CN109096107A - 一种5-甲酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法 - Google Patents
一种5-甲酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种5‑甲酰基‑2‑甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：(1)2‑甲氧基苯甲酸甲脂的制备；(2)5‑甲酰基‑2‑甲氧基苯甲酸甲酯的制备。采用先用成酯后，再用乌洛托品上醛基的方法可以将总收率提高到90％左右，极大的提高了原料的利用率，成本低，操作简便，容易工业化。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种5-甲酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制备方 法。
背景技术
新类型获美国FDA批准治疗腹泻肠易激综合征(IBS-D)。Viberzi其中含一种新活性 成分，是与食物口服给药每天2次。Viberzi激活在神经系统中受体可减少肠道收缩。Viberzi旨在治疗成人IBS-D
一种5-甲酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯是制备的关键中间体，目前的现有技术中，如WO2014/202580,2014,A1中介绍了Viberzi(eluxadoline)关于5-甲酰基-2-甲氧基苯 甲酸甲酯的制备方法，采用了先上醛基再成酯的方法，第一步收率只有16％，两步的收 率不足10％，收率极低。
发明内容
本发明提供了一种5-甲酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法，以解决5-甲酰基-2- 甲氧基苯甲酸甲酯收率偏低的问题。
本发明提供的5-甲酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：
(1)2-甲氧基苯甲酸甲脂的制备，反应式如下：
(2)5-甲酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制备，反应式如下：
可选地，5-甲酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法包括以下步骤：
(1)向反应瓶中加入水杨酸、有机碱或无机碱、溶剂，升温至50-60℃，滴加硫酸 二甲酯或碘甲烷，反应10-55小时，反应完毕，蒸除60％的溶剂,降温至20℃，加入水， 过滤，滤液以DCM萃取，浓缩，得2-甲氧基苯甲酸甲脂；
(2)将2-甲氧基苯甲酸甲脂，甲基磺酸，降温至0-10℃，加入乌洛托品，升温至 90℃，反应10-20小时，反应完毕，降温至室温，将水加入反应瓶中,用氢氧化钠溶液调 节pH＝6-7，过滤，滤饼用水淋洗，干燥得5-甲酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯；
其中，所述溶剂包括丙酮、乙腈、1,4-二氧六环或四氢呋喃；所述无机碱包括硫酸钾、碳酸钠或碳酸铯；所述有机碱包括三乙胺、DBU或DIPEA。
可选地，5-甲酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法包括以下步骤：
(1)向反应瓶中加入水杨酸、有机碱或无机碱、溶剂，升温至50-60℃，滴加硫酸 二甲酯或碘甲烷，反应1-5小时，补加所述有机碱或无机碱，硫酸二甲酯或碘甲烷，反 应12-48小时，反应完毕，蒸除60％的溶剂,降温至20℃，加入水，过滤，滤液以DCM 萃取，浓缩，得2-甲氧基苯甲酸甲脂；
(2)将2-甲氧基苯甲酸甲脂和甲基磺酸混合，降温至0-10℃，加入乌洛托品，升 温至90℃，反应10-20小时，反应完毕，降温至室温，将水加入反应瓶中,用氢氧化钠 溶液调节pH＝6-7，过滤，滤饼用水淋洗，干燥得5-甲酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯；
其中，所述溶剂包括丙酮、乙腈、1,4-二氧六环或四氢呋喃；所述无机碱包括碳酸钠或碳酸铯；所述有机碱包括三乙胺、DBU或DIPEA。
可选地，5-甲酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法包括以下步骤：
步骤(1)中，所述水杨酸与所述溶剂的质量体积比为1：(2-10)，所述水杨酸与所述无机碱或有机碱的质量比为1：(2-5)；所述水杨酸与所述硫酸二甲酯或碘甲烷的质量 比为1：(2-5)；
步骤(2)中，所述2-甲氧基苯甲酸甲脂与所述甲基磺酸的质量体积比为1：(3-100)， 所述2-甲氧基苯甲酸甲脂与所述乌洛托品的质量比为1：(2-5)。
可选地，5-甲酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法包括以下步骤：
步骤(1)中，所述水杨酸与所述溶剂的质量体积比为1：(2-10)，所述水杨酸与首次加入的所述无机碱或有机碱的质量比为1：(1.1-2)；所述水杨酸与首次加入的所述硫 酸二甲酯或碘甲烷的质量比为1：(1.1-2)；所述水杨酸与补加的所述无机碱或有机碱的 质量比为1：(1.1-2)；所述水杨酸与补加的所述硫酸二甲酯或碘甲烷的质量比为1： (1.1-2)；
步骤(2)中，所述2-甲氧基苯甲酸甲脂与所述甲基磺酸的质量体积比为1：(3-100)， 所述2-甲氧基苯甲酸甲脂与所述乌洛托品的质量比为1：(2-5)。
本发明具有以下优点：
采用先用成酯后，再用乌洛托品上醛基的方法可以将总收率提高到90％左右，极大 的提高了原料的利用率，成本低，操作简便，容易工业化。具体地，具有以下优势：
1)本发明反应条件温和，易于操作和控制；
2)本发明的反应步骤的收率高；
3)本发明反应原料利用率高，经济性好；
4)本反应步骤短，安全性高；
5)本发明生产工艺可以实现工业化，可以进行百公斤级生产。
应当理解的是，以上的一般描述和后文的细节描述仅是示例性和解释性的，并不能 限制本发明。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域 普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保 护的范围。
本发明的合成路线包括两个步骤：
(1)2-甲氧基苯甲酸甲脂的制备，反应式如下：
(2)5-甲酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制备，反应式如下：
实施例1
(1)2-甲氧基苯甲酸甲脂的制备：向反应瓶中加入150kg水杨酸、500L丙酮、225kg碳酸钾，升温至50-60℃，滴加274kg硫酸二甲酯，反应3小时，补加150kg碳酸钾， 137kg硫酸二甲酯，反应24小时，反应完毕，蒸除溶剂300L,降温至20℃，加入500L 水，过滤，滤液500LDCM萃取，浓缩，得产品，178.6kg，收率：99％
(2)5-甲酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制备：将2-甲氧基苯甲酸甲脂(100kg)，甲基磺酸(300L)，降温至0-10℃，加入乌洛托品(252kg)，升温至90℃，反应16小时， 反应完毕，降温至室温，将500L水加入反应瓶中,用氢氧化钠溶液调节ph＝6-7，过滤， 滤饼用水淋洗，干燥得产品，109.8kg，收率94％。
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实施例2
(1)2-甲氧基苯甲酸甲脂的制备：向反应瓶中加入150kg水杨酸、500L丙酮、375kg碳酸钾，升温至50-60℃，缓慢滴加410kg硫酸二甲酯，24小时滴完，保温搅拌反应24 小时，反应完毕，蒸除溶剂,降温至20℃，加入550L水，过滤，滤液500L DCM萃取， 浓缩，得产品，175.3kg，收率：97％
(2)5-甲酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制备：将2-甲氧基苯甲酸甲脂(100kg)，甲基磺酸(400L)，降温至0-10℃，加入乌洛托品(252kg)，升温至80℃，反应16小时， 反应完毕，降温至室温，将500L水加入反应瓶中,用氢氧化钠溶液调节ph＝6～7，过滤， 滤饼用水淋洗，干燥得产品，99.3kg，收率85.1％。
1H NMR:(DMSO-d6,300MHz)6 9.92(5,1H),8.20-8.21(d,1H),8.08-8.11(dd,1H),7.37-7.39(d,1H),3.94(5,3H),3.83(5,3H).
类似地，除上述实施例步骤(1)中使用的丙酮溶剂外，溶剂还可以是乙腈、1,4- 二氧六环或四氢呋喃；除硫酸钾外，还可以采用其他碱，且有机碱、无机碱均可，例如 无机碱包括碳酸钠或碳酸铯等，有机碱包括三乙胺、DBU或DIPEA等。所用硫酸二甲酯 也可替代为碘甲烷。
除此之外，经过长时间摸索发现，当步骤(1)中一次性加入硫酸二甲酯或碘甲烷和有机碱或无机碱时，水杨酸与所述溶剂的质量体积比为1：(2-10)，水杨酸与无机碱或 有机碱的质量比为1：(2-5)；水杨酸与硫酸二甲酯或碘甲烷的质量比为1：(2-5)。当份 两次加入时，水杨酸与溶剂的质量体积比为1：(2-10)，水杨酸与首次加入的无机碱或 有机碱的质量比为1：(1.1-2)；水杨酸与首次加入的硫酸二甲酯或碘甲烷的质量比为1： (1.1-2)；水杨酸与补加的无机碱或有机碱的质量比为1：(1.1-2)；水杨酸与补加的硫 酸二甲酯或碘甲烷的质量比为1：(1.1-2)。步骤(2)中，2-甲氧基苯甲酸甲脂与甲基 磺酸的质量体积比为1：(3-100)，2-甲氧基苯甲酸甲脂与乌洛托品的质量比为1：(2-5)。
经过多次试验结果发现，如实施例1和实施例2的对比相同，一次性加入硫酸二甲酯或碘甲烷和有机碱或无机碱的策略得到的5-甲酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯的收率低于分两次加入，但是总的来说，本发明5-甲酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯的收率高于现有技 术。
因此，以上所述的本发明实施方式并不构成对本发明保护范围的限定。
另外，由于上述制备方法反应步骤少，易于操作，反应步骤的收率高；反应条件温和，不需要无水无氧操作，也无需高温高压，安全性高，本发明生产工艺可以实现工业 化，可以进行百公斤级生产，并保证较高的产品收率。
本领域技术人员在考虑说明书及实践这里发明的公开后，将容易想到本发明的其它 实施方案。本发明旨在涵盖本发明的任何变型、用途或者适应性变化，这些变型、用途或者适应性变化遵循本发明的一般性原理并包括本发明未公开的本技术领域中的公知常识或惯用技术手段。说明书和实施例仅被视为示例性的，本发明的真正范围和精神由下 面的权利要求指出。
Claims (5)
1.一种5-甲酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)2-甲氧基苯甲酸甲脂的制备，反应式如下：
(2)5-甲酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制备，反应式如下：
2.根据权利要求1所述的5-甲酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)向反应瓶中加入水杨酸、有机碱或无机碱、溶剂，升温至50-60℃，滴加硫酸二甲酯或碘甲烷，反应10-55小时，反应完毕，蒸除60％的溶剂,降温至20℃，加入水，过滤，滤液以DCM萃取，浓缩，得2-甲氧基苯甲酸甲脂；
(2)将2-甲氧基苯甲酸甲脂，甲基磺酸，降温至0-10℃，加入乌洛托品，升温至90℃，反应10-20小时，反应完毕，降温至室温，将水加入反应瓶中,用氢氧化钠溶液调节pH＝6-7，过滤，滤饼用水淋洗，干燥得5-甲酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯；
其中，所述溶剂包括丙酮、乙腈、1,4-二氧六环或四氢呋喃；所述无机碱包括硫酸钾、碳酸钠或碳酸铯；所述有机碱包括三乙胺、DBU或DIPEA。
3.根据权利要求1所述的5-甲酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)向反应瓶中加入水杨酸、有机碱或无机碱、溶剂，升温至50-60℃，滴加硫酸二甲酯或碘甲烷，反应1-5小时，补加所述有机碱或无机碱，硫酸二甲酯或碘甲烷，反应12-48小时，反应完毕，蒸除60％的溶剂,降温至20℃，加入水，过滤，滤液以DCM萃取，浓缩，得2-甲氧基苯甲酸甲脂；
(2)将2-甲氧基苯甲酸甲脂和甲基磺酸混合，降温至0-10℃，加入乌洛托品，升温至90℃，反应10-20小时，反应完毕，降温至室温，将水加入反应瓶中,用氢氧化钠溶液调节pH＝6-7，过滤，滤饼用水淋洗，干燥得5-甲酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯；
其中，所述溶剂包括丙酮、乙腈、1,4-二氧六环或四氢呋喃；所述无机碱包括碳酸钠或碳酸铯；所述有机碱包括三乙胺、DBU或DIPEA。
4.根据权利要求2所述的5-甲酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，
步骤(1)中，所述水杨酸与所述溶剂的质量体积比为1：(2-10)，所述水杨酸与所述无机碱或有机碱的质量比为1：(2-5)；所述水杨酸与所述硫酸二甲酯或碘甲烷的质量比为1：(2-5)；
步骤(2)中，所述2-甲氧基苯甲酸甲脂与所述甲基磺酸的质量体积比为1：(3-100)，所述2-甲氧基苯甲酸甲脂与所述乌洛托品的质量比为1：(2-5)。
5.根据权利要求3所述的5-甲酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，
步骤(1)中，所述水杨酸与所述溶剂的质量体积比为1：(2-10)，所述水杨酸与首次加入的所述无机碱或有机碱的质量比为1：(1.1-2)；所述水杨酸与首次加入的所述硫酸二甲酯或碘甲烷的质量比为1：(1.1-2)；所述水杨酸与补加的所述无机碱或有机碱的质量比为1：(1.1-2)；所述水杨酸与补加的所述硫酸二甲酯或碘甲烷的质量比为1：(1.1-2)；
步骤(2)中，所述2-甲氧基苯甲酸甲脂与所述甲基磺酸的质量体积比为1：(3-100)，所述2-甲氧基苯甲酸甲脂与所述乌洛托品的质量比为1：(2-5)。
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| K NAGESWARARAO ET AL.: "A Simple and One Step Commercially Cost Effective Process for Eluxadoline Intermediates", 《JOURNAL OF CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL RESEARCH》 * |
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