
• den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP- Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten.
Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximela- gatran, Dabigatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Riva- roxaban (BAY 59-7939), DU- 176b, Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR- 128428, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezep- tor- Antagonisten sowie der Diuretika verstanden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha- 1 -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Meti- pranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucin- dolol, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin All- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embursatan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP- 800, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Schleifendiuretikum, wie beispielsweise Furosemid, Torasemid, Bumetanid und Piretanid, mit kaliumsparenden Diuretika wie beispielsweise Amilorid und Triamteren, mit Aldosteronantagonisten, wie beispielsweise Spironolacton, Kaliumcanrenoat und Eplerenon sowie Thiaziddiuretika, wie beispielsweise Hydrochlorothiazid, Chlorthalidon, Xipamid, und Indapamid, verabreicht.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibi- toren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptions- hemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Dalcetrapib, BAY 60-5521, Anacetrapib oder CETP-vaccine (CETi-1), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin oder Pitavastatin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin- Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK- 105, BARI- 1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a) -Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applika- tionsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen. Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die par- enterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augen- präparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale Applikation. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Poly- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.001 bis 2 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.001 bis 1 mg kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt. Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
A. Beispiele
Abkürzungen und Akronyme: aq. wässrige Lösung
ber. berechnet
br. Verbreitertes Signal (NMR Kupplungsmuster)
CAS-Nr. Chemical Abstracts Service Nummer
δ Verschiebung im NMR Spektrum (Angabe in )
d Dublett (NMR-Kupplungsmuster)
DC Dünnschichtchromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DMAP 4-N,N-Dimethylaminopyridin
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
EDCI /V-[3-(Dimethylamino)propyl]-N'-ethylcarbodiimid d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)
eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Et Ethyl
ent enantiomerenrein
gef. gefunden
h Stunde(n)
HATU N-[(Dimethylamino)(3H-[l,2,3]triazolo[4,5-b]-pyridin-3- yloxy)methylen]-N-methylmethanaminiumhexafluorophosphat
HOBT lH-Benzotriazol-l-ol
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
HRMS hochaufgelöste Massenspektrometrie
konz. konzentriert
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
LiHMDS Lithiumhexamethyldisilazid
m Multiplett
Me Methyl
min Minute(n)
MS Massenspektrometrie
NMR Kernresonanzspektrometrie
Pd2dba3 Tris-(dibenzylidenaceton)-dipalladium
Ph Phenyl q Quartett (NMR Kupplungsmuster)
quint. Quintett (NMR Kupplungsmuster)
rac racemisch
RF Retentionsfaktor (bei Dünnschichtchromatographie)
RuPhos 2-Dicyclohexylphosphino-2',6'-diisopropoxybiphenyl
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
s Singulett (NMR Kupplungsmuster)
t Triplett (NMR Kupplungsmuster)
TFA Trifluoracetat
THF Tetrahydrofuran
TB TU (Benzotriazol- 1 -yloxy)bisdimethylaminomethyliumfluoroborat
UV Ultraviolett- Spektrometrie
v/v Volumen zu Volumen- Verhältnis (einer Lösung)
Xantphos 4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene
XPHOS Dicyclohexyl-(2',4',6'-triisopropylbiphenyl-2-yl)-phosphin
LC/MS- und HPLC-Methoden:
LC-MS-Methoden (analytisch):
Methode A:
MS-Instrumententyp: Waters ZMD; HPLC-Instrumententyp: Waters 1525; Säule: Phenomenex Luna 3 μ C18(2) 30 mm x 4.6 mm; mobile Phase A: Wasser 0.1% Ameisensäure, mobile Phase B: Acetonitril 0.1% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 95% A -> 0.5 min 95% A -> 4.5 min 5% A -> 5.5 min 5% A; Fließgeschwindigkeit: 2 ml/min; UV-Detektion: DAD.
Methode B:
MS-Instrumententyp: Waters Micromass ZQ2000; HPLC-Instrumententyp: Waters Acquity UPLC- System; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 Mikron 100 mm x 2.1 mm; mobile Phase A: Wasser 0,1% Ameisensäure, mobile Phase B: Acetonitril 0.1% Ameisensäure; Gradient: 0,0 min 95% A -> 0.4 min 95% A -> 6.0 min 5% A -> 6.8 min 5% A; Fließgeschwindigkeit: 0.4 ml/min; UV- Detektion: PDA.
Methode C: MS-Instrumententyp: Waters ZQ; HPLC-Instrumententyp: HPl lOO-Reihe; Säule: Phenomenex Luna 3 μ C18(2) 30 mm x 4.6 mm; mobile Phase A: Wasser 0.1% Ameisensäure, mobile Phase B: Acetonitril 0.1% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 95% A -> 0.5 min 95% A -> 4.5 min 5% A -> 5.5 min 5% A; Fließgeschwindigkeit: 2 ml/min; UV-Detektion: PDA.
Methode D: Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 1 mm; mobile Phase A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, mobile Phase B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A— > 1.2 min 5% A— > 2.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fließgeschwindigkeit: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm.
Methode E: Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 x 1 mm; mobile Phase A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, mobile Phase B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A— > 0.1 min 90% A -> 1.5 min 10% A -> 2.2 min 10% A Ofen: 50°C; Fließgeschwindigkeit: 0.33 ml/min; UV- Detektion: 210 nm. LC-MS-Methoden (präparativ): Methode F:
MS-Instrumententyp: Agilent 1260 Infinity-Aufreinigungssystem. Agilent 6100-Reihe Einzelquadrupol-LC/MS; Säule: XSEELECT CSH Prep C18 5μιη OBD, 30 x 150 mm; mobile Phase A: 0.1 %ige wässrige Ameisensäure, mobile Phase B: 0.1 % Ameisensäure in Acetonitril; Gradient: 10% - 95%, 22 min, zentriert um einen speziellen fokussierten Gradienten; Fließgeschwindigkeit: 60 ml/min. Probe: Injektion einer 20-60 mg/ml-Lösung in DMSO (+ gegebenenfalls Ameisensäure und Wasser).
Methode G
MS-Instrumententyp: Agilent 1260 Infinity-Aufreinigungssystem. Agilent 6100-Reihe Einzelquadrupol-LC/MS; Säule: XBridge Prep C18 5μιη OBD, 30 x 150mm; mobile Phase A: 0.1 % wässriges Ammoniak, mobile Phase B: 0.1% Ammoniak in Acetonitril; Gradient: 10% - 95%, 22 min, zentriert um einen speziellen fokussierten Gradienten; Fließgeschwindigkeit: 60 ml/min. Probe: Injektion einer 20-60 mg/ml-Lösung in DMSO (+ gegebenenfalls Ameisensäure und Wasser). Methode H (GC-MS)
Instrument: Thermo Scientific DSQII, Thermo Scientific Trace GC Ultra; Säule: Restek RTX- 35MS, 15 m x 200 μιη x 0.33 μιη; konstanter Fluss mit Helium: 1.20 ml/min; Ofen: 60°C; Einlass: 220°C; Gradient: 60°C, 30°C/min 300°C (3.33 min halten).
Methode I (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC I ISS T3 1.8 μ 30 x 2 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% Λ 1 .2 min 5% A— >· 2.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.60 ml/min; UV-Detektion: 208 - 400 nm.
Methode J: Instrument: Thermo Fisher-Scientific DSQ; chemische Ionisierung; Reaktantgas NH3; Quellentemperatur: 200°C; Ionisierungsenergie 70eV.
Methode K (LC-MS):
Instrument MS: Waters (Micromass) QM; Instrument U PLC: Agilent 1100 Serie; Säule: Agient ZORBAX Extend-C18 3.0x50mm .5 -Micron; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammoniumcarbonat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 98% A— > 0.2min 98% A— > 3.0 min 5% Λ--+ 4.5 min 5% A ; Ofen: 40°C; Fluss: 1.75 ml/min; UV-Detektion: 210 um.
Methode L (LC-MS):
Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 97% A—► 0.5 min 97% A — > 3.2 min 5% A 4.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.3 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode M (LC-MS, analytisch): Instrument MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Instrument Waters UPLC Acquity; Säule : Waters BEH C18 1.7 μ 50 x 2.1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammoniumformiat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 95% A -> 0.1 min 95% A -> 2.0 min 15% A -> 2.5 min 15% A^ 2.51 min 10% A -> 3.0 min 10% A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.5 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Methode N (LC-MS. analytisch):
Instrument: Agilent MS Quad 6150; HPLC: Agilent 1290; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 2.1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 0.3 min 90% A -> 1.7 min 5% A -> 3.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 1.20 ml/min; UV-Detektion: 205 - 305 nm. Methode O (LC/MS. analytisch):
Gerätetyp MS: Thermo Scientific FT-MS; Gerätetyp UHPLC+: Thermo Scientific UltiMate 3000; Säule: Waters, HSST3, 2.1 x 75 mm, C18 1.8 μηι; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01% Ameisensäure; Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.01% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 10% B— > 2.5 min 95% B -> 3.5 min 95% B; Ofen: 50°C; Fluss: 0.90 ml/min; UV-Detektion: 210 nm/ Optimum Integration Path 210-300 nm
Methode P (LC/MS, analytisch):
MS-Instrumententyp: HP 6130 MSD; HPLC-Instrumententyp: Agilent 1290 Series; UV DAD; Säule: Waters Acquity HSS T3 1.8 μηι 2.1 mm x 75 mm; Laufmittel A: Ammoniumacetat (10 mM) + Wasser/Methanol/ Acetonitril (9,0:0,6:0,4), Laufmittel B: Ammoniumacetat (10 mM) + Wasser/Methanol/Acetonitril (1,0:5,4:3,6); Gradient: A/B: 80/20 (0,0 min) -> (1,5 min) -> 0/100 (1,5 min); Fließgeschwindigkeit: 0,6 ml/min; Ofen: 35°C; UV-Detektion: 215 und 238 nm. Die in den folgenden Paragraphen angegebenen Multiplizitäten von Protonensignalen in H-NMR- Spektren geben die jeweils beobachtete Signalform wieder und berücksichtigen keine Signalphänomene höherer Ordnung. Alle Angaben in ^-NMR-Spektren geben die Chemischen Verschiebungen δ in ppm an.
Zusätzlich können die Ausgangsverbindungen, Intermediate und Ausführungsbeispiele als Hydrate vorliegen. Eine quantitative Bestimmung des Wassergehaltes erfolgte nicht. Die Hydrate können unter Umständen einen Einfluss auf das ^-NMR-Spektrum haben und ggf. das Wasser-Signal in H-NMR verschieben und/oder stark verbreitern. Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
Die in den folgenden Paragraphen angegebenen Multiplizitäten von Protonensignalen in ^-NMR- Spektren geben die jeweils beobachtete Signalform wieder und berücksichtigen keine Signalphänomene höherer Ordnung. Alle Angaben in ^-NMR-Spektren geben die Chemischen Verschiebungen δ in ppm an.
Bei Aufreinigungen von erfindungsgemäßen Verbindungen per präparativer HPLC nach den oben beschriebenen Methoden, in denen die Elutionsmittel Zusatzstoffe wie beispielsweise Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder Ammoniak enthalten, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Salz-Form, beispielsweise als Trifluoracetat, Formiat oder Ammonium-Salz anfallen, sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausreichend basische bzw. saure Funktionalität enthalten. Ein solches Salz kann durch verschiedene dem Fachmann bekannte Methoden in die entsprechende freie Base bzw. Säure überführt werden.
Wenn bei den im Folgenden beschriebenen Synthese-Intermediaten und Ausführungsbeispielen der Erfindung eine Verbindung in der Form eines Salzes der korrespondierenden Base bzw. Säure aufgeführt ist, so ist die exakte stöchiometrische Zusammensetzung eines solchen Salzes, wie es nach dem jeweiligen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren erhalten wurde, in der Regel nicht bekannt. Sofern nicht genauer spezifiziert, sind daher Namens- und Strukturformel-Zusätze wie beispielsweise "Hydrochlorid", "Tri-fluoracetat", "Natrium-Salz" bzw. "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+" bei solchen Salzen nicht stöchiometrisch zu verstehen, sondern haben allein deskriptiven Charakter bezüglich der enthaltenen salzbildenden Komponenten.
Sinngemäß gleiches gilt für den Fall, dass Synthese-Intermediate oder Ausführungsbeispiele oder Salze hiervon nach den beschriebenen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren in Form von Solvaten, wie beispielsweise Hydraten, erhalten wurden, deren stöchiometrische Zusammensetzung (sofern definierter Art) nicht bekannt ist.
Ausgangsverbindungen und Intermediate:
Beispiel 1A
3-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]pyridin-2-amin
Bei Raumtemperatur wurden 51 g (953 mmol, 1.05 Äquivalente) Natriummethanolat in 1000 ml Methanol gelöst, 100 g (908 mmol, 1 Äquivalent) 2-Amino-3-hydroxypyridin wurden zugefügt und die Mischung wurde weitere 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde in 2500 ml Dimethylsulfoxid aufgenommen und mit 197 g (953 mmol, 1.05 Äquivalenten) 2,6-Difluorbenzylbromid versetzt. Nach 4 h bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in 20 1 Wasser gegossen, 15 min gerührt, und der Feststoff wurde abfiltriert. Der Feststoff wurde mit 1 1 Wasser, 100 ml Isopropanol und 500 ml Petrolether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Hierdurch erhielt man 171 g der Titelverbindung (78% d. Th.).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.10 (s, 2 H); 5.52 (br, s, 2 H), 6.52 (dd, 1 H); 7.16 - 7.21 (m, 3 H); 7.49 - 7.56 (m, 2 H).
Beispiel 2A
5-Brom-3-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]pyridin-2-amin
32.6 g (138 mmol, 1 Äquivalent) 3-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]pyridin-2-amin (Beispiel 1A) wurden in 552 ml 10%iger wässriger Schwefelsäure suspendiert, und die Mischung wurde auf 0°C erwärmt. 8.5 ml (165 mmol, 1.2 Äquivalente) Brom wurden in 85 ml Essigsäure gelöst und dann, im Verlauf von 90 min, tropfenweise zu der eisgekühlten Reaktionslösung gegeben. Es wurde weitere 90 min bei 0°C gerührt, der Inhalt wurde mit 600 ml Essigsäureethylester verdünnt, und die wässrige Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogen- carbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und an Kieselgel chromatographiert (Petrolether/Essigsäureethylester-Gradient als mobile Phase). Hierdurch erhielt man 24 g (55% d. Th.) der Titel Verbindung.
LC-MS (Methode D): Rt = 0,96 min
MS (ESpos): m/z = 315.1/317.1 (M+H)+
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.14 (s, 2 H); 5.83 (br. s, 2 H); 7.20 (t, 2 H); 7.42 (d, 1 H); 7.54 (q, 1 H); 7.62 (d, 1 H). Beispiel 3A
6-Brom-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäureethylester
16 g gepulvertes Molekularsieb 3Ä und 52.7 ml (380.8 mmol; 5 Äquivalente) 2- Chloracetoessigsäureethylester wurden zu 24 g (76.2 mmol; 1 Äquivalent) 5-Brom-3-[(2,6- difluorbenzyl)oxy]pyridin-2-amin (Beispiel 2A) in 400 ml Ethanol gegeben, und die Mischung wurde über Nacht auf Rückfluss erhitzt. Weitere 8 g Molekularsieb wurden zugefügt, und die Mischung wurde weitere 24 h auf Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan/Methanol 20: 1 als mobile Phase). Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt und der Rückstand wurde 30 min mit 100 ml Diethylether gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit ein wenig Diethylether gewaschen und getrocknet. Hierdurch erhielt man 15 g (45% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode E): Rt = 1.43 min MS (ESpos): m/z = 414.9/416.8 (M+H)+
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3 H); 2.54 (s, 3 H; verdeckt durch das Dimethylsulfoxidsignal); 4.37 (q, 2 H); 5.36 (s, 2 H); 7.25 (t, 2 H); 7.42 (d, 1 H); 7.61 (q, 1 H); 9.00 (d, 1 H).
Beispiel 4A 6-Brom-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure
12.0 ml (12.0 mmol) einer 1 M wässrigen Natronlauge wurden zu einer Lösung von 5.0 g (11.8 mmol) 6-Brom-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäureethylester (Beispiel 3A) in 30 ml Ethanol und 70 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wurde auf Rückfluss erhitzt und 18 h gerührt. Dann wurde im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und bis zu einem pH-Wert von 3 mit IM wässriger Salzsäure versetzt. Die erhaltene wässrige Mischung wurde filtriert, der Niederschlag wurde mit Essigsäureethylester gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Hierdurch erhielt man 4. ,7 g des Zielprodukts (100% d. Th.). LC-MS (Methode A): Rt = 2.94 und 3.02 min; m/z = 397.399 (M+H)+
Beispiel 5A rac- { 1 - [( { 6-Brom-8- [(2,6-difluorbenzyl)oxy] -2-methylimidazo[ 1 ,2-a]pyridin-3- yl}carbonyl)amino]-2-methylbutan-2-yl}carbamidsäure-ieri.-butylester
870 mg (6.4 mmol) l-Hydroxy-7-azabenzotriazol und 1.22 g (6.4 mmol) l-Efhyl-3-(3- dimethylaminopropyl)carbodiimid wurden zu einer Lösung von 2.1 g (5.3 mmol) 6-Brom-8-[(2,6- difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure (Beispiel 4A), 2.7 ml (15.7 mmol) Diisopropylethylamin und 1.28 g (6.4 mmol) rac-(l-Amino-2-methylbutan-2- yl)carbamidsäure-ieri.-butylester (Beispiel 18A) in 30 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (120 g Kieselgelkartusche, Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester, Gradient 0% bis 100%) aufgereinigt. Hierdurch erhielt man 2.9 g des Zielprodukts (94% d. Th.).
LC-MS (Methode A): Rt = 4.14 min; m/z = 581. 583 (M+H)+ Beispiel 6A rac- { 1 - [( { 8- [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2-methyl-6-(pyridin-3-yl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3- yl}carbonyl)amino]-2-methylbutan-2-yl}carbamidsäure-ieri.-butylester
Eine Mischung von 100 mg (0.17 mmol) rac-{ l-[({6-Brom-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2- methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}carbonyl)amino]-2-methylbutan-2-yl}carbamidsäure-ieri.- butylester (Beispiel 5A), 42 mg (0.21 mmol) 3-(4,4,5,5-Tetramefhyl-[l,3,2]dioxaborolan-2- yl)pyridin, 14 mg (0.017 mmol) l, -Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)-dichlorid- Dichlormethan-Komplex und 166 mg (0.51 mmol) Cäsiumcarbonat in 0.5 ml Wasser und 2 ml Dioxan wurde 5 min mit Argon entgast und in einem verschlossenen Röhrchen 2 h bei 100°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (mobile Phase: Cyclohexan/Essigsäureethylester, Gradient 0% bis 50%) aufgereinigt. Hierdurch erhielt man 90 mg des Zielprodukts (90% d. Th.).
LC-MS (Methode C): Rt = 3.11 min; m/z = 580 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] = 0.95 (t, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.61 (dd, 1H), 1.69 (s, 1H), 1.83 (dd, 1H), 2.77 (s, 3H), 3.76 (ddd, 2H), 4.58 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 6.95 (t, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.31 - 7.40 (m, 2H), 7.92 (ddd, 1H), 8.63 (dd, 1H), 8.87 (dd, 1H), 9.33 (d, 1H).
Beispiel 7A rac- { 1 - [( { 6-Cyclopropyl-8- [(2,6-difluorbenzyl)oxy] -2-methylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3- yl}carbonyl)amino]-2-methylbutan-2-yl}carbamidsäure-ieri.-butylester
Eine Mischung von 100 mg (0.17 mmol) rac-{ l-[({6-Brom-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2- methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}carbonyl)amino]-2-methylbutan-2-yl}carbamidsäure-ieri.- butylester (Beispiel 5A), 38 μΐ (0.21 mmol) 2-Cyclopropyl-4,4,5,5-tetramefhyl- [l,3,2]dioxaborolan, 14 mg (0.017 mmol) l, -Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(iI)- dichlorid-Dichlormethan-Komplex und 166 mg (0,51 mmol) Cäsiumcarbonat in 0.5 ml Wasser und 2 ml Dioxan wurde 5 min mit Argon entgast und in einem verschlossenen Röhrchen 2 h bei 100°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (mobile Phase: Cyclohexan/Essigsäureethylester, Gradient 0% bis 50%) aufgereinigt. Hierdurch erhielt man 56 mg des Zielprodukts (60% d. Th.).
LC-MS (Methode C): Rt = 3.22 min, m/z = 543 (M+H)+
H-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] = 0.70 - 0.74 (m, 2H), 0.92 - 0.97 (m, 5H), 1.24 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.56 - 1.65 (m, 1H), 1.81 (td, 1H), 1.89 - 1.95 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 3.71 (dd, 1H), 3.78 (dd, 1H), 4.57 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 6.56 (d, 1H), 6.89 - 6.96 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.29-7.37 (m, 1H), 8.87 (s, 1H).
Beispiel 8A rac- { 1 - [( { 8- [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2-methyl-6-( 1 H-pyrazol- 1 -yl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3- yl}carbonyl)amino]-2-methylbutan-2-yl}carbamidsäure-ieri.-butylester
Eine Mischung von 100 mg (0.17 mmol) rac-{ l-[({6-Brom-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2- methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}carbonyl)amino]-2-methylbutan-2-yl}carbamidsäure-ieri.- butylester (Beispiel 5A), 18 mg (0.26 mmol) lH-Pyrazol, 1.3 mg (0.009 mmol) Kupfer(I)-oxid, 4.7 mg (0.034 mmol) 2-Hydroxybenzaldehydoxim und 112 mg (0,34 mmol) Cäsiumcarbonat in 1 ml Acetonitril wurde 5 min mit Argon entgast und in einem verschlossenen Röhrchen 18 h bei 82°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (mobile Phase: Cyclohexan/Essigsäureethylester, Gradient 0% bis 100%) aufgereinigt. Hierdurch erhielt man 15 mg des Zielprodukts Beispiel 8A (13% d. Th.).
LC-MS (Methode A): Rt = 3.76 min, m/z = 569 (M+H)+
Beispiel 9A rac-{ l-[({ 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-6-(methoxymethyl)-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3- yl}carbonyl)amino]-2-methylbutan-2-yl}carbamidsäure-ieri.-butylester
Eine Mischung von 100 mg (0.17 mmol) rac-{ l-[({6-Brom-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2- methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}carbonyl)amino]-2-methylbutan-2-yl}carbamidsäure-ieri.- butylester (Beispiel 5A), 29 mg (0.19 mmol) Kalium(methoxymethyl)trifluorborat, 1.9 mg (0.008 mmol) Palladium(II)-acetat, 8.0 mg (0,017 mmol) RuPhos und 168 mg (0.52 mmol) Cäsiumcarbonat in 0.1 ml Wasser und 1 ml Dioxan wurde 5 min mit Argon entgast und in einem verschlossenen Röhrchen 18 h bei 100°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (mobile Phase: Cyclohexan/Essigsäureethylester, Gradient 0% bis 50%) aufgereinigt. Hierdurch erhielt man 60 mg des Zielprodukts (64% d. Th.).
LC-MS (Methode A): Rt = 3,08 min; m/z = 547,1 (M+H)+
XH-NMR (400 MHz, CDCb): δ [ppm] = 0.95 (t, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.43 (s, 3H), 1.60 (dd, 1H), 1.66 (s, 1H), 1.81 (dd, 1H), 2.73 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.75 (ddd, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.57 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.93 (dd, 2H), 7.29 - 7.38 (m, 1H), 9.03 (d, 1H).
Beispiel 10A rac- { l-[({ 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methyl-6-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2- yl)imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}carbonyl)amino]-2-methylbutan-2-yl}carbamidsäure-ieri.-butylester
Eine Mischung von 434 mg (0.75 mmol) rac-{ l-[({6-Brom-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2- methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}carbonyl)amino]-2-methylbutan-2-yl}carbamidsäure-ieri.- butylester (Beispiel 5A), 228 mg (0.90 mmol) Bis(pinacolato)diboron, 30 mg (0.037 mmol) 1,1'- Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)-dichlorid-Dichlormethan-Komplex und 220 mg (2.2 mmol) Kaliumacetat in 4 ml Dioxan wurde 5 min mit Argon entgast und in einem verschlossenen Röhrchen 18 h bei 80°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Hierdurch erhielt man 563 mg rohes Zielprodukt.
LC-MS (Methode A): Rt = 2.72 min; m/z = 547.1 (M+H)+
Beispiel IIA rac- { l-[({ 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-6-hydroxy-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3- yl}carbonyl)amino]-2-methylbutan-2-yl}carbamidsäure-ieri. -butylester
Eine Mischung von 100 mg (0.16 mmol) rac- { l-[({ 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methyl-6- (4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}carbonyl)amino]-2- methylbutan-2-yl}carbamidsäure-ieri.-butylester (Beispiel 10A), 0.16 ml 30%igem wässrigem Wasserstoffperoxid und 1 ml IM wässriger Natronlauge in 2 ml Tetrahydrofuran wurde 30 min bei 0°C gerührt. Die erhaltene Mischung wurde zwischen Essigsäureethylester und l%iger wässriger Zitronensäure verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (12 g Kieselgelkartusche, mobile Phase: Cyclohexan/Essigsäureethylester, Gradient 0% bis 100%) aufgereinigt. Hierdurch erhielt man 50 mg des Zielprodukts (60% d. Th.).
LC-MS (Methode A): Rt = 2.79 min; m/z = 519 (M+H)+
Beispiel 12A rac-{ l-[({ 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-6-(difluormethoxy)-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3- yl}carbonyl)amino]-2-methylbutan-2-yl}carbamidsäure-ieri.-butylester
50 mg (0.10 mmol) rac-{ l-[({ 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-6-hydroxy-2-methylimidazo[l,2- a]pyridin-3-yl}carbonyl)amino]-2-methylbutan-2-yl}carbamidsäure-ieri.-butylester (Beispiel I IA), 71 mg (0.47 mmol) Natriumchlordifluoracetat und 226 mg (0.69 mmol) Cäsiumcarbonat in 1 ml Dimethylformamid wurden 2 h bei 80°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (12g Kieselgelkartusche, mobile Phase: Essigsäureethylester /Cyclohexan, Gradient 0% bis 50%) aufgereinigt. Hierdurch erhielt man 13 mg des Zielprodukts (24% d. Th.).
LC-MS (Methode A): Rt = 3.86 min; m/z = 569 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] = 0.95 (t, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.60 (dd, 1H), 1.63 (s, 1H), 1.82 (dd, 1H), 2.73 (s, 3H), 3.73 (ddd, 2H), 4.56 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 6.52 (t, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H), 7.30 - 7.46 (m, 2H), 9.10 (d, 1H).
Beispiel 13A rac- { 1 - [( { 8- [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2-methyl-6-( 1 ,3-oxazol-5-yl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3- yl}carbonyl)amino]-2-methylbutan-2-yl}carbamidsäure-ieri.-butylester
Eine Mischung von 100 mg (0.17 mmol) rac-{ l-[({6-Brom-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2- methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}carbonyl)amino]-2-methylbutan-2-yl}carbamidsäure-ieri.- butylester (Beispiel 5A), 40 mg (0.21 mmol) 5-(4,4,5,5-Tetramefhyl-[l,3,2]dioxaborolan-2- yl)oxazol, 14 mg (0.017 mmol) l, -Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)-dichlorid- Dichlormethan-Komplex und 166 mg (0.51 mmol) Cäsiumcarbonat in 0.5 ml Wasser und 2 ml Dioxan wurde 5 min mit Argon entgast und in einem verschlossenen Röhrchen 2 h bei 100°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (mobile Phase: Cyclohexan/Essigsäureethylester, Gradient 0% bis 50%) aufgereinigt. Hierdurch erhielt man 43 mg des Zielprodukts (44% d. Th.).
LC-MS (Methode A): Rt = 3,54 min; m/z = 570 (M+H)+ H-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] = 0.95 (t, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.55 - 1.67 (m, 2H), 1.78 - 1.88 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 3.76 (ddd, 2H), 4.58 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 6.95 (t, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.30 - 7.40 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 9.46 (d, 1H).
Beispiel 14A
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-(methoxymethyl)-6-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3- carbonsäuremethylester
0.5 ml (2.87 mmol) Diisopropylethylamin wurden zu einer Lösung von 390 mg (2.17 mmol) 2- Chlor-4-methoxy-3-oxobutansäuremethylester und 450 mg (1.80 mmol) 3-[(2,6- Difluorbenzyl)oxy]-5-methylpyridin-2-amin in 5 ml 1,2-Dimethoxyethan gegeben, und die Mischung wurde 18 h bei Rückfluss gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und einer wässrigen gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (40 g Kieselgelkartusche, Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester, Gradient 0% bis 100%) aufgereinigt. Hierdurch erhielt man 280 mg des Zielprodukts (41% d. Th.).
LC-MS (Methode A): Rt= 2,46 min; m/z = 377 (M+H)+
Beispiel 15A
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-(methoxymethyl)-6-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure
0.75 ml (0.75 mmol) 1 M wässrige Natronlauge wurden zu einer Lösung von 270 mg (0.745 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-(methoxymethyl)-6-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3- carbonsäuremethylester (Beispiel 14A) in 10 ml Methanol gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. 0.75 ml (0.75 mmol) IM wässrige Natronlauge wurden zur Mischung gegeben, und es wurde weitere 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Mischung wurde auf 5°C abgekühlt und durch Zugabe von 1,5 ml einer IM wässrigen Salzsäurelösung neutralisiert. Die erhaltene Mischung wurde zur Trockne eingeengt und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol destillert, wodurch man 350 mg der Ziel Verbindung (100% d. Th.) erhielt.
LC-MS (Methode A): Rt = 2.30 min; m/z = 363 (M+H)+
Beispiel 16A rac-{ l-[({ 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-(methoxymethyl)-6-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3- yl}carbonyl)amino]-2-methylbutan-2-yl}carbamidsäure-ieri.-butylester
118 mg (0.87 mmol) l-Hydroxy-7-azabenzotriazol und 166 mg (0.87 mmol) l-Ethyl-3-(3- dimethylaminopropyl)carbodiimid wurden zu einer Lösung von 261 mg (0.72 mmol) 8-[(2,6- Difluorbenzyl)oxy]-2-(methoxymethyl)-6-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure (Beispiel 15A), 372 μΐ (2.14 mmol) Diisopropylethylamin und 174 mg (0.86 mmol) rac-(l-Amino-2- methylbutan-2-yl)carbamidsäure-ieri.-butylester (Beispiel 18A) in 10 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wurde 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (40 g Kieselgelkartusche, mobile Phase: Cyclohexan/Essigsäureethylester, Gradient 0% bis 100%) aufgereinigt. Hierdurch erhielt man 258 mg des Zielprodukts (66% d. Th.).
LC-MS (Methode A): Rt = 2.76 min; m/z = 547 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] = 0.78 (dd, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.59 - 1.48 (m, 1H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 2.33 (d, 3H), 3.26 (dd, 1H), 3.48 (dd, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.70 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 6.46 (d, 1H), 6.94 (dd, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.46 (s, 1H).
Beispiel 17A rac-(2-Cyanobutan-2-yl)carbamidsäure-ieri.-butylester
30 g (305.7 mmol) rac-2-Amino-2-mefhyibutannitril wurden bei Raumtemperatur langsam (Höchsttemperatur 30°C) zu 73.38 g (336.2 mmol) Dikohlensäuredi-ieri.-butylester gegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dichlormethan wurde zugefügt, und die Mischung wurde zweimal mit 1 N wässriger Natronlauge gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt (Höchsttemperatur 30°C). Hierdurch erhielt man 44.2 g des Zielprodukts (73% d. Th.).
GC-MS (Methode H): Rt: 4.04 min, m/z: 98 (M-Boc)+
Beispiel 18A
-(l-Amino-2-methylbutan-2-yl)carbamidsäure-ieri.-butylester
44.2 g (222.93 mmol) rac-(2-Cyanobutan-2-yl)carbamidsäure-ieri.-butylester (Beispiel 17A) wurden in 500 ml einer 7 M Lösung von Ammoniak in Methanol gelöst und mit 45 g Raney-Nickel (50%ige Suspension in Wasser) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden in einen Autoklaven bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 30 bar gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über eine Schicht Celite filtriert, die mit Methanol gewaschen wurde, und die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum (Höchsttemperatur: 40°C) eingeengt. Hierdurch erhielt man 45 g des Zielprodukts (100% d. Th.).
LC-MS (Methode D): Rt = 0.18 min MS (ESpos): m/z = 203 (M+H)+
Beispiel 19A
3-(Benzyloxy)-5-brompyridin-2-amin
200 g (1 mol) 2-Amino-3-benzyloxypyridin wurden in 4 1 Dichlormethan vorgelegt und bei 0°C innerhalb von 30 min mit einer Lösung aus 62 ml (1.2 mol) Brom in 620 ml Dichlormethan versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionslösung 60 min bei 0°C gerührt. Dann wurde das Gemisch mit ca. 4 1 gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelsäulechromatographie (Petrolether:Essigsäurethylester 6:4) gereinigt und die Produktfraktionen wurden eingeengt. Man erhielt 214 g (77% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode D): Rt = 0.92 min
MS (ESpos): m/z = 279 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.16 (s, 2H), 5.94 - 6.00 (m, 2H), 7.26 - 7.29 (m, 1H), 7.31 - 7.36 (m, 1H), 7.37 - 7.43 (m, 2H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.57 - 7.59 (m, 1H).
Beispiel 20A
Ethyl-8-(benzyloxy)-6-brom-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat
Unter Argon wurden 200 g (0.72 mol) 3-(Benzyloxy)-5-brompyridin-2-amin aus Beispiel 19A, 590 g (3.58 mol) Ethyl-2-chloracetoacetat und 436 g 3A Molekularsieb in 6 1 Ethanol suspendiert und 72 h bei Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über Kieselgel abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatographie (Petrolether:Essigsäureethylester 9: 1, anschließend 6:4) gereinigt und die Produktfraktionen wurden eingeengt. Man erhielt 221 g (79% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode I): Rt = 1.31 min
MS (ESpos): m/z = 389 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 4.32 - 4.41 (m, 2 H), 5.33 (s, 2 H), 7.28 - 7.32 (m, 1 H), 7.36 - 7.47 (m, 3 H), 7.49 - 7.54 (m, 2 H), 8.98 (d, 1 H).
Beispiel 21A
Ethyl-8-(benzyloxy)-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat
105 g (270 mmol) Ethyl-8-(benzyloxy)-6-brom-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat aus Beispiel 20A wurden unter Argon in 4.2 1 1,4-Dioxan suspendiert und nacheinander mit 135.4 g (539 mmol, Reinheit 50%) Trimethylboroxin, 31.2 g (27 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium(O) und 78.3 g (566 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 8 h unter Rückfluss gerührt. Die auf RT abgekühlte Reaktionsmischung wurde über Kieselgel vom Niederschlag abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und mittels Kieselgelchromatographie (Dichlormethan:Essigsäureethylester = 9: 1) gereinigt. Man erhielt 74 g (84.6% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode I): Rt = 1.06 min MS (ESpos): m/z = 325 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, 3 H), 2.34 (br. s, 3 H), 2.56 (s, 3 H), 4.31 - 4.38 (m, 2 H), 5.28 (br. s, 2 H), 6.99 - 7.01 (m, 1 H), 7.35 - 7.47 (m, 3 H), 7.49 - 7.54 (m, 2 H), 8.68 - 8.70 (m, 1 H).
Beispiel 22A Ethyl-8-hydroxy-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat
74 g (228 mmol) Ethyl-8-(benzyloxy)-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat aus Beispiel 21 A wurden in 1254 ml Dichlormethan und 251 ml Ethanol vorgelegt und unter Argon mit 20.1 g 10%igem Palladium auf Aktivkohle (wasserfeucht 50%) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT und Normaldruck hydriert. Die Reaktionsmischung wurde über Kieselgel abfiltriert und eingeengt. Der Rohprodukt wurde mittels Kieselgelchromatographie (Dichlormethan: Methanol = 95:5) gereinigt. Man erhielt 50.4 g (94% d. Th.) der Zielverbindung.
DCI-MS: (Methode J) (ESpos): m/z = 235.2 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 4.30 - 4.38 (m, 2 H), 6.65 (d, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 10.57 (br. s, 1H). Beispiel 23A
Emyl-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dim
20.00 g (85.38 mmol) Ethyl-8-hydroxy-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat aus Beispiel 22A, 19.44 g (93.91 mmol) 2,6-Difluorbenzylbromid und 61.20 g (187.83 mmol) Cäsiumcarbonat in 1.18 L DMF wurden 5 h bei 60°C gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf 6.4 L 10%ige wässrige Natriumchlorid-Lösung gegossen und anschließend zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 854 ml 10%iger wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet, eingeengt und über Nacht im Hochvakuum bei RT getrocknet. Es wurden 28.2 g (92% d. Th.; Reinheit ca. 90%) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode D): Rt = 1.05 min
MS (ESpos): m/z = 361.1 (M+H)+
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.38 (t, 3 H); 2.36 (s, 3 H); 4.35 (q, 2 H); 5.30 (s, 2 H); 7.10 (s, 1 H); 7.23 (t, 2 H); 7.59 (q, 1 H); 8.70 (s, 1 H).
Beispiel 24A
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure
220 mg Ethyl-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat (Beispiel 23A; 0.524 mmol, 1 Äquivalent) wurden in 7 ml THF/Methanol 1 : 1 gelöst, mit 2.6 ml 1 N wässriger Lithiumhydroxid-Lösung (2.6 mmol, 5 Äquivalente) versetzt und für 16 h bei RT gerührt. Es wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit IN wässriger Salzsäure sauer gestellt und 15 min gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 120 mg der Titel Verbindung (60% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode D): Rt = 0.68 min
MS (ESpos): m/z = 333.1 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.34 (s, 3 H); 5.28 (s, 2 H); 7.09 (s, 1 H); 7.23 (t, 2 H); 7.58 (q, 1 H); 8.76 (s, 1 H); 13.1 (br. s, 1 H), [weiteres Signal unter DMSO-Signal verborgen].
Beispiel 25A
Ethyl-8-[(3-fluorpyridin-2-yl)methoxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat
16.92 g (72.2 mmol) Ethyl-8-hydroxy-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat aus Beispiel 22A wurden in 956 ml DMF mit 15.78 g (86.7 mmol) 2-(Chlormefhyl)-3-fluorpyridin- Hydrochlorid (kommerziell erhältlich; zusätzlich beschrieben in: US5593993 AI, 1997; WO2007/2181 A2, 2007) und 94.06 g (288.9 mmol) Cäsiumcarbonat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Das auf RT abgekühlte Reaktionsgemisch wurde filtriert, mit Essigsäureethylester gewaschen und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mit ca. 500 ml Wasser versetzt, der ausgefallene Feststoff abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 24.1 g (93% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode D): Rt = 0.84 min MS (ESpos): m/z = 344 (M+H)+
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.54 (s, 3H, verdeckt vom DMSO- Signal), 4.35 (q, 2H), 5.40 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.55 - 7.62 (m, 1H), 7.82 - 7.89 (m, 1H), 8.48 - 8.52 (m, 1H), 8.70 (s, 1H).
Beispiel 26A 8-[(3-Fluorpyridin-2-yl)methoxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure Hydrochlorid
24.06 g (70.1 mmol) Ethyl-8-[(3-fluorpyridin-2-yl)methoxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3- carboxylat aus Beispiel 25 A wurden in 1.5 1 THF/Methanol (5: 1) vorgelegt, mit 350.4 ml (350.4 mmol) 1 N wässriger Lithiumhydroxid-Lösung versetzt und die Reaktionsmischung wurde 2.5 h bei 40°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde mit 1 N wässriger Salzsäure auf ca. pH 4 eingestellt und die Lösung wurde im Vakuum von THF/Methanol befreit. Der Rückstand wurde abgekühlt, der ausgefallene Feststoff abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Es wurden 22.27 g (100% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode D): Rt = 0.55 min MS (ESpos): m/z = 316 (M+H)+
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.34 (s, 3H), 2.53 (s, 3H, verdeckt vom DMSO-Signal), 5.38 - 5.42 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.56 - 7.62 (m, 1H), 7.82 - 7.89 (m, 1H), 8.48 - 8.52 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 13.02 (br. s, 1H). Beispiel 27 A
5-Chlor-2-nitropyridin-3-ol
30 g 5-Chlorpyridin-3-ol (232 mmol, 1 Äquivalent) wurden unter Eiskühlung in 228 mL konzentrierter Schwefelsäure gelöst und bei 0 °C langsam mit 24 mL konzentrierter Salpetersäure versetzt. Die Reaktion wurde auf RT erwärmt und über Nacht weitergerührt. Der Ansatz wurde in ein Eis/Wasser-Gemisch eingerührt und für 30 min nachgerührt. Der Fesstoff wurde abfiltriert, mit kaltem Wasser nachgewaschen und an der Luft getrocknet. Es wurden 33 g (82% d. Th.) der Titelverbindung erhalten und ohne weitere Aufreinigung in die Folgereaktion eingesetzt.
LC-MS (Methode D): Rt = 0.60 min MS (ESneg): m/z = 172.9/174.9 (M-H)"
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.71 (d, 1 H); 8.10 (d, 1 H); 12.14 (br. 1 H).
Beispiel 28A
5-Chlor-3-[(3-fluorpyridin-2-yl)methoxy]-2-nitropyridin
20.0 g (114.6 mmol) 5-Chlor-2-nitropyridin-3-ol aus Beispiel 27A und 56.0 g (171.9 mmol) Cäsiumcarbonat wurden in 319 ml DMF vorgelegt. 17.51 g (120.3 mmol) 2-(Chlormefhyl)-3- fluorpyridin (kommerziell erhältlich; zusätzlich beschrieben in: K. Weidmann et al. Journal of Medicinal Chemistry 1992, 35, 438-450; US5593993, 1997; WO2007/2181 A2, 2007) wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Es wurden 6.0 g (41.2 mmol) 2-(Chlormethyl)-3-fluorpyridin hinzugegeben und das Gemisch wurde 24 h bei RT gerührt. Anschließend wurden nochmals 6.0 g (41.2 mmol) 2-(Chlormethyl)-3-fluorpyridin und 5.0 g (15.3 mmol) Cäsiumcarbonat hinzugegeben und 12 h bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde vorsichtig zu 2.3 1 0.5 M wässriger Salzsäure gegeben. Es wurde dreimal mit je 500 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 500 ml gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Kieselgelchromatographie gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient: 9/1 bis 7/3). Es wurden 29.8 g (92% d. Th.) der Zielverbindung erhalten. LC-MS (Methode D): Rt = 0.94 min.
MS (ESIpos): m/z = 284 (M+H)+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.59 (d, 2H), 7.53 - 7.60 (m, 1H), 7.80 - 7.87 (m, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.40 - 8.47 (m, 2H).
Beispiel 29A 5-Chlor-3-[(3-fluorpyridin-2-yl)methoxy]pyridin-2-amin
29.8 g (105.1 mmol) 5-Chlor-3-[(3-fluorpyridin-2-yl)methoxy]-2-nitropyridin aus Beispiel 28A wurden unter Argon in 317 ml Ethanol vorgelegt. 18.2 g (325.7 mmol) Eisenpulver wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde zum Rückfluss erhitzt. 80.4 ml konz. Salzsäure wurden langsam zugetropft und das Gemisch wurde weiter 6 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 33%iger wässriger Ammoniaklösung alkalisch gestellt und anschließend im Vakuum eingeengt. Nach Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol-Gradient: 95/5 bis 90/10) wurden 25.0 g (94% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode D): Rt = 0.70 min MS (ESIpos): m/z = 254 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.27 (d, 2H), 5.87 (br. s, 2H), 7.32 - 7.35 (m, 1H), 7.51 - 7.58 (m, 2H), 7.77 - 7.85 (m, 1H), 7.45 - 7.50 (m, 1H).
Beispiel 30A
Ethyl-6-chlor-8-[(3-fluorpyridin-2-yl)methoxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat
3.00 g (11.83 mmol) 5-Chlor-3-[(3-fluorpyridin-2-yl)methoxy]pyridin-2-amin aus Beispiel 29A und 9.73 g (59.13 mmol) Ethyl-2-chlor-3-oxobutanoat wurden in 72 ml Ethanol gelöst und zusammen mit 4.5 g 3 Ä Molsieb unter Rückfluss für 6 Tage gerührt. Das Gemisch wurde abgekühlt, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Kieselgel-Chromatographie gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient = 4/1 nach 2/1). Es wurden 2.0 g (46% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode D): Rt = 1.07 min
MS (ESIpos): m/z = 364 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3H), 2.56 (s, 3H; überlagert mit Lösungsmittelpeak), 4.37 (q, 2H), 5.48 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.57 - 7.63 (m, 1H), 7.83 - 7.90 (m, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.92 (d, 1H). Beispiel 31A
6-Chlor-8-[(3-fluorpyridin-2-yl)methoxy]-2-methylm
2.0 g (5.62 mmol) Ethyl-6-chlor-8-[(3-fluorpyridin-2-yl)methoxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridiri- 3-carboxylat aus Beispiel 30A wurden in 110 ml THF/Methanol (5/1) mit 28.1 ml (28.1 mmol) 1 M wässriger Lithiumhydroxid-Lösung versetzt und 2.5 h bei 40°C gerührt. Das auf RT abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit 6 N wässriger Salzsäure auf ca. pH 4 gestellt, das Lösungsmittel zur Hälfte eingeengt, der ausgefallene Feststoff abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 1.97 g (102% d. Th.) der Zielverbindung (möglicherweise anteilig als Hydrochlorid-Salz). LC-MS (Methode D): Rt = 0.65 min
MS (ESIpos): m/z = 336 (M+H)+
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.43 - 5.51 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.57 - 7.63 (m, 1H), 7.83 - 7.91 (m, 1H), 8.48 - 8.54 (m, 1H), 8.96 - 9.00 (m, 1H), 13.36 (br. s, 1H), [weiteres Signal unter Lösungsmittelpeak] . Beispiel 32A rac-2-Amino-5,5,5-trifluor-2-methylpentanonitril
8.0 g (57.1 mmol) 5,5,5-Trifluorpentan-2-on [CAS Registry Nummer: 1341078-97-4; käuflich erhältlich oder das Methylketon kann nach literaturbekannten Methoden, welche dem Fachmann bekannt sind z. B. über a) zwei Stufen aus 4,4,4-Trifluorobutanal nach Y. Bai et al. Angewandte Chemie 2012, 51, 4112-4116; K. Hiroi et al. Synlett 2001, 263-265; K. Mikami et al. 1982 Chemistry Letters, 1349-1352; b) oder aus 4,4,4-Trifluorbutansäure nach A. A. Wube et al. Bioorganic and Medicinal Chemistry 2011, 19, 567-579; G. M. Rubottom et al. Journal of Organic Chemistry 1983, 48, 1550-1552; T. Chen et al. Journal of Organic Chemistry 1996, 61, 4716-4719, hergestellt werden. Die Isolierung des Produktes kann durch Destillation oder Chromatographie erfolgen] wurden in 47.8 ml 2 N Ammoniak in Methanol vorgelegt, bei Raumtemperatur mit 3.69 g (75.4 mmol) Natriumcyanid sowie 4.03 g (75.4 mmol) Ammoniumchlorid versetzt und 4 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit Diethylether versetzt und der enthaltene Feststoff wurde abfiltriert. Das Lösungsmittel aus dem Filtrat wurde unter Normaldruck abdestilliert. Es wurden 8.7 g der Titelverbindung (92 % d. Th.) als Rückstand erhalten, der ohne weitere Reinigung in die Folgestufe eingesetzt wurde.
GC-MS (Methode H): Rt = 1.90 min
MS (ESpos): m/z = 151 (M-CH3)+ Beispiel 33A rac-Benzyl-(2-cyan-5,5,5-trifluorpentan-2-yl)carbamat
8.7 g (52.36 mmol) rac-2-Amino-5,5,5-trifluor-2-methylpentanonitril aus Beispiel 32A wurden in 128 ml Tetrahydrofuran/Wasser = 9/1 vorgelegt und mit 22.43 g (162.3 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Bei 0°C wurden langsam 8.93 g (52.36 mmol) Chlorameisensäurebenzylester zugetropft. Dann ließ man unter Rühren langsam auf Raumtemperatur erwärmen und rührte über Nacht bei Raumtemperatur. Das überstehende Lösungsmittel wurde abdekantiert, der Rückstand zweimal mit je 100 ml Tetrahydrofuran verrührt wonach das überstehende Lösungsmittel jeweils abdekantiert wurde. Die vereinigten organischen Phasen wurde eingeengt und das Rohprodukt wurde mittels Kieselgelchromatographie gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient 9/1 bis 4/1). Es wurden 11.14 g der Titelverbindung (68 % d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode D): Rt = 1.01 min MS (ESpos): m/z = 301 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.58 (s, 3H), 2.08 - 2.21 (m, 2H), 2.24 - 2.52 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.29 - 7.41 (m, 5H), 8.17 (br. s, 1H).
Beispiel 34A
-Benzyl-(2-cyan-5,5,5-trifluorpentan-2-yl)carbamat (Enantiomer A)
11.14 g rac-Benzyl-(2-cyan-5,5,5-trifluorpentan-2-yl)carbamat aus Beispiel 33 A wurden durch präparative Trennung an der chiralen Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 μιη, SFC, 250 x 50 mm, Eluent: 94% Kohlendioxid, 6% Methanol, Fluß: 200 ml/min, Temperatur: 38°C, Druck: 135 bar; Detektion: 210 nm].
Enantiomer A: 4.12 g (ca. 79% ee)
Rt = 1.60 min [SFC, Daicel Chiralpak AZ-H, 250 x 4.6 mm, 5 μιη, Eluent: 90% Kohlendioxid, 10% Methanol, Fluß: 3 ml/min, Temperatur: 30°C, Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode D): Rt = 1.01 min MS (ESpos): m/z = 301 (M+H)+
Beispiel 35A e«i-Benzyl-(2-cyan-5,5,5-trifluorpentan-2-yl)carbamat (Enantiomer B)
F 11.14 g rac-Benzyl-(2-cyan-5,5,5-triiluorpentan-2-yl)carbamat aus Beispiel 33A wurden durch präparative Trennung an der chiralen Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 μιη, SFC, 250 x 50 mm, Eluent: 94% Kohlendioxid, 6% Methanol, Fluß: 200 ml/min, Temperatur: 38°C, Druck: 135 bar; Detektion: 210 nm]. Enantiomer B: 4.54 g (ca. 70% ee; Reinheit ca. 89%)
Rt = 1.91 min [SFC, Daicel Chiralpak AZ-H, 250 x 4.6 mm, 5 μιη, Eluent: 90% Kohlendioxid, 10% Methanol, Fluß: 3 ml/min, Temperatur: 30°C, Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode D): Rt = 1.01 min
MS (ESpos): m/z = 301 (M+H)+ Beispiel 36A e«i-Benzyl-( 1 -amino-5,5,5-trifluor-2-methylpentan-2-yl)carbamat (Enantiomer A)
4.12 g (13.17 mmol) eni-Benzyl-(2-cyan-5,5,5-trifluorpentan-2-yl)carbamat (Enantiomer A) aus Beispiel 34A wurden in 39 ml 7 N Ammoniak-Lösung in Methanol gelöst und unter Argon mit 4 g Raney-Nickel (50%ige wässrige Aufschlämmung) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht im Autoklaven bei 20-30 bar hydriert. Es wurden nochmals 1 g Raney-Nickel (50%ige wässrige Aufschlämmung) hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 5 h im Autoklaven bei 20-30 bar hydriert. Die Reaktionsmischung wurde über Kieselgur abfiltriert, mit Methanol gespült und eingeengt. Es wurden 3.35 g (56% d. Th.; Reinheit ca. 67%) der Zielverbindung erhalten, welche ohne weitere Reinigung in die Folgestufe eingesetzt wurde.
LC-MS (Methode I): Rt = 1.68 min MS (ESpos): m/z = 305 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.13 (s, 3H), 1.40 (br. s, 2H), 1.70 - 1.80 (m, 1H), 1.83 - 1.95 (m, 1H), 2.08 - 2.2 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 6.85 (br. s, 1H), 7.28 - 7.41 (m, 5H). Beispiel 37A eni-Benzyl-(l-amino-5,5,5-trifluor-2-methylpentan-2-yl)carbamat (Enantiomer B)
4.54 g (13.45 mmol; Reinheit ca. 89%) eni-Benzyl-(2-cyan-5,5,5-trifluorpentan-2-yl)carbamat (Enantiomer B) aus Beispiel 35A wurden in 39 ml 7 N Ammoniak-Lösung in Methanol gelöst und unter Argon mit 5 g Raney-Nickel (50%ige wässrige Aufschlämmung) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h im Autoklaven bei 20-30 bar hydriert. Die Reaktionsmischung wurde über Kieselgur abfiltriert, mit Methanol gespült und eingeengt. Es wurden 4.20 g (97% d. Th.; Reinheit ca. 95%) der Zielverbindung erhalten, welche ohne weitere Reinigung in die Folgestufe eingesetzt wurde.
LC-MS (Methode K): Rt = 2.19 min
MS (ESpos): m/z = 305 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.13 (s, 3H), 1.40 (br. s, 2H), 1.69 - 1.80 (m, 1H), 1.83 - 1.96 (m, 1H), 2.07 - 2.22 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 6.85 (br. s, 1H), 7.27 - 7.40 (m, 5H). Beispiel 38A eni-Benzyl- { 5,5,5-trifluor- 1 - [( { 8- [(3-fluorpyridin-2-yl)methoxy] -2,6-dimethylimidazo [ 1 ,2- a]pyridin-3-yl}carbonyl)amino]-2-methylpentan-2-yl}carbamat Trifluoracetat (Enantiomer B)
70 mg (0.20 mmol) 8-[(3-Fluorpyridiri-2-yl)methoxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3- carbonsäure Hydrochlorid aus Beispiel 26A, 93 mg (0.24 mmol) HATU und 129 mg (1.00 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin wurden in 1.4 ml DMF vorgelegt und 20 min bei RT gerührt. Anschließend wurden 100 mg (0.31 mmol; Reinheit ca. 95%) eni-Benzyl-(l-amino-5,5,5-trifluor- 2-methylpentan-2-yl)carbamat (Enantiomer B) aus Beispiel 37A hinzugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser versetzt und 45 min bei Raumtemperatur verrührt. Der enthaltene Feststoff wurde abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (RP- C18, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Es wurden 98 mg (68% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode D): Rt = 0.93 min
MS (ESpos): m/z = 602 (M-TFA+H)+
Beispiel 39A e«i-Benzyl-{ l-[({6-chlor-8-[(3-fluorpyridin-2-yl)methoxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3- yl}carbonyl)amino]-5,5,5-trifluor-2-methylpentan-2-yl}carbamat Trifluoracetat (Enantiomer B)
70 mg (0.21 mmol) 6-Chlor-8-[(3-fluorpyridin-2-yl)methoxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3- carbonsäure aus Beispiel 31A, 87 mg (0.23 mmol) HATU und 80 mg (0.63 mmol) N,N- Diisopropylethylamin wurden in 1.3 ml DMF vorgelegt und 20 min bei RT gerührt. Anschließend wurden 94 mg (0.29 mmol; Reinheit ca. 95%) eni-Benzyl-(l-amino-5,5,5-trifluor-2-methylpentan- 2-yl)carbamat (Enantiomer B) aus Beispiel 37A hinzugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Acetonitril, Wasser und TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP-C18, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1 % TFA). Es wurden 103 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode D) : Rt = 1.13 min
MS (ESpos): m/z = 622 (M-TFA+H)+
Beispiel 40A ieri.-Butyl- { 3- [( { 8- [(2,6-difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3- y 1 } carbonyl) amino] -2,2-difluorpropyl } carbamat Trifluoracetat
100 mg (0.30 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure aus Beispiel 24A, 149 mg (0.39 mmol) HATU und 117 mg (0.90 mmol) N,N- Diisopropylethylamin wurden in 1.0 ml DMF vorgelegt und 20 min bei RT gerührt. Anschließend wurden 82 mg (0.39 mmol) ieri.-Butyl-(3-amino-2,2-difluorpropyl)carbamat hinzugegeben und das Gemisch wurde 0.5 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Acetonitril, Wasser und TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP-C18, Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient unter Zusatz von 0.1 % TFA). Es wurden 93 mg (79% d. Th.; Reinheit 93%) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode D): Rt = 0.98 min
MS (ESpos): m/z = 525 (M-TFA+H)+
Beispiel 41A rac- { 1 - [( { 8- [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2-methyl-6-( 1 -methyl- 1 H-pyrazol-4-yl)imidazo [ 1 ,2- a]pyridin-3-yl}carbonyl)amino]-2-methylbutan-2-yl}carbamidsäure-ieri.-butylester
Eine Mischung von 100 mg (0.17 mmol) rac-{ l-[({6-Brom-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2- methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}carbonyl)amino]-2-methylbutan-2-yl}carbamidsäure-ieri.- butylester (Beispiel 5A), 43 mg (0.21 mmol) l-methyl-3-(4,4,5,5-Tetramethyl-[l,3,2]dioxaborolan- 2-yl)-lH-pyrazol, 14 mg (0.017 mmol) l, -Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)- dichlorid-Dichlormethan-Komplex und 166 mg (0.51 mmol) Cäsiumcarbonat in 0.5 ml Wasser und 2 ml Dioxan wurde 5 min mit Argon entgast und in einem verschlossenen Röhrchen 18 h bei 100°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (mobile Phase: Cyclohexan/Essigsäureethylester, Gradient 0% bis 50%) aufgereinigt. Hierdurch erhielt man 50 mg des Zielprodukts (50% d. Th.).
LC-MS (Methode A): Rt = 3.11 min; m/z = 583 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] = 0.95 (t, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.57 - 1.66 (m, 2H), 1.77 - 1.86 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 3.69 - 3.82 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.58 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 6.94 (dd, 3H), 7.20 - 7.24 (m, 1H), 7.34 (ddd, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 9.21 (d, 1H).
Beispiel 42A rac-2-Amino-2-methyl-4-(trimethylsilyl)butannitril
13.0 g (90.10 mmol) 4-(Trimethylsilyl)butan-2-on [käuflich erhältlich oder synthetisierbar nach R. Acerete et al. Journal of Organic Chemistry 2011, 76, 10129-10139] wurden in 25 ml 7 N Ammoniak in Methanol vorgelegt und bei Raumtemperatur mit 5.83 g (118.93 mmol) Natriumcyanid sowie 6.36 g (118.93 mmol) Ammoniumchlorid versetzt und 3 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, und der enthaltene Feststoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde unter ohne weitere Reinigung in die Folgestufe eingesetzt wurde.
Beispiel 43A rac-Benzyl-[2-cyan-4-(trimethylsilyl)butan-2-yl]carbamat
Die Rohlösung von rac-2-Amino-2-methyl-4-(trimethylsilyl)butannitril aus Beispiel 42A wurde in 16 ml Wasser vorgelegt und mit 37.36 g (270.35 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Bei 0°C wurden langsam 23.06 g (135.18 mmol) Chlorameisensäurebenzylester zugetropft. Dann ließ man unter Rühren langsam auf Raumtemperatur erwärmen und rührte über Nacht bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde abfiltriert und der Rückstand wurde mehrmals mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und das Rohprodukt wurde mittels Kieselgelchromatographie gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester = 9/1). Es wurden 11.60 g der Titelverbindung (42 % d. Th. über zwei Stufen) erhalten.
LC-MS (Methode D): Rt = 1.23 min
MS (ESpos): m/z = 305 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = -0.01 (s, 9H), 0.45 - 0.67 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.73 - 1.90 (m, 2H), 2.24 - 2.52 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.29 - 7.44 (m, 5H), 7.94 (br. s, 1H). Beispiel 44A eni-Benzyl-[2-cyan-4-(trimethylsilyl)butan-2-yl]carbamat (Enantiomer A)
10.0 g rac-Benzyl-[2-cyan-4-(trimethylsilyl)butan-2-yl]carbamat aus Beispiel 43A wurden durch präparative Trennung an der chiralen Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak AY-H, 5 μιη, 250 x 20 mm, Eluent: 15% Ethanol, 85% iso-Hexan, Fluss: 20 ml/min, Temperatur: 30°C, Detektion: 220 nm] .
Enantiomer A: 4.19 g (>99% ee)
Rt = 5.24 min [Daicel Chiralpak AY-H, 250 x 4.6 mm, 5 μιη, Eluent: 10% Ethanol, 90% iso- Hexan, Fluss: 1 ml/min, Temperatur: 45°C, Detektion: 220 nm].
Beispiel 45A eni-Benzyl-[2-cyan-4-(trimethylsilyl)butan-2-yl]carbamat (Enantiomer B)
10.0 g rac-Benzyl-[2-cyan-4-(trimethylsilyl)butan-2-yl]carbamat aus Beispiel 43A wurden durch präparative Trennung an der chiralen Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak AY-H, 5 μιη, 250 x 20 mm, Eluent: 15% Ethanol, 85% iso-Hexan, Fluss: 20 ml/min, Temperatur: 30°C, Detektion: 220 nm] .
Enantiomer B: 4.24 g (>99% ee)
Rt = 6.89 min [Daicel Chiralpak AY-H, 250 x 4.6 mm, 5 μιη, Eluent: 10% Ethanol, 90% iso- Hexan, Fluss: 1 ml/min, Temperatur: 45°C, Detektion: 220 nm]. Beispiel 46A eni-Benzyl-[l-amino-2-methyl-4-(trimethylsilyl)butan-2-yl]carbamat (Enantiomer A)
2.0 g (6.57 mmol) eni-Benzyl-[2-cyan-4-(trimethylsilyl)butan-2-yl]carbamat (Enantiomer A) aus Beispiel 44A wurden in 31 ml 7 N Ammoniak-Lösung in Methanol gelöst und unter Argon mit 2.44 g Raney-Nickel (50%ige wässrige Aufschlämmung) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h im Autoklaven bei 20-30 bar hydriert. Die Reaktionsmischung wurde über Kieselgur abfiltriert, mit Methanol gespült und eingeengt. Es wurden 1.80 g (87% d. Th.; Reinheit 98%) der Zielverbindung erhalten, welche ohne weitere Reinigung in die Folgestufe eingesetzt wurde. LC-MS (Methode M): Rt = 1.66 min
MS (ESpos): m/z = 309 (M+H)+
Beispiel 47A eni-Benzyl-[l-amino-2-methyl-4-(trimethylsilyl)butan-2-yl]carbamat (Enantiomer B)
2.0 g (6.57 mmol) eni-Benzyl-[2-cyan-4-(trimethylsilyl)butan-2-yl]carbamat (Enantiomer B) aus Beispiel 45 A wurden in 31 ml 7 N Ammoniak-Lösung in Methanol gelöst und unter Argon mit 2.44 g Raney-Nickel (50%ige wässrige Aufschlämmung) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h im Autoklaven bei 20-30 bar hydriert. Die Reaktionsmischung wurde über Kieselgur abfiltriert, mit Methanol gespült und eingeengt. Es wurden 1.72 g (83% d. Th.; Reinheit 98%) der Zielverbindung erhalten, welche ohne weitere Reinigung in die Folgestufe eingesetzt wurde.
LC-MS (Methode D): Rt = 0.78 min MS (ESpos): m/z = 309 (M+H)+ Beispiel 48A eni-Benzyl- { 1 - [( { 8- [(2,6-difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3- yl}carbonyl)amino]-2-methyl-4-(trimethylsilyl)butan-2-yl }carbamat Trifluoracetat (Enantiomer A)
100 mg (0.30 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure wurden mit 149 mg (0.39 mmol) HATU und 157 μΐ (0.90 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin in 0.99 ml DMF vorgelegt und 20 min bei RT gerührt. Anschließend wurden 123 mg (0.39 mmol, Reinheit 98%) eni-Benzyl-[l-amino-2-methyl-4-(trimethylsilyl)butan-2-yl]carbamat (Enantiomer A) aus Beispiel 46A zur Reaktionslösung gegeben und für 2 Stunden bei RT gerührt. Es wurden 19 mg (0.06 mmol) eni-Benzyl-[l-amino-2-methyl-4-(trimethylsilyl)butan-2-yl]carbamat (Enantiomer A) aus Beispiel 46A hinzugegeben und für weitere 2 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Acetonitril, Wasser und TFA aufgenommen und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1 % TFA). Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 151 mg der Zielverbindung (66% d. Th., Reinheit 97%) erhalten.
LC-MS (Methode D): Rt = 1.30 min
MS (ESpos): m/z = 623 (M-TFA+H) Beispiel 49 A eni-Benzyl- { 1 - [( { 8- [(2,6-difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3- yl}carbonyl)amino]-2-methyl-4-(trimethylsilyl)butan-2-yl }carbamat Trifluoracetat (Enantiomer B)
100 mg (0.30 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure wurden mit 149 mg (0.39 mmol) HATU und 157 μΐ (0.90 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin in 0.99 ml DMF vorgelegt und 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 123 mg (0.39 mmol, Reinheit 98%) eni-Benzyl-[l-amino-2-methyl-4-(trimethylsilyl)butan-2-yl]carbamat (Enantiomer B) aus Beispiel 47A zur Reaktionslösung gegeben und für 2 Stunden bei RT gerührt. Es wurden 19 mg (0.06 mmol) eni-Benzyl-[l-amino-2-methyl-4-(trimethylsilyl)butan-2- yl]carbamat (Enantiomer B) aus Beispiel 47A hinzugegeben und für weitere 2 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Acetonitril, Wasser und TFA aufgenommen und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1 % TFA). Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 168 mg der Zielverbindung (75% d. Th., Reinheit 99%) erhalten.
LC-MS (Methode D): Rt = 1.28 min MS (ESpos): m/z = 623 (M-TFA+H)+ Beispiel 50A rac-2-Amino-2-methyl-5-(trimethylsilyl)pentannitril
24.8 g (156.6 mmol) 5-(Trimethylsilyl)pentan-2-on wurden in 45 ml 7 N Ammoniak in Methanol vorgelegt und bei Raumtemperatur mit 10.1 g (206.8 mmol) Natriumcyanid sowie 10.9 g (203.6 mmol) Ammoniumchlorid versetzt und 3 Stunden unter Rückfluss gerührt. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt, mit 100 ml THF versetzt, der Feststoff wurde abfiltriert und zweimal mit THF nachgewaschen. Das Filtrat wurde ohne weitere Reinigung in die Folgestufe eingesetzt.
Beispiel 51A rac-Benzyl-[2-cyan-5-(trimethylsilyl)pentan-2-yl]carbamat
Die Rohlösung von rac-2-Amino-2-methyl-5-(trimethylsilyl)pentannitril aus Beispiel 50A wurde in 50 ml Wasser vorgelegt und mit 64.95 g (469.95 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Bei 0°C wurden langsam 33.55 ml (234.98 mmol) Chlorameisensäurebenzylester zugetropft. Dann ließ man unter Rühren langsam auf Raumtemperatur erwärmen und es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und der Rückstand mehrmals mit THF nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatographie gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester = 20/1). Es wurden 29.0 g der Titelverbindung (58% d. Th.) erhalten. LC-MS (Methode H): Rt = 7.16 min
MS (ESpos): m/z = 183 (M-CeHsCHzCCyCbz]) Beispiel 52A eni-Benzyl-[2-cyan-5-(trimethylsilyl)pentan-2-yl]carbamat (Enantiomer A)
8.49 g rac- Benzyl-[2-cyan-5-(trimethylsilyl)pentan-2-yl]carbamat aus Beispiel 51 A wurden durch präparative Trennung an der chiralen Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Chiralcel OD-H, 5 μιη, 250 x 50 mm, Eluent: 94% Kohlenstoffdioxid, 6% iso-Propanol, Fluss: 175 ml/min, Temperatur: 38°C, Detektion: 210 nm] .
Enantiomer A: 3.53 g (>99% ee)
Rt = 1.21 min [Chiralcel OD-3, 100 x 4.6 mm, 5 μιη, Eluent: 90% Kohlenstoffdioxid, 10% iso- Propanol, Fluss: 3 ml/min, Temperatur: 40°C, Detektion: 210 nm] .
Beispiel 53A eni-Benzyl-[2-cyan-5-(trimethylsilyl)pentan-2-yl]carbamat (Enantiomer B)
8.49 g rac- Benzyl-[2-cyan-5-(trimethylsilyl)pentan-2-yl]carbamat aus Beispiel 51 A wurden durch präparative Trennung an der chiralen Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Chiralcel OD-H, 5 μιη, 250 x 50 mm, Eluent: 94% Kohlenstoffdioxid, 6% iso-Propanol, Fluss: 175 ml/min, Temperatur: 38°C, Detektion: 210 nm] .
Enantiomer B: 3.53 g (>98% ee)
Rt = 1.35 min [Chiralcel OD-3, 100 x 4.6 mm, 5 μιη, Eluent: 90% Kohlenstoffdioxid, 10% iso- Propanol, Fluss: 3 ml/min, Temperatur: 40°C, Detektion: 210 nm] . Beispiel 54A en^Benzyl-[l-amino-2-methyl-5-(trimethylsilyl)pentari-2-yl]carbamat (Enantiomer A)
2.50 g (7.61 mmol, Reinheit 97%) eni-Benzyl-[2-cyan-5-(trimethylsilyl)pentan-2-yl]carbamat (Enantiomer A) aus Beispiel 52A wurden in 36 ml 7 N Ammoniak-Lösung in Methanol gelöst und unter Argon mit 2.83 g Raney-Nickel (50%ige wässrige Aufschlämmung) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h im Autoklaven bei 25 bar hydriert. Die Reaktionsmischung wurde über Kieselgur abfiltriert, mit Methanol gewaschen und eingeengt. Es wurden 1.14 g (45% d. Th., Reinheit 98%) der Zielverbindung erhalten. LC-MS (Methode O): Rt = 1.42 min
MS (ESpos): m/z = 323 (M+H)+
Beispiel 55A eni-Benzyl-[l-amino-2-methyl-5-(trimethylsilyl)pentan-2-yl]carbamat (Enantiomer B)
2.50 g (7.61 mmol, Reinheit 97%) eni-Benzyl-[2-cyan-5-(trimethylsilyl)pentan-2-yl]carbamat (Enantiomer B) aus Beispiel 53A wurden in 36 ml 7 N Ammoniak-Lösung in Methanol gelöst und unter Argon mit 2.83 g Raney-Nickel (50%ige wässrige Aufschlämmung) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h im Autoklaven bei 20-30 bar hydriert. Die Reaktionsmischung wurde über Kieselgur abfiltriert, mit Methanol gewaschen und eingeengt. Es wurden 2.34 g (84% d. Th.; Reinheit 88%) der Ziel Verbindung erhalten.
LC-MS (Methode O): Rt = 1.41 min MS (ESpos): m/z = 323 (M+H)+ Beispiel 56A eni-Benzyl- { 1 - [( { 8- [(2,6-difluorberizyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3-yl } carbonyl)- amino]-2-methyl-5-(trimethylsilyl)pentan-2-yl}carbamat Trifluoracetat (Enantiomer A)
100 mg (0.30 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure aus Beispiel 24A wurden mit 120 mg (0.32 mmol) HATU und 262 μΐ (1.51 mmol) N,N- Diisopropylethylamin in 1.0 ml DMF vorgelegt und 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 107 mg (0.33 mmol) eni-Benzyl-[l-amino-2-methyl-5- (trimethylsilyl)pentan-2-yl]carbamat (Enantiomer A) aus Beispiel 54A zur Reaktionslösung gegeben und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit Acetonitril und Wasser verdünnt, mit TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Es wurden 149 mg der Zielverbindung (65% d. Th.) erhalten. LC-MS (Methode D): Rt = 1.29 min
MS (ESpos): m/z = 637 (M-TFA+H)+
Beispiel 57A eni-Benzyl- { 1 - [( { 8- [(2,6-difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3-yl } carbonyl)- amino]-2-methyl-5-(trimethylsilyl)pentan-2-yl}carbamat Trifluoracetat (Enantiomer B)
100 mg (0.30 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure aus Beispiel 24A wurden mit 120 mg (0.32 mmol) HATU und 262 μΐ (1.51 mmol) N,N- Diisopropylethylamin in 1.0 ml DMF vorgelegt und 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 121 mg (0.33 mmol; Reinheit 88%) eni-Benzyl-[l-amino-2-methyl-5- (trimethylsilyl)pentan-2-yl]carbamat (Enantiomer B) aus Beispiel 55A zur Reaktionslösung gegeben und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit Acetonitril und Wasser verdünnt, mit TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1 % TFA). Die Produktfraktionen wurden vereinigt, und eingeengt. Es wurden 189 mg der Zielverbindung (83% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode O): Rt = 2.58 min
MS (ESpos): m/z = 637 (M-TFA+H)+
Beispiel 58A 3-Oxocyclobutancarbonitril
25.0 g (268.4 mmol) 3-Methylencyclobutancarbonitril und 1.23 g (5.91 mmol) Ruthenium(III)chlorid wurden in 500 ml Dichlormethan, 500 ml Acetonitril und 800 ml Wasser vorgelegt. Anschließend wurde unter Eiskühlung 235.4 g (1100.6 mmol) Natriumperiodat portionsweise hinzugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über eine kurze Kieselgel-Fritte eluiert, mit wenig Dichlormethan/Methanol (20/1) nachgewaschen und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde mit 200 ml Dichlormethan verdünnt, erst mit gesättigter, wässriger Natriumsulfat-Lösung und anschließend mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der ölige Rückstand wurde mit 100 ml kaltem Diethylether verrührt, der ausgefallene Feststoff abfiltriert und mit wenig kaltem Diethylether gewaschen. Es wurden 13.61 g (53 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Mutterlauge wurde aufkonzentriert, gekühlt, der ausgefallene Feststoff abgesaugt und mit wenig Diethylether gewaschen. Es wurden nochmals 0.96 g (4% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
GC-MS (Methode H): Rt = 2.76 min
MS (ESpos): m/z = 95 (M)+ Beispiel 59 A
3 ,3 -Difluorcyclobutancarbonitril
Unter Argon wurden 14.57 g (153.2 mmol) 3-Oxocyclobutancarbonitril aus Beispiel 58A in 200 ml absolutem Dichlormethan vorgelegt, bei 0°C langsam mit 40.48 ml (306.4 mmol) Diethylaminoschwefeltrifluorid, gelöst in 50 ml Dichlormethan, versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch portionsweise auf eine 0°C gekühlte, gesättigte, wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und für 30 Minuten verrührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurde zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 15.2 g (85% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
GC-MS (Methode H): Rt = 1.43 min
MS (ESpos): m/z = 98 (M-F)+ Beispiel 60A
Ethyl-3-(3,3-difluorcyclobutyl)-3-oxopropanoat
Unter Argon wurden 0.208 ml (3.20 mmol) Methansulfonsäure in 80 ml absolutem THF vorgelegt, mit 20.93 g (320.2 mmol) Zink versetzt und für 10 min unter Rückfluss gerührt. Anschließend wurden 15.0 g (128.1 mmol) 3,3-Difluorcyclobutancarbonitril aus Beispiel 59A hinzugegeben und für weitere 10 min unter Rückfluss gerührt. Das Heizbad wurde ausgeschaltet und eine Lösung aus 28.41 ml (256.2 mmol) Bromessigsäureethylester in 30 ml absolutem THF wurde innerhalb von 2.5 Stunden zu getropft. Es wurde für 15 min bei Rückfluss nachgerührt und anschließend über Nacht bei RT stehen gelassen. Unter Eiskühlung wurden 100 ml einer 10%igen wässrigen Salzsäure zu getropft und es wurde über Nacht auf Raumtemperatur kommend gerührt. Das Gemisch wurde mit 500 ml Wasser versetzt und dreimal mit je 150 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Trocknung im Hochvakuum wurde der Rückstand mittels Kieselgelchromatographie gereinigt (Cyclohexan/Essigsäureethylester = 9/1). Es wurden 4.37 g (12% d. Th., Reinheit ca. 76%) der Titelverbindung erhalten.
GC-MS (Methode H): Rt = 3.43 min
MS (ESpos): m/z = 206 (M)+
Beispiel 61A Ethyl-2-chlor-3-(3,3-difluorcyclobutyl)-3-oxopropanoat
Unter Argon wurden 4.37 g (16.1 mmol, Reinheit ca. 76%) Ethyl-3-(3,3-difluorcyclobutyl)-3- oxopropanoat aus Beispiel 60A in 30.2 ml absolutem Dichlormethan gelöst und mit 1.94 ml (24.2 mmol) Sulfuryldichlorid versetzt. Anschließend wurde das Gemisch über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 100 ml Essigsäureethylester verdünnt und erst mit 50 ml Wasser und anschließend mit 50 ml gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde nach kurzer Trocknung im Hochvakuum mittels Kieselgelchromatographie gereinigt (Cyclohexan/Essigsäureethylester = 10/1). Es wurden 3.25 g (68% d. Th., Reinheit 81%) der Titelverbindung erhalten.
GC-MS (Methode H): Rt = 3.75 min
MS (ESpos): m/z = 240 (M)+ Beispiel 62A
Ethyl-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-(3,3-difluorcyclobutyl)-6-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3- carboxylat
400 mg (1.60 mmol) 3-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-5-methylpyridin-2-amin wurden in 15 ml Ethanol gelöst und mit 950 mg (3.12 mmol, Reinheit 81%) Ethyl-2-chlor-3-(3,3-difluorcyclobutyl)-3- oxopropanoat aus Beispiel 61 A und 636 mg 3A Molsieb versetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch für 4 Stunden in der Mikrowelle bei 150 °C gerührt. Es wurden 475 mg (1.60 mmol, Reinheit 81%) Ethyl-2-chlor-3-(3,3-difluorcyclobutyl)-3-oxopropanoat aus Beispiel 61A hinzugegeben und nochmals für 2 Stunden in der Mikrowelle bei 150 °C gerührt. Die Reaktionssuspension wurde mit 50 ml Cyclohexan verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, im Hochvakuum getrocknet und mittels Kieselgelchromatographie gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient: 50/1 nach 5/1). Es wurden 127 mg der Zielverbindung (18% d. Th., Reinheit 99%) erhalten. Der Rückstand vom Filtrieren wurde zweimal mit Essigsäureethylester ausgerührt, abfiltriert, das Filtrat eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden nochmals 206 mg der Zielverbindung (29% d. Th., Reinheit 99%) erhalten.
LC-MS (Methode N): Rt = 1.67 min MS (ESpos): m/z = 437 (M+H)+ Beispiel 63A
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-(3,3-difluorcyclobutyl)-6-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3- carbonsäure
330 mg (0.75 mmol) Ethyl-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-(3,3-difluorcyclobutyl)-6- methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat aus Beispiel 62A wurden in 4 ml THF gelöst, mit 54 mg (2.25 mmol) Lithiumhydroxid in 2.2 ml Wasser versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Es wurden nochmals 54 mg (2.25 mmol) Lithiumhydroxid in 2.2 ml Wasser hinzugegeben und für eine Stunde bei 50°C gerührt. Anschließend wurden 1.87 ml 2N wässrige Natriumhydroxid-Lösung und 4 ml Dioxan/Methanol (1 : 1) hinzugegeben und für 2.5 Stunden bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde ein wenig aufkonzentriert, und mit 1 N wässriger Salzsäure sauer gestellt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit wenig Wasser und Dieethylether nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 219 mg (69% d. Th., Reinheit 97%) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode N) : Rt = 1.31 min
MS (ESpos): m/z = 409 (M+H)+ Beispiel 64A eni-Benzyl- { 1 - [( { 8- [(2,6-difluorbenzyl)oxy] -2-(3,3-difluorcyclobutyl)-6-methylimidazo [ 1 ,2- a]pyridiri-3-yl}carbonyl)amino]-5,5,5-trifluor-2-methylpentan-2-yl}carbamat Trifluoracetat (Enantiomer B)
30 mg (0.071 mmol, Reinheit 97%) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-(3,3-difluorcyclobutyl)-6- methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure aus Beispiel 63A wurden mit 30 mg (0.078 mmol) HATU und 62 μΐ (0.36 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin in 0.3 ml DMF vorgelegt und 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 30 mg (0.086 mmol, Reinheit 88%) e«i-Benzyl-(l- amino-5,5,5-trifluor-2-methylpentan-2-yl)carbamat (Enantiomer B) aus Beispiel 37A zur Reaktionslösung gegeben und 2 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Acetonitril, Wasser und TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Methanol/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Es wurden 55 mg der Zielverbindung (89% d. Th., Reinheit 93%) erhalten. LC-MS (Methode N): Rt = 1.64 min
MS (ESpos): m/z = 695 (M-TFA+H)+
Beispiel 65A
Ethyl-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-isopropyl-6-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat
Unter Argon wurden 1.50 g (5.99 mmol) 3-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-5-methylpyridin-2-amin in 30 ml Ethanol vorgelegt, anschließend mit 9.24 g (47.95 mmol) Efhyl-2-chlor-4-mefhyl-3- oxopentanoat [literaturbekannt, z.B. in WO2006/91506, Beispiel N, Stufe 1] und 0.30 g Molsieb 3A versetzt und für 5 Tage unter Rückfluss gerührt. Die Reaktionslösung wurde eingeengt und mit 100 ml Wasser und 100 ml Essigsäureethylester versetzt. Die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester reextrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatographie gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient = 95/5 nach 9/1 nach 8/2). Es wurden 0.60 g (26% d. Th.) der Titel Verbindung erhalten.
LC-MS (Methode L): Rt = 2.64 min
MS (ESpos): m/z = 389 (M+H)+
Beispiel 66A 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-isopropyl-6-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure
0.60 g (1.54 mmol) Ethyl-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy] -2-isopropyl-6-methylimidazo[l,2-a]pyridin- 3-carboxylat aus Beispiel 65A wurden in 28.2 ml THF, 5.64 ml Methanol und 7.56 ml Wasser gelöst, mit 0.324 g (7.72 mmol) Lithiumhydroxid Monohydrat hinzugegeben und 16 Stunden bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch für 4 Stunden bei 40°C gerührt. Das organische Lösungsmittel wurde abrotiert und die wässrige Lösung wurde mit halbkonzentrierter, wässriger Salzsäure auf pH 2 gestellt. Anschließend wurde mit Dichlormethan/Methanol extrahiert und die vereinigten organischen Phasen getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 170 mg (31% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode D): Rt = 0.86 min MS (ESpos): m/z = 361 (M+H)+
Beispiel 67A eni-Benzyl- { 1 - [( { 8- [(2,6-difluorbenzyl)oxy] -2-isopropyl-6-methylimidazo[ 1 ,2-a]pyridin-3- yl}carbonyl)amino]-5,5,5-trifluor-2-methylpentan-2-yl}carbamat Trifluoracetat (Enantiomer B)
50 mg (0.139 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-isopropyl-6-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3- carbonsäure aus Beispiel 66A wurden mit 58 mg (0.153 mmol) HATU und 73 μΐ (0.416 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin in 0.41 ml DMF vorgelegt und 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 51 mg (0.166 mmol) eni-Benzyl-(l-amino-5,5,5-trifluor-2-methylpentan-2- yl)carbamat (Enantiomer B) aus Beispiel 37A zur Reaktionslösung gegeben und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit TFA und Methanol versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingeengt und lyophilisiert. Es wurden 37 mg Ziel Verbindung (35% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode N): Rt = 1.47 min
MS (ESpos): m/z = 647 (M-TFA+H)+
Beispiel 68A
8-((2,6-Difluorbenzyl)oxy)-2-h drox -6-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäureethylester
Eine Mischung von 4.0 g (16.0 mmol) 3-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-5-methylpyridin-2-amin [beschrieben in WO2014/068099, Beispiel Nr. 323A] und 13.6 ml (9.0 mmol) 2- Brompropandisäurediethylester in 30 ml Acetonitril wurde mit 2.7 g (32.0 mmol) Natriumhydrogencarbonat versetzt, und die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden lang bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel entfernt und es wurde mit Wasser und Diethylether versetzt. Die Mischung wurde abfiltriert, der erhaltene Feststoff wurde mit Wasser und Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Hierdurch erhielt man 4.33 g der Zielverbindung (75% der Theorie).
XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.79 (s, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 3H), 5.30 (s, 2H), 4.23 (q, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.27 (t, 3H). Beispiel 69 A
2-Chlor-8-((2,6-difluorbenzyl)oxy)-6-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäureethylester
3 g (8.3 mmol) 8-[(2,6-DifΊuo henyl)methoxy]-2-hydroxy-6-methylimidazo[l,2-a]pyridirl-3- carbonsäureethylester aus Beispiel 68A wurden mit 7.7 ml (82.8 mmol) Phosphoroxychlorid versetzt, und die Reaktionsmischung wurde in einem Druckrohr 6 Tage lang auf 110°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Phosphoroxychlorid im Vakuum abgedampft und der Rückstand langsam mit Wasser versetzt, wobei die Reaktionsmischung in einem Eisbad gekühlt wurde. Die organischen Komponenten wurden mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan) auf gereinigt. Hierdurch erhielt man 840 mg des Zielprodukts (24% der Theorie).
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.71 (s, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 3H), 5.31 (s, 2H), 4.36 (q, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.34 (t, 3H). Beispiel 70A
8-((2,6-Difluorbenzyl)oxy)-2-methoxy-6-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäureethylester
Eine Suspension von 4.76 g (13.1 mmol) 8-[(2,6-Diflurophenyl)methoxy]-2-hydroxy-6- methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäureethylester aus Beispiel 68A in 95 ml DMF wurde mit 3.62 g (13.1 mmol) Silbercarbonat und 0.90 ml (14.4 mmol) Methyliodid versetzt, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang im Dunkeln gerührt. Wasser wurde zugefügt und die organischen Komponenten wurden mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Lauf mittel: Dichlormethan) aufgereinigt. Hierdurch erhielt man 2.6 g des Zielprodukts (52% der Theorie). H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.73 (s, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 3H), 5.29 (s, 2H), 4.27 (q, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.27 (t, 3H).
Beispiel 71A
2-Chlor-8-((2,6-difluorbenzyl)oxy)-6-meth limidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure
Eine Suspension von 820 mg (2.2 mmol) 2-Chlor-8-[(2,6-difluorphenyl)methoxy]-6-methyl- imidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäureethylester aus Beispiel 69A in einer Mischung von 8 ml Methanol und 8 ml THF wurde tropfenweise mit 8.6 ml (8.6 mmol) einer 1 M Lösung von Natriumhydroxid in Wasser versetzt, und die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden abgedampft und anschließend wurde mit Wasser versetzt. Die wässrige Phase wurde durch Zugabe einer 1 M Lösung von Salzsäure auf einen pH- Wert von 2 angesäuert, und das Produkt wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Hierdurch erhielt man 480 mg der Ziel Verbindung (63% der Theorie).
LC-MS (Methode P): Rt = 1.31 min; m/z = 353 (M+H) Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.76 (s, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 3H), 5.30 (s, 2H), 2.37 (s, 3H).
Beispiel 72A 8-((2,6-Difluorbenzyl)oxy)-2-methox -6-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure
Eine Suspension von 2.0 g (5.31 mmol) 8-[(2,6-Difluorphenyl)methoxy]-2-methoxy-6-methyl- imidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäureethylester aus Beispiel 70A in 25 ml DMSO wurde mit 10.6 ml (10.63 mmol) einer 1 M Lösung von Natriumhydroxid in Wasser versetzt, und die Reaktionsmischung wurde 10 Stunden lang bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde zum Einstellen des pH- Werts der Mischung auf 1-2 langsam mit einer 1 M Lösung von Salzsäure versetzt. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Hierdurch erhielt man 1.72 g der Zielverbindung (93% der Theorie). LC-MS (Methode P): Rt = 1.32 min; m/z = 349 (M+H)+
XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.44 (br. s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.34 (s, 3H). Beispiel 73A eni-Benzyl- { 1 -[( { 2-chlor-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy] -6-methylimidazo[ 1 ,2-a]pyridin-3- yl}carbonyl)amino]-5,5,5-trifluor-2-methylpentan-2-yl }carbamat Trifluoracetat (Enantiomer B)
50 mg (0.142 mmol) 2-Chlor-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-6-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3- carbonsäure aus Beispiel 71A wurden mit 70 mg (0.184 mmol) HATU und 123 μΐ (0.709 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin in 0.47 ml DMF vorgelegt und 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 59 mg (0.184 mmol, Reinheit 95%) eni-Benzyl-(l-amino-5,5,5-trifluor-2- methylpentan-2-yl)carbamat (Enantiomer B) aus Beispiel 37A zur Reaktionslösung gegeben und für 45 Minuten bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Acetonitril, Wasser und TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Es wurden 72 mg der Zielverbindung (67% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode D): Rt = 1.30 min
MS (ESpos): m/z = 639 (M-TFA+H)+
Beispiel 74A eni-Benzyl- { 1 - [( { 8- [(2,6-difluorbenzyl)oxy] -2-methoxy-6-methylimidazo[ 1 ,2-a]pyridin-3- yl}carbonyl)amino]-2-methylbutan-2-yl}carbamat Trifluoracetat (Enantiomer B)
60 mg (0.064 mmol, Reinheit 37%) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methoxy-6-methylimidazo[l,2- a]pyridin-3-carbonsäure aus Beispiel 72A wurden mit 29 mg (0.076 mmol) HATU und 33 μΐ (0.191 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin in 0.40 ml DMF vorgelegt und 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 38 mg (0.159 mmol) eni-Benzyl-(l-amino-2- methylbutan-2-yl)carbamat (Enantiomer B) [beschrieben in WO2014/068099, Beispiel Nr. 275A] zur Reaktionslösung gegeben und für 30 Minuten bei 60 °C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Es wurden 34 mg der Zielverbindung (78% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode D): Rt = 1.33 min
MS (ESpos): m/z = 567 (M-TFA+H)+
Beispiel 75A eni-Benzyl- { 1 - [( { 8- [(2,6-difluorbenzyl)oxy] -2-methoxy-6-methylimidazo[ 1 ,2-a]pyridin-3- yl}carbonyl)amino]-5,5,5-trifluor-2-methylpentan-2-yl }carbamat Trifluoracetat (Enantiomer B)
50 mg (0.144 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methoxy-6-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3- carbonsäure aus Beispiel 72A wurden mit 71 mg (0.187 mmol) HATU und 125 μΐ (0.718 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin in 0.48 ml DMF vorgelegt und 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 60 mg (0.187 mmol, Reinheit 95%) eni-Benzyl-(l-amino-5,5,5-trifluor-2- methylpentan-2-yl)carbamat (Enantiomer B) aus Beispiel 37A zur Reaktionslösung gegeben und für 45 Minuten bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Acetonitril, Wasser und TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Es wurden 50 mg der Zielverbindung (46% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode D): Rt = 1.31 min
MS (ESpos): m/z = 635 (M-TFA+H)
Ausführungsbeispiele :
Beispiel 1 rac-N-(2-Amino-2-memylbutyl)-8-[(2^
a]pyridin-3-carbonsäureamid
1 ml Trifluoressigsäure wurde zu einer Lösung von 90 mg (0.15 mmol) rac- { l-[({ 8-[(2,6- Difluorbenzyl)oxy]-2-methyl-6-(pyridin-3-yl)imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}carbonyl)amino]-2- methylbutan-2-yl}carbamidsäure-ieri.-butylester (Beispiel 6A) in 4 ml Dichlormethan gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an SCX-2-Kieselgel (mobile Phase: Methanol dann 20% (2M Ammoniak in Methanol) in Dichlormethan) auf gereinigt. Hierdurch erhielt man 51 mg des Zielprodukts (69% d. Th.).
LC-MS (Methode B): Rt = 2.47 min; m/z = 480.2 (M+H)+
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.82 (t, 3H), 0.94 (s, 3H), 1.26 - 1.37 (m, 2H), 1.48 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 3.12 (d, IH), 3.19 (d, IH), 5.41 (s, 2H), 7.21 (t, 2H), 7.37 (d, IH), 7.49 (ddd, IH), 7.55 (ddd, IH), 7.70(s, IH), 8.10 (ddd, IH), 8.58 (dd, IH), 8.90 - 8.93 (m, 2H). Beispiel 2 rac-N-(2-Amino-2-methylbutyl)-6-cyclopropyl-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2- a]pyridin-3-carbonsäureamid Hydrochlorid
1 ml Trifluoressigsäure wurde zu einer Lösung von 56 mg (0.10 mmol) rac- { l-[({6-Cyclopropyl-8- [(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}carbonyl)amino]-2-methylbutan-2- yl}carbamidsäure-ieri.-butylester (Beispiel 7A) in 4 ml Dichlormethan gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an SCX-2-Kieselgel (mobile Phase: Methanol dann 20% (2M Ammoniak in Methanol) in Dichlormethan) aufgereinigt. Hierdurch erhielt man die freie Bases des Zielprodukts. Diese wurde in Acetonitril (0.5 ml) und 0.1 N wässriger Salzsäure (2 ml) aufgenommen und lyophilisiert, wodurch man 20 mg (40% d. Th.) des Zielproduktes erhielt. LC-MS (Methode B): Rt = 2.71 min; m/z = 443.2 (M+H)+
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.81 - 0.85 (m, 2H), 0.90 (t, 3H), 0.98 - 1.03 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 1.58-1.68 (m, 2H), 2.05 - 2.12 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 3.36 - 3.50 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 7.17 - 7.25 (m, 3H), 7.52 - 7.60 (m, 1H), 8.08 (s, 3H), 8.52 (s, 1H), 8.87 (s, 1H).
Beispiel 3 rac-N-(2-Amino-2-methylbutyl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methyl-6-(lH-pyrazol-l- yl)imidazo[l,2-a]pyridine-3-carbonsäureamid Hydrochlorid
1 ml Trifluoressigsäure wurde zu einer Lösung von 15 mg (0.10 mmol) rac- { l-[({ 8-[(2,6- Difluorbenzyl)oxy] -2-methyl-6-( lH-pyrazol- 1 -yl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3-yl } carbonyl)amino] -2- methylbutan-2-yl}carbamidsäure-ieri.-butylester (Beispiel 8A) in 4 ml Dichlormethan gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an SCX-2-Kieselgel (mobile Phase: Methanol dann 20% (2M Ammoniak in Methanol) in Dichlormethan) und durch präparative LC-MS (Methode G) aufgereinigt. Hierdurch erhielt man die freie Bases des Zielproduktes. Diese wurde in Acetonitril (0.5 ml) und 0.1 N wässriger Salzsäure (2 ml) aufgenommen und lyophilisiert, wodurch man 3 mg (23% d. Th.) des Zielproduktes erhielt.
LC-MS (Methode B): Rt = 2.92 min; m/z = 469.2 (M+H)+
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.91 (t, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.58 - 1.70 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 3.39 - 3.60 (m, 2H), 5.47 (s, 2H), 6.60 (t, 1H), 7.23 (t, 2H), 7.58 (ddd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.97 (s, 3H), 8.39 (s, 1H), 8.61 (d, 1H). Beispiel 4 rac-N-(2-Amino-2-methylbutyl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-6-(methoxymethyl)-2- methylimidazo[ 1 ,2-a]pyridin-3-carbonsäureamid Hydrochlorid
1 ml Trifluoressigsäure wurde zu einer Lösung von 60 mg (0.11 mmol) rac- { l-[({ 8-[(2,6- Difluorbenzyl)oxy] -6-(methoxymethyl)-2-methylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3-yl } carbonyl)amino] -2- methylbutan-2-yl}carbamidsäure-ieri.-butylester (Beispiel 9A) in 4 ml Dichlormethan gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an SCX-2-Kieselgel (mobile Phase: Methanol dann 20% (2M Ammonia in Methanol) in Dichlormethan) und durch präparative LC-MS (Methode G) aufgereinigt. Der Rückstand wurde in Acetonitril (0.5 ml) und 0.1N wässriger Salzsäure (2 ml) aufgenommen und lyophilisiert, wodurch man 28 mg an Zielprodukt (53% d. Th.) erhielt. LC-MS (Methode B): Rt = 2.50 min; m/z = 447.2 (M+H)+
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.91 (t, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.63 (dd, 2H), 2.60 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.42 - 3.55 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 7.21 (t, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.56 (ddd, 1H), 8.08 (s, 3H), 8.59 (s, 1H), 8.65 (s, 1H).
Beispiel 5 rac-N-(2-Amino-2-methylbutyl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-6-(difluormethoxy)-2- methylimidazo[ 1 ,2-a]pyridin-3-carbonsäureamid
1 ml Trifluoressigsäure wurde zu einer Lösung von 13 mg (0.02 mmol) rac- { l-[({ 8-[(2,6- Difluorbenzyl)oxy]-6-(difluormethoxy)-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}carbonyl)amino]-2- methylbutan-2-yl}carbamidsäure-ieri.-butylester (Beispiel 12A) in 4 ml Dichlormethan gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an SCX-2-Kieselgel (mobile Phase: Methanol dann 20% (2M Ammonia in Methanol) in Dichlormethan) und durch präparative LC-MS (Methode G) aufgereinigt. Hierdurch erhielt man 7 mg der Titelverbindung (65% d. Th.).
LC-MS (Methode B): Rt = 3.05 min; m/z = 469 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.82 (t, 3H), 0.92 (s, 3H), 1.24 - 1.40 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 3.16 (dd, 2H), 5.29 (s, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.20 (t, 2H), 7.51 - 7.69 (m, 2H), 8.66 (d, 1H).
Beispiel 6 rac-N-(2-Amino-2-methylbutyl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methyl-6-(l-methyl-lH-pyrazol-4- yl)imidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäureamid
1 ml Trifluoressigsäure wurde zu einer Lösung von 57 mg (0,10 mmol) rac- { l-[({ 8-[(2,6- Difluorbenzyl)oxy] -2-methyl-6-( 1 -methyl- 1 H-pyrazol-4-yl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3- yl}carbonyl)amino]-2-methylbutan-2-yl}carbamidsäure-ieri.-butylester (Beispiel 41A) in 4 ml Dichlormethan gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an SCX-2-Kieselgel (mobile Phase: Methanol dann 20% (2M Ammonia in Methanol) in Dichlormethan) auf gereinigt. Hierdurch erhielt man 20 mg des Zielprodukts (40% d. Th.).
LC-MS (Methode B): Rt = 2.51 min; m/z = 483 (M+H)+ XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.83 (t, 3H), 0.95 (s, 3H), 1.29 - 1.37 (m, 2H), 1.63- 1.64 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 3.11 - 3.21 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 5.35 (s, 2H), 7.17 - 7.22 (m, 3H), 7.55 (ddd, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.80 (d, 1H).
Beispiel 7 rac-N-(2-Amino-2-methylbutyl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methyl-6-(l,3-oxazol-5- yl)imidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäureamid
1 ml Trifluoressigsäure wurde zu einer Lösung von 43 mg (0.08 mmol) rac- { l-[({ 8-[(2,6- Difluorbenzyl)oxy]-2-methyl-6-(l,3-oxazol-5-yl)imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}carbonyl)amino]-2- methylbutan-2-yl}carbamidsäure-ieri.-butylester (Beispiel 13A) in 4 ml Dichlormethan gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an SCX-2-Kieselgel (mobile Phase: Methanol dann 20% (2M Ammoniak in Methanol) in Dichlormethan) und durch präparative LC-MS (Methode G) auf gereinigt. Hierdurch erhielt man 11 mg des Zielprodukts (31% d. Th.).
LC-MS (Methode B): Rt = 2.73 min; m/z = 470 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.83 (t, 3H), 0.94 (s, 3H), 1.28 - 1.40 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 3.18 (dd, 2H), 5.37 (s, 2H), 7.21 (dd, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.51 - 7.61 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 9.00 (d, 1H).
Beispiel 8 rac-N-(2-Amino-2-methylbutyl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-(methoxymethyl)-6- methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäureamid Hydrochlorid
Eine Lösung von 258 mg (0.47 mmol) rac-{ l-[({ 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-(methoxymethyl)-6- methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}carbonyl)amino]-2-methylbutan-2-yl}carbamidsäure-ieri.- butylester (Beispiel 16A) in 2 ml Trifluoressigsäure und 8 ml Dichlormethan wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an SCX-2-Kieselgel (mobile Phase: Methanol dann 20% (2M Ammonia in Methanol) in Dichlormethan) und durch präparative LC-MS (Methode G) aufgereinigt und in das entsprechende Hydrochlorid umgewandelt. Hierdurch erhielt man 150 mg des Zielprodukts (70% d. Th.). LC-MS (Methode B): Rt = 2.43 min; m/z = 447 (M+H)
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.82 (t, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.55 (tdd, 2H), 2.37 (s, 3H), 3.19 - 3.28 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 5.35 (s, 2H), 7.22 (t, 2H), 7.58 (ddd, 1H), 8.06 (s, 4H), 8.53 (s, 1H).
Beispiel 9 eni-N-(2-Amino-5,5,5-trifluor-2-methylpentyl)-8-[(3-fluorpyridin-2-yl)methoxy]-2,6- dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid (Enantiomer B)
Eine Mischung von 98 mg (0.14 mmol) eni-Benzyl-{5,5,5-trifluor-l-[({ 8-[(3-fluorpyridin-2- yl)methoxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}carbonyl)amino]-2-methylpentan-2- yljcarbamat Trifluoracetat (Enantiomer B) aus Beispiel 38A und 4.4 mg 10%igem Palladium auf Aktivkohle in 3.5 ml Ethanol wurden für 45 min bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Es wurden nochmal 15 mg 10%igem Palladium auf Aktivkohle hinzugegeben und das Gemisch wurde für 1 h bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Anschließend wurde über einen Millipore-Filter abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und das Filtrat eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (RP-C18, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1 % TFA). Die Produktfraktionen wurden in Dichlormethan aufgenommen und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die vereinten wässrigen Phasen wurden zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 18 mg der Titelverbindung (28% d. Th.) erhalten. LC-MS (Methode D): Rt = 0.58 min
MS (ESpos): m/z = 468 (M+H)+
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.03 (s, 3H), 1.49 - 1.59 (m, 2H), 1.78 (br. s, 2H), 2.26 - 2.48 (m, 5H), 2.50 (s, 3H; überlagert vom Lösungsmittelpeak), 3.18 - 3.32 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.57 - 7.61 (m, 1H), 7.74 - 7.88 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.50 (d, 1H). Beispiel 10 en^N-(2-Amino-5,5,5-trifluor-2-methylpentyl)-6-chlor-8-[(3-fluorpyridin-2-yl)m
methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid (Enantiomer B)
Eine Mischung von 103 mg (0.14 mmol) eni-Benzyl-{ l-[({6-chlor-8-[(3-fluorpyridin-2- yl)methoxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}carbonyl)amino]-5,5,5-trifluor-2-methylpentan- 2-yl }carbamat Trifluoracetat (Enantiomer B) aus Beispiel 39A und 4.4 mg 10%igem Palladium auf Aktivkohle in 3.5 ml Ethanol wurden für 45 min bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Anschließend wurde über einen Millipore-Filter abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und das Filtrat eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (RP-C18, Lauf mittel: AcetonitrilA asser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die Produktfraktionen wurden in Dichlormethan und wenig Methanol aufgenommen und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die vereinten wässrigen Phasen wurden zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es wurden 16 mg der Titelverbindung (23% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode D): Rt = 0.65 min MS (ESpos): m/z = 488 (M+H)+
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.02 (s, 3H), 1.48 - 1.57 (m, 2H), 1.63 (br. s, 2H), 2.27 - 2.47 (m, 2H), 2.50 (s, 3H; überlagert vom Lösungsmittelpeak), 3.18 - 3.31 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.57 - 7.62 (m, 1H), 7.83 - 7.92 (m, 2H), 8.51 (d, 1H), 8.69 (s, 1H). Beispiel 11 en^N-(2-Amino-5,5,5-trifluor-2-methylpentyl)-8-[(3-fluorpyridin-2-yl)methoxy]
methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid (Enantiomer B)
Eine Mischung von 103 mg (0.14 mmol) eni-Benzyl-{ l-[({6-chlor-8-[(3-fluorpyridin-2- yl)methoxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}carbonyl)amino]-5,5,5-trifluor-2-methylpentan- 2-yl }carbamat Trifluoracetat (Enantiomer B) aus Beispiel 39A und 4.4 mg 10%igem Palladium auf Aktivkohle in 3.5 ml Ethanol wurden für 45 min bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Anschließend wurde über einen Millipore-Filter abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und das Filtrat eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (RP-C18, Lauf mittel: AcetonitrilA asser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die Produktfraktionen wurden in Dichlormethan und wenig Methanol aufgenommen und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die vereinten wässrigen Phasen wurden zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es wurden 11 mg der Titelverbindung (17% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode D): Rt = 0.50 min MS (ESpos): m/z = 454 (M+H)+
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.02 (s, 3H), 1.48 - 1.57 (m, 2H), 1.63 (br. s, 2H), 2.26 - 2.47 (m, 2H), 2.56 (s, 3H; z.T. überlagert vom Lösungsmittelpeak), 3.19 - 3.31 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 6.90 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.56 - 7.62 (m, 1H), 7.77 - 7.87 (m, 2H), 8.48 (d, 1H), 8.58 (d, 1H). Beispiel 12
N- (3 - Amino-2,2-difluorpropyl) - 8 - [(2,6-difluorbenzyl)oxy ] -2,6-dimethylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3- carboxamid
163 mg (0.24 mmol; Reinheit 93%) tert-Butyl-{3-[({ 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6- dimethylimidazo[ 1 ,2-a]pyridin-3-yl }carbonyl)amino] -2,2-difluorpropyl Jcarbamat Trifluoracetat aus Beispiel 40A wurden in 1.0 ml Diethylether gelöst und mit 1.2 ml 2 N Chlorwasserstoff- Lösung in Diethylether versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, in AcetonitrilA asser gelöst, mit TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die eingeengten Produktfraktionen wurden in Dichlormethan gelöst und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-lösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 96 mg der Zielverbindung (94% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode L): Rt = 1.49 min MS (ESpos): m/z = 425 (M+H)+
Ή-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.78 (br. s, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.50 (s, 3H; überlagert vom Lösungsmittelpeak), 2.91 (t, 2H), 3.79 - 3.86 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.20 - 7.25 (m, 2H), 7.56 - 7.62 (m, 1H), 8.19 (t, 1H), 8.40 (s, 1H). Beispiel 13
<2^N-[2-Amino-2-methyl-4-(trimethyl^^^
dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid (Enantiomer A)
151 mg (0.20 mmol, Reinheit 97%) e«i-Benzyl-{ l-[({ 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6- dimethylimidazo[ 1 ,2-a]pyridin-3-yl }carbonyl)amino] -2-methyl-4-(trimefhylsilyl)butan-2- yljcarbamat Trifluoracetat (Enantiomer A) aus Beispiel 48A wurden in 5.2 ml Ethanol gelöst und unter Argon mit 77 μΐ (0.99 mmol) TFA und 6.3 mg (0.006 mmol) 10%igem Palladium auf Aktivkohle versetzt und 2 Stunden bei Normaldruck hydriert. Die Reaktionslösung wurde mittels Milliporfilter filtriert, mit Ethanol gewaschen und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril, Wasser und TFA aufgenommen und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Anschließend wurde der Rückstand in Dichlormethan und wenig Methanol aufgenommen und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 83 mg der Zielverbindung (84% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode D): Rt = 0.78 min
MS (ESpos): m/z = 489 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = -0.04 (s, 9H), 0.45 - 0.56 (m, 2H), 0.97 (s, 3H), 1.26 - 1.34 (m, 2H), 1.42 (br. s, 2H), 2.30 (s, 3H), 3.15 - 3.30 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.18 - 7.28 (m, 2H), 7.54 - 7.64 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), [weiteres Signal unter Lösungsmittelsignal verborgen]. Beispiel 14
<2^N-[2-Amino-2-methyl-4-(trimethyl^^^
dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid (Enantiomer B)
168 mg (0.23 mmol, Reinheit 99%) e«i-Benzyl-{ l-[({ 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6- dimethylimidazo[ 1 ,2-a]pyridin-3-yl }carbonyl)amino] -2-methyl-4-(trimefhylsilyl)butan-2- yljcarbamat Trifluoracetat (Enantiomer B) aus Beispiel 49A wurden in 5.9 ml Ethanol gelöst und unter Argon mit 87 μΐ (1.13 mmol) TFA und 7.2 mg (0.007 mmol) 10%igem Palladium auf Aktivkohle versetzt und 2 Stunden bei Normaldruck hydriert. Die Reaktionslösung wurde mittels Milliporfilter filtriert, mit Ethanol gewaschen und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril, Wasser und TFA aufgenommen und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Anschließend wurde der Rückstand in Dichlormethan und wenig Methanol aufgenommen und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden zweimal mit Dichlormethan reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 88 mg der Zielverbindung (78% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode D): Rt = 0.75 min MS (ESpos): m/z = 489 (M+H) Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = -0.04 (s, 9H), 0.45 - 0.58 (m, 2H), 0.98 (s, 3H), 1.25 - 1.39 (m, 2H), 1.90 (br. s, 2H), 2.30 (s, 3H), 3.17 - 3.30 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.19 - 7.27 (m, 2H), 7.54 - 7.64 (m, 2H), 8.47 (m, 1H), [weiteres Signal unter Lösungsmittelsignal verborgen].
Beispiel 15 ent-N- [2- Amino-2-methyl-5-(trimethylsilyl)pentyl] - 8- [(2,6-difluorbenzyl)oxy] -2,6- dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid (Enantiomer A)
149 mg (0.20 mmol) eni-Benzyl-{ l-[({ 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2- a]pyridin-3-yl}carbonyl)amino]-2-methyl-5-(trimethylsilyl)pentan-2-yl}carbamat Trifluoracetat (Enantiomer A) aus Beispiel 56A wurden in 6.7 ml Ethanol gelöst, unter Argon mit 76 μΐ (0.98 mmol) TFA und 2 mg (0.002 mmol) 10%igem Palladium auf Aktivkohle versetzt und 2 Stunden bei Normaldruck hydriert. Die Reaktionslösung wurde mittels Milliporfilter filtriert, mit Ethanol gewaschen und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril, Wasser und TFA aufgenommen und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1 % TFA). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Anschließend wurde der Rückstand in Dichlormethan und wenig Methanol aufgenommen und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden zweimal mit Dichlormethan reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 69 mg der Zielverbindung (69% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode O): Rt = 1.41 min
MS (ESpos): m/z = 503 (M+H)+ Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = -0.03 (s, 9H), 0.41 - 0.48 (m, 2H), 0.99 (s, 3H), 1.29 - 1.42 (m, 4H), 1.53 (br. s, 2H), 2.30 (s, 3H), 3.16 - 3.24 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.19 - 7.27 (m, 2H), 7.53 - 7.63 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), [weiteres Signal unter Lösungsmittelsignal verborgen].
Beispiel 16 ent-N- [2- Amino-2-methyl-5-(trimethylsilyl)pentyl] - 8- [(2,6-difluorbenzyl)oxy] -2,6- dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid (Enantiomer B)
189 mg (0.25 mmol) eni-Benzyl-{ l-[({ 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2- a]pyridin-3-yl}carbonyl)amino]-2-methyl-5-(trimethylsilyl)pentan-2-yl}carbamat Trifluoracetat (Enantiomer B) aus Beispiel 57A wurden in 8.5 ml Ethanol gelöst und unter Argon mit 96 μΐ (1.25 mmol) TFA und 2.7 mg (0.002 mmol) 10%igem Palladium auf Aktivkohle versetzt und 2 Stunden bei Normaldruck hydriert. Die Reaktionslösung wurde mittels Milliporfilter filtriert, mit Ethanol gewaschen und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril, Wasser und TFA aufgenommen und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1 % TFA). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Anschließend wurde der Rückstand in Dichlormethan und wenig Methanol aufgenommen und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden zweimal mit Dichlormethan reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 93 mg der Zielverbindung (74% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode D): Rt = 0.84 min
MS (ESpos): m/z = 503 (M+H)+ XH-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = -0.03 (s, 9H), 0.41 - 0.48 (m, 2H), 0.99 (s, 3H), 1.29 - 1.42 (m, 4H), 1.48 (br. s, 2H), 2.31 (s, 3H), 3.16 - 3.23 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.19 - 7.27 (m, 2H), 7.54 - 7.63 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), [weiteres Signal unter Lösungsmittelsignal verborgen].
Beispiel 17 eni-N-(2-Amino-5,5,5-trifluor-2-methylpentyl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-(3,3- difluorcyclobutyl)-6-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid (Enantiomer B)
48 mg (0.059 mmol) e«i-Benzyl-{ l-[({ 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-(3,3-difluorcyclobutyl)-6- methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}carbonyl)amino]-5,5,5-trifluor-2-methylpentan-2-yl}carbamat Trifluoracetat (Enantiomer B) aus Beispiel 64A wurden in 7 ml Ethanol gelöst, unter Argon mit 14 μΐ (0.178 mmol) TFA und 2 mg (0.002 mmol) 10%igem Palladium auf Aktivkohle versetzt und 2 Stunden bei Normaldruck hydriert. Die Reaktionslösung wurde über Celite filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden zweimal mit Dichlormethan reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und lyophilisiert. Es wurden 29 mg der Ziel Verbindung (87% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode D): Rt = 0.83 min
MS (ESpos): m/z = 561 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.06 (s, 3H), 1.53 - 1.62 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.32 - 2.46 (m, 2H), 2.87 - 3.01 (m, 5H), 3.76 - 3.87 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.20 - 7.28 (m, 2H), 7.54 - 7.64 (m, 1H), 7.99 (t, 1H), 8.30 (s, 1H), [weiteres Signal unter Lösungsmittelsignal verborgen]. Beispiel 18 en^N-(2-Amino-5,5,5-trifluor-2-methylpentyl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-isopropyl- methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid (Enantiomer B)
37 mg (0.048 mmol) e«i-Benzyl-{ l-[({ 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-isopropyl-6- methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}carbonyl)amino]-5,5,5-trifluor-2-methylperitan-2-yl}carbamat Trifluoracetat (Enantiomer B) aus Beispiel 67A wurden in 5 ml Ethanol gelöst und unter Argon mit 13 μΐ (0.172 mmol) TFA und 2 mg (0.002 mmol) 10%igem Palladium auf Aktivkohle versetzt und 2 Stunden bei Normaldruck hydriert. Die Reaktionslösung wurde über Celite filtriert und das Filtrat einrotiert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden zweimal mit Dichlormethan reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und lyophilisiert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und über Nacht mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gerührt. Anschließend wurde die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und lyophilisiert. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Säule: XBridge C18 5μιη 75 x 30 mm, Laufmittel: Wasser, Actonitril, Acetonitril/Wasser 80/20 + 1% Ammoniak- Lösung). Es wurden 8 mg (33% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode K): Rt = 2.63 min MS (ESpos) : m/z = 513 (M+H)
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.03 (s, 3H), 1.20 - 1.27 (m, 6H), 1.48 - 1.57 (m, 2H), 1.68 (s br., 2H), 2.29 (s, 3H), 2.32 - 2.47 (m, 2H), 3.18 - 3.29 (m, 2H), 3.39 - 3.48 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.20 - 7.28 (m, 2H), 7.54 - 7.64 (m, 1H), 7.92 (t, 1H), 8.22 (s, 1H). Beispiel 19 en^N-(2-Amino-5,5,5-trifluor-2-methylperityl)-2-chlor-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-6- methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid (Enantiomer B)
67 mg (0.089 mmol) e«i-Benzyl-{ l-[({2-chlor-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-6-methylimidazo[l,2- a]pyridin-3-yl}carbonyl)amino]-5,5,5-trifluor-2-methylpentan-2-yl}carbamat Trifluoracetat
(Enantiomer B) aus Beispiel 73A wurden in 5 ml TFA gelöst und 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient unter Zusatz von 0.1 % TFA). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden zweimal mit Dichlormethan reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 39 mg (86% d. Th.) der Zielverbindung erhalten. LC-MS (Methode D): Rt = 0.76 min
MS (ESpos): m/z = 505 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.03 (s, 3H), 1.51 - 1.60 (m, 2H), 1.82 (br. s, 2H), 2.23 - 2.47 (m, 5H), 3.18 - 3.29 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.19 - 7.28 (m, 2H), 7.54 - 7.64 (m, 1H), 7.95 (t, 1H), 8.60 (s, 1H). Beispiel 20 rac-N-(2-Amino-2-methylbutyl)-2-chlor-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-6-methylimidazo[l,2- a]pyridin-3-carboxamid
40 mg (0.11 mmol) 2-Chlor-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-6-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3- carbonsäure aus Beispiel 71A wurden mit 47 mg (0.13 mmol) HATU und 59 μΐ (0.34 mmol) N,N- Diisopropylethylamin in 0.4 ml DMF vorgelegt und 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 13 mg (0.13 mmol) rac-2-Methylbutan-l,2-diamin zur Reaktionslösung gegeben und 4.5 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit Acetonitril und Wasser verdünnt, mit TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Lauf mittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden zweimal mit Dichlormethan reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 31 mg der Ziel Verbindung (61% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode O): Rt = 1.27 min MS (ESpos): m/z = 437 (M+H)+
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 0.86 (t, 3H), 0.98 (s, 3H), 1.31 - 1.42 (m, 2H), 1.49 (br. s, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.15 - 3.27 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.19 - 7.28 (m, 2H), 7.55 - 7.64 (m, 1H), 7.80 (br. s, 1H), 8.72 (s, 1H). Beispiel 21 en^N-(2-Amino-2-methylbutyl)-2-chlor-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-6-methylimidazo[l,2- a]pyridin-3-carboxamid (Enantiomer A)
25 mg rac-N-(2-Amino-2-methylbutyl)-2-chlor-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-6-methylimidazo[l,2- a]pyridin-3-carboxamid aus Beispiel 20 wurden durch präparative Trennung an der chiralen Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak IF, 5 μιη, 250 x 20 mm, Eluent: 35% Isohexan, 65% Ethanol + 0.2% Diethylamin, Fluss: 15 ml/min, Temperatur: 40°C, Detektion: 220 nm] . Es wurde auf Trockeneis aufgefangen und am Rotationsverdampfer eingedampft. Enantiomer A: 9 mg (>99% ee)
Rt = 6.10 min [Daicel Chiralpak AZ-H, 250 x 4.6 mm, 5 μιη, Eluent: 30% Isohexan, 70% Ethanol + 0.2% Diethylamin, Fluss: 1 ml/min, Temperatur: 40°C, Detektion: 220 nm].
Beispiel 22 en^N-(2-Amino-2-methylbutyl)-2-chlor-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-6-methylimidazo[l,2- a]pyridin-3-carboxamid (Enantiomer B)
25 mg rac-N-(2-Amino-2-methylbutyl)-2-chlor-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-6-methylimidazo[l,2- a]pyridin-3-carboxamid aus Beispiel 20 wurden durch präparative Trennung an der chiralen Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak IF, 5 μιη, 250 x 20 mm, Eluent: 35% Isohexan, 65% Ethanol + 0.2% Diethylamin, Fluss: 15 ml/min, Temperatur: 40°C, Detektion: 220 nm] . Es wurde auf Trockeneis aufgefangen und am Rotationsverdampfer eingedampft.
Enantiomer B: 11 mg (94% ee)
Rt = 7.33 min [Daicel Chiralpak AZ-H, 250 x 4.6 mm, 5 μιη, Eluent: 30% Isohexan, 70% Ethanol + 0.2% Diethylamin, Fluss: 1 ml/min, Temperatur: 40°C, Detektion: 220 nm] .
Beispiel 23 rac-N-(2-Amino-2-methylpentyl)-2-chlor-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-6-methylimidazo[l,2- a]pyridin-3-carboxamid
75 mg (0.21 mmol) 2-Chlor-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-6-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3- carbonsäure aus Beispiel 71 A wurden mit 89 mg (0.23 mmol) HATU und 111 μΐ (0.64 mmol) N,N- Diisopropylethylamin in 0.7 ml DMF vorgelegt und 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 27 mg (0.23 mmol) rac-2-Methylpentan- l,2-diamin zur Reaktionslösung gegeben und 4.5 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit Acetonitril und Wasser verdünnt, mit TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Lauf mittel: AcetonitrilA asser-Gradient unter Zusatz von 0.1 % TFA). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden zweimal mit Dichlormethan reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 36 mg der Zielverbindung (37% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode D): Rt = 0.76 min
MS (ESpos): m/z = 451 (M+H)+
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 0.82 - 0.90 (m, 3H), 1.00 (s, 3H), 1.26 - 1.39 (m, 4H), 1.55 (br. s, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.14 - 3.26 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.20 - 7.27 (m, 2H), 7.55 - 7.64 (m, 1H), 7.81 (br. s, 1H), 8.71 (s, 1H).
Beispiel 24 ent-N-(2- Amino-2-methylpentyl)-2-chlor- 8- [(2,6-difluorbenzyl)oxy] -6-methylimidazo [ 1 ,2- a]pyridin-3-carboxamid (Enantiomer A)
32 mg rac-N-(2-Amino-2-methylpentyl)-2-chlor-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-6-methylimidazo[l,2- a]pyridin-3-carboxamid aus Beispiel 23 wurden durch präparative Trennung an der chiralen Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak IF, 5 μιη, 250 x 20 mm, Eluent: 50% Isohexan, 50% Ethanol + 0.2% Diethylamin, Fluss: 15 ml/min, Temperatur: 40°C, Detektion: 220 nm] . Es wurde auf Trockeneis aufgefangen und am Rotationsverdampfer eingedampft.
Enantiomer A: 15 mg (>99% ee)
Rt = 6.77 min [Daicel Chiralpak AZ-H, 250 x 4.6 mm, 5 μιη, Eluent: 50% Isohexan, 50% Ethanol + 0.2% Diethylamin, Fluss: 1 ml/min, Temperatur: 40°C, Detektion: 220 nm] . Beispiel 25 ent-N-(2- Amino-2-methylpentyl)-2-chlor- 8- [(2,6-difluorbenzyl)oxy] -6-methylimidazo [ 1 ,2- a]pyridin-3-carboxamid (Enantiomer B)
32 mg rac-N-(2-Amino-2-methylpentyl)-2-chlor-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-6-methylimidazo[l,2- a]pyridin-3-carboxamid aus Beispiel 23 wurden durch präparative Trennung an der chiralen Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak IF, 5 μιη, 250 x 20 mm, Eluent: 50% Isohexan, 50% Ethanol + 0.2% Diethylamin, Fluss: 15 ml/min, Temperatur: 40°C, Detektion: 220 nm] . Es wurde auf Trockeneis aufgefangen und am Rotationsverdampfer eingedampft.
Enantiomer B: 15 mg (98.8% ee)
Rt = 9.05 min [Daicel Chiralpak AZ-H, 250 x 4.6 mm, 5 μιη, Eluent: 50% Isohexan, 50% Ethanol + 0.2% Diethylamin, Fluss: 1 ml/min, Temperatur: 40°C, Detektion: 220 nm] . Beispiel 26 eni-N-(2-Amino-2-methylbutyl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methoxy-6-methylimidazo[l,2- a]pyridin-3-carboxamid (Enantiomer B)
50 mg (0.073 mmol) eni-Benzyl-{ l-[({8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methoxy-6- methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}carbonyl)amino]-2-methylbutan-2-yl}carbamat Trifluoracetat (Enantiomer B) aus Beispiel 74A wurden in 2.5 ml Ethanol gelöst und unter Argon mit 0.8 mg (0.001 mmol) 10%igem Palladium auf Aktivkohle versetzt und 3.5 Stunden bei Normaldruck hydriert. Die Reaktionslösung wurde über einen Millipore-Filter filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde in 2.5 ml Ethanol gelöst und unter Argon mit 28 μΐ (0.367 mmol) TFA und 0.8 mg (0.001 mmol) 10%igem Palladium auf Aktivkohle versetzt und 1.5 Stunden bei Normaldruck hydriert. Die Reaktionslösung wurde über einen Millipore-Filter filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mit ammoniakalischem Methanol versetzt und mittels Dickschichtchromatographie gereinigt (Laufmittel Dichlormethan/2N Ammoniak in Methanol = 20/1.5). Es wurden 24 mg (72% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode D): Rt = 0.74 min
MS (ESpos): m/z = 433 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.84 (t, 3H), 0.94 (s, 3H), 1.23 - 1.38 (m, 2H), 1.42 (br. s, 2H), 2.34 (s, 3H), 3.10 - 3.23 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 5.30 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.21 - 7.30 (m, 3H), 7.54 . 7.64 (m, 1H), 9.02 (s, 1H).
Beispiel 27 eni-N-(2-Amino-5,5,5-trifluor-2-methylpentyl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methoxy-6- methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid (Enantiomer B)
49 mg (0.065 mmol) eni-Benzyl-{ l-[({8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methoxy-6- methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}carbonyl)amino]-5,5,5-trifluor-2-methylpentan-2-yl}carbamat Trifluoracetat (Enantiomer B) aus Beispiel 75A wurden in 7 ml Ethanol gelöst und unter Argon mit 25 μΐ (0.327 mmol) TFA und 2.1 mg (0.002 mmol) 10%igem Palladium auf Aktivkohle versetzt und 1 Stunde bei Normaldruck hydriert. Die Reaktionslösung wurde über einen Millipore-Filter filtriert, mit Ethanol nachgewaschen und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mit Acetonitril, Wasser und TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1 % TFA). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden zweimal mit Dichlormethan reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 31 mg der Ziel Verbindung (91 % d. Th.) erhalten. LC-MS (Methode D): Rt = 0.82 min
MS (ESpos): m/z = 501 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.99 (s, 3H), 1.51 (t, 2H), 1.92 (br. s, 2H), 2.24 - 2.44 (m, 5H), 3.14 - 3.29 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.19 - 7.30 (m, 3H), 7.54 - 7.64 (m, 1H), 8.98 (s, 1H). Beispiel 28 eni-2-Chlor-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-N-(6,6,7,7,7-pentafluor-2-hydroxy-2- methy lheptan-3 -yl)imidazo [ 1 ,2- a] pyridin-3 -carboxamid (Enantiomer A)
40 mg (0.113 mmol) 2-Chlor-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-6-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3- carbonsäure aus Beispiel 71A wurden mit 47 mg (0.125 mmol) HATU und 99 μΐ (0.567 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin in 0.4 ml DMF vorgelegt und 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 34 mg (0.125 mmol) eni-3-Amino-6,6,7,7,7-pentafluor-2-methylheptan-2-ol Hydrochlorid (Enantiomer A) [beschrieben in WO2014/068104, Beispiel Nr. 138 A] zur Reaktionslösung gegeben und für 4.5 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Acetonitril, Wasser und TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die Produktfraktion wurde eingeengt und der Rückstand in Dichlormethan gelöst und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden zweimal mit Dichlormethan reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und lyophilisiert. Es wurden 47 mg der Zielverbindung (72% d. Th.) erhalten. LC-MS (Methode O): Rt = 2.30 min MS (ESpos): m/z = 570 (M+H)+
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 1.14 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.67 - 1.77 (m, 1H), 2.00 - 2.10 (m, 1H), 2.12 - 2.31 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.97 - 4.04 (m, 1H), 4.75 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.20 - 7.27 (m, 2H), 7.55 - 7.63 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 8.55 (s, 1H). Beispiel 29
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-[(2R)-l-hydroxyhexan-2-yl]-2-methoxy-6-methylimidazo[l,2- a]pyridin-3-carboxamid
50 mg (0.144 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methoxy-6-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3- carbonsäure aus Beispiel 72A wurden mit 71 mg (0.187 mmol) HATU und 125 μΐ (0.718 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin in 0.50 ml DMF vorgelegt und 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 22 mg (0.187 mmol) (2R)-2-Aminohexan-l-ol zur Reaktionslösung gegeben und für 2 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Acetonitril, Wasser und TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die Produktfraktion wurde eingeengt und der Rückstand in Dichlormethan gelöst und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden zweimal mit Dichlormethan reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und lyophilisiert. Es wurden 22 mg der Zielverbindung (33% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode D): Rt = 1.14 min
MS (ESpos): m/z = 448 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.86 (t, 3H), 1.22 - 1.35 (m, 4H), 1.40 - 1.52 (m, 1H), 1.54 - 1.65 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 3.38 - 3.53 (m, 2H), 3.90 - 4.00 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.82 (t, 1H), 5.30 (s, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.20 - 7.28 (m, 2H), 7.54 - 7.64 (m, 1H), 9.02 (s, 1H).
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Es werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
ATP Adeno sintripho sphat
Brij35 Polyoxyethylen(23)laurylether
BSA Rinderserumalbumin
DTT Dithiothreitol
TEA Triethanolamin
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
B-l. Vermessung von sGC Enzymaktivität mittels PPi Nachweis
Lösliche Guanylylcyclase (sGC) setzt unter Stimulation GTP zu cGMP und Pyrophosphat (PPi) um. PPi wird mit Hilfe des in WO 2008/061626 beschriebenen Verfahrens nachgewiesen. Das im Test entstehende Signal nimmt mit fortschreitender Umsetzung zu und dient als Maß für die sGC- Enzymaktivität. Mit Hilfe einer PPi Referenzkurve kann das Enzym in bekannter Weise charakterisiert werden, z.B. hinsichtlich Umsatzrate, Stimulierbarkeit oder Michaelis Konstante.
Durchführung des Tests
Zur Durchführung des Tests wurden 29 μΕ Enzymlösung (0-10 nM lösliche Guanylylcyclase (hergestellt nach Hönicka et al., Journal of Molecular Medicine 77(1999)14-23), in 50 mM TEA, 2 mM Magnesiumchlorid, 0.1% BSA (Fraktion V), 0.005% Brij 35, pH 7.5) in die Mikroplatte vorgelegt und 1 μΕ der Stimulatorlösung (0-10 μΜ 3-Morpholinosydnonimine, SIN-1, Merck in DMSO) hinzugegeben. Es wurde 10 min bei RT inkubiert. Anschließend wurden 20 μΐ Detektionsmix (1,2 nM Firefly Luciferase (Photinus pyralis Luziferase, Promega), 29 μΜ Dehydro-Luziferin (hergestellt nach Bitler & McElroy, Arch. Biochem. Biophys. 72 (1957) 358), 122 μΜ Luziferin (Promega), 153 μΜ ATP (Sigma) und 0,4 mM DTT ( Sigma) in 50 mM TEA, 2 mM Magnesiumchlorid, 0.1% BSA (Fraktion V), 0.005% Brij 35, pH 7,5) zugegeben. Die Enzymreaktion wurde durch Zugabe von 20 μΐ Substratlösung (1.25 mM Guanosin-5 '-triphosphat (Sigma) in 50 mM TEA, 2 mM Magnesiumchlorid, 0.1% BSA (Fraktion V), 0.005% Brij 35, pH 7.5) gestartet und kontinuierlich luminometrisch vermessen. B-2. Wirkung an rekombinanter Guanylatcvclase- Reporterzelllinie
Die zelluläre Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird an einer rekombinanten Guanylatcyclase-Reporterzelllinie, wie in F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005) beschrieben, bestimmt. Repräsentative MEC -Werte (MEC = minimal effektive Konzentration) für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle wiedergegeben (zum Teil als Mittelwerte aus Einzelbestimmungen) :
Tabelle A:
B-3. Gefäßrelaxierende Wirkung in vitro
Kaninchen werden durch Nackenschlag betäubt und entblutet. Die Aorta wird entnommen, von anhaftendem Gewebe befreit, in 1.5 mm breite Ringe geteilt und einzeln unter einer Vorspannung in 5 ml-Organbäder mit 37°C warmer, Carbogen-begaster Krebs-Henseleit-Lösung folgender Zusammensetzung gebracht (jeweils mM): Natriumchlorid: 119; Kaliumchlorid: 4.8; Calciumchlorid- Dihydrat: 1; Magnesiumsulfat-Heptahydrat: 1.4; Kaliumdihydrogenphosphat: 1.2; Natriumhydrogencarbonat: 25; Glucose: 10. Die Kontraktionskraft wird mit Statham UC2-Zellen erfasst, verstärkt und über A/D- Wandler (DAS- 1802 HC, Keithley Instruments München) digitalisiert sowie parallel auf Linienschreiber registriert. Zur Erzeugung einer Kontraktion wird Phenylephrin dem Bad kumulativ in ansteigender Konzentration zugesetzt. Nach mehreren Kontrollzyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiteren Durchgang in jeweils steigender Dosierung zugesetzt und die Höhe der Kontraktion mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen. Daraus wird die Konzentration errechnet, die erforderlich ist, um die Höhe des Kontrollwertes um 50% zu reduzieren (ICso-Wert). Das Standardapplikationsvolumen beträgt 5 μΐ, der DMSO- Anteil in der Badlösung entspricht 0.1%.
B-4. Blutdruckmessung an narkotisierten Ratten
Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 300 - 350 g werden mit Thiopental (100 mg kg i.p.) anästhesiert. Nach der Tracheotomie wird in die Femoralarterie ein Katheter zur Blutdruckmessung eingeführt. Die zu prüfenden Substanzen werden als Lösungen entweder oral mittels Schlundsonde oder über die Femoralvene intravenös verabreicht (Stasch et al. Br. J. Pharmacol. 2002; 135: 344-355).
B-5. Radiotelemetrische Blutdruckmessung an wachen, spontan hypertensiven Ratten Für die im Folgenden beschriebene Blutdruckmessung an wachen Ratten wird ein im Handel erhältliches Telemetriesystem der Firma DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USA eingesetzt.
Das System besteht aus 3 Hauptkomponenten:
Implantierbare Sender (Physiotel® Telemetrietransmitter) Empfänger (Physiotel® Receiver), die über einen Multiplexer (DSI Data Exchange Matrix ) mit einem
Datenakquisitionscomputer verbunden sind.
Die Telemetrieanlage ermöglicht eine kontinuierliche Erfassung von Blutdruck Herzfrequenz und Körperbewegung an wachen Tieren in ihrem gewohnten Lebensraum. Tiermaterial
Die Untersuchungen werden an ausgewachsenen weiblichen spontan hypertensiven Ratten (SHR Okamoto) mit einem Körpergewicht von >200 g durchgeführt. SHR/NCrl von Okamoto Kyoto School of Medicine, 1963 wurden aus männlichen Wistar Kyoto Ratten mit stark erhöhtem Blutdruck und weiblichen mit leicht erhöhtem Blutdruck gekreuzt und in der Fl 3 an die U.S. National Institutes of Health abgegeben. Die Versuchstiere werden nach Senderimplantation einzeln in Makroion - Käfigen Typ 3 gehalten. Sie haben freien Zugang zu Standardfutter und Wasser.
Der Tag - Nacht - Rhythmus im Versuchslabor wird per Raumbeleuchtung um 6:00 Uhr morgens und um 19:00 Uhr abends gewechselt. Senderimplantation
Die eingesetzten Telemetriesender TAH PA - C40 werden den Versuchstieren mindestens 14 Tage vor dem ersten Versuchseinsatz unter aseptischen Bedingungen chirurgisch implantiert. Die so instrumentierten Tiere sind nach Abheilen der Wunde und Einwachsen des Implantats wiederholt einsetzbar. Zur Implantation werden die nüchternen Tiere mit Pentobabital (Nembutal, Sanofi: 50mg/kg i.p. ) narkotisiert und an der Bauchseite weiträumig rasiert und desinfiziert. Nach Eröffnung des Bauchraumes entlang der Linea alba wird der flüssigkeitsgefüllte Meßkatheter des Systems oberhalb der Bifurcation nach cranial in die Aorta descendens eingesetzt und mit Gewebekleber (VetBonD TM, 3M) befestigt. Das Sendergehäuse wird intraperitoneal an der Bauchwandmuskulatur fixiert und die Wunde wird schichtweise verschlossen.
Postoperativ wird zur Infektionsprophylaxe ein Antibiotikum verabreicht (Tardomyocel COMP Bayer 1ml/kg s.c.)
Substanzen und Lösungen
Wenn nicht anders beschrieben werden die zu untersuchenden Substanzen jeweils einer Gruppe von Tieren (n = 6 ) per Schlundsonde oral verabreicht. Entsprechend einem Applikationsvolumen von 5 ml/kg Körpergewicht werden die Testsubstanzen in geeigneten Lösungsmittelgemischen gelöst oder in 0.5% iger Tylose suspendiert.
Eine Lösungsmittel- behandelte Gruppe von Tieren wird als Kontrolle eingesetzt. Versuchsablauf Die vorhandene Telemetrie - Meßeinrichtung ist für 24 Tiere konfiguriert. Jeder Versuch wird unter einer Versuchsnummer registiert (VJahr Monat Tag).
Den in der Anlage lebenden instrumentierten Ratten ist jeweils eine eigene Empfangsantenne zugeordnet (1010 Receiver, DSI ).
Die implantierten Sender sind über einen eingebauten Magnetschalter von außen aktivierbar. Sie werden bei Versuchsvorlauf auf Sendung geschaltet. Die ausgestrahlten Signale können durch ein Datenakquisitionssystem (Dataquest TM A.R.T. for WINDOWS, DSI ) online erfasst und entsprechend aufgearbeitet werden. Die Ablage der Daten erfolgt jeweils in einem hierfür eröffneten Ordner der die Versuchsnummer trägt.
Im Standardablauf werden über je 10 Sekunden Dauer gemessen Systolischer Blutdruck (SBP)
Diastolischer Blutdruck (DBP)
Arterieller Mitteldruck (MAP)
Herzfrequenz (HR)
Aktivität (ACT) Die Messwerterfassung wird rechnergesteuert in 5 Minuten Abständen wiederholt. Die als Absolutwert erhobenen Quelldaten werden im Diagramm mit dem aktuell gemessenen Barometerdruck (Ambient Pressure Reference Monitor; APR-1) korrigiert und in Einzeldaten abgelegt. Weitere technische Details sind der umfangreichen Dokumentation der Herstellerfirma (DSI) zu entnehmen. Wenn nicht anders beschrieben erfolgt die Verabreichung der Prüf Substanzen am Versuchstag um 9.00 Uhr. Im Anschluss an die Applikation werden die oben beschriebenen Parameter 24 Stunden gemessen.
Auswertung
Nach Versuchsende werden die erhobenen Einzeldaten mit der Analysis-Software (DATAQUEST TM A. R.T. TM ANALYSIS) sortiert. Als Leerwert werden hier 2 Stunden vor Applikation angenommen, so dass der selektierte Datensatz den Zeitraum von 7:00 Uhr am Versuchstag bis 9:00 Uhr am Folgetag umfasst.
Die Daten werden über eine voreinstellbare Zeit durch Mittel Wertbestimmung geglättet (15 Minuten Average) und als Textdatei auf einen Datenträger übertragen. Die so vorsortierten und komprimierten Messwerte werden in Excel- Vorlagen übertragen und tabellarisch dargestellt. Die Ablage der erhobenen Daten erfolgt pro Versuchstag in einem eigenen Ordner, der die Versuchsnummer trägt. Ergebnisse und Versuchsprotokolle werden in Papierform nach Nummern sortiert in Ordnern abgelegt.
Literatur: Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Müssig, Georg Ertl and Björn Lemmer: Experimental heart failure in rats: effects on cardio vascular circadian rhythms and on myocardial ß-adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47 (2): 203-405, 2000; Kozo Okamoto: Spontaneous hypertension in rats. Int Rev Exp Pathol 7: 227- 270, 1969; Maarten van den Buuse: Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured With Radio-Telemetry. Physiology & Behavior 55(4): 783-787, 1994.
B-6. Bestimmung pharmakokinetischer Kenngrößen nach intravenöser und oraler Gabe
Die pharmakokinetischen Parameter der erfindungsgemäßen Verbindungen werden in männlichen CD- 1 -Mäusen, männlichen Wistar-Ratten und weiblichen Beagle- Hunden bestimmt. Die intravenöse Gabe erfolgt bei Mäusen und Ratten mittels einer speziesspezifischen Plasma/DMSO- Formulierung und bei Hunden mittels einer Wasser/PEG400 Ethanol-Formulierung. Die orale Gabe der gelösten Substanz mittels Schlundsonde wird in allen Spezies basierend auf einer Wasser/PEG400/Ethanol-Formulierung durchgeführt. Den Ratten wird zur vereinfachten Blutabnahme vor der Substanzgabe ein Silikonkatheter in die rechte Vena jugularis externa gelegt. Die Operation erfolgt mindestens einen Tag vor dem Versuch unter Isofluran-Narkose und unter Gabe eines Analgetikums (Atropin/Rimadyl (3/1) 0.1 mL s.c). Die Blutabnahme (in der Regel mehr als 10 Zeitpunkte) erfolgt in einem Zeitfenster, welches terminale Zeitpunkte von mindestens 24 bis maximal 72 Stunden nach Substanzgabe beinhaltet. Das Blut wird bei der Entnahme in heparinisierte Röhrchen geleitet. So dann wird mittels Zentrifugation das Blutplasma gewonnen und gegebenenfalls bis zur weiteren Bearbeitung bei -20°C gelagert.
Den Proben der erfindungsgemäßen Verbindungen, Kalibrierproben und Qualifier wird ein interner Standard zugesetzt (dies kann auch eine chemisch nicht verwandte Substanz sein) und es folgt eine Proteinfällung mittels Acetonitril im Überschuss. Nach Zugabe einer Puffer-Lösung, die an die LC- Bedingungen angepasst ist, und folgendem Vortexen wird bei 1000 g zentrifugiert. Der Überstand wird mittels LC-MS/MS unter Verwendung von C18-reversed-phase-Säulen und variablen Eluenten-Gemischen vermessen. Die Quantifizierung der Substanzen erfolgt anhand der Peakhöhen oder -flächen aus extrahierten Ionenchromatogrammen spezifischer selected ion monitoring- Experimente.
Aus den ermittelten Plasmakonzentration-Zeit- Verläufen werden die pharmakokinetischen Kenngrößen wie AUC, Cmax, im (terminale Halbwertszeit), F (Bioverfügbarkeit), MRT (Mean Residence Time) und CL (Clearance) mittels eines validierten pharmakokinetischen Rechenprogramms berechnet.
Da die Substanzquantifizierung in Plasma durchgeführt wird, muss die Blut/Plasma- Verteilung der Substanz bestimmt werden, um die pharmakokinetischen Parameter entsprechend anpassen zu können. Dazu wird eine definierte Menge Substanz in heparinisiertem Vollblut der entsprechenden Spezies für 20 min im Taumelrollenmischer inkubiert. Nach Zentrifugation bei 1000g wird die Konzentration im Plasma gemessen (mittels LC-MS/MS; s.o.) und durch Quotientenbildung der
Cßiut/Cpiasma-Wert ermittelt. B-7. Metabolismus-Untersuchung
Zur Bestimmung des Metabolismus-Profils der erfindungsgemäßen Verbindungen werden diese mit rekombinanten humanen Cytochrom P450 (CYP) Enzymen, Lebermikrosomen oder mit primären frischen Hepatozyten verschiedener Tierspezies (z.B. Ratte, Hund) als auch humanen Ursprungs inkubiert, um Informationen über einen möglichst kompletten hepatischen Phase I- und Phase II-Metabolismus sowie über die am Metabolismus beteiligten Enzyme zu erhalten und zu vergleichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden mit einer Konzentration von etwa 0.1-10 μΜ inkubiert. Dazu wurden Stammlösungen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer Konzentration von 0.01-1 mM in Acetonitril hergestellt, und dann mit einer 1 : 100 Verdünnung in den Inkubationsansatz pipettiert. Die Lebermikrosomen und rekombinanten Enzyme wurden in 50 mM Kaliumphosphatpuffer pH 7.4 mit und ohne NADPH-generierendem System, bestehend aus 1 mM NADP+, 10 mM Glucose-6-phosphat und 1 Unit Glucose-6-phosphat Dehydrogenase, bei 37°C inkubiert. Primäre Hepatozyten wurden in Suspension in Williams E Medium ebenfalls bei 37°C inkubiert. Nach einer Inkubationszeit von 0 - 4h wurden die Inkubationsansätze mit Acetonitril abgestoppt (Endkonzentration ca. 30%) und das Protein bei ca. 15000 x g abzentrifugiert. Die so abgestoppten Proben wurden entweder direkt analysiert oder bis zur Analyse bei -20°C gelagert.
Die Analyse erfolgt mittels Hochleistungsflüssigkeits-Chromatographie mit Ultraviolett- und massenspektrometrischer Detektion (HPLC-UV-MS/MS). Dazu werden die Überstände der Inku- bationsproben mit geeigneten C18-reversed-phase-Säulen und variablen Eluenten-Gemischen aus Acetonitril und 10 mM wässriger Ammoniumformiat- Lösung oder 0.05 % Ameisensäure chromatographiert. Die UV-Chromatogramme in Verbindung mit massenspektrometrischen Daten dienen zur Identifizierung, Strukturaufklärung und quantitativen Abschätzung der Metabolite, und der quantitativen metabolischen Abnahme der erfindungsgemäßen Verbindung in den Inkubationsansätzen.
B-8. Caco-2 Permeabilitäts-Test
Die Permeabilität einer Testsubstanz wurde mit Hilfe der Caco-2 Zelllinie, einem etablierten in vitro Modell für Permeabilitätsvorhersagen an der gastrointestinalen Barriere, bestimmt (Artursson, P. and Karlsson, J. (1991). Correlation between oral drug absorption in humans and apparent drug permeability coefficients in human intestinal epithelial (Caco-2) cells. Biochem. Biophys.175 (3), 880-885). Die Caco-2 Zellen (ACC No. 169, DSMZ, Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen, Braunschweig, Deutschland) wurden in 24-Well Platen mit Einsatz ausgesät und 14 bis 16 Tage kultiviert. Für die Permeabilitätsstudien wurde die Testsubstanz in DMSO gelöst und mit Transportpuffer (Hanks Buffered Salt Solution, Gibco/Invitrogen, mit 19.9 mM Glukose und 9.8 mM HEPES) auf die finale Testkonzentration verdünnt. Um die Permeabilität von apikal nach basolateral (PappA-B) der Testsubstanz zu bestimmen, wurde die Lösung mit der Testsubstanz auf die apikale Seite des Caco-2 Zellmonolayers gegeben und Transportpuffer auf die basolaterale Seite. Um die Permeabilität von basolateral nach apikal (PappB-A) der Testsubstanz zu bestimmen, wurde die Lösung mit der Testsubstanz auf die basolaterale Seite des Caco-2 Zellmonolayers gegeben und Transportpuffer auf die apikale Seite. Zu Beginn des Experiments wurden Proben aus dem jeweiligen Donor-Kompartiment genommen, um die Massenbilanz sicher zu stellen. Nach einer Inkubation von zwei Stunden bei 37° C wurden Proben aus beiden Kompartimenten genommen. Die Proben wurden mittels LC-MS/MS analysiert und die apparenten Permeabilitätskoeffizienten (Papp) berechnet. Die Permeabilität von Lucifer Yellow wurde für jeden Zellmonolayer bestimmt, um die Integrität der Zellschicht sicher zu stellen. Die Permeabilität von Atenolol (Marker für niedrige Permeabilität) und Sulfasalazin (Marker für aktive Exkretion) wurde in jedem Testlauf als Qualitätskontrolle mitbestimmt.
B-9. hERG Kaliumstrom Assay
Der sogenannte hERG (human ether-a-go-go related gene) Kaliumstrom trägt wesentlich zur Repolarisierung des humanen kardialen Aktionspotentials bei (Scheel et al., 2011). Eine Inhibition dieses Stroms durch Pharmaka kann in seltenen Fällen potentiell letale Herzrhythmusstörungen zur Folge haben, und wird deshalb frühzeitig während der Arzneimittelentwicklung untersucht.
Der hier verwendete funktionelle hERG Assay basiert auf einer recombinanten HEK293 Zell- Linie, die das KCNH2(HERG)-Gen stabil exprimiert (Zhou et al., 1998). Diese Zellen werden mittels der "whole-cell voltage-clamp" Technik (Hamill et al., 1981) in einem automatisierten System (Patchliner™; Nanion, München, D) untersucht, welches die Membranspannung kontrolliert und den hERG Kalium-Strom bei Zimmertemperatur misst. Die PatchControlHT™ Software (Nanion) steuert Patchliner System, Datenerfassung und Datenanalyse. Die Spannungskontrolle erfolgt durch 2 EPC-10 quadro Verstärker unter Kontrolle der PatchMasterPro™ Software (beide: HEKA Elektronik, Lambrecht, D). NPC-16 Chips mit mittlerem Widerstand (~2 ΜΩ; Nanion) dienen als planares Substrat für die Voltage-Clamp Experimente.
NPC-16 Chips werden mit intra- und extrazellulärer Lösung (vgl. Himmel, 2007) sowie mit Zellsuspension befüllt. Nach Bildung eines Giga-Ohm-Seals und Herstellen des Ganzzell-Modus (einschliesslich mehrerer automatisierter Qualitätskontrollschritte) wird die Zellmembran auf das Haltepotential -80 mV geklemmt. Das nachfolgende Spannungsklemm-Protokoll ändert die Kommandospannung auf +20 mV (Dauer 1000 ms), -120 mV (Dauer 500 ms), und zurück zum Haltepotential -80 mV; dies wird alle 12 s wiederholt. Nach einer initialen Stabilisierungsphase (ca 5-6 Minuten) wird Testsubstanzlösung in aufsteigenden Konzentrationen (z.B. 0.1, 1, und 10 μιηοΙ/L) zupipettiert (Exposition ca 5-6 Minuten pro Konzentration), gefolgt von mehreren Auswaschschritten.
Die Amplitude des einwärtsgerichteten "TaiF'-Stroms, der durch eine Potentialänderung von +20 mV auf -120 mV erzeugt wird, dient zur Quantifizierung des hERG Kaliumstroms, und wird als Funktion der Zeit dargestellt (IgorPro™ Software). Die Stromamplitude am Ende verschiedener Zeitabschnitte (z.B. Stabilisierungsphase vor Testsubstanz, erste/zweite/dritte Konzentration Testsubstanz) dient zur Erstellung einer Konzentrations-Wirkungs-Kurve, aus der die halbmaximale Hemmkonzentration IC50 der Testsubstanz errechnet wird. Hamill OP, Marty A, Neher E, Sakmann B, Sigworth FJ. Improved patch-clamp techniques for high-resolution current recording from cells and cell-free membrane patches. Pfluegers Aren 1981 ; 391 :85- 100.
Himmel HM. Suitability of commonly used excipients for electrophysiological in-vitro safety pharmacology assessment of effects on hERG potassium current and on rabbit Purkinje fiber action potential. J Pharmacol Toxicol Methods 2007; 56: 145-158.
Scheel O, Himmel H, Rascher-Eggstein G, Knott T. Introduction of a modular automated voltage- clamp platform and its correlation with manual human ether-a-go-go related gene voltage-clamp data. Assay Drug Dev Technol 2011; 9:600-607.
Zhou ZF, Gong Q, Ye B, Fan Z, Makielski JC, Robertson GA, January CT. Properties of hERG Channels stably expressed in HEK293 cells studied at physiological temperature.
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B-10. In vitro Clearance Bestimmungen mit Hepatozyten:
Inkubationen mit frischen Primär-Hepatozyten wurden bei 37°C in einem Gesamtvolumen von 1.5 mL mit einem modifizierten Janus® Roboter (Perkin Elmer) unter Schütteln durchgeführt. Die Inkubationen enthielten typischerweise 1 Mio lebende Leberzellen / mL, ~ 1 μΜ Substrat und 0.05 M Kalium-Phosphatpuffer (pH = 7.4). Die finale Acetonitril Konzentration in der Inkubation betrug < 1 %.
Aliquots von 125μ1 wurden den Inkubationen nach 2, 10, 20, 30, 50, 70 and 90 min entnommen und in 96 well Filterplatten überführt (0.45μιη Low-Binding Hydrophilic PTFE; Millipore: MultiScreen Solvinert). Diese enthielten jeweils 250 μΐ Acetonitril um die Reaktion abzustoppen. Nach der Zentrifugation wurden die Filtrate mit MS/MS analysiert (üblicherweise API 3000). Die in vitro Clearances wurden aus den Halbwertszeiten des Substanzabbaus berechnet wobei folgende Gleichungen benutzt wurden:
CL'intnnsic [mL/(min kg)] = (0.693/in vitro tw [min]) x (Lebergewicht [g Leber/kg Körpergewicht]) x (Zellzahl [1.1· 10Λ8] /Lebergewicht [g])/(Zellzahl [1 · 10Λ6]/ Inkubationsvolumen [mL]) Die CLbiood wurde ohne Berücksichtigung der freien Fraktion ("nonrestricted well stirred model") nach folgender Gleichung berechnet:
CLblood well-stirred [L/(h-kg)] = (QH [L/(h-kg)] x CL s, [L/(h-kg)] )/(QH [L/(h-kg)] + CL nsic [L/(h-kg)])
Die spezies-spezifischen Hochrechnungsfaktoren mit denen gerechnet wurde sind in folgender Tabelle zusammengefaßt:
Fmax Werte, die die maximal mögliche Bioverfügbarkeit - bezogen auf die hepatische Extraktion - angeben, wurden wie folgt berechnet:
Fmax well-stirred [%] = (l-(CLuood well-stirred [L/(h-kg)] / QH [L/(h-kg)])) x 100
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette: Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm. Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung. Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt. i.v.-Lösung: Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöshchkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die erhaltene Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
Verbindung der Formel (I)
in welcher für CH2, CD2 oder CH(CH3) steht, für (C3-Cv)-Cycloalkyl, Pyridyl oder Phenyl steht, wobei (C3-C7)-Cycloalkyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl und (Ci-C -Alkyl substituiert sein kann, und wobei Phenyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C5)-Cycloalkyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann, wobei Pyridyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und (Ci-C -Alkyl substituiert sein kann, für Wasserstoff, Chlor, (Ci-C -Alkyl, (G-C -Alkoxy, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Monofluormethyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl steht, wobei (Ci-C -Alkyl mit (Ci-C -Alkoxy substituiert sein kann, wobei Cyclopropyl und Cyclobutyl bis zu zweifach mit Fluor substituiert sein können, für eine Gruppe der Formel steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, L1 für eine Bindung oder (Ci-C -Alkandiyl steht, R7 für Wasserstoff, Fluor oder (G-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, R8 für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Ethyl steht, R9 für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit Trimethylsilyl substituiert sein kann, R10 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, R11 für Wasserstoff oder (Ci-C3)-Alkyl steht, R12 für Wasserstoff oder (Ci-C3)-Alkyl steht, R16 für Wasserstoff, (Ci-Ce)-Alkyl oder 5-Ring Heteroaryl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, worin 5-Ring Heteroaryl mit Methyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl substituiert ist,
R17 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R18 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann,
R19 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, für Wasserstoff steht, R5 für Wasserstoff, Chlor, (Ci-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkinyl, (C3-C5)-Cycloalkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei (Ci-C -Alkyl mit (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
R6 für Wasserstoff steht, sowie ihre -Oxide, Salze, Solvate, Salze der -Oxide und Solvate der -Oxide und Salze.
2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher
A für CH2 steht,
R1 für Pyridyl steht, wobei Pyridyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl und Methyl substituiert sein kann,
R2 für Wasserstoff, (Ci-C -Alkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Monofluormethyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl steht, wobei (Ci-C -Alkyl mit (Ci-C -Alkoxy substituiert sein kann,
R3 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, L1 für eine Bindung oder (Ci-C -Alkandiyl steht, R7 für Wasserstoff, Fluor oder (G-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann,
R8 für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Ethyl steht, R9 für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, R10 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
R11 für Wasserstoff steht,
R12 für Wasserstoff steht,
R4 für Wasserstoff steht, R5 für Wasserstoff, Chlor, Methyl, Ethyl, Ethinyl, Cyclopropyl, Difluormethoxy,
Trifluormethoxy oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Methyl mit Methoxy substituiert sein kann,
R6 für Wasserstoff steht, sowie ihre -Oxide, Salze, Solvate, Salze der -Oxide und Solvate der -Oxide und Salze.
3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 in welcher A für CH2 steht,
R1 für Cyclohexyl, Pyridyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und Methyl substituiert sein kann, und wobei Pyridyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und Methyl substituiert sein kann,
R2 für Chlor, (Ci-C4)-Alkyl, Methoxy oder Cyclobutyl steht, wobei (Ci-C -Alkyl mit (Ci-C -Alkoxy substituiert ist, wobei Cyclobutyl zweifach mit Fluor substituiert ist,
R3 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei * für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
L1 für eine Bindung oder (Ci-C -Alkandiyl steht,
R7 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R8 für Wasserstoff oder Fluor steht, R9 für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann,
R10 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
R11 für Wasserstoff steht,
R12 für Wasserstoff steht, R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff, Chlor, Methyl, Ethyl, Ethinyl, Cycloproypyl, Difluormethoxy oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Methyl mit Methoxy substituiert sein kann,
R6 für Wasserstoff steht, sowie ihre -Oxide, Salze, Solvate, Salze der -Oxide und Solvate der -Oxide und Salze.
4. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 in welcher
A für CH2 steht,
R1 für Cyclohexyl, Pyridyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und Methyl substituiert sein kann, wobei Pyridyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und Methyl substituiert sein kann,
R2 für Wasserstoff, Chlor, (Ci-C4)-Alkyl, Methoxy, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Monofluormethyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl steht, wobei (Ci-C -Alkyl mit (Ci-C -Alkoxy substituiert sein kann, für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, L1 für (Ci-C4)-Alkandiyl steht, R7 für Fluor steht, R8 für Fluor steht,
R9 für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit Trimethylsilyl substituiert sein kann,
R10 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
R11 für Wasserstoff steht,
R12 für Wasserstoff steht,
R16 für Wasserstoff, (Ci-Ce)-Alkyl oder 5-Ring Heteroaryl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, worin 5-Ring Heteroaryl mit Methyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl substituiert ist,
R17 für Wasserstof oder Methyl steht,
R18 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann,
R19 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, für Wasserstoff steht, R5 für Wasserstoff, Chlor, Methyl, Ethyl, Ethinyl, Cycloproypyl, Difluormethoxy oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Methyl mit Methoxy substituiert sein kann,
R6 für Wasserstoff steht, sowie ihre -Oxide, Salze, Solvate, Salze der -Oxide und Solvate der -Oxide und Salze.
5. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 in welcher
A für CH2 steht,
R1 für Cyclohexyl, Pyridyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und Methyl substituiert sein kann, und wobei Pyridyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und Methyl substituiert sein kann,
R2 für Wasserstoff, (Ci-C -Alkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Monofluormethyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl steht, wobei (Ci-C -Alkyl mit (Ci-C -Alkoxy substituiert sein kann,
R3 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei * für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
L1 für eine Bindung oder (Ci-C -Alkandiyl steht, R7 für Wasserstoff, Fluor oder (G-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Ethyl steht, für Wasserstoff oder (G-C6)-Aikyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, für Wasserstoff steht,
R12 für Wasserstoff steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff, Chlor, Methyl, Ethinyl, Cyclopropyl, Difluormethoxy, Pyridyl, lH-Pyrazol-l-yl, 1 -Methyl- lH-pyrazol-4-yl oder l,3-Oxazol-5-yl steht, wobei Methyl mit Methoxy substituiert ist,
R6 für Wasserstoff steht, sowie ihre TV-Oxide, Salze, Solvate, Salze der TV-Oxide und Solvate der TV-Oxide und Salze.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man
[A] eine Verbindung der Formel (II)
in welcher A, R1, R2, R4 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, die für R5 angebenenen Bedeutungen hat oder für Brom steht, und
T1 für (C i -C4)- Alkyl oder Benzyl steht, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base oder Säure zu einer Carbonsäure der Formel (III)
in welcher A, R1, R2, R4 und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, und
R A die für R angebenenen Bedeutungen hat oder für Brom steht, umsetzt und diese in der Folge in einen inerten Lösungsmittel unter Amidkupplungs- bedingungen mit einem Amin der Formel (IV)
(IV) in welchem L1, R7, R8, R9, R10, R11 und R12 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und wenn
R5A für Brom steht, die Verbindungen in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Übergangsmetallkatalysators gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (IV-A),
(IV-A), in welcher
R5 die oben angegebene Bedeutung hat, und
T2 für Wasserstoff oder (Ci-C -Alkyl steht, oder beide Reste T2 zusammen eine -C(CH3)2-C(CH3)2-Brücke bilden, umsetzt, oder eine Verbindung der Formel (III-A)
(ΙΠ-Α), in welcher R2, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel unter Amidkupplungsbedingungen mit einem Amin der Formel (IV) zu einer Verbindung der Formel (I-A),
(I-A) in welcher L1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 und R12 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, von dieser im Folgenden nach den dem Fachmann bekannten Methoden die Benzylgruppe abspaltet und die resultierende Verbindung der Formel (V)
(V) in welcher L1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 und R12 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (VI) in welcher A und R1 die oben angegebene Bedeutung hat und X für eine geeignete Abgangsgruppe, insbesondere Chlor, Brom, Iod, Mesylat, Triflat oder Tosylat, steht, umsetzt, anschliessend gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet, und die resultierenden Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus organischen Nitraten, NO-Donatoren, cGMP-PDE-Inhibitoren, antithrombotisch wirkenden Mitteln, den Blutdruck senkenden Mitteln sowie den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln.
Arzneimittel nach Anspruch 9 oder 10 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen und Arteriosklerose bei Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 9 bis 11 definiert.
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