EA027726B1

EA027726B1 - Синтез калебина-а и его биологически активных аналогов

Info

Publication number: EA027726B1
Application number: EA201491913A
Authority: EA
Inventors: Мухаммед Маджид; Кальянам Нагабхушанам; Анджу Маджид; Самюэль Манохаран Томас
Original assignee: Мухаммед Маджид; Кальянам Нагабхушанам; Анджу Маджид; Самюэль Манохаран Томас
Priority date: 2014-07-01
Filing date: 2014-11-19
Publication date: 2017-08-31
Also published as: US9365486B2; JP2016014003A; CA2858126C; AU2014203764B2; KR20160003536A; HK1217689A1; US20160002141A1; AU2014203764A1; KR101629561B1; EP2963007B1; JP6490927B2; EP2963007A1; CA2858126A1; NZ627247A; EA201491913A1

Abstract

В изобретении раскрыт простой, экономичный и промышленно пригодный для расширенного экологического производства способ синтеза Калебина-А и его биологически активных аналогов.

Description

Изобретение в целом относится к калебиноидам. Более конкретно, изобретение относится к простому, экономичному и пригодному для расширенного экологического производства способу синтеза Калебина-А и его биологически активных аналогов.

Описание уровня техники

Иатск §.И.Ь. Кат и Зо-Уоиид Рагк выделили и идентифицировали Калебин-А из Сигсита 1опда (Куркума длинная) в 2001 году (Рагк δ.Υ. & Ктт Ό.δ.Η.Κ, 1. Иа1. Ргой., 2002, 65, 1227-1231).

Репд От и соавторы (Ζαΐβ Υ.Ο, От Р., ТакакакЫ К., Ыапд 1.М., Он С.Х. & Υао Χ.δ., Скет. Ркатт. Ви11., 2007, 55, 940-943) в 2007 выделили в виде пары деметоксикалебин-А1 и деметоксикалебин-А2 из Сигсита 1опда.

По аналогии бисдеметоксикалебин-А также может присутствовать в Сигсита 1опда, хотя сообщений об этом до сих пор не было. Иатск δ.Η.Κ К1т апй Лп Υ. К1т синтезировали Калебин-А и некоторые его аналоги непрямым путем (в пять этапов), начиная с 1-гидроксиацетона (1) (Ктт Ό.δ.Η.Π и К1т ΙΥ., Вюогд. Мей. Скет. ЬеК, 2001, 11, 2541 -2543).

Калебиноиды, имеющие свободную п-гидроксигруппу, являются биологически активными. Впоследствии Ό.Η.δ.Ε. К1т запатентовал фармацевтические композиции Калебина-А и его аналогов в качестве полезных для профилактики и лечения болезни, вызванной β-амилоидным пептидом (США 7572829 В2 (2009)). Данный синтез представлен в виде схемы (фигура) в качестве примера из предшествующего уровня техники.

Вкратце, схема синтеза, представленная на фигуре, включает в себя защиту 1-гидроксиацетона (1) и ванилина (4) в виде их тетрагидропираниловых (ТНР) эфиров (2 и 5), с использованием дигидропирана (ИНР). ТНР эфир 1-гидроксиацетона (2) обрабатывают диизопропиламидом лития (ЬИА) при низкой температуре (-78°С) с получением литий-аниона в α-метиле кетогруппы.

Этот литий-анион добавляют к альдегидной группе ТНР эфира ванилина (5) с получением βгидроксикетона (3). Последний дегидратируют и снимают защиту до ферулоилметанола (6), который соединяют с феруловой кислотой (7) в присутствии 4-диметиламинопиридина (ИМАР), ИМАР-НС1 и Ν,Ν-дициклогексилкарбодиимида (ИСС), с получением Калебина-А (10а). Также на фигуре приведены аббревиатуры веществ п-толуенсульфонат пиридина (РРТδ) и тетрагидрофурана (ТНР).

Схема синтеза Калебина-А, приведенная выше, известна только для Калебина-А и его аналогов. Она, однако, имеет следующие технические недостатки.

1. Исходный материал, 1-гидроксиацетон, является дорогостоящим.

2. Конденсация ванилина с 1-гидроксиацетоном включает защиту гидроксильных групп в виде их ТНР эфиров, чтобы избежать реакции диизопропиламида лития с гидроксилами.

3. 4-Диметиламинопиридин и Ν,Ν-дициклогексилкарбодиимид также являются дорогостоящими.

4. Синтез включает, как минимум, пять этапов, очень низкую температуру (-78°С), самовоспламеняющиеся и влагочувствительные реагенты.

Все вышеперечисленные факторы делают этот процесс промышленно непригодным для расширения производства.

В связи с этим принципиальной задачей настоящего изобретения является предложение простого, экономичного, расширенного экологического способа синтеза Калебина-А и его аналогов.

Изобретение удовлетворяет принципиальной задаче и предоставляет дополнительные преимущества, связанные с этим изобретением.

Краткое описание изобретения

Изобретение раскрывает простой, экономичный, экологический и промышленно расширенный способ получения Калебина-А и его биологически активных аналогов. Описанное изобретение имеет следующие преимущества:

1) одноэтапная схема синтеза;

2) экономическая рентабельность обеспечивается за счет низкой стоимости способа синтеза;

3) это пример экологического процесса, который не опасен для окружающей среды; и

4) схема синтеза обеспечивает расширенное промышленное производство.

Подробное описание изобретения

В наиболее предпочтительном воплощении настоящее изобретение относится к общему способу получения соединения, представленного общей структурой δΤΚ#3, где К! выбран из ОН, ОМе, ОК_а и X, где К_а представляет собой алкил, алкенил или алкинил и X представляет собой Р, С1, Вг или I; К₂ выбран из Н, ОМе и ОК_а, где К_а представляет собой алкил, алкенил или алкинил; К₃ выбран из ОН, ОМе, ОК_а и X, где К_а представляет собой алкил, алкенил или алкинил и X представляет собой Р, С1, Вг или I; К₄ выбран из Н, ОМе и ОК_а, где К_а представляет собой алкил, алкенил или алкинил; указанный способ получения включает этапы:

А) перемешивание йодметилкетона общей структуры δΤΚ#1, имеющего заместители Κι и К₂ такие, как определено выше, в виде растворенного в растворителе, с водным раствором натриевой или калиевой

- 1 027726 соли кислоты общей структуры 8ТК#2 (1,0-4,0) моль эквивалент, где Μ=Να' или К+ и К₃ и К4 такие, как определено выше

B) перемешивание смеси стадии А при температуре 5-30°С в присутствии межфазного катализатора (5-10 мол.% по отношению к йодиду) и перемешивание смеси в течение 24-72 ч;

C) выделение органического слоя из продукта стадии В, промывание водным раствором гидрокарбоната натрия с последующей сушкой над безводным сульфатом натрия, фильтрование и удаление растворителя в вакууме с последующей кристаллизацией сырого продукта из этилацетата или этанола, с получением соединения, представленного общей структурой 8ТК#3

В другом, наиболее предпочтительном воплощении настоящее изобретение относится к простой, экономичной, промышленно расширенной экологической схеме синтеза Калебина-А и его деметокси аналогов, как представлено ниже

В частности, настоящее изобретение относится к общему способу получения Калебина-А (ферулоилметил ферулата-10а) и его деметокси аналогов (ферулоилметил 4-гидроксициннамата- 10Ь, 4гидроксициннамоилметил ферулата-10с и 4-гидроксициннамоилметил 4-гидроксициннамата-10б), указанный способ включает этапы:

A) перемешивание ферулоила или 4-гидроксициннамоилйодметана (8а или 8Ь, 0,015 моль), растворенного в растворителе, с водным раствором натриевой или калиевой соли феруловой кислоты или 4гидроксикоричной кислоты ((9а или 9Ь), 1,0- 4,0 моль эквивалент);

B) перемешивание смеси стадии А при температуре окружающей среды (5-30°С) в присутствии межфазного катализатора (5-10 мол.% по отношению к йодиду) и перемешивание смеси в течение 24-72 ч;

C) выделение органического слоя из продукта стадии В, промывание водным раствором гидрокарбоната натрия с последующей сушкой над безводным сульфатом натрия, фильтрование и удаление растворителя в вакууме с последующей кристаллизацией сырого продукта из этилацетата или этанола, с получением Калебина-А (ферулоилметил ферулата-10а) или его деметокси аналогов (ферулоилметил 4гидроксициннамата-10Ь, 4-гидроксициннамоилметил ферулата-10с и 4-гидроксициннамоилметил 4гидроксициннамата-10б) в виде бледно-желтого кристаллического твердого вещества с выходом 50-60%.

В конкретных воплощениях идеальным растворителем для растворения ферулоила или 4гидроксициннамоилйодметана, как упомянуто выше, является растворитель, выбранный из группы,

- 2 027726 включающей в себя дихлорметан, хлороформ, этилацетат и тетрагидрофуран среди прочих.

В дальнейших конкретных воплощениях изобретения идеальным катализатором фазового переноса, используемым в вышеуказанной схеме синтеза, является катализатор, выбранный из группы, включающей бромид тетрабутиламмония, гидросульфат тетрабутиламмония, хлорид бензилтрибутиламмония, хлорид бензилтриэтиламмония и хлорид бензилтриметиламмония среди прочих.

Конкретные примеры общей схемы синтеза для Калебина-А и его деметокси аналогов, упомянутых выше, приведены в следующих параграфах. Ферулоилйодметан и 4-гидроксициннамоилйодметан, использованные в примерах, приведенных ниже, были получены в соответствии с описанным ранее способом (Аапд Ζ., Υΐπ О., % I., Оао М., Сао Ь. & Аи А., ЗупШеыз, 2008, 22, 3675 -3681).

Пример 1.

Калебин-А (ферулоилметил ферулат, 10а).

Калебин-А (10а) получали путем проведения реакции между ферулоилйодметаном и натриевой или калиевой солью феруловой кислоты, причем стадии и условия реакции соответствовали стадиям и условиям, указанным в общей схеме синтеза, приведенной выше. Выход продукта составил 60%.

Калебин-А (ферулоилметил ферулат, 10а): бледно-желтое твердое вещество; температура плавления 138-140°С;

¹Н ЯМР (ядерно-магнитный резонанс) (ацетон-ά^ 300 МГц): δ 3,902 (δ, 3Н), 3,929 (δ, 3Н), 5,106 (δ, 2Н), 6,518 (ά, I = 15,9 Гц, 1Н), 6,856 (ά, I = 16,2 Гц, 1н), 6,886 (ά, I = 8,4 Гц, 1Н), 6,892 (ά, I = 8,4 Гц, 1Н), 7,180 (άά, I = 8,4 Гц, 1,8 Гц, 1Н), 7,214 (άά, I = 8,4 Гц, 1,8 Гц, 1Н), 7,375 (ά, I = 1,8 Гц, 1Н), 7,386 (ά, I = 1,8 Гц, 1Н), 7,666 (ά, I = 16,2 Гц, 1Н), 7,671 (ά, I = 15,9 Гц, 1Н), 8,246 (δ, 1Н), 8,309 (δ, 1Н).

¹³С ЯМР (ацетон^₆, 75 МГц): δ 56,267, 56,296, 67,927, 111,290, 111,524, 116,077, 116,201, 120,322, 124,165, 124,494, 127,349, 127,408, 144,389, 146,505, 148,752, 150,209, 150,501, 166,898, 192,963.

ЖХ-МС (жидкостная хроматография-масс-спектрометрия) (+АРС1): т/ζ 385 ((М++1); ЖХ-МС (АРС1): т/ζ 383 (М+-1).

Пример 2.

Деметоксикалебин-А1 (ферулоилметил 4-гидроксициннамат 10Ь).

Деметоксикалебин-А1 (ферулоилметил 4-гидроксициннамат 10Ь) получают путем проведения реакции между ферулоилйодметаном и натриевой или калиевой солью 4-гидроксикоричной кислоты, причем стадии и условия реакции соответствуют указанным в общей схеме синтеза, упомянутой выше. Выход продукта составил 50%

Деметоксикалебин-А1 (ферулоилметил 4-гидроксициннамат, 10Ь): бледно-желтое твердое вещество; температура плавления 181,4-183,4°С;

¹Н ЯМР (ДМСО (диметилсульфоксид)^₆, 300 МГц): δ 3,815 (δ, 3Н), 5,132 (δ, 2Н), 6,508 (ά, I = 16,2 Гц, 1Н), 6,813 (ά, I = 8,4 Гц, 2Н), 6,825 (ά, 1= 8,4 Гц, 1Н), 6,842 (ά, I = 16,8 Гц, 1Н), 7,173 (άά, I = 8,4 Гц, 1,5 Гц, 1Н), 7,336 (ά, I = 1,5 Гц, 1Н), 7,592 (ά, I = 8,4 Гц, 2Н), 7,623 (ά, I = 16,8 Гц, 1Н), 7,626 (ά, I = 16,2 Гц, 1Н), 9,814 (δ, 1Н), 10,135 (δ, 1Н).

¹³С ЯМР (ДМСО^6, 75 МГц): δ 55,764, 55,793, 67,263, 111,431, 113,656, 115,778, 115,961, 119,541, 123,837, 125,162, 125,763, 130,637, 143,959, 145,643, 148,110, 149,925, 160,121, 166,189, 192,753.

ЖХ-МС (+АРС1): т/ζ 355 (М++1); ЖХ-МС (-АРС1): т/ζ 353 (М+-1).

Пример 3.

Деметоксикалебин-А2 (4-гидроксициннамоилметил ферулат 10с).

Деметоксикалебин-А2 (4-гидроксициннамоилметил ферулат 10с) получали путем проведения реакции между 4-гидроксициннамоилйодметаном и натриевой или калиевой солью феруловой кислоты, причем стадии и условия реакции соответствовали указанным в общей схеме синтеза, описанной выше. Выход продукта составил 50%

- 3 027726

Деметоксикалебин-А2 (4-гидроксициннамоилметил ферулат, 10с): кремовое твердое вещество, температура плавления 175,7-177,7°С.

¹Н-ЯМР (ДМСО-а₆, 300 МГц): δ 3,819 (δ, 3Н), 5,127 (δ, 2Н), 6,591 (ά, I = 16,2 Гц, 1Н), 6,773 (ά, 1=16,2 Гц, 1Н), 6,807 (ά, I = 8,4 Гц, 1Н), 6,825 (ά, I = 8,4 Гц, 2Н), 7,157 (άά, I = 8,4 Гц, 1,8 Гц, 1Н), 7,357 (ά, I = 1,8 Гц, 1Н), 7,589 (ά, I = 8,4 Гц, 2Н), 7,614 (ά, I = 16,2 Гц, 1Н), 7,631 (ά, I = 16,2 Гц, 1Н), 9,731 (δ, 1Н), 10,207 (δ, 1Н).

¹³С ЯМР (ДМСО^, 75 МГц): δ 55,786, 55,815, 67,249, 111,372, 113,934, 115,632, 116,042, 119,211, 123,450, 125,236, 125,631, 130,835, 143,601, 145,936, 148,058, 149,596, 160,370, 166,197, 192,775.

ЖХ-МС (АРС1 +): т/ζ 355 (М++1); ЖХ-МС (-АРС1): т/ζ 353 (М+-1).

Пример 4.

Бисдеметоксикалебин-А (4-гидроксициннамоилметил 4-гидроксициннамат, 10ά).

Бис-деметоксикалебин-(4-гидроксициннамоилметил 4-гидроксициннамат, 10ά) был получен путем проведения реакции между 4-гидроксициннамоилйодметаном и натриевой или калиевой солью 4гидроксикоричной кислоты, причем стадии и условия реакции соответствовали указанным в общей схеме синтеза, описанной выше. Выход продукта составил 55%

Бисдеметоксикалебин-А (4-гидроксициннамоилметил 4-гидроксициннамат, 10ά): бледно-желтое твердое вещество: температура плавления 289-291 °С;

'И-ЯМР (ДМСО^6, 300 МГц): δ 5,120 (δ, 2Н), 6,507 (ά, 1=15,9 Гц, 1Н), 6,771 (ά, 1=15,9 Гц, 1Н), 6,813 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,825 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,587 (ά, 1=8,4 Гц, 4Н), 7,626 (ά, 1=15,9 Гц, 2Н), 10,140 (δ, 1Н), 10,201 (δ, 1Н).

¹³С ЯМР (ДМСО-ά^ 75 МГц): δ 67,293, 113,648, 115,976, 116,086, 119,219, 125,177, 125,265, 130,645, 130,879, 143,645, 145,658, 160,136, 160,407, 166,204, 192,819.

ЖХ-МС (+АРС1): т/ζ 325 (М++1); ЖХ-МС (-АРС1): т/ζ 323 (М+-1).

Примеры, приведенные в настоящем документе, описывают наиболее предпочтительное воплощение настоящего изобретения. Эти примеры не следует истолковывать как ограничивающие объем возможных вариаций в применении настоящего изобретения. Примеры являются иллюстративными и, таким образом, не являются исчерпывающими.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения соединения общей структурной формулы 8ТК#3 где Щ выбран из ОН, ОМе, ОК_а и X, где К_а представляет собой алкил, алкенил или алкинил и X представляет собой Г, С1, Вг или I; К₂ выбран из Н, ОМе и ОК_а, где К_а представляет собой алкил, алкенил или алкинил; К₃ выбран из ОН, ОМе, ОК_а и X, где К_а представляет собой алкил, алкенил или алкинил и X представляет собой Г, С1, Вг или I; К₄ выбран из Н, ОМе и ОК_а, где К_а представляет собой алкил, алкенил или алкинил; где способ получения включает следующие этапы:

А) перемешивают растворенный в растворителе йодметилкетон общей структурной формулы 8ТК#1

- 4 027726 где заместители Н, и К₂ такие, как определено выше, с водным раствором натриевой или калиевой соли кислоты общей структурной формулы 8ТК#2 в количестве 1,0-4,0 моль эквивалент, где Μ=Να' или К+, и К₃, и К₄ такие, как определено выше;

B) перемешивают смесь со стадии А в течение 24-72 ч при температуре 5-30°С в присутствии межфазного катализатора в количестве 5-10 мол.% по отношению к йодметилкетону 8ТК#1;

C) выделяют органический слой из реакционной смеси со стадии В, промывают водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и удаляют растворитель в вакууме, затем выделенный сырой продукт кристаллизуют из этилацетата или этанола и получают соединение общей структурой формулы 8ТК#3.
2. Способ получения Калебина-А (ферулоилметил ферулата) и его деметокси аналогов, представляющих собой ферулоилметил 4-гидроксициннамат, 4-гидроксициннамоилметил ферулат и 4гидроксициннамоилметил 4-гидроксициннамат, где способ получения включает следующие этапы:

A) перемешивают растворенный в растворителе ферулоилйодметан или 4-гидроксициннамоилйодметан в количестве 0,015 моль с водным раствором натриевой или калиевой соли феруловой кислоты или 4-гидроксикоричной кислоты в количестве 1,0-4,0 моль эквивалент;

B) перемешивают смесь со стадии А в течение 24-72 ч при температуре 5-30°С в присутствии межфазного катализатора в количестве 5-10 мол.% по отношению к йодиду;

C) выделяют органический слой из реакционной смеси со стадии В, промывают водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и удаляют растворитель в вакууме, затем выделенный сырой продукт кристаллизуют из этилацетата или этанола и получают Калебин-А (ферулоилметил ферулат) или его деметокси аналоги, представляющие собой ферулоилметил 4гидроксициннамат, 4-гидроксициннамоилметил ферулат и 4-гидроксициннамоилметил 4гидроксициннамат, в виде бледно-желтого кристаллического твердого вещества с выходом 50-60%.
3. Способ по п.2, где получение Калебина-А (ферулоилметил ферулата) включает проведение реакции между ферулоилйодметаном и натриевой или калиевой солью феруловой кислоты на стадии А.
4. Способ по п.2, где получение ферулоилметил 4-гидроксициннамата включает проведение реакции между ферулоилйодметаном и натриевой или калиевой солью 4-гидроксикоричной кислоты на стадии А.
5. Способ по п.2, где получение 4-гидроксициннамоилметил ферулата включает проведение реакции между 4-гидроксициннамоилйодметаном и натриевой или калиевой солью феруловой кислоты на стадии А.
6. Способ по п.2, где получение 4-гидроксициннамоилметил 4-гидроксициннамата включает проведение реакции между 4-гидроксициннамоилйодметаном и натриевой или калиевой солью 4гидроксикоричной кислоты на стадии А.
7. Способ по п.1 или 2, где растворитель, используемый на стадии А, выбирают из дихлорметана, хлороформа, этилацетата и тетрагидрофурана.
8. Способ по п.1 или 2, где межфазный катализатор, используемый на стадии В, выбирают из бромида тетрабутиламмония, гидросульфата тетрабутиламмония, хлорида бензилтрибутиламмония, хлорида бензилтриэтиламмония и хлорида бензилтриметиламмония.