KR19990087323A - 1(2h) 퀴놀린 카르복실산의 신규 유도체, 그의 제조 방법 및항생성이 부여된 생성물의 합성을 위한 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
화학식 1의 화합물을 개시한다. 이 화합물은 항생 물질 제조에 적합한 물질을 제조하는데 사용될 수 있다.
<화학식 I>
(상기식에서, 각각의 alc1, alc2및 alc3는 서로 같거나 또는 서로 다르고, 8개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알킬 라디칼이고, n은 0 내지 8인 정수이고, R1및 R2는 8개 이하의 탄소 원자를 포함하는 O-알킬 라디칼이거나 또는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 환형 아세탈을 형성함)
Description
본 발명은 1(2H) 퀴놀린 카르복실산, 그의 제조 방법 및 항생성이 부여된 생성물의 합성을 위한 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 화학식 1의 화합물이다.
(상기식에서, alc1, alc2및 alc3는 서로 같거나 또는 서로 다르고, 8개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알킬 라디칼을 나타내고, n은 0 내지 8로 변할 수 있는 정수를 나타내고, R1및 R2는 8개 이하의 탄소 원자를 포함하는 O-알킬 라디칼을 나타내거나 또는 그들이 결합된 탄소 원자와 함께 환형 아세탈을 형성함)
알킬 라디칼은 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 t-부틸 라디칼이다.
R1및 R2가 그들이 결합된 탄소와 함께 환형 아세탈을 형성할 때, 이는 바람직하게는,
(p는 1, 2, 3 또는 4를 나타냄) 이다.
본 발명의 구체적인 목적은 n이 2를 나타내고, 또한 alc1, alc2및 alc3이 에틸 라디칼을 나타내는 화학식 1의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물 중, R1및 R2가 그들이 결합된 탄소 원자와 함께 1,3-디옥솔란
또는 1,3-디옥산 라디칼
을 형성하는 화학식 1의 화합물을 언급할 수 있다.
본 발명의 구체적인 목적은 그의 제법이 이후에 실시예 부분에서 주어지는 화학식 1의 화합물이다.
본 발명의 목적은 또한 화학식 2의 화합물에 화학식 3의 화합물을 작용시켜 화학식 1의 대응하는 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는, 화학식 1 화합물의 제조 방법이다.
(상기식에서, alc1, alc2및 alc3은 상기 의미와 같음)
(상기식에서, Hal은 할로겐 원자를 나타내고 R1, R2및 n은 상기 의미와 같음)
본 발명의 방법의 출발 물질로서 사용되는 화학식 2의 화합물은 문헌 [Tetrah. Lett. 23(16), 1709-12(1982)] 또는 일본 특허 출원 1221-102에서 개시된 방법에 따라서 제조될 수 있다.
본 발명의 방법의 바람직한 실시에 있어서, Hal은 브롬 또는 염소 원자이다.
본 발명의 구체적인 목적은 공정이 강 염기의 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법이다.
사용되는 염기로는 부틸리튬, 또는 알칼리 또는 알칼리 토금속 알코올레이트, 예를 들면 리튬, 나트륨, 또는 칼륨 t-부틸레이트 또는 t-아밀레이트 또는 또한 수산화 리튬이 있다. 나트륨 또는 칼륨 t-부틸레이트 또는 t-아밀레이트가 사용되는 것이 바람직하다.
더욱이 본 발명의 목적은 화학식 1의 화합물에 강 염기를 작용시켜 화학식 4의 대응 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 용도이다.
(상기식에서, n, R1및 R2는 상기 의미와 같음)
본 발명의 더 구체적인 목적은 강 염기가 소다 또는 바람직하게는 나트륨 에틸레이트일 수 있는 것을 특징으로 하는 용도이다.
이 공정은 또한 고온에서 비양성자성 극성 용매중의 요오드화 나트륨과 같은 요오드화 알칼리 금속의 존재하에서 수행될 수 있다.
유리하게는, 그리고 특히 R1및 R2가 그들이 연결된 탄소 원자와 함께 환형 아세탈을 형성할 때, 화학식 4의 생성물은 염산염의 형태로 정제되지만 이는 또한 알데히드 수화물의 형태일 수 있다.
본 발명의 더 구체적인 목적은 실시예 부분에서 설명된 화학식 4 생성물의 제조를 위한 실시예 1 또는 2의 화합물의 용도이다.
화학식 4의 화합물은 일반적으로 알려진 생성물이며, 이는 또한 유럽 특허 출원 676409에 개시된 방법에 따라서 제조될 수 있다.
화학식 4의 생성물은 대응하는 알데히드
로 전환될 수 있으며, 이어서 상기에 언급된 특허 출원에 개시된 방법에 따라서 항생성을 갖는 생성물로 전환될 수 있다.
이러한 방식으로, 실시예에서 설명된 적용예의 생성물로부터 출발하여, 11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L- 리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(옥시카르보닐(2-(3-(4-퀴놀리닐)프로필)히드라조노))-에리스로마이신을 제조할 수 있고, 이는 상기에 언급된 유럽 특허 출원에서 지시하는 바와 같이 유용한 항생성을 갖는 생성물이다.
다음 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 이를 예시한다.
실시예 1 : 에틸 2-(디에톡시포스피닐)-4-(2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸)-1(2H)-퀴놀린 카르복실레이트
헥산 중의 n-부틸리튬 1.6 M 용액 75 ml를 -78℃에서 테트라히드로푸란 500 ml 중의 에틸 2-(디에톡시포스피닐-1(2H)-퀴놀린 카르복실레이트 33.933 g을 포함하는 용액에 가한다. 다음에 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥솔란 18 ml를 가한다. 반응 매질을 대기 온도로 되돌리고, 이어서 5 시간 동안 교반하에 유지한다. 물 300 ml를 가하고, 이어서 교반하고 경사분리한다. 유기상을 물로 세척하고 건조하고 이어서 여과하고 용매를 제거한다. 생성물 63.45 g을 얻고 이를 에틸 아세테이트로 용출하는 크로마토그래피로 정제한다. 이러한 방식으로 원하는 생성물을 얻는다. Rf = 0.16. 수율 62.7 %.
NMR CDCl3ppm
0.97 (t), N-COOEt 의 CH3: 1.18(t) - 1.33 (t), P-OEt의 CH3: 1.91(m) (2H), CH-CH2-CH2; 2.60 (m) (2H), =C-CH2-CH2; ∼3.70 내지 4.40 (∼11H), P-OEt 및 COOEt의 CH2, 케탈의 O-CH2; 4.96 (t) (1H), O-CH-CH2; 5.52 (wd) (1H), P-CH-N ; 5.90 (wt), H3; 7.11 (m) (1H), 7.20 내지 7.35 (m) (2H).
적용예 1 : 4-(2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸-퀴놀린
실시예 1에서 제조된 생성물 63.45 g, 2 N 소다 용액 430 ml 및 무수 에탄올 430 ml를 포함하는 혼합물을 질소하에서 1 시간 동안 환류하에서 가열한다.
에탄올을 제거하고 이소프로필 에테르로 추출한다. 유기상을 물로 세척하고, 건조하고 여과한다. (수율 = 43 %). 용매를 증류 제거하고 생성물 11.263 g을 얻어서 70-30 에틸 아세테이트-시클로헥산 혼합물로 용출하는 실리카상 크로마토그래피로 정제한다. 원하는 생성물을 얻는다. Rf = 0.4.
NMR CDCl3ppm
2.13 (m), 중심 -CH2- ; 3.22 (m), =C-CH2-CH2- ; 3.86 내지 4.11 (m), -O-CH2-CH2-O- ; 5.00 (t), O-CH (케탈) ; 7.27 (d, j = 4.5) H3; 8.81 (d, j =4.5) H2; 7.57 (dt) 및 7.71(dt), H6및 H7; 8.10 (m, 2H), H5및 H8.
실시예 2 : 에틸 2-(디에톡시포스피닐) 4-(2-(1,3-디옥산-2-일)에틸) 1(2H)-퀴놀린 카르복실레이트
칼륨 t-부틸레이트 3.6 g을 20±2℃에서 에틸 2-(디에톡시포스피닐) 1(2H)-퀴놀린 카르복실레이트 9 g 및 디메틸포름아미드 45 ml를 포함하는 용액에 가한다. 반응 매질을 30 분 동안 교반하에서 유지한다. 2-(2-요오도에틸) 1,3-디옥산 9.7 g을 이어서 -20±2℃에서 도입한다. 물 54 ml를 가하고, 얻어진 용액을 물 180 ml에 붓고, 이소프로필 에테르로 추출하고 이어서 물로 세척하고, 건조하고 이소프로필 에테르로 다시 세척한다. 추출물을 감압하에서 농축하여 원하는 생성물 12 g을 얻는다.
적용예 2 : 4-(2-(1,3-디옥산-2-일) 에틸 퀴놀린 염산염
나트륨 에틸레이트 7.5 g을 +20±2℃에서 실시예 1 또는 2에서 제조된 생성물 10 g 및 50 ml의 에탄올 100을 포함하는 용액에 도입한다. 얻어지는 혼합물을 취하여 1 시간 동안 환류하고 이어서 20±2℃로 냉각하고 교반을 1 시간 30 분 동안 지속한다. 감압하에서 증류하고 이어서 물 50 ml를 20±2℃에서 가한다. 이소프로필 에테르로 추출하고 이어서 물로 세척하고, 황산 나트륨상 건조하고, 분리하고 이소프로필 에테르로 세척한다. 농축시켜서 원하는 생성물 3.89 g을 염기의 형태로 얻는다. 얻어지는 생성물 3.76 g을 20℃에서 에틸 아세테이트 19 ml 용액에 붓고 에틸 아세테이트와 10 % 염산의 용액 7.6 ml를 20 분에 걸쳐 가하고, 반응 매질을 1 시간 동안 교반하에 유지하고, 여과하고, 침전물을 에틸 아세테이트로 세척하고, 2 시간 동안 40℃에서 건조하고 원하는 염산염 2.56 g을 얻는다.
Claims (12)
- 화학식 1의 화합물.<화학식 1>(상기식에서, alc1, alc2및 alc3는 서로 같거나 또는 서로 다르고, 8개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알킬 라디칼을 나타내고, n은 0 내지 8로 변할 수 있는 정수를 나타내고, R1및 R2은 8개 이하의 탄소 원자를 포함하는 O-알킬 라디칼을 나타내거나 또는 그들이 결합된 탄소 원자와 함께 환형 아세탈을 형성함)
- 제1항에서 있어서, n이 2를 나타내는 화학식 1의 화합물.
- 제1 또는 2항에서 있어서, alc1, alc2및 alc3이 에틸 라디칼을 나타내는 화학식 1의 화합물.
- 제1 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, R1및 R2가 그들이 결합된 탄소 원자와 함께 1,3-디옥솔란 라디칼또는 1,3-디옥산 라디칼을 형성하는 화학식 1의 화합물.
- 제1항에 있어서, 에틸 2-(디에톡시포스피닐)-4-(2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸)-1(2H)-퀴놀린카르복실레이트, 에틸 2-(디에톡시포스피닐) 4-(2-(1,3-디옥산-2-일)에틸)-1(2H)-퀴놀린 카르복실레이트인 화학식 1의 화합물.
- 제1 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 2의 화합물에 화학식 3의 화합물을 작용시켜 화학식 1의 대응 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물의 제조 방법.<화학식 2>(상기식에서, alc1, alc2및 alc3은 상기의 의미와 같음)<화학식 3>(상기식에서, Hal은 할로겐 원자를 나타내고 R1, R2및 n은 상기의 의미와 같음)
- 제6항에 있어서, 공정이 강 염기의 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제7항에 있어서, 사용되는 염기가 나트륨 또는 칼륨 t-부틸레이트 또는 t-아밀레이트인 것을 특징으로 하는 방법.
- 화학식 1의 화합물에 강 염기를 작용시켜 화학식 4의 대응 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 제1 내지 5항 중 어느 한 항에서 정의된, 화학식 1의 화합물의 용도.<화학식 4>(상기식에서, n, R1및 R2는 상기 의미와 같음)
- 제9항에 있어서, 강 염기가 나트륨 에틸레이트인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제9 또는 10항에 있어서, 사용되는 화합물 1의 생성물이 제5항에 따른 에틸 2-(디에톡시 포스피닐) 4-(2-(1,3-디옥산-2-일)에틸) 1(2H)-퀴놀린 카르복실레이트이고 제조되는 화학식 4의 생성물이 4-(2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸)퀴놀린인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제9 또는 10항에 있어서, 사용되는 화학식 1의 생성물이 제5항에 따른 에틸 2-(디에톡시 포스피닐) 4-(2-(1,3-디옥산-2-일)에틸) 1(2H)-퀴놀린 카르복실레이트이고 제조되는 화학식 4의 생성물이 4-(2-(1,3-디옥산-2-일)에틸)퀴놀린인 것을 특징으로 하는 용도.
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