CN109689629A - 制备3-氟烷基-5-吡唑羧酸酯和3-氟烷基-5-吡唑羧酸的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种可由的酮亚胺和草酸衍生物制备3‑氟烷基‑5‑吡唑羧酸酯的新方法，所述3‑氟烷基‑5‑吡唑羧酸酯可进一步转化成3‑氟烷基‑5‑吡唑羧酸。

Description

制备3-氟烷基-5-吡唑羧酸酯和3-氟烷基-5-吡唑羧酸的方法
本发明涉及一种可由酮亚胺和草酸衍生物制备3-氟烷基-5-吡唑羧酸酯的新方法，所述3-氟烷基-5-吡唑羧酸酯可进一步转化成3-氟烷基-5-吡唑羧酸。
多氟烷基吡唑基羧酸衍生物是活性杀菌成分的有价值前体(WO 2003/070705、WO2008/013925、WO 2003/000659、WO 2012/025557)。
通常通过使具有两个离去基团的丙烯酸衍生物与肼反应来制备吡唑羧酸衍生物(WO 2009/112157和WO 2009/106230)。WO 2005/042468公开了一种通过使酰卤与二烷基氨基丙烯酸酯反应，然后使其与烷基肼环化来制备2-二卤代酰基-3-氨基丙烯酸酯的方法。WO2008/022777记载了一种通过使α，α-二氟胺在路易斯酸的存在下与丙烯酸衍生物反应，然后使其与烷基肼反应来制备3-二卤代甲基吡唑-4-羧酸衍生物的方法。难以获得3-氟烷基-5-吡唑羧酸酯。
鉴于上述现有技术，本发明的一个目的是提供一种不具有前述缺点的方法，从而提供一种以高产率获得3-氟烷基-5-吡唑羧酸酯衍生物的路线。
上述目的通过制备式(I)的3-氟烷基-5-吡唑羧酸酯的方法实现，
其中
R1选自C1-C6-卤代烷基；
R2选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C6-18-芳基和C7-18-芳基烷基-，
R3选自H、C1-C12-烷基、苄基、苯基、C6-18-芳基和吡啶基；
其特征在于，在步骤(A)中，在碱的存在下，使式(II)的草酸衍生物与式(III)的化合物反应以生成式(IV)的化合物：
其中
R2如上述定义；
X为F、Cl或Br；
其中
R4选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基、苄基和C7-18-芳基烷基-；
R1如上述定义；
其中
R1、R2、R4如上述定义；
以及在步骤(B)中，在肼H2N-NHR3(V)
其中R3如上述定义
和酸的存在下，使(IV)环化生成(I)。
优选一种本发明方法，其中式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的基团定义如下：
R1选自二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、四氟乙基(CF3CFH)、五氟乙基和1，1，1-三氟丙-2-基；
R2选自甲基、乙基、丙基和叔丁基、苄基和苯乙基-；
R3选自H、C1-C8-烷基、芳基、苄基和吡啶基；
R4选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基和苯乙基-；
X为F或Cl。
更优选一种本发明方法，其中式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的基团定义如下：
R1选自三氟甲基、二氟甲基、二氟氯甲基和五氟乙基；
R2选自甲基和乙基；
R3选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、苄基和苯基；
R4选自苄基和异丙基；
X为Cl。
甚至更优选一种本发明方法，其中式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的基团定义如下：
R1为二氟甲基、二氟氯甲基或三氟甲基；
R2为甲基或乙基；
R3选自H、甲基、乙基、苄基和苯基；
R4为异丙基或苄基；
X为Cl。
最优选一种本发明方法，其中式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的基团定义如下：
R1为二氟甲基或三氟甲基；
R2为甲基或乙基；
R3选自H、甲基和苯基；
R4为苄基；
X为Cl。
出人意料地，在本发明的条件下，可以良好的产率和高的纯度制得式(I)的吡唑，这表示本发明方法克服了先前记载的在现有技术的制备方法中所存在的上述缺点。
本发明的又一方面是式(I)的化合物
其中
R1为CF2H；
R2为甲基或乙基，和
R3为甲基或苯基。
本发明的又一方面是式(IV)的化合物
其中
R1为二氟甲基或三氟甲基；
R2为甲基或乙基；
R4为异丙基或苄基。
一般性定义
卤代烷基：具有1至6个、优选1至3个碳原子的直链或支链烷基基团，其中在这些基团中的一些或全部氢原子可被上文指出的卤素原子替代，例如(但不限于)C1-C3-卤代烷基，例如氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、五氟乙基和1，1，1-三氟丙-2-基。
烷基基团在本发明上下文中，除非另有不同的定义，为直链或支链的饱和烃基基团。定义C1-C12-烷基包括本文中对烷基基团所定义的最宽范围。具体地，该定义包括下列含义：例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、正戊基、正己基、1，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、正庚基、正壬基、正癸基、正十一烷基或正十二烷基。
环烷基：具有3至8个、优选3至6个碳环成员的单环饱和烃基基团，例如(但不限于)环丙基、环戊基和环己基。除非另有定义，该定义也适用于作为复合取代基(例如，环烷基烷基等)的一部分的环烷基。
芳基基团在本发明上下文中为芳族烃类。定义C6-18-芳基包括本文中对具有6至18个碳骨架原子的芳基基团所定义的最宽范围。所述定义包括例如苯基、萘基和蒽基。
芳基烷基-基团(芳烷基基团)在本发明上下文中为被芳基基团取代的烷基基团。定义C7-18-芳烷基基团包括本文中对在芳族骨架和亚烷基链中总共具有7至18个碳原子的芳基烷基基团所定义的最宽范围。该定义包括下列含义：例如苄基和苯乙基。
方法说明
所述方法在方案1中说明：
方案1：
步骤(A)
在步骤(A)中，在碱的存在下，使式(II)的草酸衍生物与式(III)的酮亚胺反应。
优选的式(II)的化合物为甲基草酰氯和乙基草酰氯。
式(III)的化合物可根据下列文献方法由酮制备：例如Roeschenthaler et al.，J.Fluorine.Chem.v.125，n.6，1039-1049；Tetrahedron，69(2013)，3878-3884和WO 2015/144578。
对于本发明方法，使1至2mol、优选1至1.5mol、更优选1至1.2mol的式(II)的化合物与1mol的式(III)的化合物反应。反应时间不是关键的，并且可以根据批量大小和温度在几分钟至数小时的范围内选择。
合适的溶剂为：例如脂族、脂环族或芳族烃，例如石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氢化萘；和卤代烃，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷；醚，例如乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；腈，例如乙腈、丙腈、正丁腈或异丁腈或苄腈；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺；亚砜，例如二甲亚砜；或砜，例如环丁砜。优选THF、乙腈、醚、甲苯、二甲苯、氯苯、正己烷、环己烷或甲基环己烷，并且特别优选乙腈、THF、乙醚或二氯甲烷。
根据本发明，化合物(III)和(II)的反应在-5℃至+40℃、优选在+2℃至+20℃、更 优选在5℃至+10℃的温度和标准压力下进行。
反应在碱的存在下进行。对于本发明的方法，1mol式(II)的化合物使用1至2mol、优选1.5至1.8mol的碱。
合适的碱为三烷基胺(例如三乙胺)、Hünig碱、吡啶、烷基吡啶(例如甲基吡啶)。优 选吡啶、3-甲基吡啶、乙基二异丙基胺。
所生成的式(IV)的中间体无需经过后处理即可用于环化步骤中。或者，可通过合适的后处理步骤分离出中间体，进行表征，并且任选地进一步纯化。
步骤(B)
根据本发明，1mol的式(IV)的化合物使用1mol至2mol、优选1至1.5mol的式(V)的肼NH2-NHR3。
步骤(B)中式(IV)的化合物的环化在-20℃至+50℃、优选在+0℃至+40℃、更优选在+20℃的温度和标准压力下进行。
反应时间不是关键的，并且可以根据批量大小在相对宽的范围内选择。
通常，环化步骤(B)在不改变溶剂的情况下进行。
式(IV)的化合物的环化在酸性条件下进行。
合适的酸为，无机酸，例如H2SO4、HCl、HF、HBr、HI、H3PO4，或有机酸例如CH3COOH、CF3COOH、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸。
根据本发明，1mol的式(IV)的化合物使用0.1mol至2mol、优选0.1至1.5mol的酸。
合适的溶剂为：例如脂族、脂环族或芳族烃，例如石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氢化萘；和卤代烃，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷；醚，例如乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇；腈，例如乙腈、丙腈、正丁腈或异丁腈或苄腈；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺；亚砜，例如二甲亚砜；或砜，例如环丁砜。优选乙腈、乙醇、甲苯、二甲苯、氯苯、正己烷、环己烷或甲基环己烷，并且特 别优选乙腈、乙醇、THF、甲苯或二甲苯。在反应结束后，例如，除去溶剂，并通过过滤分离出产物，或者首先用水洗涤产物并萃取，除去有机相并在减压下除去溶剂。
可通过水解将式(I)的化合物转化成式(VI)的吡唑羧酸(方案2)。
方案2：
因此，本发明又一方面是一种制备3-氟烷基-5-吡唑酸(VI)的方法，
其中
R1选自C1-C6-卤代烷基；和
R3选自H、C1-C12-烷基、苄基、苯基、C6-18-芳基和吡啶基；
所述方法包括
(i)制备式(I)的3-氟烷基-5-吡唑羧酸酯、特别是其中R2为C1-12-烷基的式(I)的3-氟烷基-5-吡唑羧酸酯的方法，和
(ii)将式(I)的化合物水解成式(VI)的化合物。
水解可在酸性条件或碱性条件下进行。反应也可不加酸而仅在水中进行。
对于酸性水解，优选下列无机酸：H2SO4、HCl、HSO3Cl、HF、HBr、HI、H3PO4；或下列有机酸：CF3COOH、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸。反应可通过加入催化剂例如FeCl3、AlCl3、BF3、SbCl3、NaH2PO4而加速。
碱性水解在下列碱的存在下进行：无机碱，例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；碱金属碳酸盐，例如Na2CO3、K2CO3；和碱金属乙酸盐，例如NaOAc、KOAc、LiOAc；和碱金属醇盐，例如NaOMe、NaOEt、NaOt-Bu、KOt-Bu；有机碱，例如三烷基胺、烷基吡啶、膦腈和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳烯(DBU)。优选无机碱，例如NaOH、KOH、Na2CO3或K2CO3。
优选通过碱性水解转化。
本发明的方法步骤在20℃至+150℃、优选在30℃至+110℃、更优选在30℃至80℃的温度范围内进行。
本发明的方法步骤通常在标准压力下进行。然而，或者，也可在真空或在高压下进行(例如在含有HCl水溶液的高压釜中反应)。
反应时间可根据批量大小和温度在1小时至数小时的范围内选择。
反应步骤可以以本体(substance)进行或在溶剂中进行。优选在溶剂中进行反应。合适的溶剂例如选自下列物质：水；醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇；脂族和芳族烃，例如正己烷、苯或甲苯，其可被氟和氯原子取代，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯或二氯苯；醚，例如乙醚、二苯醚、甲基叔丁基醚、异丙基乙醚、二噁烷、二甘醇二甲醚、二甲基乙二醇、乙二醇二甲醚(DME)或THF；腈，例如甲腈、丁腈或苯腈；酰胺，例如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)；或这些溶剂的混合物，特别优选水、乙腈、二氯甲烷和醇(乙醇)。
本发明又一方面是式(VI)的化合物
其中
R1为CF2H；
R3为甲基、乙基或苯基。
实验部分
实施例1
N-(1，1-二氟丙-2-亚基)丙-2-胺，(III-1)
在10℃下向二氟丙酮(94g，1mol)于500mL甲基叔丁基醚的混合物中加入88g(1.5mol)异丙胺。1小时后，加入70g(0.5mol)的BF3＊Et2O，并将混合物再搅拌1小时。将有机溶液从底部浆液中分离出来，并在大气压力下蒸除溶剂。将剩余液体真空蒸馏，得到139g酮亚胺，沸点为70-72℃/400mbar。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.9(t，1H)，3.7(m，1H)，1.8(s，3H)，1.1(d，6H)ppm。
19F(376MHz，CDCl3)δ-122(d，2F)ppm。
实施例2
N-1，1-二氟丙-2-亚基-1-苯基甲胺，(III-2)
在10℃下向二氟丙酮(94g，1mol)于500mL二氯甲烷的混合物中缓慢地加入107g(1mol)苄胺。6小时后，在20℃下，将CH2Cl2减压蒸除，并将剩余液体真空蒸馏，得到161g酮亚胺，沸点为80-82℃/1.3mbar。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.2-7.4(m，5H)，5.9(t，1H)，4.5(s，2H)，2.0(s，3H)ppm。
19F(376MHz，CDCl3)δ-1118(d，2F)ppm。
实施例3
4-(苄氨基)-5，5-二氟-2-氧代戊-3-烯酸乙酯(IV-1)
将苄基(1，1-二氟丙-2-亚基)胺(1当量，250mg，1.30mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液冷却至-20℃。加入吡啶(1.05当量，108mg，0.11mL，1.36mmol)，随后加入草酰氯单乙酯(1.03当量，183mg，0.15mL，1.34mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液。将混合物经18小时从-20℃搅拌至室温。
将混合物溶于二氯甲烷(5mL)中，随后溶于Et2O(10mL)中。过滤掉所得的沉淀，将滤液真空浓缩。粗产物通过快速色谱法(AcOEt于环己烷中，0至15％)纯化，得到橙色油状的4-(苄氨基)-5，5-二氟-2-氧代戊-3-烯酸酯(224mg，0.79mmol，61％)。
NMR1H(CDCl3，400MHz)：10.91(s br，NH)，7.39至7.28(m，5H，苯基)，6.18(t，CHF2，J＝53Hz)，6.17(s，CHCO)，4.66(d，CH2NH)，4.31(q，OCH2)，1.36(t，OCH2CH3)ppm。
NMR19F(CDCl3，376MHz)：-118.9(d，CHF2，J＝53Hz)ppm。
NMR13C(CDCl3，100MHz)：180.2(C(O)COOEt)，162.6(C(O)OEt)，156.8(t，CCHF2，J＝22Hz)，136.2，129.2，128.3，127.3(C苯基)，111.4(t，CHF2，J＝245Hz)，91.4(t，CHCO，J＝7Hz)，62.2(OCH2)，48.2(CH2NH)，14.1(OCH2CH3)ppm。
C14H15F2NO3的元素分析的计算值：C，59.36；H，5.34；F，13.41；N，4.94；O，16.94。实验值：C，59.16；H，5.36；N，4.95。
实施例4
4-(苄氨基)-5，5，5-三氟-2-氧代戊-3-烯酸甲酯(IV-2)
将苄基(1，1，1-三氟丙-2-亚基)胺(1当量，1000mg，4.82mmol)的二氯甲烷(10mL)的溶液冷却至-20℃。加入吡啶(1.03当量，391mg，0.4mL，4.95mmol)，随后加入草酰氯甲酯(1.06当量，625mg，0.47mL，5.1mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液。将混合物经18小时从-20℃搅拌至室温，然后浓缩并通过快速色谱法(AcOEt于环己烷中，0至10％)纯化，得到无色油状的4-(苄氨基)-5，5，5-三氟-2-氧代戊-3-烯酸甲酯(680mg，2.37mmol，49％)。
NMR1H(CDCl3，400MHz)：11.02(s br，NH)，7.40至7.28(m，5H，苯基)，6.40(s，CHCO)，4.64(d，CH2NH)，3.87(s，COOCH3)ppm。
NMR19F(CDCl3，376MHz)：-66.6(s，CF3)ppm。
NMR13C(CDCl3，100MHz)：180.3(CHCO)，162.7(COOMe)，152.6(q，CCF3，J＝32.5Hz)，135.8，129.3，128.5，127.4(C苯基)，119.6(q，CF3，J＝278Hz)，90.4(q，CHCO，J5Hz)，53.1(COOCH3)，49.0(CH2NH)ppm。
HRMS(ESI)C13H12F3NNaO3[M+Na]的计算值：310.0661。实验值：310.0635。
实施例5
3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(I-1)
在室温下，在惰性气氛中，将4-(苄氨基)-5，5-二氟-2-氧代戊-3-烯酸乙酯(1当量，520mg，1.78mmol)的MeCN(4mL)溶液用甲基肼(1.57当量，129mg，0.15mL，2.8mmol)处理，随后用浓H2SO4(0.511当量，92mg，0.05mL，0.91mmol)处理。
将混合物搅拌1小时，然后用二氯甲烷稀释，过滤并真空浓缩。粗产物通过快速色谱法(Et2O于戊烷中，0至40％)纯化，得到无色油状的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(230mg，63％)。
NMR1H(CDCl3，400MHz)：7.04(t，4-CH，J＝1Hz)，6.66(t，CHF2，J＝55Hz)，4.36(q，OCH2)，4.19(s，CH3)，1.38(t，OCH2CH3)ppm。
NMR19F(CDCl3，376MHz)：-112.1(d，CHF2，J＝55Hz)ppm。
NMR13C(CDCl3，100MHz)：159.4(C＝O)，145.1(t，CCHF2，J＝29.8Hz)，134.0(CCOOEt)，110.8(t，CHF2，J＝234Hz)，108.7(4-CH)，61.5(OCH2)，40.1(NCH3)，14.3(OCH2CH3)ppm。
HRMS(ESI)C8H11F2N2O2[M+H]的计算值：205.0783。实验值：205.0782。
实施例6
3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(VI-1)
在室温下，将3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1当量，185mg，0.906mmol)和2N的NaOH(2.01当量，2M，0.912mL，1.82mmol)于EtOH(2.61mL)中的混合物搅拌1小时。混合物用1N的HCl处理直至pH为2-3，然后用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经(Na2SO4)干燥，过滤并真空蒸发，在戊烷中研磨后得到白色固体(160mg，99％)。
熔点：179.8至180.2℃。
NMR1H(d6-DMSO，400MHz)：13.7(s br，COOH)，7.02(s，4-CH)，7.01(t，CHF2，J＝54.4Hz)，4.11(s，NCH3)ppm。
NMR19F(d6-DMSO，376MHz)：-111.6(d，CHF2，J＝54.5Hz)ppm。
NMR13C(d6-DMSO，100MHz)：160.1(C＝O)，144.0(t，CCHF2，J＝28.5Hz)，134.6(CCOOH)，110.9(t，CHF2，J＝232Hz)，108.4(4-CH)，39.7(NCH3)ppm。
实施例7
3-(二氟甲基)-1-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(I-2)
在惰性气氛中，将4-(苄氨基)-5，5-二氟-2-氧代戊-3-烯酸乙酯(1当量，420mg，1.44mmol)的MeCN(4mL)溶液用苯肼(1.47当量，228mg，0.21mL，2.12mmol)处理，随后用浓H2SO4(0.506当量，73.6mg，0.04mL，0.728mmol)处理。混合物回流过夜。加入二氯甲烷(20mL)，将混合物过滤并真空浓缩。粗产物通过快速色谱法(AcOEt于环己烷中，0至2％)纯化，得到310mg的橙色油状物。
NMR1H(CDCl3，400MHz)：7.50至7.41(m，5H，C苯基)，7.24(s，4-CH)，6.76(t，CHF2，J＝54.9Hz)，4.26(q，OCH2)，1.26(t，OCH2CH3)ppm。
NMR19F(CDCl3，376MHz)：-112.2(d，CHF2，J＝54.6Hz)ppm。
NMR13C(CDCl3，100MHz)：158.4(C＝O)，146.8(t，CCHF2，J＝30Hz)，139.8(NC苯基)，135.0(CCOOEt)，129.2，128.7，126.0(C苯基)，110.7(t，CHF2，J＝234Hz)，109.6(4-CH)，61.6(OCH2)，13.9(OCH2CH3)ppm。
HRMS(ESI)C13H13F2N2O2[M+H]的计算值：267.0940。实验值：267.0918。
实施例8
3-(二氟甲基)-1-苯基-1H-吡唑-5-甲酸(VI-2)
在室温下，将3-(二氟甲基)-1-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1当量，160mg，0.601mmol)和2N NaOH(1.83当量，2M，0.55mL，1.1mmol)于EtOH(1mL)中的混合物搅拌1小时。混合物用1N的HCl酸化至pH为2-3，然后用二氯甲烷萃取。合并的有机层经洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发，在戊烷中研磨后得到棕色固体(160mg)。熔点：132.7至133.5℃。
NMR1H(d6-DMSO，400MHz)：13.6(COOH)，7.50(m，5H，C苯基)，7.25(s，4-CH)，7.13(t，CHF2，J＝54Hz)ppm。
NMR19F(d6-DMSO，376MHz)：-112.2(d，CHF2，J＝53.7Hz)ppm。
NMR13C(d6-DMSO，100MHz)：159.3(COOH)，146.0(t，CCHF2，J＝29Hz)，139.7(NC苯基)，135.9(CCOOH)，128.9，128.7，125.9(C苯基)，110.9(t，CHF2，J＝233Hz)，109.5(4-CH)ppm。
C11H8F2N2O2的元素分析的计算值：C，55.47；H，3.39；F，15.95；N，11.76；O，13.43。实验值：C，55.97；H，3.54；N，11.61。
实施例9
1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(I-3)
在室温下，在惰性气氛中，将4-(苄氨基)-5，5，5-三氟-2-氧代戊-3-烯酸甲酯(1当量，150mg，0.47mmol)的MeCN(1mL)溶液用甲基肼(1.59当量，34.4mg，40μL，0.747mmol)处理，随后用浓H2SO4(0.503当量，23.9mg，13μL，0.237mmol)处理。将混合物在90℃下搅拌1小时，并从油浴中取出，保持5分钟。加入吡啶(8.02当量，298mg，305μL，3.77mmol)，随后加入SOCl2(2.05当量，114mg，70μL，0.965mmol)。将混合物搅拌30分钟。国际标准：氟苯(1.13当量，51mg，50μL，0.531mmol)。19F NMR产率：＞99％。
实施例10
1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(I-4)
在室温下，在惰性气氛中，将4-(苄氨基)-5，5，5-三氟-2-氧代戊-3-烯酸甲酯(1当量，500mg，1.74mmol)的MeCN(5mL)溶液用苯肼(1.51当量，283mg，0.26mL，2.62mmol)处理，紧接着用浓H2SO4(0.523当量，92mg，0.05mL，0.91mmol)处理。将混合物回流2天，并冷却至室温。加入吡啶(7.81当量，1075mg，1.1mL，13.6mmol)，随后通过注射器缓慢地加入SOCl2(1.98当量，410mg，0.25mL，3.45mmol)。将混合物搅拌30分钟。
过滤混合物，并真空浓缩。粗产物通过快速色谱法(Et2O于戊烷中，0至5％)纯化，得到370mg的固体(约80重量％＝300mg，64％)。
HRMS(ESI)C12H10F3N2O2[M+H]的计算值：271.0689。实验值：271.0697。
实施例11
1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(VI-3)
在室温下，将1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(1当量，170mg，0.503mmol)和2N NaOH(2.19当量，2M，0.55mL，1.1mmol)于EtOH(1mL)中的混合物搅拌1小时。混合物用1N的HCl处理直至pH为2-3，然后用二氯甲烷萃取。合并的有机层经洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发，得到棕色固体。熔点：155-165℃(观察到降解)。
NMR1H(d6-DMSO，400MHz)：13.7(s br，COOH)，7.52(m，5H，CH苯基)，7.50(4-CH)ppm。
NMR19F(d6-DMSO，376MHz)：-60.9(s，CF3)ppm。
NMR13C(d6-DMSO，100MHz)：158.9(COOH)，141.0(q，CCF3，J＝38Hz)，139.4(N-1C苯基)，136.4(CCOOH)，129.3，128.7，126.0(2-6C苯基)，120.9(q，CF3，J＝269Hz)，110.1(4-CH)ppm。
HRMS(ESI)C11H8F3N2O2[M+H]的计算值：257.0532。实验值：257.0536。

Claims (10)

1.制备3-氟烷基-5-吡唑羧酸酯(I)的方法，
其中
R1选自C1-C6-卤代烷基；
R2选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基、C6-18-芳基和C7-18-芳基烷基-，
R3选自H、C1-C12-烷基、苄基、苯基、C6-18-芳基和吡啶基；
其特征在于，在步骤(A)中，在碱的存在下，使式(II)的草酸衍生物与式(III)的化合物反应以生成式(IV)的化合物：
其中
R2如上述定义；
X为F、Cl或Br；
其中
R4选自C1-12-烷基、C3-8-环烷基、苄基和C7-18-芳基烷基-；
R1如上述定义；
其中
R1、R2、R4如上述定义；
以及在步骤(B)中，在肼H2N-NHR3(III)
其中R3如上述定义
和酸的存在下，使(IV)环化生成(I)。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于
R1选自二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、四氟乙基(CF3CFH)、五氟乙基和1，1，1-三氟丙-2-基；
R2选自甲基、乙基、丙基和叔丁基、苄基和苯乙基-；
R3选自H、C1-C8-烷基、芳基、苄基和吡啶基；
R4选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基和苯乙基-；
X为F或Cl。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于
R1选自三氟甲基、二氟甲基、二氟氯甲基和五氟乙基；
R2选自甲基和乙基；
R3选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、苄基和苯基；
R4选自苄基和异丙基；
X为Cl。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于
R1为二氟甲基、二氟氯甲基或三氟甲基；
R2为甲基或乙基；
R3选自H、甲基、乙基、苄基和苯基；
R4为异丙基或苄基；
X为Cl。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于
R1为二氟甲基或三氟甲基；
R2为甲基或乙基；
R3选自H、甲基和苯基；
R4为苄基；
X为Cl。
6.根据权利要求1至5中任一项的方法，其中步骤(A)中的碱选自吡啶、3-甲基吡啶和乙基二异丙基胺。
7.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中步骤(B)中的酸选自H2SO4、HCl、HF、HBr、HI，H3PO4、CH3COOH、CF3COOH、对甲苯磺酸、甲磺酸和三氟甲磺酸。
8.制备3-氟烷基-5-吡唑酸(VI)的方法，
其中
R1选自C1-C6-卤代烷基；
R3选自H、C1-C12-烷基、苄基、苯基、C6-18-芳基和吡啶基；
包括
(i)根据权利要求1至7中任一项的方法，和
(ii)将式(I)的化合物水解成式(VI)的化合物。
9.根据权利要求8的方法，其中所述反应在碱性条件下进行，优选使用NaOH、KOH、Na2CO3或K2CO3作为碱。
10.式(IV)的化合物
其中
R1为二氟甲基或三氟甲基；
R2为甲基或乙基；
R4为异丙基或苄基。
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