CN106045841A - 制备三取代羧酸类化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备三取代羧酸类化合物的方法。该方法包括：在存在有机碱时，将式2所示化合物与有机溶剂接触后通入酸性气体，以便获得式1所示化合物，
Description
技术领域
本发明属于医药化工和精细化工合成领域，具体而言，本发明涉及了一种三取代羧酸类化合物的制备方法。
背景技术
三叔丁基乙酸、三丁基乙酸、三环戊基乙酸、三环丙基乙酸、三苯基乙酸等三取代乙酸，由于其位阻较大，在水溶液中和原料药中更容易解离，所以在医药合成领域用来成为活性化合物的缚碱剂，或成盐的酸根。
化学领域通常制备羧酸的方法有水解、氧化和还原等，但是如何在一个指定的烷基位点生产羧酸的方法尚有待攻克。传统的制备方法有：(1)格氏试剂和二氧化碳的反应，也就是插羰反应，该类反应一般要求温度在零下30℃甚至更低，由此导致即便能够在工业上放大生产，但能耗非常高；(2)向丙二酸乙酯中加入强碱和卤化烃类的反应，该类反应副产物多，收率很低。
Thierry León等人发表的非专利文献“Ni-Catalyzed Direct Carboxylation ofBenzyl Halides with CO2”J.Am.Chem.Soc.,135(4)1221–1224(2013)中使用具基因毒性的卤代物作为起始原料，利用催化插羰，生产三取代基乙酸，代价昂贵，不适合工业生产。
R＝正丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基等等。
Ni(PCy3)2Cl2:
因此，目前制备三取代羧酸类化合物的方法，仍有待改进。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一或至少提供一种有用的商业选择。为此，本发明的一个目的在于提出一种制备式1所示三取代羧基类化合物的方法。
根据本发明的实施例，制备式1所示化合物的方法包括：
在存在有机碱时，将式2所示化合物与有机溶剂接触后通入酸性气体，以便获得式1所示化合物，
其中，R为正丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或苯基。
本发明的工艺路线使用成本很便宜，由不属于基因毒的三取代烷基化合物作起始物料，使用的溶剂为非常常见的：如二氯甲烷，三氯甲烷，丙酮，四氢呋喃，甲基四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁基醚，二乙醚，二氧六环，DMF(二甲基甲酰胺)，DMAc(二甲基乙酰胺)等溶剂，反应条件温和，安全环保，非常适合于工厂放大，可形成产业化生产。
在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。在本文中，“化合物N”在本文中有时也称为“式N所示化合物”，在本文中N为1－4的任意整数，例如“化合物2”在本文中也可以称为“式2所示化合物”。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
下面详细描述本发明具体实施例的制备式1所示化合物的方法。
根据本发明的实施例，所述有机碱为选自烷基钠、烷基钾、烷基锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、氢化钾和氢化锂中的至少一种，优选为烷基锂、氢化钠和氢化钾中的至少一种，最优选为氢化钠。
根据本发明的实施例，所述有机溶剂为选自二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二乙醚、二氧六环、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺中的至少一种，优选为乙醚、甲基叔丁基醚、二乙醚和二氧六环中的至少一种，最优选为甲基叔丁基醚。
根据本发明的实施例，所述式2所示化合物与所述有机溶剂的接触温度为-20摄氏度～0摄氏度，优选为-10摄氏度～0摄氏度。此温度避免了其他工艺路线中用到的高低温条件，在工厂很容易实现，一般可通过冰盐水控制调节到这个温度。
根据本发明的实施例，所述式2所示化合物与所述有机溶剂的接触时间为12小时～48小时，优选为15小时～18小时。
根据本发明的实施例，所述酸性气体为二氧化碳。
根据本发明的实施例，所述式2所示化合物的当量为1，所述有机碱的当量为1.0～2.5，优选所述有机碱的当量为1.5～1.8，所述酸性气体的当量为2.0～3.0。
根据本发明的实施例，所述制备式1所示三取代羧酸类化合物的方法进一步包括：对所述式1所示化合物进行纯化处理。
根据本发明的实施例，所述纯化处理是通过重结晶进行的。
根据本发明的实施例，所述重结晶体系为含有醇类溶剂和水的混合体系。
根据本发明的实施例，所述醇类溶剂为选自正丁醇、叔丁醇、异丙醇、正丙醇、乙二醇、乙醇和甲醇中的至少一种，优选为叔丁醇、异丙醇、正丙醇、乙二醇和乙醇中的至少一种，最优选为异丙醇。由此可以很好的纯化产品，而且收率很高。
根据本发明的实施例，所述水与所述醇类溶剂的用量体积比为(0.5：1)～(2：1)。由此，相对于工业上通常的反应模式产生十倍的废液且成分多样，采用本申请的重结晶体系可以明显降低废液的产生，并且所得废液成分简单。
根据本发明的实施例，所述重结晶的温度为40～120℃，优选为80～90℃。由此可以很好的纯化产品，产品品质可以达到99.9％。
根据本发明的实施例，所述重结晶的时间为2～8小时，优选为3～4小时。
本发明提供一种制备三取代羧酸类化合物的简单方法，更具体的是通过烷基化合物与碱性化合物反应产生金属烷基化合物，再通入广泛存在的二氧化碳气体，生产三取代羧酸类化合物，节能，方便，绿色。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
图1：实施例1所得三正丁基乙酸纯度色谱图；
图2：实施例2所得三环丙基乙酸纯度色谱图。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
一般方法
化学反应方程式：
其中，R为正丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或苯基。
Base为烷基钠、烷基钾、烷基锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、氢化钾、氢化锂等强碱。
发明的生产过程可描述为：
1、确保反应釜干燥，加入干燥的有机溶剂与三取代烷烃，混合搅拌溶清，在氮气保护下，降温到-20℃～0℃，搅拌溶解，其中，氮气置换三次，以便除去反应釜氧气，开始缓慢滴加碱性溶液当量数为三取代甲烷的1.5～1.8倍，控制反应釜内温在-20℃-0℃，滴加完毕后，保温反应几小时，保温完毕后，体系为深红色浑浊液，刚开始缓慢通入CO2气体，体系放热，控制温度-20℃-0℃，体系慢慢变浅色，直到变为近白色浑浊液，保温反应若干小时，反应完全后取样送中控，中控合格后，缓慢滴加盐酸水溶液调酸，过滤，去除机械杂质，减压浓缩去除大部分有机溶剂，然后在上一步浓缩液中，加入水若干，在35℃下，搅拌洗涤30min，过滤，乙醇淋洗得到粗湿品，真空30～45℃干燥若干时间，得到粗品，收率为80～85％。
2、制备三正丁基乙酸精品
将粗品加入到反应釜，然后加入醇类溶剂若干，加热回流至溶清，然后缓慢降温至0～5℃，进行析晶若干小时，过滤，得产品，用上述醇类溶剂进行洗涤，然后置入托盘铺平，放入到真空干燥箱，进行真空干燥，产品收率90～98％。
实施例1
1、制备三正丁基乙酸粗品
确保反应釜干燥，加入干燥的乙醚(30kg)与三正丁基甲烷(3kg，16.3mol)，在氮气保护下，降温到-10℃-0℃，搅拌溶解，其中，氮气置换三次，以便除去反应釜氧气，开始缓慢滴加氢化钠的THF溶液(7.5kg，20mol)，控制反应釜内温在-20℃-10℃，滴加完毕后，保温反应3h，保温完毕后，体系为深红色浑浊液，刚开始缓慢通入CO2气体，体系放热，控制温度-10℃-0℃，体系慢慢变浅色，直到变为近白色浑浊液，保温1h反应，反应完全后取样送中控(面积归一化法，起始原料面积不大于5％)，中控合格后，缓慢滴加盐酸水溶液(6.2kg，36.5％)，滴加完毕后，检测控制pH<2，过滤，去除机械杂质，减压浓缩去除大部分溶剂，在上一步浓缩液中，加入水(6kg)，在35℃下，搅拌洗涤30min，过滤，乙醇淋洗得到粗湿品，真空45℃干燥12h，得到粗品3.68kg，收率99.0％。
2、制备三正丁基乙酸精品
将粗品加入到反应釜，然后加入45kg的正丁醇，加热回流至溶清，然后缓慢降温至0～5℃，进行析晶2小时，过滤，得产品，用正丁醇进行洗涤，然后置入托盘铺平，放入到真空干燥箱，进行真空干燥，得到3.45kg产品，其纯度色谱图如图1所示，收率92.8％，纯度为99.89％。
实施例2
1、制备三环丙基乙酸粗品
确保反应釜干燥，加入干燥的二氯甲烷(30kg)与三环丙基甲烷(3kg，22.1mol)，在氮气保护下，降温到-10℃-0℃，搅拌溶解，其中，氮气置换三次，以便除去反应釜氧气，然后开始缓慢滴加氢化钠四氢呋喃溶液(7.5kg,39.7mol)，控制反应釜内温在-10℃-0℃，滴加完毕后，保温反应3h，保温完毕后，体系为深红色浑浊液，刚开始缓慢通入CO2气体，体系放热，控制温度-10℃-0℃，体系慢慢变浅色，直到变为近白色浑浊液，保温1h反应。反应完全后取样送中控(要求起始原料小于5％)，中控合格后，缓慢滴加盐酸水溶液(6.2kg，36.5％)，滴加完毕后，检测控制pH<2，过滤，去除机械杂质，减压浓缩去除大部分溶剂，在上一步浓缩液中，加入水(6kg)，在35℃下，搅拌洗涤30min，过滤，乙醇淋洗，真空45℃干燥12h，得到粗品3.81kg，收率95.8％。
2、制备三环丙基乙酸精品
将粗品加入到反应釜，然后加入45kg的叔丁醇，加热回流至溶清，然后缓慢降温至0～5℃，进行析晶2小时，过滤，得产品，用叔丁醇进行洗涤，然后置入托盘铺平，放入到真空干燥箱，进行真空干燥，得到3.63kg产品，其纯度色谱图如图2所示，收率为91.3％，纯度为99.5％。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (10)
1.一种制备式1所示三取代羧酸类化合物的方法，其特征在于，包括：
在存在有机碱时，将式2所示化合物与有机溶剂接触后通入酸性气体，以便获得式1所示化合物，
其中，R为正丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或苯基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机碱为选自烷基钠、烷基钾、烷基锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、氢化钾和氢化锂中的至少一种，优选为烷基锂、氢化钠和氢化钾中的至少一种，最优选为氢化钠。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为选自二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二乙醚、二氧六环、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺中的至少一种，优选为乙醚、甲基叔丁基醚、二乙醚和二氧六环中的至少一种，最优选为甲基叔丁基醚。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式2所示化合物与所述有机溶剂的接触温度为-20摄氏度～0摄氏度，优选为-10摄氏度～0摄氏度；
任选的，所述式2所示化合物与所述有机溶剂的接触时间为12小时～48小时，优选为15小时～18小时。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述酸性气体为二氧化碳。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式2所示化合物的当量为1，所述有机碱的当量为1.0～2.5，优选所述有机碱的当量为1.5～1.8，所述酸性气体的当量为2.0～3.0。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，进一步包括：对所述式1所示化合物进行纯化处理。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述纯化处理是通过重结晶进行的。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述重结晶体系为含有醇类溶剂和水的混合体系；
任选的，所述醇类溶剂为选自正丁醇、叔丁醇、异丙醇、正丙醇、乙二醇、乙醇和甲醇中的至少一种，优选为叔丁醇、异丙醇、正丙醇、乙二醇和乙醇中的至少一种，最优选为异丙醇；任选的，所述水与所述醇类溶剂的用量体积比为(0.5：1)～(2：1)。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述重结晶的温度为40～120℃，优选为80～90℃；
任选的，所述重结晶的时间为2～8小时，优选为3～4小时。
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| CN107629103A (zh) * | 2017-10-24 | 2018-01-26 | 泰州职业技术学院 | 3β‑乙酰氧基‑17‑芳基雄甾‑5，16‑二烯的合成方法 |
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2016
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