BR112019005560B1 - Processo de preparação de 3-fluoralquil-5-pirazolcarboxilatos e 3-fluoralquil-5-ácidos pirazolcarboxílicos, e seu intermedíário - Google Patents
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Abstract
PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE 3-FLUOROALQUIL-5-PIRAZOLCARBOXILATOS E 3-FLUOROALQUIL-5- ÁCIDOS PIRAZOLCARBOXÍLICOS. A presente invenção se refere a um novo processo de preparação de 3-fluoroalquil-5- pirazolcarboxilatos de derivados de cetaminas e ácido oxálico que podem ainda ser transformados em 3-fluoroalquil-5-ácidos pirazolcarboxílicos.
Description
[001] A presente invenção se refere a um novo processo de preparação de 3-fluoralquil-5-pirazolcarboxilatos de derivados de cetaminas e ácido oxálico que podem ainda ser transformados em 3- fluoralquil-5-ácidos pirazolcarboxílicos.
[002] Os derivados de ácido polifluoralquilpirazolil carboxíclico são precursores valiosos de ingredientes fungicidas ativos (WO 2003/070705, WO 2008/013925, WO 2003/000659, WO 2012/025557).
[003] Os derivados de pirazol ácido carboxílico normalmente são preparados pela reação de derivados de ácido acrílico tendo dois grupos de saída com hidrazinas (WO 2009/112157 e WO 2009/106230). O documento WO 2005/042468 divulga um processo de preparação de 2-dihaloacil-3-ésteres aminoacrílicos que promove a reação de haletos de ácido com ésteres dialquilaminoacrílico e sua ciclização com alquil hidrazinas. O documento WO 2008/022777 descreve um processo de preparação de derivados de 3- dihalometilpirazol-4-ácido carboxíclico que promove a reação de α,α- difluoraminas na presença de ácidos de Lewis com derivados de ácido acrílico e sua reação subsequente com alquil hidrazinas. 3-fluoralquil- 5-pirazolcarboxilatos são dificilmente acessíveis.
[004] Considerando a arte antecedente descrita acima, é objetivo da presente invenção fornecer um processo que não tenha as desvantagens citadas anteriormente e, consequentemente, fornecer uma rota para os derivados de 3-fluoralquil-5-pirazolcarboxilatos em produções elevadas.
[005] O objeto descrito acima foi obtido por um processo de preparação de 3-fluoralquil-5-pirazolcarboxilatos da Fórmula (I),
em que R1 é selecionado de C1-C6-haloalquil; R2 é selecionado entre C1-12-alquil, C3-8-cicloalquil, C6-18-aril e C7-18-arilalquil-, R3 é selecionado entre H, C1-C12 alquil, benzil, fenil, C6-18- aril e piridil; caracterizado por, na etapa (A), derivados de ácido oxálico da Fórmula (II), 
em que R2 é conforme definido acima; X é F, Cl ou Br; reagem com compostos da Fórmula (III), 
em que R4 é selecionado entre C1-12-alquil, C3-8-cicloalquil, benzil e C7-18-arilalquil-; R1 é conforme definido acima; na presença de uma base para formar os compostos da Fórmula (IV) 
em que R1, R2, R4 são como definidos acima e que na etapa (B) na presença de hidrazina H2N-NHR3 (V) em que R3 é conforme definido acima e um ácido na ciclização de (IV) ocorre para formar (I).
[006] De acordo com a invenção, é preferencial um processo no qual os radicais nas Fórmulas (I), (II), (III), (IV) e (V) são definidos como segue: R1 é selecionado entre difluormetil, trifluormetil, clorofluor- metil, diclorofluormetil, clorodifluormetil, 1-fluoretil, 2-fluoretil, 2,2- difluoretil, 2,2,2-trifluoretil, 2-cloro-2-fluoretil, 2-difluoretil, 2,2-dicloro-2- fluoretil, 2,2,2-tricloroetil, tetrafluoretil (CF3CFH), pentafluoretil e 1,1,1- trifluorprop-2-il; R2 é selecionado entre metil, etil, propil e t-butil, benzil e feniletil-; R3 é selecionado de H, C1-C8 alquil, aril, benzil e piridil; R4 é selecionado de metil, etil, n-, iso-propil, n-, iso-, sec- e t-butil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, fenil, benzil e feniletil-, X é F ou Cl.
[007] De acordo com a invenção, é mais preferencial um processo no qual os radicais nas Fórmulas (I), (II), (III), (IV) e (V) são definidos como segue: R1 é selecionado entre trifluormetil, difluormetil, difluorcloro- metil e pentafluoretil; R2 é selecionado entre metil e etil; R3 é selecionado entre H, metil, etil, propil, isopropil, butil, pentil benzil e fenil; R4 é selecionado entre benzil e iso-propil; X é Cl;
[008] De acordo com a invenção, é ainda mais preferencial um processo no qual os radicais nas Fórmulas (I), (II), (III), (IV) e (V) são definidos como segue: R1 é difluormetil, difluorclorometil ou trifluormetil; R2 é metil ou etil; R3 é selecionado entre H, metil, etil, benzil e fenil; R4 é iso-propil ou benzil; X é Cl.
[009] De acordo com a invenção, é ainda mais preferencial um processo no qual os radicais nas Fórmulas (I), (II), (III), (IV) e (V) são definidos como segue: R1 é difluormetil ou trifluormetil; R2 é metil ou etil; R3 é selecionado entre H, metil e fenil; R4 é benzil; X é Cl.
[010] Surpreendentemente, os pirazoles da Fórmula (I) podem ser preparados sob condições inventivas com produções ideais e em alta pureza, o que significa que o processo, de acordo com a invenção, supera as desvantagens citadas anteriormente dos processos de preparação previamente descritos na arte antecedente.
[011] Um outro aspecto da presente invenção são os compostos da Fórmula (I)
em que R1 é CF2H; R2 é metil ou etil e R3 é metil ou fenil.
[012] Um outro aspecto da presente invenção são os compostos da Fórmula (IV)
) é difluormetil ou trifluormetil; é metil ou etil; é iso-propil ou benzil.
[013] Haloalquil: grupos de alquil de cadeia reta ou ramificada com 1 a 6 e preferencialmente 1 a 3 átomos de carbono, nos quais alguns ou todos os átomos de hidrogênio nesses grupos podem ser substituídos por átomos de halógeno conforme especificado acima, por exemplo (mas não limitado a), C1-C3-haloalquil, como clorometil, bromometil, diclorometil, triclorometil, fluormetil, difluormetil, trifluormetil, clorofluormetil, diclorofluormetil, clorodifluormetil, 1- cloroetil, 1-bromoetil, 1-fluoretil, 2-fluoretil, 2,2-difluoretil, 2,2,2- trifluoretil, 2-cloro-2-fluoretil, 2-cloro,2-difluoretil, 2,2-dicloro-2-fluoretil, 2,2,2-tricloroetil, pentafluoretil e 1,1,1-trifluorprop-2-il.
[014] No contexto da presente invenção os grupos de alquil, exceto se definido de maneira diferente, são grupos de hidrocarbil saturados lineares ou ramificados. A definição C1-C12-alquil inclui a variedade mais ampla definida aqui para um grupo de alquil. Especificamente, essa definição inclui, por exemplo, os significados de metil, etil, n-, isopropil, n-, iso-, sec- e t-butil, isobutil, n-pentil, n-hexil, 1,3-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil, n-heptil, n-nonil, n-decil, n-undecil ou n-dodecil.
[015] Cicloalquil: os grupos de hidrocarbil saturados monocíclicos com 3 a 8 e preferencialmente 3 a 6 membros do anel de carbono, por exemplo (mas não limitado a) ciclopropil, ciclopentil e ciclohexil. Essa definição também se aplica ao cicloalquil como parte de um composto substituinte, por exemplo, cicloalquilalquil etc., exceto se definido de outra forma.
[016] No contexto da presente invenção os grupos de aril são hidrocarbonetos aromáticos. A definição C6-18-aril inclui a variação mais ampla definida aqui para um grupo de aril com 6 a 18 átomos no esqueleto de carbono. A definição abrange, por exemplo, fenil, naftil e antracenil.
[017] Os grupos de arilalquil (grupos de aralquil) no contexto da presente invenção são grupos de alquil que são substituídos por grupos de aril. A definição do grupo de C7-18 aralquil inclui a variação mais ampla definida aqui para um grupo de arilalquil com um total de 7 a 18 átomos de carbono no esqueleto aromático e na cadeia de alquileno. Essa definição inclui, por exemplo, os significados de benzil e feniletil. Descrição do processo O processo é ilustrado no Esquema 1: Esquema 1:
[018] Na etapa (A) os derivados de ácido oxálico da Fórmula (II) reagem na presença de uma base com cetiminas da Fórmula (III).
[019] São compostos preferenciais da Fórmula (II) metiloxail- cloreto e etiloxalilcloreto.
[020] Os compostos da Fórmula (III) podem ser preparados a partir de cetonas de acordo com os métodos da literatura: por ex., Roeschenthaler et al, J.Fluorine.Chem. v. 125, n. 6, 1039-1049; Tetrahedron, 69 (2013), 3878-3884 e WO 2015/144578.
[021] Para o processo, de acordo com a invenção, 1 a 2 moles, preferencialmente 1 a 1,5 mol, mais preferencialmente 1 a 1,2 mol do composto da Fórmula (II) reagiu com 1 mol do composto da Fórmula (III). O tempo da reação não é crítico e pode, de acordo com o tamanho do lote e a temperatura, ser selecionado em um intervalo entre alguns minutos e várias horas.
[022] Solventes adequados são, por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos, alicíclicos ou aromáticos, por exemplo, petróleo éter, n-hexano, n-heptano, ciclohexano, metilciclohexano, benzeno, tolueno, xileno ou decalina e hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, clorobenzeno, diclorobenzeno, diclorometano, clorofórmio, tetraclorometano, dicloroe- tano ou tricloroetano, éteres, como dietil éter, diisopropil éter, metil tert- butil éter, metil tert-amil éter, dioxano, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetó- xietano, 1,2-dietóxietano ou anisole; nitrilas, como acetonitrila, propionitrila, n- ou isobutironitrila ou benzonitrila; amidas, como N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilformanilida, N- metilpirrolidona ou hexametilfosforamida; sulfóxidos, como dimetil sulfóxido ou sulfonas, como sulfolano. É dado preferência a THF, acetonitrilas, éteres, tolueno, xileno, clorobenzeno, n-hexano, ciclohexano ou metilciclohexano, e preferência particular a acetonitrila, THF, éter ou diclorometano.
[023] A reação dos compostos (III) e (II) de acordo com a invenção é efetuada em temperaturas de -5 °C a +40 °C, preferencialmente em temperaturas de +2 °C a +20 °C, mais preferencialmente em 5 °C a +10 °C e sob pressão padrão.
[024] A reação é efetuada na presença de uma base. Para o processo de acordo com a invenção 1 a 2 moles, é usado preferencial-mente 1,5 a 1,8 mol da base para composto de 1 mol da Fórmula (II).
[025] As bases adequadas são trialquilaminas (por ex., trietila- minas), base de Hünig, piridinas, alquilpiridinas (por ex., metilpiridinas). São preferenciais piridina, 3-metilpiridina, etildiisopropilamina.
[026] Os intermediários da Fórmula (IV) formados podem ser usados na etapa de ciclização sem elaboração anterior. Como alternativa, os intermediários podem ser isolados pelas etapas de elaboração adequadas, caracterizadas e opcionalmente com purificação adicional. Etapa (B)
[027] De acordo com a invenção, 1 mol a 2 moles, preferencial mente 1 a 1,5 mol da hidrazina da Fórmula (V) NH2-NHR3 para 1 mol do composto da Fórmula (IV) é usado.
[028] A ciclização na etapa (B) do compostos da Fórmula (IV) é efetuada em temperaturas de -20 °C a +50 °C, preferencialmente em temperaturas de +0 °C a +40 °C, mais preferencialmente a +20°C e sob pressão padrão.
[029] O tempo da reação não é crítico e pode, de acordo com o tamanho do lote, ser selecionado em um intervalo relativamente amplo.
[030] Em geral, a etapa de ciclização (B) é efetuada sem mudar o solvente.
[031] A ciclização do composto da Fórmula (IV) continua sob condição acídica.
[032] Os ácidos minerais adequados são, por exemplo, H2SO4, HCl, HF, HBr, HI, H3PO4 ou ácidos orgânicos, por exemplo CH3COOH, CF3COOH, p-ácido tolueno sulfônico, ácido trifluormetano sulfônico.
[033] De acordo com a invenção, 0,1 mol a 2 moles, preferencial mente 0,1 a 1,5 mol do ácido são usados para 1 mol do composto da Fórmula (IV) é usado.
[034] Solventes adequados são, por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos, alicíclicos ou aromáticos, por exemplo, petróleo éter, n-hexano, n-heptano, ciclohexano, metilciclohexano, benzeno, tolueno, xileno ou decalina e hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, clorobenzeno, diclorobenzeno, diclorometano, clorofórmio, tetraclorometano, dicloroetano ou tricloroetano, éteres, como dietil éter, diisopropil éter, metil tert-butil éter, metil tert-amil éter, dioxano, tetra-hidrofurano, 1,2- dimetóxietano, 1,2-dietóxietano ou anisole; alcoóis, como metanol, etanol, isopropanol ou butanol, nitrilas, como acetonitrila, propionitrila, nou isobutironitrila ou benzonitrila; amidas, como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilformanilida, N-metilpirrolidona ou hexametilfosforamida; sulfóxidos, como dimetil sulfóxido ou sulfonas, como sulfolano. É dado preferência a acetonitrila, etanol, tolueno, xileno, clorobenzeno, n-hexano, ciclohexano ou metilciclohexano, e preferência particular a acetonitrila, etanol, THF, tolueno ou xileno. Após o término da reação, por exemplo, os solventes são removidos, e o produto é isolado por filtração ou o produto é lavado primeiro com água e extraído, a fase orgânica é removida e o solvente é removido sob pressão reduzida.
[035] Os compostos da Fórmula (I) podem ser convertidos em ácidos pirazolcarboxílicos da Fórmula (VI) por hidrólise (Esquema 2). Esquema 2:
(VI)
[036] Portanto, um outro aspecto da presente invenção é um processo para preparar 3-fluoralquil-5-ácidos pirazol (VI),
em que R1 é selecionado de C1-C6-haloalquil; e R3 é selecionado entre H, C1-C12 alquil, benzil, fenil, C6-18- aril e piridil; compreendendo (i) o processo de preparação de 3-fluoralquil-5- pirazolcarboxilatos da Fórmula (I), em particular 3-fluoralquil-5- pirazolcarboxilatos da Fórmula (I) em que R2 é igual a C1-12-alquil e (ii) hidrolisação dos compostos da Fórmula (I) para o composto da Fórmula (VI).
[037] A hidrólise pode ser realizadas sob condições acídicas ou básicas. A reação pode ser igualmente executada sem a adição de ácido, apenas em água.
[038] Para hidrólise acídica, é dado preferência aos seguintes ácidos minerais: H2SO4, HCl, HSO3Cl, HF, HBr, HI, H3PO4 ou os seguintes ácidos orgânicos: CF3COOH, ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido trifluormetanossulfônico. A reação pode ser acelerada pela adição de catalisadores, por exemplo, FeCl3, AlCl3, BF3, SbCl3, NaH2PO4
[039] A hidrólise básica é efetuada na presença de bases inorgânicas, como hidróxidos de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, carbonatos de metal alcalino, por exemplo, Na2CO3, K2CO3 e acetatos de metal alcalino, por exemplo, NaOAc, KOAc, LiOAc e alcóxidos de metal alcalino, por exemplo, NaOMe, NaOEt, NaOt-Bu, KOt-Bu de bases orgânicas, como trialquilaminas, alquilpiridinas, fosfazenos e 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undeceno (DBU). É dado preferência às bases inorgânicas, por exemplo, NaOH, KOH, Na2CO3 ou K2CO3.
[040] É dado preferência à conversão por meio de hidrólise básica.
[041] A etapa do processo da invenção é executada em um intervalo de temperatura de 20°C a +150 °C, preferencialmente em temperaturas de 30 °C a +110 °C, mais preferencialmente de 30 °C a 80 °C.
[042] A etapa do processo, de acordo com a invenção, geralmente é executada sob pressão padrão. Entretanto, como alternativa, também é possível trabalhar sob vácuo ou sob pressão elevada (por exemplo, reação em um autoclave com HCl aquoso).
[043] O tempo da reação pode, de acordo com o tamanho do lote e a temperatura, ser selecionado em um intervalo entre 1 e várias horas.
[044] A etapa da reação pode ser executada na substância ou em um solvente. É dado preferência à execução da reação em um solvente. Os solventes adequados são, por exemplo, selecionados no grupo que compreende água, alcoóis, como metanol, etanol, isopropanol ou butanol, hidrocarbonetos alifáticos e aromáticos, por exemplo, n-hexano, benzeno ou tolueno, que podem ser substituídos por átomos de flúor e cloro, como cloreto de metileno, dicloroetano, clorobenzeno ou diclorobenzeno; éteres, por exemplo, dietil éter, difenil éter, metil tert-butil éter, isopropil etil éter, dioxano, diglime, dimetilglicol, dimetóxietano (DME) ou THF; nitrilas, como metil nitrila, butil nitrila ou fenil nitrila; amidas, como dimetilformamida (DMF) ou N-metilpirrolidona (NMP) ou misturas desses solventes; é dado preferência particular a água, acetonitrila, diclorometano e alcoóis (etanol).
[045] Um outro aspecto da presente invenção são os compostos da Fórmula (VI)
em que R1 é CF2H; R3 é metil, etil ou fenil. Parte experimental Exemplo 1 N-(1,1-difluorpropan-2-ilideno)propan-2-amina, (III-1)
[046] À mistura de difluoracetona (94 g, 1 mol) em 500 ml de metil/t-butil éter 88 g. (1,5 mol) de isopropilamina foram adicionados a 10°C. Após 1 hora 70 g (0,5 mol) de BF3*Et2O foram adicionados e a mistura foi agitada por mais 1 hora. A solução orgânica foi separada do xarope do fundo e o solvente foi destilado em pressão atmosférica. O líquido restante foi destilado em vácuo produzindo 139 g de cetimina com um b.p. 70-72°C/400 mbar. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5,9 (t, 1H), 3,7 (m, 1H), 1,8 (s, 3H), 1,1 (d, 6H) ppm. 19F (376 MHz, CDCl3) δ -122 (d, 2F) ppm. Exemplo 2 N-1,1-difluorpropan-2-ilideno-1-fenilmetanamina, (III-2).
[047] À mistura de difluoracetona (94 g, 1 mol) em 500 ml de diclorometano 107 g (1 mol) de benzilamina foi lentamente adicionado a 10°C. Após 6 horas a 20°C, CH2Cl2 foi destilado em pressão reduzida e o líquido restante foi destilado em vácuo, produzindo 161 g de cetimina com b.p. 80-82°C/1,3 mbar. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,2-7,4 (m, 5H), 5,9 (t, 1H), 4,5 (s, 2H) , 2,0 (s, 3H) ppm. 19F (376 MHz, CDCl3) δ -1118 (d, 2F) ppm. Exemplo 3 Etil 4-(benzilamino)-5,5-difluor-2-oxopent-3-enoato (IV-1)
[048] Uma solução de benzil(1,1-difluorpropan-2-ilideno)amina (1 eq., 250 mg, 1,30 mmol) em diclorometano (2 mL) foi resfriada a - 20°C. Piridina (1,05 eq., 108 mg, 0,11 mL, 1,36 mmol) foi adicionada seguida por uma solução de etil oxalil monocloreto (1,03 eq., 183 mg, 0,15 mL, 1,34 mmol) em diclorometano (1 mL). A mistura foi agitada a partir de -20 °C até a temperatura ambiente por mais de 18h.
[049] A mistura foi iniciada em diclorometano (5 mL) seguida por Et2O (10 mL). O precipitado resultante foi filtrado, o filtrado foi concentrado em vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia flash (AcOEt em ciclohexano 0 a 15%) para produzir 4-(benzilamino)-5,5-difluor-2-oxopent- 3-enoato (224 mg, 0,79 mmol, 61 %) como um óleo laranja. NMR 1H (CDCl3, 400MHz) : 10.91 (s br, NH), 7.39 a 7.28 (m, 5H, Fenil), 6.18 (t, CHF2, J = 53 Hz), 6.17 (s, CHCO), 4.66 (d, CH2NH), 4.31 (q, OCH2), 1.36 (t, OCH2CH3) ppm. NMR 19F (CDCl3, 376MHz) : -118.9 (d, CHF2, J = 53 Hz) ppm. NMR 13C (CDCl3, 100MHz) : 180.2 (C(O)COOEt), 162.6 (C(O)OEt), 156.8 (t, CCHF2, J = 22 Hz), 136.2, 129.2, 128.3, 127.3 (CFenil), 111.4 (t, CHF2, J = 245 Hz), 91.4 (t, CHCO, J = 7 Hz), 62.2 (OCH2), 48.2 (CH2NH), 14.1 (OCH2CH3) ppm. Anal. calcd para C14H15F2NO3: C, 59.36; H, 5.34; F, 13.41; N, 4.94; O, 16.94. Encontrado: C, 59.16; H, 5.36; N, 4.95. Exemplo 4 Metil 4-(benzilamino)-5,5,5-trifluor-2-oxopent-3-enoato (IV-2)
[050] Uma solução de benzil(1,1,1-trifluorpropan-2-ilideno)amina (1 eq., 1000 mg, 4,82 mmol) em diclorometano (10 mL) foi resfriada a - 20°C. Piridina (1,03 eq., 391 mg, 0,4 mL, 4,95 mmol) foi adicionada, seguida por uma solução de metil oxalil cloreto (1,06 eq., 625 mg, 0,47 mL, 5,1 mmol) em diclorometano (6 mL). A mistura foi agitada a partir de -20 °C até a temperatura ambiente por mais de 18h e depois foi concentrada e purificada por cromatografia flash (AcOEt em ciclohexano 0 a 10%), para produzir metil 4-(benzilamino)-5,5,5-trifluor- 2-oxopent-3-enoato (680 mg, 2,37 mmol, 49 %) como um óleo incolor. NMR 1H (CDCl3, 400MHz) : 11.02 (s br, NH), 7.40 a 7.28 (m, 5H, Fenil), 6.40 (s, CHCO), 4.64 (d, CH2NH), 3.87 (s, COOCH3) ppm. NMR 19F (CDCl3, 376MHz) : -66.6 (s, CF3) ppm. NMR 13C (CDCl3, 100MHz) : 180.3 (CHCO), 162.7 (COOMe), 152.6 (q, CCF3, J = 32.5 Hz), 135.8, 129.3, 128.5, 127.4 (Cenil), 119.6 (q, CF3, J = 278 Hz), 90.4 (q, CHCO, J 5 Hz), 53.1 (COOCH3), 49.0 (CH2NH) ppm. HRMS (ESI) calculado para C13H12F3NNaO3 [M+Na]: 310,0661. Encontrado: 310,0635. Exemplo 5 Etil 3-(difluormetil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxilato (I-1)
[051] Uma solução de etil 4-(benzilamino)-5,5-difluor-2-oxopent- 3-enoato (1 eq., 520 mg, 1,78 mmol) em MeCN (4 mL) foi tratada com metil hidrazina (1,57 eq., 129 mg, 0,15 mL, 2,8 mmol) seguida por H2SO4 concentrado (0,511 eq., 92 mg, 0,05 mL, 0,91 mmol) sob atmosfera inerte em temperatura ambiente.
[052] A mistura foi agitada por 1h e depois foi diluída com diclorometano, filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (Et2O em pentano 0 a 40%) para produzir etil 3-(difluormetil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxilato como um óleo incolor (230 mg, 63%). NMR 1H (CDCl3, 400MHz) : 7.04 (t, 4-CH, J = 1 Hz), 6.66 (t, CHF2, J = 55 Hz), 4.36 (q, OCH2), 4.19 (s, CH3), 1.38 (t, OCH2CH3) ppm. NMR 19F (CDCl3, 376MHz) : -112.1 (d, CHF2, J = 55 Hz) ppm. NMR 13C (CDCl3, 100MHz) : 159.4 (C=O), 145.1 (t, CCHF2, J = 29.8 Hz), 134.0 (CCOOEt), 110.8 (t, CHF2, J = 234 Hz), 108.7 (4-CH), 61.5 (OCH2), 40.1 (NCH3), 14.3 (OCH2CH3) ppm. HRMS (ESI) calculado para C8H11F2N2O2 [M+H]: 205,0783. Encontrado: 205,0782. Exemplo 6 3-(difluormetil)-1-metil-1H-pirazol-5-ácido carboxílico (VI-1) F2HC
[053] Uma mistura de etil 3-(difluormetil)-1-metil-1H-pirazol-5- carboxilato (1 eq., 185 mg, 0,906 mmol) e 2N NaOH (2,01 eq., 2 M, 0,912 mL, 1,82 mmol) em EtOH (2.61 mL) foi agitado em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi tratada com HCl 1N até o pH 2-3, depois foi extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e secada em (Na2SO4), filtrada e evaporada em vácuo, para produzir um sólido branco (160mg, 99%) após trituração em pentano. M.p.: 179,8 a 180,2°C. NMR 1H (d6-DMSO, 400MHz) : 13.7 (s br, COOH), 7.02 (s, 4-CH), 7.01 (t, CHF2, J = 54.4 Hz), 4.11 (s, NCH3) ppm. NMR 19F (d6-DMSO, 376MHz) : -111.6 (d, CHF2, J = 54,5 Hz) ppm. NMR 13C (d6-DMSO, 100MHz) : 160.1 (C=O), 144.0 (t, CCHF2, J = 28.5 Hz), 134.6 (CCOOH), 110.9 (t, CHF2, J = 232 Hz), 108.4 (4-CH), 39.7 (NCH3) ppm. Exemplo 7 Etil 3-(difluormetil)-1-fenil-1H-pirazol-5-carboxilato (I-2) F2HC
[054] Uma solução de etil 4-(benzilamino)-5,5-difluor-2-oxopent-3- enoato (1 eq., 420 mg, 1,44 mmol) em MeCN (4 mL) foi tratada com fenil hidrazina (1,47 eq., 228 mg, 0,21 mL, 2,12 mmol) seguida por H2SO4 concentrado (0,506 eq., 73,6 mg, 0,04 mL, 0,728 mmol) sob atmosfera inerte. A mistura sofreu refluxo durante a noite. Foi adicionado diclorometano (20 mL), a mistura foi filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (AcOEt em ciclohexano 0 a 2%), para produzir 310mg de óleo alaranjado. NMR 1H (CDCl3, 400MHz) : 7.50 to 7.41 (m, 5H, CFenil), 7.24 (s, 4-CH), 6.76 (t, CHF2, J = 54.9 Hz), 4.26 (q, OCH2), 1.26 (t, OCH2CH3) ppm. NMR 19F (CDCl3, 376MHz) : -112.2 (d, CHF2, J = 54,6 Hz) ppm. NMR 13C (CDCl3, 100MHz) : 158.4 (C=O), 146.8 (t, CCHF2, J = 30 Hz), 139.8 (NCFenil), 135.0 (CCOOEt), 129.2, 128.7, 126.0 (CFenil), 110.7 (t, CHF2, J = 234 Hz), 109.6 (4-CH), 61.6 (OCH2), 13.9 (OCH2CH3) ppm.
[055] HRMS (ESI) calculado para C13H13F2N2O2 [M+H]: 267,0940. Encontrado: 267,0918. Exemplo 8 3-(Difluormetil)-1-fenil-1H-pirazol-5-ácido carboxílico (VI-2) F2HC N'M^COOH
[056] Uma mistura de etil 3-(difluormetil)-1-fenil-1H-pirazol-5- carboxilato (1 eq., 160 mg, 0,601 mmol) e 2N NaOH (1,83 eq., 2 M, 0,55 mL, 1,1 mmol) em EtOH (1 mL) foi agitado em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi acidificada com HCl 1N até o pH 23, depois foi extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada (salmoura) e secada (Na2SO4), filtrada e evaporada em vácuo, para produzir um sólido branco (160mg) após trituração em pentano. M.p.: 132,7 a 133,5 °C.
[057] NMR 1H (d6-DMSO, 400MHz) : 13.6 (COOH), 7.50 (m, 5H, CFenil), 7.25 (s, 4-CH), 7.13 (t, CHF2, J = 54 Hz) ppm. NMR 19F (d6-DMSO, 376MHz) : -112.2 (d, CHF2, J = 53,7 Hz) ppm. NMR 13C (d6-DMSO, 100MHz) : 159.3 (COOH), 146.0 (t, CCHF2, J = 29 Hz), 139.7 (NCFenil), 135.9 (CCOOH), 128.9, 128.7, 125.9 (CFenil), 110.9 (t, CHF2, J = 233 Hz), 109.5 (4-CH) ppm. Anal. calcd para C11H8F2N2O2: C, 55.47; H, 3.39; F, 15.95; N, 11.76; O, 13.43. Encontrado: C, 55.97; H, 3.54; N, 11.61. Exemplo 9 Metil 1-metil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-5-carboxilato (I-3)
[058] Uma solução metil 4-(benzilamino)-5,5,5-trifluor-2-oxopent- 3-enoato (1 eq., 150 mg, 0,47 mmol) em MeCN (1 mL) foi tratada com metil hidrazina (1,59 eq., 34,4 mg, 40 μL, 0,747 mmol) seguida por H2SO4 concentrado (0,503 eq., 23,9 mg, 13 mL, 0,237 mmol) sob atmosfera inerte em temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 90 °C durante 1h e removida a partir de banho de óleo por 5min. Piridina (8,02 eq., 298 mg, 305 μL, 3,77 mmol) foi adicionada, seguida por SOCl2 (2,05 eq., 114 mg, 70 μL, 0,965 mmol). A mistura foi agitada por 30 min. Padrão interno: fluorbenzeno (1,13 eq., 51 mg, 50 μL, 0,531 mmol). 19F NMR rendimento: >99%. Exemplo 10 Metil 1-fenil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-5-carboxilato (I-4) F3C
[059] Uma solução metil 4-(benzilamino)-5,5,5-trifluor-2-oxopent- 3-enoato (1 eq., 500 mg, 1,74 mmol) em MeCN (5 mL) foi tratada com fenil hidrazina (1,51 eq., 283 mg, 0,26 mL, 2,62 mmol) rapidamente seguida por H2SO4 concentrado (0,523 eq., 92 mg, 0,05 mL, 0,91 mmol) sob atmosfera inerte em temperatura ambiente. A mistura sofreu refluxo por 2 dias e foi resfriada até a temperatura ambiente. Piridina (7,81 eq., 1075 mg, 1,1 mL, 13,6 mmol) foi adicionada, seguida por adição lenta de SOCl2 (1,98 eq., 410 mg, 0,25 μL, 3,45 mmol) via seringa. A mistura foi agitada por 30 min.
[060] A mistura foi filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (Et2O em pentano 0 a 5%), para produzir 370 mg de sólido (ca. 80wt.% = 300 mg, 64%). HRMS (ESI) calculado para C12H10F3N2O2 [M+H]: 271,0689. Encontrado: 271,0697. Exemplo 11 1-fenil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-5-ácido carboxílico (VI-3) F3C
[061] Uma mistura de metil 1-fenil-3-(trifluormetil)-1-1H-pirazol-5- carboxilato (1 eq., 170 mg, 0,503 mmol) e 2N NaOH (2,19 eq., 2 M, 0,55 mL, 1,1 mmol) em EtOH (1 mL) foi agitado em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi tratada com 1N HCl até o pH 2-3, depois foi extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada (salmoura) e secada (Na2SO4), filtrada e evaporada em vácuo, para produzir um sólido marrom. M.p.: 155 - 165 °C (degradação observada). NMR 1H (d6-DMSO, 400MHz) : 13.7 (s br, COOH), 7.52 (m, 5H, CHFenil), 7.50 (4-CH) ppm. NMR 19F (d6-DMSO, 376MHz) : -60.9 (s, CF3) ppm.
[062] NMR 13C (d6-DMSO, 100MHz) : 158.9 (COOH), 141.0 (q, CCF3, J = 38 Hz), 139.4 (N-1CFenil), 136.4 (CCOOH), 129.3, 128.7, 126.0 (2-6CFenil), 120.9 (q, CF3, J = 269 Hz), 110.1 (4-CH) ppm. HRMS (ESI) calculado para C11H8F3N2O2 [M+H]: 257,0532. Encontrado: 257,0536.
Claims (8)
1. Processo para preparação de 3-fluoralquil-5-pirazolcar- boxilatos (I),
(I) na qual R1 é selecionado de C1-C6-haloalquil; R2 é selecionado de C1-12-alquil, C3-8-cicloalquil, C6-18-aril e C7-18-arilalquil-, R3 é selecionado dentre H, C1-C12 alquil, benzil, C6-18-aril e piridil; o referido processo sendo caracterizado pelo fato de que, na Etapa (A), derivados de ácido oxálico da Fórmula (II), 
(II) na qual R2 é conforme definido acima; X é F, Cl ou Br; reagem com compostos da Fórmula (III), 
na qual R4 é selecionado entre C1-12-alquil, C3-8-cicloalquil, benzil e C7-18-arilalquil-; R1 é conforme definido acima; na presença de uma base para formar os compostos da Fórmula (IV), 
na qual R1, R2, R4 são como definidos acima, e que, na Etapa (B), na presença de hidrazina H2N-NHR3 (III), na qual R3é conforme definido acima, e um ácido na ciclização de (IV) ocorre para formar (I).
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que: R1 é selecionado dentre difluormetil, trifluormetil, clorofluor- metil, diclorofluormetil, clorodifluormetil, 1-fluoretil, 2-fluoretil, 2,2- difluoretil, 2,2,2-trifluoretil, 2-cloro-2-fluoretil, -2-difluoretil, 2,2-dicloro-2- fluoretil, 2,2,2-tricloroetil, tetrafluoretil (CF3CFH), pentafluoretil e 1,1,1- trifluorprop-2-il; R2 é selecionado dentre metil, etil, propil e t-butil, benzil e feniletil-; R3 é selecionado dentre H, C1-C8 alquil, aril, benzil e piridil; R4 é selecionado dentre metil, etil, n-, iso-propil, n-, iso-, sec- e t-butil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, fenil, benzil e feniletil-, X é F ou Cl.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza-do pelo fato de que: R1 é selecionado dentre trifluormetil, difluormetil, difluorclo- rometil e pentafluoretil; R2 é selecionado dentre metil e etil; R3 é selecionado dentre H, metil, etil, propil, isopropil, butil, pentil benzil e fenil; R4 é selecionado dentre benzil e iso-propil; X é Cl;
4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza-do pelo fatro de que: R1 é difluormetil, difluorclorometil ou trifluormetil; R2 é metil ou etil; R3 é selecionado dentre H, metil, etil, benzil e fenil; R4 é iso-propil ou benzil; X é Cl.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza-do pelo fato de que: R1 é difluormetil ou trifluormetil; R2 é metil ou etil; R3 é selecionado entre H, metil e fenil; R4 é benzil; X é Cl.
6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a base, na Etapa (A), é selecionada dentre piridina, 3-metilpiridina e etildiisopropilamina.
7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o ácido, na Etapa (B), é selecionado dentre H2SO4, HCl, HF, HBr, HI, H3PO4, CH3COOH, CF3COOH, ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico e ácido trifluormetanossulfônico.
8. Compostos, caracterizados pelo fato de que apresentam a Fórmula (IV),
(IV) na qual R1 é difluormetil ou trifluormetil; R2 é metil ou etil; R4 é iso-propil ou benzil.
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