JPH11505508A

JPH11505508A - ピリミジノン誘導体

Info

Publication number: JPH11505508A
Application number: JP8510076A
Authority: JP
Inventors: ペイク，ウー・ヒュン; キム，ジ・ハン; リー，ジー・ヒャン; ジャン，キュン・ジン; チョ，クウォン・ジー; カン，ジー・セオ; ユー，ビャン・ウー; パーク，ジェ・ブム; キム，キュン・ジン; リー，クン・ジャ
Original assignee: 保寧製薬株式会社
Priority date: 1995-09-15
Filing date: 1995-09-15
Publication date: 1999-05-21

Abstract

(57)【要約】本発明はアンギオテンシンII受容体に対して顕著な拮抗作用をもち、従って、アンギオテンシンIIにより生じる心血管障害の治療に有用なピリミジノン誘導体と医薬的に許容可能なその塩に関する。

Description

【発明の詳細な説明】ピリミジノン誘導体発明の背景本発明は、新規ピリミジノン誘導体及び医薬的に許容可能なその塩に関する。本発明は、新規ピリミジノン誘導体及び該ピリミジノン誘導体を含有する医薬組成物の製造方法にも関する。本発明の化合物及び医薬的に許容可能なその塩は、特にアンギオテンシンIIににより生じる種々の心血管障害の治療においてアンギオテンシンII拮抗物質として有用である。レニン−アンギオテンシン系は人体で血圧の調節に中心的役割を果たす。アンギオテンシンIIは８個のアミノ酸から構成され、肺動脈血管等に局在するアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によるアンキオテンシンＩの分解中に生成され、高血圧の発病に関与する。アンギオテンシンIIはレニン−アンギオテンシン系の終産物であり、血管、平滑筋、腎臓又は副腎に存在する特異的受容体と相互作用することによりその作用を発現して血圧を上昇させ、電解質濃度を増加させる。そこで、高血圧の抑制手段として、アンギオテンシンIIの受容体を遮断することによりアンギオテンシンIIの作用を阻害するために数種の拮抗化合物が検討されている。アンギオテンシンIIに類似するペプチド拮抗物質は知られているが、半減期が短く、経口投与後に広範囲にわたって失活し、特に半アゴニスト活性をもつため、その臨床利用は制限されている。最近ではアンギオテンシンII拮抗物質として数種の非ペプチド化合物が報告されている。ヨーロッパ特許出願公開第０２８，８３４号及び２５３，３１０号はビフェニルで置換されたイミダゾール誘導体（例えばＬｏｓａｒｔａｎ）を開示しており、ヨーロッパ特許出願公開第２４５，６３７号は強力なアンギオテンシンII拮抗物質としてイミダゾピリジン誘導体（例えばＬ１５８，８０９）を開示している。ヨーロッパ特許出願公開第４０７，３４２号、４１９，０４８号及び４４５，８１１号には、その６員複素環構造が本発明の化合物に類似するピリミジノン化合物が一般式として包括的に開示されているが、裏付けを与えるに十分な説明はなされていない。更に、これらの文献に記載されている化合物は、上述の特許出願から公知のイミダゾール誘導体に比較して低い活性（インビトロ血管拡張試験で６０〜７０％阻害に１０^-6モル）を示す。発明の説明従来技術に開示されているピリミジノンよりも少なくとも１００倍高い活性をもつ新規ピリミジノン化合物を追及して、本発明者らは種々の官能基で置換された広範なピリミジノンを製造し、そのアンギオテンシンII拮抗活性を検討した。従って、本発明の目的はアンギオテンシンIIの作用を有効に阻害する新規ピリミジノン誘導体及び医薬的に許容可能なその塩を提供することである。本発明の他の目的は、アンギオテンシンIIの作用を有効に阻害する新規ピリミジノン誘導体及び医薬的に許容可能なその塩の製造方法を提供することである。本発明の別の目的は、アンギオテンシンIIの作用を有効に阻害する新規ピリミジノン誘導体及び医薬的に許容可能なその塩を含有する高血圧の治療用医薬組成物を提供することである。上記目的を達成するために、本発明は一般式（Ｉ）：［式中、Ｒ¹はＣ₁〜Ｃ₄アルキル、シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアルコキシ又はＣ₁ 〜Ｃ₄アルキルメルカプトであり、Ｒ²はＨ、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、アリール又はアリールアルキルであり、ＹはＯＲ³、ＳＲ³又はＮＲ³Ｒ⁴であり、Ｒ³、Ｒ⁴は同一又は異なり、Ｈ、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、場合によりＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（各アルキルはＣ₁〜Ｃ₅をもつ）、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル、カルボキシもしくは置換アミノカルボニルで置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルもしくはアリールカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル又は置換アミノカルボニルであるか、あるいはＲ³とＲ⁴はＮ原子と一緒になって４〜８員複素環を形成し、該複素環は更にシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、場合によりＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（各アルキルはＣ₁〜Ｃ₅をもつ）、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキンカルボニル、カルボキシもしくは置換アミノカルボニルで置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（各アルキルはＣ₁〜Ｃ₅をもつ）、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル、カルボキシ及び置換アミノカルボニルから構成される群から選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく、複素環は更に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ₂−、Ｒ⁵はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、アリール、アリールアルキル、置換アルケニル、ピリジル、ピリミジル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルもしくはアリールカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル又は置換アミノカルボニルであり、ＺはＣＮ、ＣＯＯＲ³又は一般式：（式中Ｒ⁶はＨ、ｔ−ブチル又はトリフェニルメチルである）をもつテトラゾール−５−イル基であり、ｍは１又は２であり、ｎは１、２、３、４、５又は６である］をもつピリミジノン誘導体及び医薬的に許容可能なその塩を提供する。本発明によるピリミジノン化合物及び医薬的に許容可能なその塩は、アンギオテンシンII受容体に対して顕著な拮抗作用を示す。Ｒ¹がエチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、シクロプロピル、エトキシ又はプロポキシであり、Ｒ²がＨ、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、ＹがＯＲ³、ＳＲ³（式中、Ｒ³はＨ、メチル、エチル、プロピル又はブチルである）、又はＮＲ³Ｒ⁴［式中、Ｒ³、Ｒ⁴は同一又は異なり、Ｈ、メチル、エチル、プロピルもしくはブチルであるか、又はＲ³とＲ⁴はＮ原子と一緒になって４〜８員環を形成し、該環は更にシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、場合によりＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（各アルキルはＣ₁〜Ｃ₅をもつ）、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル、カルボキシもしくは置換アミノカルボニルで置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（各アルキルはＣ₁〜Ｃ₅をもつ）、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル、カルボキシ及び置換アミノカルボニルから構成される群から選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく、複素環は更に−Ｏ−、アリール、アリールアルキル、置換アルケニル、ピリジル、ピリミジル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルもしくはアリールカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル又は置換アミノカルボニルである）を含んでいてもよい］である式（Ｉ）の化合物及び医薬的許容可能なその塩が好ましい。本発明によると、式（Ｉ）のピリミジノン誘導体の全拮抗活性はピリミジノン環の５位のＹに密接に結び付けられることが判明した。ＹはＯＲ³又はＮＲ³Ｒ⁴ 、特にアミン、ヘテロアミン又は置換アミン等のＮＲ³Ｒ⁴が好ましく、ここでＲ³ とＲ⁴はこれらに結合するＮ原子と一緒になって４〜８員環を形成する。本発明の医薬的に許容可能な塩は、Ｈ₂Ｏ、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等の低級アルコール類、テトラヒドロフラン又はその混合物中で対応するピリミジノン化合物（Ｉ）を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムもしくは水酸化マグネシウム等のアルカリもしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムもしくは炭酸マグネシウム等のアルカリもしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、又はナトリウム、カリウムもしくはマグネシウム等のアルカリもしくはアルカリ土類金属のアルコラートと反応させることにより得られる無機塩と、有機アミンと反応させることにより得られる有機塩を含む。本発明は、式（Ｉ）のピリミジノン誘導体の製造方法も提供する。式（Ｉ）の化合物は下記反応段階：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｙ、Ｚ、ｍ及びｎは上記式（Ｉ）に定義した意味をもち、Ｌはハロゲン、アルキルもしくはアリールスルホニル、又は他の慣用脱離基である］に従って製造することができる。化合物（Ｉ）は、ＮａＨ又はアルカリ金属アルコラート１又は２モルを含むジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランの溶液中で化合物（II）をビフェニル化合物（III）と反応させることにより製造することができる。式（II）のピリミジノン化合物は、アルコール溶液中で還流下にアミジン化合物（IV）を化合物（Ｖ）又は（VI）と縮合することにより得られる。Ｚがテトラゾール−５−イルであり、ＣＯＹがカルボキシ、エステル又はアミドである式（Ｉ）の化合物は下式：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｙ、Ｚ、ｍ及びｎは上記式（Ｉ）に定義した意味をもつ］に従って製造することができる。１）化合物（Ｘ）はメタノール、エタノール又はテトラヒドロフランの溶液中で化合物（VII）を０．５〜６Ｎ塩酸又はトリフルオロ酢酸と反応させることにより製造することができる。２）化合物（IX）は、化合物（VII）から化合物（Ｘ）を製造する手順を利用して化合物（VIII）から製造することができる。化合物（VIII）は、Ｈ₂Ｏを含むメタノール、エタノール又はテトラヒドロフランの溶液中で水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等の塩基１〜５モルを加えて化合物（VII）を加水分解することにより得られる。あるいは、化合物（VII）から化合物（VIII）を製造する手順を使用して化合物（Ｘ）から化合物（IX）を製造することもできる。３）化合物（XII）はジメチルホルムアミド中で化合物（VIII）に適当なアミン、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−メチルモルホリン及び１−（３− ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドを加えて化合物（XI）を得た後、得られた化合物（XI）にメタノール、エタノール又はテトラヒドロフランの溶液中で０．５〜６Ｎ塩酸又はトリフルオロ酢酸を加えることにより製造することができる。Ｚがカルボキシ基であり、ＣＯＹがカルボキシ又はエステル基である式（Ｉ）の化合物は下式：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｙ、Ｚ、ｍ及びｎは上記式（Ｉ）に定義した意味をもつ］に従って製造することができる。１）化合物（XV）はジクロロメタン又はテトラヒドロフランの溶液中で化合物（XIII）をトリフルオロ酢酸と反応させることにより製造することができる。２）化合物（XVI）は、Ｈ₂Ｏを含むメタノール、エタノール又はテトラヒドロフランの溶液中で水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等の塩基２〜５モルを加えて化合物（XV）を加水分解することにより得られる。あるいは、化合物（XV）から化合物（XVI）を製造する手順を利用して化合物（XIII）を（XIV）に変換した後、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランの溶液中で化合物（XIV）にトリフルオロ酢酸を加えることにより化合物（XVI）を製造することもできる。本発明の化合物（Ｉ）及び医薬的に許容可能なその塩はアンギオテンシンII受容体に対して顕著な拮抗作用を及ぼす。本発明の代表的な化合物を以下に挙げる。２−エチル−５−エトキシカルボニルメチル−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４ −（３Ｈ）−オン（化合物１）２−エチル−５−カルボキシメチル−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物２）２−エチル−５−カルボキシメチル−６−メチル−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン（化合物３）２−エチル−５−ジエチルアミノカルボニルメチル−６−メチル−３−［［２’ −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物４）２−エチル−５−（２’−エトキシカルボニルエチル）−６−メチル−３−１［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物５）２−エチル−５−（２’−カルボキシエチル）−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン− ４−（３Ｈ）−オン（化合物６）２−エチル−５−（２’−カルボキシエチル）−６−メチル−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン− ４−（１Ｈ）−オン（化合物７）２−エチル−５−（２’−ジエチルアミノカルボニルエチル）−６−メチル−３ −［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物８）２−ｎ−プロピル−５−エトキシカルボニルメチル−６−メチル−３−［［２’ −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物９）２−ｎ−プロピル−５−カルボキシメチル−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ −テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４− （３Ｈ）−オン（化合物１０）２−ｎ−プロピル−５−カルボキシメチル−６−メチル−１−［［２’−（１Ｈ −テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４− （１Ｈ）−オン（化合物１１）２−ｎ−プロピル−５−ジエチルアミノカルボニルメチル−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物１２）２−ｎ−プロピル−５−（２’−エトキシカルボニルエチル）−６−メチル−３ −［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物１３）２−プロピル−５−（２’−カルボキシエチル）−６−メチル−３−［［２’− （１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン −４−（３Ｈ）−オン（化合物１４）２−プロピル−５−（２’−カルボキシエチル）−６−メチル−１−［［２’− （１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン −４−（１Ｈ）−オン（化合物１５）２−プロピル−５−（２’−ジエチルアミノカルボニルエチル）−６−メチル− ３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物１６）２−ｎ−ブチル−５−エトキシカルボニルメチル−６−メチル−３−［［２’− （１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン −４−（３Ｈ）−オン（化合物１７）２−ｎ−ブチル−５−エトキシカルボニルメチル−６−メチル−１−［［２’− （１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン −４−（１Ｈ）−オン（化合物１８）２−ｎ−ブチル−５−カルボキシメチル−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ− テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物１９）２−ｎ−ブチル−５−カルボキシメチル−６−メチル−１−［［２’−（１Ｈ− テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン（化合物２０）２−ｎ−ブチル−５−ジエチルアミノカルボニルメチル−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物２１）２−ｎ−ブチル−５−ジメチルアミノカルボニルメチル−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物２２）２−ｎ−ブチル−５−（２’−エトキシカルボニルエチル）−６−メチル−３− ［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物２３）２−ｎ−ブチル−５−（２’−エトキシカルボニルエチル）−６−メチル−１− ［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン（化合物２４）２−ｎ−ブチル−５−（２’−カルボキシエチル）−６−メチル−３−［［２’ −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物２５）２−ｎ−ブチル−５−（２’−カルボキシエチル）−６−メチル−１−［［２’ −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン（化合物２６）２−ｎ−ブチル−５−（２’−ジエチルアミノカルボニルエチル）−６−メチル −３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物２７）２−ｎ−ブチル−５−（２’−ベンジルアミノカルボニルエチル）−６−メチル −３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物２８）２−ｎ−ブチル−５−（３’−エトキシカルボニルプロピル）−６−メチル−３ −［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物２９）２−ｎ−ブチル−５−（３’−カルボキシプロピル）−６−メチル−３−［［２ ’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物３０）２−ｎ−ブチル−５−（３’−カルボキシプロピル）−６−メチル−１−［［２ ’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン（化合物３１）２−ｎ−ブチル−５−（３’−ジエチルアミノカルボニルプロピル）−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物３２）２−ｎ−ブチル−５−（２’−エトキシカルボニルエチル）−６−エチル−３− ［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物３３）２−ｎ−ブチル−５−（２’−カルボキシエチル）−６−エチル−３−［［２’ −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物３４）２−ｎ−ブチル−５−（２’−カルボキシエチル）−６−エチル−１−［［２’ −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン（化合物３５）２−ｎ−ブチル−５−（２’−エトキシカルボニルエチル）−６−プロピル−３ −［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物３６）２−ｎ−ブチル−５−（２’−カルボキシエチル）−６−プロピル−１−［［２ ’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン（化合物３７）２−ｎ−ブチル−５−エトキシカルボニルメチル−６−メチル−３−（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）メチルピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物３８）２−ｎ−ブチル−５−カルボキシメチル−６−メチル−３−（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）メチルピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物３９）２−ｎ−ブチル−５−ピロリジノカルボニルメチル−６−メチル−３−［［２’ −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物４０）２−ｎ−ブチル−５−ピロリジノカルボニルメチル−６−メチル−１−［［２’ −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン（化合物４１）２−ｎ−ブチル−５−［（Ｓ）−２’−メトキシカルボニルピロリジノカルボニルメチル］−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物４２）２−ｎ−ブチル−５−［（Ｓ）−２’−アミノカルボニルピロリジノカルボニルメチル］−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物４３）２−ｎ−ブチル−５−（３’−ピロリジノカルボニルメチル）−６−メチル−３ −［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物４４）２−ｎ−ブチル−５−ピペリジノカルボニルメチル−６−メチル−３−［［２’ −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物４５）２−ｎ−ブチル−５−ピペリジノカルボニルメチル−６−メチル−１−［［２’ −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン（化合物４６）２−ｎ−ブチル−５−（４’−ベンジルピペリジノカルボニルメチル）−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物４７）２−ｎ−ブチル−５−（４’−メチルピペリジノカルボニルメチル）−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物４８）２−ｎ−ブチル−５−（３’，３’−ジメチルピペリジノカルボニルメチル）− ６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４ −イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物４９）２−ｎ−ブチル−５−（シス−２’，６’−ジメチルピペリジノカルボニルメチル）−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物５０）２−ｎ−ブチル−５−（４’−エトキシカルボニルピペリジノカルボニルメチル）−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル −４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物５１）２−ｎ−ブチル−５−（３’−エトキシカルボニルピペリジノカルボニルメチル）−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル −４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物５２）２−ｎ−ブチル−５−（２’−エトキシカルボニルピペリジノカルボニルメチル）−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル −４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物５３）２−ｎ−ブチル−５−（４’−アミノカルボニルピペリジノカルボニルメチル） −６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル− ４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物５４）２−ｎ−ブチル−５−（３’−ジエチルアミノカルボニルピペリジノカルボニルメチル）−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物５５）２−ｎ−ブチル−５−ヘキサメチレンイミノカルボニルメチル−６−メチル−３ −［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物５６）２−ｎ−ブチル−５−ヘプタメチレンイミノカルボニルメチル−６−メチル−３ −［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物５７）２−ｎ−ブチル−５−（２’−ピロリジノカルボニルエチル）−６−メチル−３ −［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物５８）２−ｎ−ブチル−５−［２’−（（Ｓ）−２”−メトキシカルボニルピロリジノ）カルボニルエチル］−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５ −イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物５９）２−ｎ−ブチル−５−［２’−（（Ｓ）−２”−アミノカルボニルピロリジノ）カルボニルエチル］−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５− イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物６０）２−ｎ−ブチル−５−［２’−（３”−ピロリノ）カルボニルエチル］−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物６１）２−ｎ−ブチル−５−［２’−ピペリジノカルボニルエチル］−６−メチル−３ −［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物６２）２−ｎ−ブチル−５−［２’−（４”−ベンジルピペリジノ）カルボニルエチル］−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル −４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物６３）２−ｎ−ブチル−５−［２’−（４”−メチルピペリジノ）カルボニルエチル］ −６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル− ４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物６４）２−ｎ−ブチル−５−［２’−（３”，３”−ジメチルピペリジノ）カルボニルエチル］−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物６５）２−ｎ−ブチル−５−［２’−（４”−エトキシカルボニルピペリジノ）カルボニルエチル］−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物６６）２−ｎ−ブチル−５−［２’−（２”−エトキシカルボニルピペリジノ）カルボニルエチル］−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物６７）２−ｎ−ブチル−５−［２’−（４”−アミノカルボニルピペリジノ）カルボニルエチル］−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物６８）２−ｎ−ブチル−５−［２’−（３”−ジエチルアミノカルボニルピペリジノ）カルボニルエチル］−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５− イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物６９）２−ｎ−ブチル−５−（２’−ヘキサメチレンイミノカルボニルエチル）−６− メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物７０）２−ｎ−ブチル−５−（２’−ヘプタメチレンイミノカルボニルエチル）−６− メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物７１）２−ｎ−ブチル−５−チアゾリジノカルボニルメチル−６−メチル−３−［［２ ’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物７２）２−ｎ−ブチル−５−モルホリノカルボニルメチル−６−メチル−３−［［２’ −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物７３）２−ｎ−ブチル−５−（３’，５’−ジメチルモルホリノカルボニルメチル）− ６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４ −イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物７４）２−ｎ−ブチル−５−チオモルホリノカルボニルメチル−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物７５）２−ｎ−ブチル−５−（４’−メチルピペラジノカルボニルメチル）−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物７６）２−ｎ−ブチル−５−（４’−アセチルピペラジノカルボニルメチル）−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物７７）２−ｎ−ブチル−５−（２’−モルホリノカルボニルエチル）−６−メチル−３ −［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物７８）２−ｎ−ブチル−５−［２’−（３”，５”−ジメチルモルホリノ）カルボニルエチル］−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物７９）２−ｎ−ブチル−５−（２’−チオモルホリノカルボニルエチル）−６−メチル −３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物８０）２−ｎ−ブチル−５−［２’−（４”−アセチルピペラジノ）カルボニルエチル］−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル −４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物８１）２−ｎ−ブチル−５−［２’−（４”−（２”’−ピリジル）ピペラジノ）カルボニルエチル］−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物８２）２−ｎ−ブチル−５−［２’−（４”−トランス−シンナミルピペラジノ）カルボニルエチル］−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物８３）。以下、実施例により式（Ｉ）の化合物の製造と医薬組成物へのその組込みについて説明するが、以下の実施例は本発明の範囲を制限するものではない。出発材料の製造プロピオアミジンプロピオニトリル１５０ｇをエタノール４００ｍｌに溶解した後、ＨＣｌガス１００ｇを０℃で３０分間加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した後、過剰のＨＣｌガス及びエタノールを減圧除去した。エーテル５００ｍｌを加えて撹拌した後、こうして生成された固形物質を濾過し、次いでエーテル３００ｍｌで洗浄した。固形物質を減圧乾燥し、エタノール４００ｍｌに溶解した後、得られた溶液にＮＨ₃を０℃で１時間加えた。溶液を濾過し、濾液を元の容量の２分の１まで濃縮した。こうして得られた固形物質を再び濾過し、濾液を減圧濃縮した。油状生成物を冷蔵庫に入れて一昼夜放置すると、プロピオアミジン７０ｇが得られた。収率３０％。ブチロアミジンプロピオニトリル１５０ｇの代わりにブチロニトリル２０７ｇを使用した以外はプロピオアミジンと同様にブチロアミジン化合物を製造した。収率３０％（１１０ｇ）。バレルアミジンプロピオニトリル１５０ｇの代わりにバレルニトリル３００ｇを使用した以外はプロピオアミジンと同様にバレルアミジンを製造した。収率３０％（１０９ｇ）。実施例１：２−エチル−５−エトキシカルボニルメチル−４−ヒドロキシ−６− メチルピリミジンプロピオアミジン３．２６ｇとジエチルアセチルスクシネート１０．０ｍｌをエタノール１００ｍｌに溶解し、これにナトリウムエチラート２．４０ｇを加えた。溶液を３時間還流させた後、エタノールを減圧蒸発させた。得られた油状物を２ＮＨＣｌで中和し、酢酸エチルで２回抽出した。こうして得られた有機層を無水Ｈ₂ＳＯ₄で乾燥し、石油エーテルで再結晶すると、標記化合物１．５ｇが得られた。収率２２％。実施例２：２−エチル−５−エトキシカルボニルメチル−６−メチル−３−［［２’−（Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン［化合物（Ａ）］及び２−エチル −５−エトキシカルボニルメチル−６−メチル−１−［［２’−（Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン［化合物（Ｂ）］実施例１から得られた化合物１．３４ｇをジメチルホルムアミド１５．０ｍｌに溶解した後、ＮａＨ２１６ｍｇをゆっくりと加え、その後、室温で３０分間撹拌した。混合物に４−［２’−（Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾール−５− イル）フェニル］ベンジルプロミド３．３４ｇを加え、室温で１２時間撹拌し、ジメチルホルムアミドを減圧除去した。残渣を分離し、ヘキサン−酢酸エチル（４：１）を使用してシリカゲルカラムで精製すると、化合物（Ａ）１．３０ｇ［収率３１％］と化合物（Ｂ）１．２０ｇ［収率２９％］が得られた。化合物（Ａ）化合物（Ｂ）実施例３：２−エチル−５−エトキシカルボニルメチル−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物１）実施例２で得られた化合物（Ａ）２００ｍｇをテトラヒドロフラン１０．０ｍｌに溶解した後、４ＮＨＣｌ溶液をゆっくりと滴下し、その後、室温で２時間撹拌した。混合物を４ＮＮａＯＨ溶液で中和した。水層を固体塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｈ₂ＳＯ₄で乾燥した。まずクロロホルム、次いでクロロホルム／メタノール（９：１）を使用して残渣をクロマトグラフィー精製すると、３０ｍｇの化合物１が得られた。収率２３％。実施例４：２−エチル−５−カルボキシメチル−６−メチル−３−［［２’−（Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン実施例２で得られた化合物（Ａ）５００ｍｇをメタノール／テトラヒドロフラン（３：１）の溶液に溶解した後、１０％ＮａＯＨ溶液２５ｍｌをゆっくりと滴下し、混合物を室温で６時間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、４ＮＨＣｌで中和した後、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｈ₂ＳＯ₄で乾燥した。クロロホルム／メタノール（９：１）を使用して残渣をクロマトグラフィー精製すると、標記化合物２２０ｍｇが得られた。収率４０％。実施例５：２−エチル−５−カルボキシメチル−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン− ４−（３Ｈ）−オン（化合物２）実施例３の手順を使用して実施例４で得られた化合物２００ｍｇから標記化合物（７０ｍｇ）を調製した。収率５４％。実施例６：２−エチル−５−カルボキシメチル−６−メチル−１−［［２’−（Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン実施例２で得られた化合物（Ｂ）１．２ｇをメタノール／テトラヒドロフラン（１：３）の溶液に溶解した後、１０％ＮａＯＨ溶液２５ｍｌをゆっくりと滴下し、混合物を室温で６時間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、４ＮＨＣｌで中和した後、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｈ₂ＳＯ₄ で乾燥した。クロロホルム／メタノール（９：１）を使用して残渣をクロマトグラフィー精製すると、標記化合物６００ｍｇが得られた。収率５０％。実施例７：２−エチル−５−カルボキシメチル−６−メチル−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物３）実施例３の手順を使用して実施例６で得られた化合物６００ｍｇから標記化合物（２００ｍｇ）を調製した。収率５２％。実施例８：２−エチル−５−ジエチルアミノカルボニルメチル−６−メチル−３ −［［２’−（Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル− ４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン実施例４で得られた化合物（４００ｍｇ）をジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解した。この溶液にジエチルアミン０．１４ｍｌ、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール１８０ｍｇ、Ｎ−メチルモルホリン０．１５ｍｌ及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド２６０ｍｇをゆっくりと滴下し、室温で５時間撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ₃ ３０ｍｌを加えた後、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をＨ₂Ｏで２回、ブラインで１回洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（２：３）を使用して残渣をクロマトグラフィー精製すると、標記化合物２５０ｍｇが得られた。収率６３％。実施例９：２−エチル−５−ジエチルアミノカルボニルメチル−６−メチル−３ −［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物４）実施例３の手順を使用して実施例８で得られた化合物２５０ｍｇから標記化合物（４０ｍｇ）を調製した。収率１５％。実施例１０：２−エチル−５−（２’−エトキシカルボニルエチル）−４−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン実施例１の手順を使用してプロピオアミジン５．００ｇと２−アセチルグルタル酸ジエチル１５．０ｍｇから標記化合物（１．９９ｇ）を調製した。収率１８％。実施例１１：２−エチル−５−（２’−エトキシカルボニルエチル）−６−メチル−３−［［２’−（Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン［化合物（Ｃ）］及び２−エチル−５−（２’−エトキシカルボニルエチル）−６−メチル−１−［［２’−（Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４− イル］メチル］ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン［化合物（Ｄ）］実施例１の手順を使用して、実施例１０で得られた化合物１．０４ｇ、ジメチルホルムアミド２０ｍｌ、ＮａＨ２１０ｍｇ及び４−［２’−（Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）フェニル］ベンジルプロミド３．３２ｇから化合物（Ｃ）（１．４２ｇ：収率２８％）と化合物（Ｄ）（１．２３ｇ：収率２４％）を調製した。化合物（Ｃ）化合物（Ｄ）実施例１２：２−エチル−５−（２’−エトキシカルボニルエチル）−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物５）実施例３の手順を使用して実施例１１で得られた化合物（Ｃ）２００ｍｇから標記化合物（３５ｍｇ）を調製した。収率２５％。実施例１３：２−エチル−５−（２’−カルボキシエチル）−６−メチル−３− ［［２’−（Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４ −イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン実施例４の手順を使用して実施例１１で得られた化合物（Ｃ）５００ｍｇから標記化合物（２００ｍｇ）を調製した。収率３４％。実施例１４：２−エチル−５−（２’−カルボキシエチル）−６−メチル−３− ［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物６）実施例３の手順を使用して実施例１３で得られた化合物７００ｍｇから標記化合物（３２０ｍｇ）を調製した。収率７０％。実施例１５：２−エチル−５−（２’−カルボキンエチル）−６−メチル−１− ［［２’−（Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４ −イル］メチル］ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン実施例６の手順を使用して実施例１１で得られた化合物（Ｄ）１．２０ｇから標記化合物（６００ｍｇ）を調製した。収率４０％。実施例１６：２−エチル−５−（２’−カルボキシエチル）−６−メチル−１− ［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン（化合物７）実施例３の手順を使用して実施例１５で得られた化合物６００ｍｇから標記化合物（２５０ｍｇ）を調製した。収率６５％。実施例１７：２−エチル−５−（２’−ジエチルアミノカルボニルエチル）−６ −メチル−３−［［２’−（Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン実施例８の手順を使用して実施例１３で得られた化合物６００ｍｇから標記化合物（４００ｍｇ）を調製した。収率７１％。実施例１８：２−エチル−５−（２’−ジエチルアミノカルボニルエチル）−６ −メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４− イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物８）実施例３の手順を使用して実施例１７で得られた化合物４００ｍｇから標記化合物（５０ｍｇ）を調製した。収率１６％。実施例１〜１８の手順を使用して同様に実施例１９〜９３の下記化合物を調製した。実施例１９：２−ｎ−プロピル−５−エトキシカルボニルメチル−６−メチル− ３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物９）実施例２０：２−ｎ−プロピル−５−カルボキシメチル−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物１０）実施例２１：２−ｎ−プロピル−５−カルボキシメチル−６−メチル−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン（化合物１１）実施例２２：２−ｎ−プロピル−５−ジエチルアミノカルボニルメチル−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物１２）実施例２３：２−ｎ−プロピル−５−（２’−エトキシカルボニルエチル）−６ −メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４− イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物１３）実施例２４：２−プロピル−５−（２’−カルボキシエチル）−６−メチル−３ −［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物１４）実施例２５：２−プロピル−５−（２’−カルボキシエチル）−６−メチル−１ −［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン（化合物１５）実施例２６：２−プロピル−５−（２’−ジエチルアミノカルボニルエチル）− ６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４ −イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物１６）実施例２７：２−ｎ−ブチル−５−エトキシカルボニルメチル−６−メチル−３ −［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物１７）実施例２８：２−ｎ−ブチル−５−エトキシカルボニルメチル−６−メチル−１ −［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン（化合物１８）実施例２９：２−ｎ−ブチル−５−カルボキシメチル−６−メチル−３−［［２ ’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物１９）実施例３０：２−ｎ−ブチル−５−カルボキシメチル−６−メチル−１−［［２ ’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン（化合物２０）実施例３１：２−ｎ−ブチル−５−ジエチルアミノカルボニルメチル−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物２１）実施例３２：２−ｎ−ブチル−５−ジメチルアミノカルボニルメチル−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物２２）実施例３３：２−ｎ−ブチル−５−（２’−エトキシカルボニルエチル）−６− メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物２３）実施例３４：２−ｎ−ブチル−５−（２’−エトキシカルボニルエチル）−６− メチル−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン（化合物２４）実施例３５：２−ｎ−ブチル−５−（２’−カルボキシエチル）−６−メチル− ３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物２５）実施例３６：２−ｎ−ブチル−５−（２’−カルボキシエチル）−６−メチル− １−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン（化合物２６）実施例３７：２−ｎ−ブチル−５−（２’−ジエチルアミノカルボニルエチル） −６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル− ４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物２７）実施例３８：２−ｎ−ブチル−５−（２’−ベンジルアミノカルボニルエチル） −６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル− ４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物２８）実施例３９：２−ｎ−ブチル−５−（３’−エトキシカルボニルプロピル）−６ −メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４− イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物２９）実施例４０：２−ｎ−ブチル−５−（３’−カルボキシプロピル）−６−メチル −３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物３０）実施例４１：２−ｎ−ブチル−５−（３’−カルボキシプロピル）−６−メチル −１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン（化合物３１）実施例４２：２−ｎ−ブチル−５−（３’−ジエチルアミノカルボニルプロピル）−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル −４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物３２）実施例４３：２−ｎ−ブチル−５−（２’−エトキシカルボニルエチル）−６− エチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物３３）実施例４４：２−ｎ−ブチル−５−（２’−カルボキシエチル）−６−エチル− ３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物３４）実施例４５：２−ｎ−ブチル−５−（２’−カルボキシエチル）−６−エチル− １−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン（化合物３５）実施例４６：２−ｎ−ブチル−５−（２’−エトキシカルボニルエチル）−６− プロピル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４− イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物３６）実施例４７：２−ｎ−ブチル−５−（２’−カルボキシエチル）−６−プロピル −１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン（化合物３７）実施例４８：２−ｎ−ブチル−５−エトキシカルボニルメチル−６−メチル−３ −（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）メチルピリミジン−４−（３Ｈ） −オン（化合物３８）実施例４９：２−ｎ−ブチル−５−カルボキシメチル−６−メチル−３−（２’ −カルボキシビフェニル−４−イル）メチルピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物３９）実施例５０：２−ｎ−ブチル−５−ピロリジノカルボニルメチル−６−メチル− ３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物４０）実施例５１：２−ｎ−ブチル−５−ピロリジノカルボニルメチル−６−メチル− １−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン（化合物４１）実施例５２：２−ｎ−ブチル−５−［（Ｓ）−２’−メトキシカルボニルピロリジノカルボニルメチル］−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール− ５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物４２）実施例５３：２−ｎ−ブチル−５−［（Ｓ）−２’−アミノカルボニルピロリジノカルボニルメチル］−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５ −イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物４３）実施例５４：２−ｎ−ブチル−５−（３’−ピロリジノカルボニルメチル）−６ −メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４− イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物４４）実施例５５：２−ｎ−ブチル−５−ピペリジノカルボニルメチル−６−メチル− ３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物４５）実施例５６：２−ｎ−ブチル−５−ピペリジノカルボニルメチル−６−メチル− １−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン（化合物４６）実施例５７：２−ｎ−ブチル−５−（４’−ベンジルピペリジノカルボニルメチル）−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物４７）実施例５８：２−ｎ−ブチル−５−（４’−メチルピペリジノカルボニルメチル）−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル −４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物４８）実施例５９：２−ｎ−ブチル−５−（３’，３’−ジメチルピペリジノカルボニルメチル）−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物４９）実施例６０：２−ｎ−ブチル−５−（シス−２’，６’−ジメチルピペリジノカルボニルメチル）−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物５０）実施例６１：２−ｎ−ブチル−５−（４’−エトキシカルボニルピペリジノカルボニルメチル）−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物５１）実施例６２：２−ｎ−ブチル−５−（３’−エトキシカルボニルピペリジノカルボニルメチル）−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物５２）実施例６３：２−ｎ−ブチル−５−（２’−エトキシカルボニルピペリジノカルボニルメチル）−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物５３）実施例６４：２−ｎ−ブチル−５−（４’−アミノカルボニルピペリジノカルボニルメチル）−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物５４）実施例６５：２−ｎ−ブチル−５−（３’−ジエチルアミノカルボニルピペリジノカルボニルメチル）−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５ −イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物５５）実施例６６：２−ｎ−ブチル−５−ヘキサメチレンイミノカルボニルメチル−６ −メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４− イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物５６）実施例６７：２−ｎ−ブチル−５−ヘプタメチレンイミノカルボニルメチル−６ −メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４− イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物５７）実施例６８：２−ｎ−ブチル−５−（２’−ピロリジノカルボニルエチル）−６ −メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４− イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物５８）実施例６９：２−ｎ−ブチル−５−［２’−（（Ｓ）−２”−メトキシカルボニルピロリジノ）カルボニルエチル］−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物５９）実施例７０：２−ｎ−ブチル−５−［２’−（（Ｓ）−２”−アミノカルボニルピロリジノ）カルボニルエチル］−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ） −オン（化合物６０）実施例７１：２−ｎ−ブチル−５−［２’−（３”−ピロリノ）カルボニルエチル］−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物６１）実施例７２：２−ｎ−ブチル−５−［２’−ピペリジノカルボニルエチル］−６ −メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４− イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物６２）実施例７３：２−ｎ−ブチル−５−［２’−（４”−ベンジルピペリジノ）カルボニルエチル］−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物６３）実施例７４：２−ｎ−ブチル−５−［２’−（４”−メチルピペリジノ）カルボニルエチル］−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物６４）実施例７５：２−ｎ−ブチル−５−［２’−（３”，３”−ジメチルピペリジノ）カルボニルエチル］−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５ −イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物６５）実施例７６：２−ｎ−ブチル−５−［２’−（４”−エトキシカルボニルピペリジノ）カルボニルエチル］−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール −５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物６６）実施例７７：２−ｎ−ブチル−５−［２’−（２”−エトキシカルボニルピペリジノ）カルボニルエチル］−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール −５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物６７）実施例７８：２−ｎ−ブチル−５−［２’−（４”−アミノカルボニルピペリジノ）カルボニルエチル］−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール− ５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物６８）実施例７９：２−ｎ−ブチル−５−［２’−（３”−ジエチルアミノカルボニルピペリジノ）カルボニルエチル］−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ） −オン（化合物６９）実施例８０：２−ｎ−ブチル−５−（２’−ヘキサメチレンイミノカルボニルエチル）−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物７０）実施例８１：２−ｎ−ブチル−５−（２’−ヘプタメチレンイミノカルボニルエチル）−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物７１）実施例８２：２−ｎ−ブチル−５−チアゾリジノカルボニルメチル−６−メチル −３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物７２）実施例８３：２−ｎ−ブチル−５−モルホリノカルボニルメチル−６−メチル− ３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物７３）実施例８４：２−ｎ−ブチル−５−（３’，５’−ジメチルモルホリノカルボニルメチル）−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物７４）実施例８５：２−ｎ−ブチル−５−チオモルホリノカルボニルメチル−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物７５）実施例８６：２−ｎ−ブチル−５−（４’−メチルピペラジノカルボニルメチル）−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル −４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物７６）実施例８７：２−ｎ−ブチル−５−（４’−アセチルピペラジノカルボニルメチル）−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物７７）実施例８８：２−ｎ−ブチル−５−（２’−モルホリノカルボニルエチル）−６ −メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４− イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物７８）実施例８９：２−ｎ−ブチル−５−［２’−（３”，５”−ジメチルモルホリノ）カルボニルエチル］−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５ −イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物７９）実施例９０：２−ｎ−ブチル−５−（２’−チオモルホリノカルボニルエチル） −６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル− ４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物８０）実施例９１：２−ｎ−ブチル−５−［２’−（４”−アセチルピペラジノ）カルボニルエチル］−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物８１）実施例９２：２−ｎ−ブチル−５−［２’−（４”−（２”’−ピリジル）ピペラジノ）カルボニルエチル］−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物８２）実施例９３：２−ｎ−ブチル−５−［２’−（４”−トランス−シンナミルピペラジノ）カルボニルエチル］−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物８３）実験試験結果下記方法を用いて本発明の代表的化合物の拮抗活性を評価した。結果を表１に示す。ニュージーランド産シロウサギ（雄又は雌２〜２．５ｋｇ）から大動脈を取り出し、脂肪と結合組織を除去した。大動脈を３〜４ｍｍに切断して環状試料を形成した。９５％Ｏ₂／５％ＣＯ₂で飽和した変形Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液（ｐＨ７．４）を含む有機浴（３７℃）２０ｍｌに大動脈試料を吊り下げた。動脈試料を断続的に洗浄しながら２ｇの引張強さに９０分間暴露し、３０分間おいて引き続き３０ｍＭのＫＣｌに暴露し、収縮応答を観察した。４回以上洗浄後、３０分間おいてアンギオテンシンII（１０ｍＭ）を加えることにより、大動脈試料を再び３回収縮させて安定化させた。アンギオテンシンIIに対する３回目の収縮応答を対照とみなした。３回目の収縮から１０分後に試験化合物を大動脈試料に投与し、２０分間温置した。上記阻害試験から得られたアンギオテンシンII収縮曲線を対照の収縮曲線に比較し、各試験化合物のＩＣ₅₀（アンギオテンシンIIにより誘導される収縮を５０％阻害するために必要な濃度）を決定した（表１）。表１に示すように、本発明のピリミジノン化合物は高い効力のアンギオテンシンII拮抗作用を示し、１０^-8モル未満の低濃度でアンギオテンシンII受容体阻害を示す。従って、本発明の化合物は心血管障害、特に高血圧の治療に有用である。化合物０．１〜２５ｍｇ／日、好ましくは５〜１５ｍｇ／日の有効用量を患者に１日１回又は２回投与することができる。本発明の化合物は、医薬的に許容可能なビヒクル、賦形剤、結合剤等も含み得る錠剤、カプセル等の組成物で使用することができる。本発明の化合物（Ｉ）を活性成分として含有する医薬組成物の例を以下に説明する。実施例９４：錠剤上記成分（１）〜（４）を混合して造粒した。顆粒にステアリン酸マグネシウム（５）を加えて混合し、圧縮して単位錠剤（２００ｍｇ）とした。同様に、本発明の他の化合物を含有する錠剤も製造した。各錠剤は患者に１日１回投与することができる。実施例９５：カプセル常法で成分を混合、造粒及び配量し、単位カプセル（２００ｍｇ）とした。同様に、本発明の他の化合物を含有するカプセルも製造した。各カプセルは患者に１日１回投与することができる。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９６年７月２４日【補正内容】１．英文明細書第３頁第１行から第７頁第２行迄 (翻訳文明細書第２頁末行から第７頁第３行迄) ［式中、Ｒ¹はＣ₁〜Ｃ₄アルキル、シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルメルカプトであり、Ｒ²はＨ、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、アリール又はアリールアルキルであり、ＹはＯＲ³、ＳＲ³又はＮＲ³Ｒ⁴であり、Ｒ³、Ｒ⁴は同一又は異なり、Ｈ、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、場合によりＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（各アルキルはＣ₁〜Ｃ₅をもつ）、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル、カルボキシもしくは置換アミノカルボニルで置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルもしくはアリールカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル又は置換アミノカルボニルであるか、あるいはＲ³とＲ⁴はＮ原子と一緒になって４〜８員複素環を形成し、該複素環は更にシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、場合によりＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（各アルキルはＣ₁〜Ｃ₅をもつ）、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル、カルボキシもしくは置換アミノカルボニルで置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（各アルキルはＣ₁〜Ｃ₅をもつ）、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル、カルボキシ及び置換アミノカルボニルから構成される群から選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく、複素環は更に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ₂−、Ｒ⁵はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、アリール、アリールアルキル、置換アルケニル、ピリジル、ピリミジル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルもしくはアリールカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル又は置換アミノカルボニルであり、ＺはＣＮ、ＣＯＯＲ³又は一般式：（式中Ｒ⁶はＨ、ｔ−ブチル又はトリフェニルメチルである）をもつテトラゾール−５−イル基であり、ｍは１又は２であり、ｎは１、２、３、４、５又は６である］をもつピリミジノン誘導体及び医薬的に許容可能なその塩を提供する。本発明によるピリミジノン化合物及び医薬的に許容可能なその塩は、アンギオテンシンII受容体に対して顕著な拮抗作用を示す。Ｒ¹がエチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、シクロプロピル、エトキシ又はプロポキシであり、Ｒ²がＨ、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、ＹがＯＲ³、ＳＲ³（式中、Ｒ³はＨ、メチル、エチル、プロピル又はブチルである）、又はＮＲ³Ｒ⁴［式中、Ｒ³、Ｒ⁴は同一又は異なり、Ｈ、メチル、エチル、プロピルもしくはブチルであるか、又はＲ³とＲ⁴はＮ原子と一緒になって４〜８員環を形成し、該環は更にシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、場合によりＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（各アルキルはＣ₁〜Ｃ₅をもつ）、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル、カルボキシもしくは置換アミノカルボニルで置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（各アルキルはＣ₁〜Ｃ₅をもつ）、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル、カルボキシ及び置換アミノカルボニルから構成される群から選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく、複素環は更に−Ｏ−、アリール、アリールアルキル、置換アルケニル、ピリジル、ピリミジル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルもしくはアリールカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル又は置換アミノカルボニルである）を含んでいてもよい］である式（Ｉ）の化合物及び医薬的許容可能なその塩が好ましい。本発明によると、式（Ｉ）のピリミジノン誘導体の全拮抗活性はピリミジノン環の５位のＹに密接に結び付けられることが判明した。ＹはＯＲ³又はＮＲ³Ｒ⁴ 、特にアミン、ヘテロアミン又は置換アミン等のＮＲ³Ｒ⁴が好ましく、ここでＲ³ とＲ⁴はこれらに結合するＮ原子と一緒になって４〜８員環を形成する。本発明の医薬的に許容可能な塩は、Ｈ₂Ｏ、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等の低級アルコール類、テトラヒドロフラン又はその混合物中で対応するピリミジノン化合物（Ｉ）を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムもしくは水酸化マグネシウム等のアルカリもしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムもしくは炭酸マグネシウム等のアルカリもしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、又はナトリウム、カリウムもしくはマグネシウム等のアルカリもしくはアルカリ土類金属のアルコラートと反応させることにより得られる無機塩と、有機アミンと反応させることにより得られる有機塩を含む。本発明は、式（Ｉ）のピリミジノン誘導体の製造方法も提供する。式（Ｉ）の化合物は下記反応段階：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｙ、Ｚ、ｍ及びｎは上記式（Ｉ）に定義した意味をもち、Ｌはハロゲン、アルキルもしくはアリールスルホニル、又は他の慣用脱離基である］に従って製造することができる。化合物（Ｉ）は、ＮａＨ又はアルカリ金属アルコラート１又は２モルを含むジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランの溶液中で化合物（II）をビフェニル化合物（III）と反応させることにより製造することができる。式（II）のピリミジノン化合物は、アルコール溶液中で還流下にアミジン化合物（IV）を化合物（Ｖ）又は（VI）と縮合することにより得られる。Ｚがテトラゾール−５−イルであり、ＣＯＹがカルボキシ、エステル又はアミドである式（Ｉ）の化合物は下式：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶、ｍ及びｎは上記式（Ｉ）に定義した意味をもつ］に従って製造することができる。１）化合物（Ｘ）はメタノール、エタノール又はテトラヒドロフランの溶液中で化合物（VII）を０．５〜６Ｎ塩酸又はトリフルオロ酢酸と反応させることにより製造することができる。２）化合物（IX）は、化合物（VII）から化合物（Ｘ）を製造する手順を利用して化合物（VIII）から製造することができる。化合物（VIII）は、Ｈ₂Ｏを含むメタノール、エタノール又はテトラヒドロフランの溶液中で水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等の塩基１〜５モルを加えて化合物（VII）を加水分解することにより得られる。２．英文明細書第８頁第１行から第１０頁第１行迄 (翻訳文明細書第８頁第１行から第１０頁第２４行迄) ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、ｍ及びｎは上記式（Ｉ）に定義した意味をもつ］に従って製造することができる。１）化合物（XV）はジクロロメタン又はテトラヒドロフランの溶液中で化合物（XIII）をトリフルオロ酢酸と反応させることにより製造することができる。２）化合物（XVI）は、Ｈ₂Ｏを含むメタノール、エタノール又はテトラヒドロフランの溶液中で水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等の塩基２〜５モルを加えて化合物（XV）を加水分解することにより得られる。あるいは、化合物（XV）から化合物（XVI）を製造する手順を利用して化合物（XIII）を（XIV）に変換した後、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランの溶液中で化合物（XIV）にトリフルオロ酢酸を加えることにより化合物（XVI）を製造することもできる。本発明の化合物（Ｉ）及び医薬的に許容可能なその塩はアンギオテンシンII受容体に対して顕著な拮抗作用を及ぼす。本発明の代表的な化合物を以下に挙げる。２−エチル−５−エトキシカルボニルメチル−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４ −（３Ｈ）−オン（化合物１）２−エチル−５−カルボキシメチル−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物２）２−エチル−５−カルボキシメチル−６−メチル−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン（化合物３）２−エチル−５−ジエチルアミノカルボニルメチル−６−メチル−３−［［２’ −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物４）２−エチル−５−（２’−エトキシカルボニルエチル）−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物５）２−エチル−５−（２’−カルボキシエチル）−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン− ４−（３Ｈ）−オン（化合物６）２−エチル−５−（２’−カルボキシエチル）−６−メチル−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン− ４−（１Ｈ）−オン（化合物７）２−エチル−５−（２’−ジエチルアミノカルボニルエチル）−６−メチル−３ −［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物８）２−ｎ−プロピル−５−エトキシカルボニルメチル−６−メチル−３−［［２’ −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物９）２−ｎ−プロピル−５−カルボキシメチル−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ −テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４− （３Ｈ）−オン（化合物１０）２−ｎ−プロピル−５−カルボキシメチル−６−メチル−１−［［２’−（１Ｈ −テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４− （１Ｈ）−オン（化合物１１）２−ｎ−プロピル−５−ジエチルアミノカルボニルメチル−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物１２）２−ｎ−プロピル−５−（２’−エトキシカルボニルエチル）−６−メチル−３ −［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物１３）２−ｎ−プロピル−５−（２’−カルボキシエチル）−６−メチル−３−［［２ ’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物１４）２−ｎ−プロピル−５−（２’−カルボキシエチル）−６−メチル−１−［［２ ’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン（化合物１５）２−ｎ−プロピル−５−（２’−ジエチルアミノカルボニルエチル）−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物１６）２−ｎ−ブチル−５−エトキシカルボニルメチル−６−メチル−３−［［２’− （１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン −４−（３Ｈ）−オン（化合物１７）２−ｎ−ブチル−５−エトキシカルボニルメチル−６−メチル−１−［［２’− （１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン −４−（１Ｈ）−オン（化合物１８）２−ｎ−ブチル−５−カルボキシメチル−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ− テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物１９）２−ｎ−ブチル−５−カルボキシメチル−６−メチル−１−［［２’−（１Ｈ− テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン（化合物２０）２−ｎ−ブチル−５−ジエチルアミノカルボニルメチル−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物２１）２−ｎ−ブチル−５−ジメチルアミノカルボニルメチル−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物２２）３．英文明細書第１０頁末行から第１２頁第１行迄 (翻訳文明細書第１２頁第８行から第１３頁第１８行迄) ２−ｎ−ブチル−５−（２’−エトキシカルボニルエチル）−６−プロピル−３ −［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物３６）２−ｎ−ブチル−５−（２’−カルボキシエチル）−６−プロピル−１−［［２ ’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン（化合物３７）２−ｎ−ブチル−５−エトキシカルボニルメチル−６−メチル−３−（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）メチルピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物３８）２−ｎ−ブチル−５−カルボキシメチル−６−メチル−３−（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）メチルピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物３９）２−ｎ−ブチル−５−ピロリジノカルボニルメチル−６−メチル−３−［［２’ −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物４０）２−ｎ−ブチル−５−ピロリジノカルボニルメチル−６−メチル−１−［［２’ −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン（化合物４１）２−ｎ−ブチル−５−［（Ｓ）−２’−メトキシカルボニルピロリジノカルボニルメチル］−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物４２）２−ｎ−ブチル−５−［（Ｓ）−２’−アミノカルボニルピロリジノカルボニルメチル］−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物４３）２−ｎ−ブチル−５−（３’−ピロリノカルボニルメチル）−６−メチル−３− ［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物４４）２−ｎ−ブチル−５−ピペリジノカルボニルメチル−６−メチル−３−［［２’ −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物４５）２−ｎ−ブチル−５−ピペリジノカルボニルメチル−６−メチル−１−［［２’ −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン（化合物４６）２−ｎ−ブチル−５−（４’−ベンジルピペリジノカルボニルメチル）−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物４７）２−ｎ−ブチル-５−（４’−メチルピペリジノカルボニルメチル）−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物４８）４．英文明細書第１５頁末行から第１６頁末行迄 (翻訳文明細書第１８頁第９行から第１９頁第８行迄) プロピオニトリル１５０ｇの代わりにブチロニトリル２０７ｇを使用した以外はプロピオアミジンと同様にブチロアミジン化合物を製造した。収率３０％（１１０ｇ）。バレルアミジンプロピオニトリル１５０ｇの代わりにバレルニトリル３００ｇを使用した以外はプロピオアミジンと同様にバレルアミジンを製造した。収率３０％（１０９ｇ）。実施例１：２−エチル−５−エトキシカルボニルメチル−４−ヒドロキシ−６− メチルピリミジンプロピオアミジン３．２６ｇとジエチルアセチルスクシネート１０．０ｍｌをエタノール１００ｍｌに溶解し、これにナトリウムエチラート２．４０ｇを加えた。溶液を３時間還流させた後、エタノールを減圧蒸発させた。得られた油状物を２ＮＨＣｌで中和し、酢酸エチルで２回抽出した。こうして得られた有機層を無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し、石油エーテルで再結晶すると、標記化合物１．５ｇが得られた。収率２２％。５．英文明細書第１８頁第１行から第２０頁末行迄 (翻訳文明細書第２０頁第９行から第２３頁第１行迄) 実施例２で得られた化合物（Ａ）２００ｍｇをテトラヒドロフラン１０．０ｍｌに溶解した後、４ＮＨＣｌ溶液をゆっくりと滴下し、その後、室温で２時間撹拌した。混合物を４ＮＮａＯＨ溶液で中和した。水層を固体塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥した。まずクロロホルム、次いでクロロホルム／メタノール（９：１）を使用して残渣をクロマトグラフィー精製すると、３０ｍｇの化合物１が得られた。収率２３％。実施例４：２−エチル−５−カルボキシメチル−６−メチル−３−［［２’−（Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン実施例２で得られた化合物（Ａ）５００ｍｇをメタノール／テトラヒドロフラン（３：１）の溶液に溶解した後、１０％ＮａＯＨ溶液２５ｍｌをゆっくりと滴下し、混合物を室温で６時間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、４ＮＨＣｌで中和した後、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥した。クロロホルム／メタノール（９：１）を使用して残渣をクロマトグラフィー精製すると、標記化合物２２０ｍｇが得られた。収率４０％。実施例５：２−エチル−５−カルボキシメチル−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン− ４−（３Ｈ）−オン（化合物２）実施例３の手順を使用して実施例４で得られた化合物２００ｍｇから標記化合物（７０ｍｇ）を調製した。収率５４％。実施例６：２−エチル−５−カルボキシメチル−６−メチル−１−［［２’−（Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン実施例２で得られた化合物（Ｂ）１．２ｇをメタノール／テトラヒドロフラン（１：３）の溶液に溶解した後、１０％ＮａＯＨ溶液２５ｍｌをゆっくりと滴下し、混合物を室温で６時間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、４ＮＨＣｌで中和した後、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄ で乾燥した。クロロホルム／メタノール（９：１）を使用して残渣をクロマトグラフィー精製すると、標記化合物６００ｍｇが得られた。収率５０％。実施例７：２−エチル−５−カルボキシメチル−６−メチル−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物３）実施例３の手順を使用して実施例６で得られた化合物６００ｍｇから標記化合物（２００ｍｇ）を調製した。収率５２％。実施例８：２−エチル−５−ジエチルアミノカルボニルメチル−６−メチル−３ −［［２’−（Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル− ４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン実施例４で得られた化合物（４００ｍｇ）をジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解した。この溶液にジエチルアミン０．１４ｍｌ、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール１８０ｍｇ、Ｎ−メチルモルホリン０．１５ｍｌ及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド２６０ｍｇをゆっくりと滴下し、室温で５時間撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ₃ ３０ｍｌを加えた後、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をＨ₂Ｏで２回、ブラインで１回洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（２：３）を使用して残渣をクロマトグラフィー精製すると、標記化合物２５０ｍｇが得られた。収率６３％。６．英文明細書第２２頁第１行から第２３頁第２行迄 (翻訳文明細書第２３頁下から３行から第２４頁末行迄) 実施例１１：２−エチル−５−（２’−エトキシカルボニルエチル）−６−メチル−３−［［２’−（Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン［化合物（Ｃ）］及び２−エチル−５−（２’−エトキシカルボニルエチル）−６−メチル−１−［［２’−（Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４− イル］メチル］ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン［化合物（Ｄ）］実施例２の手順を使用して、実施例１０で得られた化合物１．０４ｇ、ジメチルホルムアミド２０ｍｌ、ＮａＨ２１０ｍｇ及び４−［２’−（Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）フェニル］ベンジルブロミド３．３２ｇから化合物（Ｃ）（１．４２ｇ：収率２８％）と化合物（Ｄ）（１．２３ｇ：収率２４％）を調製した。化合物（Ｃ）化合物（Ｄ）実施例１２：２−エチル−５−（２’−エトキシカルボニルエチル）−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物５）実施例３の手順を使用して実施例１１で得られた化合物（Ｃ）２００ｍｇから標記化合物（３５ｍｇ）を調製した。収率２５％。７．英文明細書第２７頁第１行から第２７頁末行迄 (翻訳文明細書第２８頁下から３行から第２９頁末行迄) 実施例２３：２−ｎ−プロピル−５−（２’−エトキシカルボニルエチル）−６ −メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４− イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物１３）実施例２４：２−ｎ−プロピル−５−（２’−カルボキシエチル）−６−メチル −３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物１４）実施例２５：２−ｎ−プロピル−５−（２’−カルボキシエチル）−６−メチル −１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン（化合物１５）実施例２６：２−ｎ−プロピル−５−（２’−ジエチルアミノカルボニルエチル）−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル −４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物１６）８．英文明細書第３７頁第１行から第３７頁末行迄 (翻訳文明細書第３９頁第１１行から第４０頁第９行迄) 実施例５４：２−ｎ−ブチル−５−（３’−ピロリノカルボニルメチル）−６− メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物４４）実施例５５：２−ｎ−ブチル−５−ピペリジノカルボニルメチル−６−メチル− ３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物４５）実施例５６：２−ｎ−ブチル−５−ピペリジノカルボニルメチル−６−メチル− １−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン（化合物４６）９．英文明細書第５６頁第１行から第５８頁第２行迄 (翻訳文明細書第５９頁第１行から第６１頁第５行迄) 請求の範囲１．一般式（Ｉ）：［式中、Ｒ¹はＣ₁〜Ｃ₄アルキル、シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルメルカプトであり、Ｒ²はＨ、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、アリール又はアリールアルキルであり、ＹはＯＲ³、ＳＲ³又はＮＲ³Ｒ⁴であり、Ｒ³、Ｒ⁴は同一又は異なり、Ｈ、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、場合によりＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（各アルキルはＣ₁〜Ｃ₅をもつ）、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル、カルボキシもしくは置換アミノカルボニルで置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルもしくはアリールカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル又は置換アミノカルボニルであるか、あるいはＲ³とＲ⁴はＮ原子と一緒になって４〜８員複素環を形成し、該複素環は更にシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、場合によりＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（各アルキルはＣ₁〜Ｃ₅をもつ）、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル、カルボキシもしくは置換アミノカルボニルで置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（各アルキルはＣ₁〜Ｃ₅をもつ）、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル、カルボキシ及び置換アミノカルボニルから構成される群から選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく、複素環は更に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ₂−、Ｒ⁵はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、アリール、アリールアルキル、置換アルケニル、ピリジル、ピリミジル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルもしくはアリールカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル又は置換アミノカルボニルであり、ＺはＣＮ、ＣＯＯＲ³又は一般式：（式中、Ｒ⁶はＨ、ｔ−ブチル又はトリフェニルメチルである）をもつテトラゾール−５−イル基であり、ｍは１又は２であり、ｎは１、２、３、４、５又は６である］の化合物及び医薬的に許容可能なその塩。２．Ｒ¹がエチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、シクロプロピル、エトキシ又はプロポキシであり、Ｒ²がＨ、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルである請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容可能なその塩。３．ＹがＮＲ³Ｒ⁴［式中、Ｒ³とＲ⁴はＮ原子と一緒になって４〜８員複素環を形成し、該複素環は更にシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、場合によりＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（各アルキルはＣ₁〜Ｃ₅をもつ）、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル、カルボキシもしくは置換アミノカルボニルで置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（各アルキルはＣ₁〜Ｃ₅をもつ）、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル、カルボキシ及び置換アミノカルボニルから構成される群から選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよい］である請求項１又は２に記載の化合物及び医薬的に許容可能なその塩。１０．英文明細書第５９頁第１行から第６０頁第１行迄 (翻訳文明細書第６２頁第１５行から第６３頁末行迄) ２−ｎ−プロピル−５−カルボキシメチル−６−メチル−１−［［２’−（１Ｈ −テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４− （１Ｈ）−オン（化合物１１）２−ｎ−プロピル−５−ジエチルアミノカルボニルメチル−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物１２）２−ｎ−プロピル−５−（２’−エトキシカルボニルエチル）−６−メチル−３ −［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物１３）２−ｎ−プロピル−５−（２’−カルボキシエチル）−６−メチル−３−［［２ ’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物１４）２−ｎ−プロピル−５−（２’−カルボキシエチル）−６−メチル−１−［［２ ’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン（化合物１５）２−ｎ−プロピル−５−（２’−ジエチルアミノカルボニルエチル）−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物１６）２−ｎ−ブチル−５−エトキシカルボニルメチル−６−メチル−３−［［２’− （１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン −４−（３Ｈ）−オン（化合物１７）２−ｎ−ブチル−５−エトキシカルボニルメチル−６−メチル−１−［［２’− （１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン −４−（１Ｈ）−オン（化合物１８）２−ｎ−ブチル−５−カルボキシメチル−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ− テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物１９）２−ｎ−ブチル−５−カルボキシメチル−６−メチル−１−［［２’−（１Ｈ− テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン（化合物２０）２−ｎ−ブチル−５−ジエチルアミノカルボニルメチル−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物２１）２−ｎ−ブチル−５−ジメチルアミノカルボニルメチル−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物２２）２−ｎ−ブチル−５−（２’−エトキシカルボニルエチル）−６−メチル−３− ［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物２３）２−ｎ−ブチル−５−（２’−エトキシカルボニルエチル）−６−メチル−１− ［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン（化合物２４）１１．英文明細書第６１頁第１行から第６１頁下から２行迄 (翻訳文明細書第６５頁第１５行から第６６頁第１８行迄) ２−ｎ−ブチル−５−カルボキシメチル−６−メチル−３−（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）メチルピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物３９）から構成される群から選択される１員である請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容可能なその塩。６．前記化合物が、２−ｎ−ブチル−５−ピロリジノカルボニルメチル−６−メチル−３−［［２’ −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物４０）２−ｎ−ブチル−５−ピロリジノカルボニルメチル−６−メチル−１−［［２’ −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン（化合物４１）２−ｎ−ブチル−５−［（Ｓ）−２’−メトキシカルボニルピロリジノカルボニルメチル］−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物４２）２−ｎ−ブチル−５−［（Ｓ）−２’−アミノカルボニルピロリジノカルボニルメチル］−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物４３）２−ｎ−ブチル−５−（３’−ピロリノカルボニルメチル）−６−メチル−３− ［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物４４）２−ｎ−ブチル−５−ピペリジノカルボニルメチル−６−メチル−３−［［２’ −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物４５）２−ｎ−ブチル−５−ピペリジノカルボニルメチル−６−メチル−１−［［２’ −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン（化合物４６）２−ｎ−ブチル−５−（４’−ベンジルピペリジノカルボニルメチル）−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物４７）２−ｎ−ブチル−５−（４’−メチルピペリジノカルボニルメチル）−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物４８）１２．英文明細書第６５頁第１行から第６６頁第１行迄 (翻訳文明細書第７０頁第１６行から第７１頁下から５行迄) ２−ｎ−ブチル−５−［２’−（４”−（２”’−ピリジル）ピペラジノ）カルボニルエチル］−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物８２）２−ｎ−ブチル−５−［２’−（４”−トランス−シンナミルピペラジノ）カルボニルエチル］−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物８３）から構成される群から選択される１員である請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容可能なその塩。８．前記塩がＨ₂Ｏ、低級アルコール類、テトラヒドロフラン又はその混合物中で対応するピリミジノン化合物（Ｉ）をアルカリ又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩又はアルコラートと反応させることにより得られる無機塩である請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物及び医薬的に許容可能なその塩。９．前記塩がＨ₂Ｏ、低級アルコール類、テトラヒドロフラン、有機溶剤又はその混合物中で対応するピリミジノン化合物（Ｉ）を有機アミンと反応させることにより得られる有機塩である請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物及び医薬的に許容可能なその塩。１０．化合物（II）を化合物（III）：（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｙ、Ｚ、ｍ及びｎは請求項１に定義した意味をもち、Ｌはハロゲン、アルキルもしくはアリールスルホニル、又は他の慣用脱離基である）と反応させる段階を含む請求項１に記載の化合物（Ｉ）の製造方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 401/14 ２３９Ｃ０７Ｄ 401/14 ２３９ 403/10 ２３９ 403/10 ２３９ 403/14 ２０７ 403/14 ２０７ 413/14 ２３９ 413/14 ２３９ 417/14 ２３９ 417/14 ２３９ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＢＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者リー，ジー・ヒャン大韓民国キュンキ−ド 425−022，アンサン，コジャン２−ドン，チュコン・アパートメント 521−107 (72)発明者ジャン，キュン・ジン大韓民国キュンキ−ド 425−040，アンサン，サンポ−ドン，チュコン・アパートメント 1005−1006 (72)発明者チョ，クウォン・ジー大韓民国キュンキ−ド 441−100，スウン，クウォンスン−ク，スドゥーン−ドン，188−２，チュンハンジューテーク 10−206 (72)発明者カン，ジー・セオ大韓民国ソウル 134−050，カンドン− ク，アムサ−ドン，470−20，ボクジユンリプシー−102 (72)発明者ユー，ビャン・ウー大韓民国デージュン 301−132，チュン− ク，ムンワ２−ドン，483−18 (72)発明者パーク，ジェ・ブム大韓民国ソウル 156−011，ドンジャク− ク，シンデーバン１−ドン，565，シンデーバン・ウースン・アパートメント 11 −403 (72)発明者キム，キュン・ジン大韓民国キュンキ−ド 437−070，ユーウォン，オジュン−ドン，216−１，シナン・アパートメント２−1105 (72)発明者リー，クン・ジャ大韓民国キュンキ−ド 429−400，シヒューン，ケオモ−ドン 1520

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式（Ｉ）：［式中、Ｒ¹はＣ₁〜Ｃ₄アルキル、シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアルコキシ又はＣ₁ 〜Ｃ₄アルキルメルカプトであり、Ｒ²はＨ、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、アリール又はアリールアルキルであり、ＹはＯＲ³、ＳＲ³又はＮＲ³Ｒ⁴であり、Ｒ³、Ｒ⁴は同一又は異なり、Ｈ、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、場合によりＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（各アルキルはＣ₁〜Ｃ₅をもつ）、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル、カルボキシもしくは置換アミノカルボニルで置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルもしくはアリールカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル又は置換アミノカルボニルであるか、あるいはＲ³とＲ⁴はＮ原子と一緒になって４〜８員複素環を形成し、該複素環は更にシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、場合によりＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（各アルキルはＣ₁〜Ｃ₅をもつ）、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル、カルボキシもしくは置換アミノカルボニルで置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（各アルキルはＣ₁〜Ｃ₅をもつ）、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル、カルボキシ及び置換アミノカルボニルから構成される群から選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく、複素環は更に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ₂−、Ｒ⁵はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、アリール、アリールアルキル、置換アルケニル、ピリジル、ピリミジル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルもしくはアリールカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル又は置換アミノカルボニルであり、ＺはＣＮ、ＣＯＯＲ³又は一般式：（式中、Ｒ⁶はＨ、ｔ−ブチル又はトリフェニルメチルである）をもつテトラゾール−５−イル基であり、ｍは１又は２であり、ｎは１、２、３、４、５又は６である］の化合物及び医薬的に許容可能なその塩。２．Ｒ¹がエチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、シクロプロピル、エトキシ又はプロポキシであり、Ｒ²がＨ、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルである請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容可能なその塩。３．ＹがＮＲ³Ｒ⁴［式中、Ｒ³とＲ⁴はＮ原子と一緒になって４〜８員複素環を形成し、該複素環は更にシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、場合によりＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（各アルキルはＣ₁〜Ｃ₅をもつ）、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル、カルボキシもしくは置換アミノカルボニルで置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（各アルキルはＣ₁〜Ｃ₅をもつ）、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル、カルボキシ及び置換アミノカルボニルから構成される群から選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよい］である請求項１又は２に記載の化合物及び医薬的に許容可能なその塩。Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、アリール、アリールアルキル、置換アルケニル、ピリジル、ピリミジル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルもしくはアリールカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル又は置換アミノカルボニルである］を含む請求項３に記載の化合物及び医薬的に許容可能なその塩。５．前記化合物が、２−エチル−５−エトキシカルボニルメチル−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４ −（３Ｈ）−オン（化合物１）２−エチル−５−カルボキシメチル−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物２）２−エチル−５−カルボキシメチル−６−メチル−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン（化合物３）２−エチル−５−ジエチルアミノカルボニルメチル−６−メチル−３−［［２’ −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物４）２−エチル−５−（２’−エトキシカルボニルエチル）−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物５）２−エチル−５−（２’−カルボキシエチル）−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン− ４−（３Ｈ）−オン（化合物６）２−エチル−５−（２’−カルボキシエチル）−６−メチル−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン− ４−（１Ｈ）−オン（化合物７）２−エチル−５−（２’−ジエチルアミノカルボニルエチル）−６−メチル−３ −［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物８）２−ｎ−プロピル−５−エトキシカルボニルメチル−６−メチル−３−［［２’ −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物９）２−ｎ−プロピル−５−カルボキシメチル−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ −テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４− （３Ｈ）−オン（化合物１０）２−ｎ−プロピル−５−カルボキシメチル−６−メチル−１−［［２’−（１Ｈ −テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４− （１Ｈ）−オン（化合物１１）２−ｎ−プロピル−５−ジエチルアミノカルボニルメチル−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物１２）２−ｎ−プロピル−５−（２’−エトキシカルボニルエチル）−６−メチル−３ −［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物１３）２−プロピル−５−（２’−カルボキシエチル）−６−メチル−３−［［２’− （１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン −４−（３Ｈ）−オン（化合物１４）２−プロピル−５−（２’−カルボキシエチル）−６−メチル−１−［［２’− （１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン −４−（１Ｈ）−オン（化合物１５）２−プロピル−５−（２’−ジエチルアミノカルボニルエチル）−６−メチル− ３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物１６）２−ｎ−ブチル−５−エトキシカルボニルメチル−６−メチル−３−［［２’− （１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン −４−（３Ｈ）−オン（化合物１７）２−ｎ−ブチル−５−エトキシカルボニルメチル−６−メチル−１−［［２’− （１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン −４−（１Ｈ）−オン（化合物１８）２−ｎ−ブチル−５−カルボキシメチル−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ− テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物１９）２−ｎ−ブチル−５−カルボキシメチル−６−メチル−１−［［２’−（１Ｈ− テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン（化合物２０）２−ｎ−ブチル−５−ジエチルアミノカルボニルメチル−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物２１）２−ｎ−ブチル−５−ジメチルアミノカルボニルメチル−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物２２）２−ｎ−ブチル−５−（２’−エトキシカルボニルエチル）−６−メチル−３− ［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物２３）２−ｎ−ブチル−５−（２’−エトキシカルボニルエチル）−６−メチル−１− ［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン（化合物２４）２−ｎ−ブチル−５−（２’−カルボキシエチル）−６−メチル−３−［［２’ −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物２５）２−ｎ−ブチル−５−（２’−カルボキシエチル）−６−メチル−１−［［２’ −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン（化合物２６）２−ｎ−ブチル−５−（２’−ジエチルアミノカルボニルエチル）−６−メチル −３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物２７）２−ｎ−ブチル−５−（２’−ベンジルアミノカルボニルエチル）−６−メチル −３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物２８）２−ｎ−ブチル−５−（３’−エトキシカルボニルプロピル）−６−メチル−３ −［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物２９）２−ｎ−ブチル−５−（３’−カルボキシプロピル）−６−メチル−３−［［２ ’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物３０）２−ｎ−ブチル−５−（３’−カルボキシプロピル）−６−メチル−１−［［２ ’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン（化合物３１）２−ｎ−ブチル−５−（３’−ジエチルアミノカルボニルプロピル）−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物３２）２−ｎ−ブチル−５−（２’−エトキシカルボニルエチル）−６−エチル−３− ［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物３３）２−ｎ−ブチル−５−（２’−カルボキシエチル）−６−エチル−３−［［２’ −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物３４）２−ｎ−ブチル−５−（２’−カルボキシエチル）−６−エチル−１−［［２’ −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン（化合物３５）２−ｎ−ブチル−５−（２’−エトキシカルボニルエチル）−６−プロピル−３ −［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物３６）２−ｎ−ブチル−５−（２’−カルボキシエチル）−６−プロピル−１−［［２ ’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン（化合物３７）２−ｎ−ブチル−５−エトキシカルボニルメチル−６−メチル−３−（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）メチルピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物３８）２−ｎ−ブチル−５−カルボキシメチル−６−メチル−３−（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）メチルピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物３９）から構成される群から選択される１員である請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容可能なその塩。６．前記化合物が、２−ｎ−ブチル−５−ピロリジノカルボニルメチル−６−メチル−３−［［２’ −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物４０）２−ｎ−ブチル−５−ピロリジノカルボニルメチル−６−メチル−１−［［２’ −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン（化合物４１）２−ｎ−ブチル−５−［（Ｓ）−２’−メトキシカルボニルピロリジノカルボニルメチル］−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物４２）２−ｎ−ブチル−５−［（Ｓ）−２’−アミノカルボニルピロリジノカルボニルメチル］−６−ノチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物４３）２−ｎ−ブチル−５−（３’−ピロリジノカルボニルメチル）−６−メチル−３ −［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物４４）２−ｎ−ブチル−５−ピペリジノカルボニルメチル−６−メチル−３−［［２’ −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物４５）２−ｎ−ブチル−５−ピペリジノカルボニルメチル−６−メチル−１−［［２’ −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン（化合物４６）２−ｎ−ブチル−５−（４’−ベンジルピペリジノカルボニルメチル）−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物４７）２−ｎ−ブチル−５−（４’−メチルピペリジノカルボニルメチル）−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物４８）２−ｎ−ブチル−５−（３’，３’−ジメチルピペリジノカルボニルメチル）− ６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４ −イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物４９）２−ｎ−ブチル−５−（シス−２’，６’−ジメチルピペリジノカルボニルメチル）−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物５０）２−ｎ−ブチル−５−（４’−エトキシカルボニルピペリジノカルボニルメチル）−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル −４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物５１）２−ｎ−ブチル−５−（３’−エトキシカルボニルピペリジノカルボニルメチル）−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル −４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物５２）２−ｎ−ブチル−５−（２’−エトキシカルボニルピペリジノカルボニルメチル）−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル −４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物５３）２−ｎ−ブチル−５−（４’−アミノカルボニルピペリジノカルボニルメチル） −６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル− ４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物５４）２−ｎ−ブチル−５−（３’−ジエチルアミノカルボニルピペリジノカルボニルメチル）−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物５５）２−ｎ−ブチル−５−ヘキサメチレンイミノカルボニルメチル−６−メチル−３ −［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物５６）２−ｎ−ブチル−５−ヘプタメチレンイミノカルボニルメチル−６−メチル−３ −［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物５７）２−ｎ−ブチル−５−（２’−ピロリジノカルボニルエチル）−６−メチル−３ −［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物５８）２−ｎ−ブチル−５−［２’−（（Ｓ）−２”−メトキシカルボニルピロリジノ）カルボニルエチル］−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５ −イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物５９）２−ｎ−ブチル−５−［２’−（（Ｓ）−２”−アミノカルボニルピロリジノ）カルボニルエチル］−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５− イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物６０）２−ｎ−ブチル−５−［２’−（３”−ピロリノ）カルボニルエチル］−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物６１）２−ｎ−ブチル−５−［２’−ピペリジノカルボニルエチル］−６−メチル−３ −［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物６２）２−ｎ−ブチル−５−［２’−（４”−ベンジルピペリジノ）カルボニルエチル］−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル −４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物６３）２−ｎ−ブチル−５−［２’−（４”−メチルピペリジノ）カルボニルエチル］ −６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル− ４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物６４）２−ｎ−ブチル−５−［２’−（３”，３”−ジメチルピペリジノ）カルボニルエチル］−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物６５）２−ｎ−ブチル−５−［２’−（４”−エトキシカルボニルピペリジノ）カルボニルエチル］−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物６６）２−ｎ−ブチル−５−［２’−（２”−エトキシカルボニルピペリジノ）カルボニルエチル］−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物６７）２−ｎ−ブチル−５−［２’−（４”−アミノカルボニルピペリジノ）カルボニルエチル］−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物６８）２−ｎ−ブチル−５−［２’−（３”−ジエチルアミノカルボニルピペリジノ）カルボニルエチル］−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５− イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物６９）２−ｎ−ブチル−５−（２’−ヘキサメチレンイミノカルボニルエチル）−６− メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物７０）２−ｎ−ブチル−５−（２’−ヘプタメチレンイミノカルボニルエチル）−６− メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物７１）から構成される群から選択される１員である請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容可能なその塩。７．前記化合物が、２−ｎ−ブチル−５−チアゾリジノカルボニルメチル−６−メチル−３−［［２ ’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物７２）２−ｎ−ブチル−５−モルホリノカルボニルメチル−６−メチル−３−［［２’ −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物７３）２−ｎ−ブチル−５−（３’，５’−ジメチルモルホリノカルボニルメチル）− ６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４ −イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物７４）２−ｎ−ブチル−５−チオモルホリノカルボニルメチル−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物７５）２−ｎ−ブチル−５−（４’−メチルピペラジノカルボニルメチル）−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物７６）２−ｎ−ブチル−５−（４’−アセチルピペラジノカルボニルメチル）−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物７７）２−ｎ−ブチル−５−（２’−モルホリノカルボニルエチル）−６−メチル−３ −［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物７８）２−ｎ−ブチル−５−［２’−（３”，５”−ジメチルモルホリノ）カルボニルエチル］−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物７９）２−ｎ−ブチル−５−（２’−チオモルホリノカルボニルエチル）−６−メチル −３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物８０）２−ｎ−ブチル−５−［２’−（４”−アセチルピペラジノ）カルボニルエチル］−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル −４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物８１）２−ｎ−ブチル−５−［２’−（４”−（２”’−ピリジル）ピペラジノ）カルボニルエチル］−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物８２）２−ｎ−ブチル−５−［２’−（４”−トランス−シンナミルピペラジノ）カルボニルエチル］−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（化合物８３）から構成される群から選択される１員である請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容可能なその塩。８．前記塩がＨ₂Ｏ、低級アルコール類、テトラヒドロフラン又はその混合物中で対応するピリミジノン化合物（Ｉ）をアルカリ又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩又はアルコラートと反応させることにより得られる無機塩である請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物及び医薬的に許容可能なその塩。９．前記塩がＨ₂Ｏ、低級アルコール類、テトラヒドロフラン、有機溶剤又はその混合物中で対応するピリミジノン化合物（Ｉ）を有機アミンと反応させることにより得られる有機塩である請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物及び医薬的に許容可能なその塩。１０．化合物（II）を化合物（III）：（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｙ、Ｚ、ｍ及びｎは請求項１に定義した意味をもち、Ｌはハロゲン、アルキルもしくはアリールスルホニル、又は他の慣用脱離基である）と反応させる段階を含む請求項１に記載の化合物（Ｉ）の製造方法。１１．アンギオテンシンIIを阻害することにより生じる心血管障害の治療用医薬組成物であって、治療上有効な量の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩と医薬的に許容可能なビヒクル、賦形剤及び／又は結合剤を含むことを特徴とする前記医薬組成物。