CN103073449A

CN103073449A - 合成n,o-二甲基羟胺盐酸盐的方法

Info

Publication number: CN103073449A
Application number: CN201310015585XA
Authority: CN
Inventors: 段云凤; 俞阳晨; 邵振平
Original assignee: NINGBO OUXUN CHEMISTRY NEW MATERIAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: Ningbo Siming Chemical Co. Ltd.
Priority date: 2013-01-16
Filing date: 2013-01-16
Publication date: 2013-05-01
Anticipated expiration: 2033-01-16
Also published as: CN103073449B

Abstract

本发明公开一种合成N,O-二甲基羟胺盐酸盐的方法，步骤包括：室温下在反应容器中加入醋酸酯、羟胺盐，温度升至20~50℃后加入碱，然后在20~50℃保温搅拌反应1~5h；控制温度在30~50℃，加甲基化剂，加完后在30~50℃保温搅拌反应1~5h；然后加入酸并加热到50~100℃水解1~4h，最后将上述水解液，加碱中和，常压蒸馏时间为2~8h，在其馏分中加盐酸成盐，经减压浓缩，冷却，抽滤，洗涤，真空干燥得到N,O-二甲基羟胺盐酸盐；本发明合成N,O-二甲基羟胺盐酸盐的方法不适用有毒有害原料，反应条件温和，操作更加简单，收率较高且产品质量好更加安全。废水排放少，更加环保适合工业化生产。

Description

合成N,O-二甲基羟胺盐酸盐的方法

技术领域

本发明涉及化合物合成方法，特别是-种合成N,O-二甲基羟胺盐酸盐的方法。

背景技术

N,O-二甲基羟胺盐酸盐用途广泛且价格昂贵，是重要的精细化工中间体，用于温勒伯（Weinreb）酰胺、医药及农药的合成。

目前用于合成N,O-二甲基羟胺盐酸盐的方法有：

《化工中间体》2003年24期公开了《重要羟胺衍生物制备方法的研究》，以亚硝酸钠和亚硫酸氢钠为原料，通入SO₂气体，经拉希克（Raschig）反应生成胲基二磺酸钠盐，用甲基化剂进行甲基化，再水解，甲基化得到N,O-二甲基羟胺。反应中使用的NaNO₂毒性较大，在生产操作过程中存在一定的危险性，且NaNO₂比较活泼，反应较难控制，生产的N,O-二甲基羟胺产品质量较差，收率较低，三废污染较严重。

Goel,O.P. 和 Krolls,V.在《Organic Preparations and Procedures International》中阐述了以氯甲酸乙酯、盐酸羟胺、硫酸二甲酯为主要原料，在碱性条件下，进行酰化、甲基化，最后用盐酸水解得到N,O-二甲基羟胺盐酸盐。此法反应过程中使用到剧毒的氯甲酸乙酯作为酰化剂，在生产操作上存在一定的危险性。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术上的不足，提供一种反应条件温和、操作更加简单、收率高、产物质量好、更加安全环保且适合工业化生产的N,O-二甲基羟胺盐酸盐的合成方法。

为了解决上述技术问题，本发明的技术方案为：一种合成N,O-二甲基羟胺盐酸盐的方法，即在常温下，将醋酸酯与羟胺盐在碱存在的条件下进行酰化，然后用甲基化剂进行甲基化反应，其反应如下所示：

其中R₁=-CH₃、-C₂H₅；HX为HCl或H₂SO₄，n为1、2或3；

然后再加入酸进行水解，经中和和蒸馏并在得到的馏分中加盐酸得到N,O-二甲基羟胺盐酸盐，其反应式如下：

其合成步骤包括：

①室温下在反应容器中加入醋酸酯、羟胺盐，醋酸酯的用量与羟胺盐的摩尔比为1~5:1；

②将温度升至20~50℃后加入碱，碱用量与步骤①中所加羟胺盐的摩尔比为1~3:1；碱加完后在20~50℃保温搅拌反应1~5h；

③控制温度在30~50℃，加甲基化剂，甲基化剂与步骤①中所加羟胺盐的摩尔比为1~3:1；加完后在30~50℃保温搅拌反应1~5h；

④在步骤③所得反应液中加入酸加热到50~100℃，水解时间为1~4h，酸用量与步骤①中所加羟胺盐摩尔比为1.5~2.5:1；

⑤将步骤中④所得的水解液，加碱中和，常压蒸馏，蒸馏时间为2~8h，在其馏分中加盐酸成盐，50~90℃减压浓缩至有晶体析出，冷却，抽滤，用冰甲醇洗涤，40~80℃真空干燥得N,O-二甲基羟胺盐酸盐，盐酸加入量与步骤①中所加羟胺盐摩尔比为1.5~2.5:1。

所述步骤①中加入的醋酸酯为醋酸甲酯或醋酸乙酯，优选为醋酸甲酯；羟胺盐为盐酸羟胺或硫酸羟胺，优选为盐酸羟胺；步骤②中加入的碱为碱金属氢氧化物如NaOH、KOH或碱金属碳酸盐如Na₂CO₃、K₂CO₃，优选为NaOH；步骤③中甲基化剂为CH₃I、CH₃Br、(CH₃)₂SO₄中的一种，优选为(CH₃)₂SO₄；步骤④中加入的酸为盐酸、硫酸、磷酸中的一种或多种，优选为硫酸。

所述步骤①中醋酸酯与羟胺盐摩尔比为1.5~2.5:1，过少会由于醋酸酯在碱性条件下水解而导致羟胺酰化不足，过高则导致原料消耗、成本增加，能耗增加。

所述步骤②中加碱时控制温度在40~50℃，温度太高，醋酸甲酯碱性条件下容易水解。控制加碱流量调整加碱时间为1-2小时，加入时间为1~2h，时间太短，副反应增加，时间太长，导致产率下降。碱用量与所加羟胺盐的摩尔比为2~2.5:1，碱用量太少，反应不完全，太多则造成原料浪费。

所述步骤②中控制保温温度在40~50℃，温度太低，反应不完全，太高能耗大幅度增加，保温搅拌反应1~2h。

所述步骤③控制温度在40~50℃保温搅拌反应，温度太低反应不完全，太高水解副反应增多，控制流量使甲基化剂加入时间为2~3h，反应时间太短反应不完全，太长副反应增多。甲基化剂与所加步骤①羟胺盐的摩尔比为1.5~2.5:1，过少会由于甲基化剂水解而导致原料不够，过高则导致原料成本增加。

所述步骤③中加完甲基化剂后在40~50℃保温反应，温度太低，反应不完全，太高能耗增加。保温搅拌反应1~2h，反应时间太短反应不完全，太长收率影响不大，能耗增加。

所述步骤④中酸与羟胺盐的摩尔比优选为1.9~2.2:1，酸量不足，水解慢，副产物增加，过高则后处理困难加大。水解温度优选为80~100℃，温度太低，水解很慢，温度过高，易引起N,O-二甲基羟胺盐酸盐发生碳化变质，从而导致副产物增多，产物收率低，水解时间为3~4h。

所述步骤⑤中盐酸加入量与步骤①中所加羟胺盐摩尔比为1.5~2.0:1，盐酸量少，N,O-二甲基羟胺成盐不完全，过多，则造成原料的浪费。

与现有技术相比，本发明的优点在于：

1. 本发明合成N,O-二甲基羟胺盐酸盐的方法，相比于拉希克法和氯甲酸乙酯法，不会使用到二氧化硫、亚硝酸钠和氯甲酸乙酯等有毒有害原料，降低了生产操作过程中的危险性。

2. 本发明合成N,O-二甲基羟胺盐酸盐的方法，相比于拉希克法和氯甲酸乙酯法，反应条件温和，操作更加简单，收率较高且产品质量好更加安全。废水排放比拉希克法减少一倍以上，更加环保适合工业化生产。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步详细描述。

实施例1

(1)在装有温度计，搅拌器，恒压漏斗的1000mL三口瓶中，加入盐酸羟胺22.5g（0.32mol）和醋酸甲酯33.4g（0.45mol）；

(2)在40~45℃温度下，滴加液碱104g（0.79mol，350ml），控制加碱流量为300ml/h，加完后相同温度保温搅拌1h；

(3)控制温度40~45℃，滴加硫酸二甲酯90g（0.71mol，300ml），控制流量为150ml/h，加完后相同温度保温搅拌2h；

(4)加入浓硫酸64g（0.64mol），恒温水浴加热，水浴温度80℃，保温搅拌2h；

(5)加液碱中和，常压蒸馏3h，其馏分加25%盐酸90g（0.62mol）成盐，60℃减压浓缩至有晶体析出，冷却，抽滤，用少量冰甲醇洗涤，50℃真空干燥得其盐酸盐产品23.4g，熔点113.5~114.7℃，GC含量为99.12%，收率为74.3%。

实施例 2

步骤(1)中醋酸甲酯换为醋酸乙酯39.7g（0.45mol），步骤(3)中滴加硫酸二甲酯结束后保温4小时，其它同实例1，结果得N,O-二甲基羟胺盐酸盐产品23.2g，熔点113.2~114.5℃，GC含量为99.57%，收率为73.8%。

实施例 3

步骤(1)中盐酸羟胺换为硫酸羟胺31.1g（0.19mol），步骤(3)中滴加硫酸二甲酯结束后保温温度为35~40℃，其它同实例1，结果得N,O-二甲基羟胺盐酸盐产品23.0g，熔点112.9~114.1℃，GC含量为99.24%，收率为73.1%。

实施例 4

步骤(2)中液碱换为30%K₂CO₃溶液186.2g（0.41mol），步骤(3)中控制温度40~45℃滴加硫酸二甲酯51g（0.4mol），滴加完毕，相同温度保温搅拌3h，其它同实例1，结果得N,O-二甲基羟胺盐酸盐产品22.7g，熔点113.1~114.5℃，GC含量为99.16%，收率为72.1%。

实施例 5

步骤(2)中在35~40℃温度下，滴加液碱104g（0.79mol），滴加完毕，相同温度保温搅拌4h；步骤(3)中硫酸二甲酯换为CH₃I100.8g（0.71mol），其它同实例1，结果得N,O-二甲基羟胺盐酸盐产品22.5g，熔点113.5~114.6℃，GC含量为96.73%，收率为71.4%。

实施例 6

步骤(4)中水解用酸换为20%盐酸116.8g（0.64mol），其它同实例1，结果得N,O-二甲基羟胺盐酸盐产品23.1g，熔点113.3~114.8℃，GC含量为99.83%，收率为73.5%。

实施例 7

步骤(2)中液碱用量为100g（0.75mol），步骤(5)中馏分加25%盐酸84g（0.58mol）成盐，其它同实例1，结果得N,O-二甲基羟胺盐酸盐产品22.3g，熔点112.3~113.8℃，GC含量为99.53%，收率为70.8%。

实施例 8

步骤(2)中控制温度45~50℃滴加液碱，其它同实例1，结果得N,O-二甲基羟胺盐酸盐产品22.5g，熔点113.0~113.8℃，GC含量为99.17%，收率为71.5%。

实施例 9

步骤(3)中控制温度45~50℃滴加硫酸二甲酯，其它同实例1，结果得N,O-二甲基羟胺盐酸盐产品21.9g，熔点113.5~114.7℃，GC含量为99.53%，收率为69.8%。

实施例 10

步骤(3)中硫酸二甲酯用量为80g(0.63mol)，其它同实例1，结果得N,O-二甲基羟胺盐酸盐产品21.5g，熔点112.8~114.1℃，GC含量为99.33%，收率为68.5%。

实施例 11

步骤(4)中水解反应温度为75℃，其它同实例1，结果得N,O-二甲基羟胺盐酸盐产品22.8g，熔点113.3~114.5℃，GC含量为98.56%，收率为72.4%。

实施例 12

步骤(5)中馏分加25%盐酸101g（0.7mol）成盐，其它同实例1，结果得N,O-二甲基羟胺盐酸盐产品21.9g，熔点113.7~114.8℃，GC含量为99.16%，收率为69.5%。

本发明的所述实施方案是对本发明的说明而不能用于限制本发明，与本发明的权利要求书相当的含义和范围内的任何改变，都应认为是包括在权利要求书的范围内。

Claims

1.一种合成N,O-二甲基羟胺盐酸盐的方法，其特征在于：其合成步骤包括：

③控制温度在30~50℃，加入甲基化剂，甲基化剂与步骤①中所加羟胺盐的摩尔比为1~3:1；加完后在30~50℃保温搅拌反应1~5h；

④在步骤③所得反应液中加入酸加热到50~100℃水解，水解时间为1~4h，酸用量与步骤①中所加羟胺盐摩尔比为1.5~2.5:1；

⑤将步骤中④所得的水解液，加碱中和，常压蒸馏，蒸馏时间为2~8h，在其馏分中加盐酸成盐，50~90℃减压浓缩至有晶体析出，冷却，抽滤，用冰甲醇洗涤，40~80℃真空干燥得N,O-二甲基羟胺盐酸盐，酸与步骤①中所加羟胺盐摩尔比为1.5~2.5:1。

2.根据权利要求1所述合成N,O-二甲基羟胺盐酸盐的方法，其特征在于：所述步骤①中醋酸酯为醋酸甲酯或醋酸乙酯；所述步骤①中羟胺盐为盐酸羟胺或硫酸羟胺；所述步骤②中碱为碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐；所述步骤③中甲基化剂为CH₃I、CH₃Br、(CH₃)₂SO₄中的一种；所述步骤④中加入的酸为盐酸、硫酸、磷酸中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述合成N,O-二甲基羟胺盐酸盐的方法，其特征在于：醋酸酯与羟胺盐的摩尔比为1.5~2.5:1。

4.根据权利要求1所述合成N,O-二甲基羟胺盐酸盐的方法，其特征在于：所述步骤②中加碱控制温度在40~50℃，1-2小时内均匀加入碱，碱与步骤①中所加羟胺盐的摩尔比为2~2.5:1。

5.根据权利要求1所述合成N,O-二甲基羟胺盐酸盐的方法，其特征在于：所述步骤②中碱加完后在40~50℃保温搅拌反应1~2h。

6.根据权利要求1所述合成N,O-二甲基羟胺盐酸盐的方法，其特征在于：所述步骤③控制温度在40~50℃反应，2~3h内均匀加入甲基化剂，甲基化剂与步骤①中所加羟胺盐的摩尔比为1.5~2.5:1。

7.根据权利要求1所述合成N,O-二甲基羟胺盐酸盐的方法，其特征在于：所述步骤③中甲基化剂加完后在40~50℃保温搅拌反应1~2h。

8.根据权利要求1所述合成N,O-二甲基羟胺盐酸盐的方法，其特征在于：所述步骤④中水解温度为80~100℃，水解时间为3~4h，酸与步骤①中所加羟胺盐的摩尔比为1.9~2.2:1。

9.根据权利要求1所述合成N,O-二甲基羟胺盐酸盐的方法，其特征在于：所述步骤⑤中酸与步骤①中所加羟胺盐摩尔比为1.5~2.0:1。