CN103121887A

CN103121887A - 1,3-茚二酮类化合物的制备方法

Info

Publication number: CN103121887A
Application number: CN2012105207184A
Authority: CN
Inventors: 龙韬; 张军; 邹增龙
Original assignee: Suzhou J & K Super Fine Materials Co Ltd
Current assignee: Suzhou J & K Super Fine Materials Co Ltd
Priority date: 2012-12-07
Filing date: 2012-12-07
Publication date: 2013-05-29
Anticipated expiration: 2032-12-07
Also published as: CN103121887B

Abstract

本发明公开了1，3-茚二酮类化合物的制备方法，此类化合物广泛应用于医药、染料、功能材料等领域。本发明采用两步法制备1，3-茚二酮类化合物，其特征在于，它以邻苯二甲酸酯类化合物为原料，先后经缩合反应，水解脱羧反应制得1，3-茚二酮类化合物。其主要包括如下步骤：邻苯二甲酸酯类化合物与丙二酸酯类化合物经缩合反应得到取代丙二酸酯类化合物；丙二酸酯类化合物经水解脱羧反应制得1，3-茚二酮类化合物。本发明所采用合成方法所使用的原料便宜易得，合成工艺简单，反应条件温和，产率优良，反应操作简便，适用范围广，满足产品工业化生产的需求。

Description

1,3-茚二酮类化合物的制备方法

技术领域

本发明涉及一类重要的医药、化工中间体——1，3-茚二酮类化合物的制备新方法，此类化合物广泛应用于医药、染料、功能材料等领域。

背景技术

1，3-茚二酮类化合物是在二氢化茚类化合物的1，3位各有一个羰基的芳香族化合物，其1，3位的羰基和2位的亚甲基活性都很高，非常容易进行相应的衍生化，是非常重要的有机合成中间体，在医药(合成抗凝血剂类药物)、功能材料(合成富勒烯和各种用于主客体化学的新型主体分子材料)、染料(通过与磺胺重氮盐的氯化物反应可以制得系列新型偶氮分散染料，对羊毛和尼龙具有优良的染色和抗菌性能)等行业有广泛的用途。

综上所述，1，3-茚二酮类化合物是化工产业和医药产业的重要产品，广泛应用于医药、染料、功能材料等领域，对其的研发生产愈来愈受到人们的高度重视。

现有1，3-茚二酮类化合物的制备方法，主要有如下几条合成路线：

1.由相应的邻苯二甲酸酯和乙酸乙酯缩合，然后再水解脱羧制得1，3-茚二酮类化合物(佛山科学技术学院学报(自然科学版)，23，48-50，2005)。该工艺副反应较多，生成的产品较杂，导致产率很低(35％)，并且产品重结晶需要使用到工业上已经限制使用的有毒溶剂苯，难以适合大生产的需求。

2.由相应的邻苯二甲酸酐和丙二酸二乙酯缩合，然后再水解脱羧制得茚二酮类化合物(Bulletin of the Korean Chemical Society，30，2918-2920，2009)。该工艺需要使用微波催化，由于现有微波反应器的设备条件限制，暂时只适用于实验室小型制备，难以适合大生产的需求。

3.由相应的芳香酰氯与丙二酰氯在三氯化铝催化下反应得到1，3-茚二酮类化合物(Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions 1：Organic and Bio-Organic Chemistry，21，2985-2988，1992)。该工艺需要使用到工业上已经限制使用的有毒溶剂硝基苯，并且反应过程和后处理过程中有大量的酸气生成，污染很大，难以适合大生产的需求。

鉴于1，3-茚二酮类化合物有着良好的应用价值和广阔的市场前景，寻找一种方便且易于控制成本的合成方法来实现1，3-茚二酮类化合物的工业化生产是非常有意义的。

发明内容

本发明的目的在于研究、解决目前现有生产技术中的不足之处，提供一种操作简便，成本较低，收率较高，污染较小，适于工业化生产的1，3-茚二酮类化合物的制备方法。

在系统研究现有主要制备方法基础上，为解决存在的技术问题，本发明所采用的1，3-茚二酮类化合物合成路线如下：

本发明中，首先采用邻苯二甲酸酯类化合物(化合物2，R1、R2、R3、R4、R5和R6为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基等直链、支链、环状脂肪烷基及其含不同取代基团的芳香基、氟、氯、溴、碘、硝基、亚硝基、甲氧基、乙氧基、甲酰基、乙酰基，羧基)为起始原料，在0-200℃温度范围、合适的溶剂和催化剂作用下，和丙二酸酯类化合物(化合物3，R7和R8为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基等直链、支链、环状脂肪烷基及其含不同取代基团的芳香基)反应得到取代丙二酸酯化合物(化合物4，R1、R2、R3、R4、R7和R8为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基等直链、支链、环状脂肪烷基及其含不同取代基团的芳香基、氟、氯、溴、碘、硝基、亚硝基、甲氧基、乙氧基、甲酰基、乙酰基、羧基)，所使用的溶剂是以下物质中的一种或者多种：水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、甲醛、丙酮、2-丁酮、乙腈、DMF、NMP、DMSO；所使用的催化剂是以下物质中的至少一种：锂、钠、钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、氧化镁、氧化锌。

将上述合成的化合物(4)，在0-200℃温度范围、合适溶剂和催化剂作用下，经水解脱羧反应得到化合物(1)(R1、R2、R3、和R4为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基等直链、支链、环状脂肪烷基及其含不同取代基团的芳香基、氟、氯、溴、碘、硝基、亚硝基、甲氧基、乙氧基、甲酰基、乙酰基、羧基)。所使用的溶剂是以下物质中的一种或者多种：水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、甲醛、丙酮、2-丁酮、乙腈、DMF、NMP、DMSO；所使用的催化剂是以下物质中的至少一种：锂、钠、钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、氧化镁、氧化锌、盐酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、丙酸、丁酸、三氟乙酸。

本发明的优点是：目标产物的纯度高，操作简便，成本较低，收率高，污染较小，适于工业化生产，并能够适合多数相关企业进行生产。

具体实施方式

下面的实施例可使本专业技术人员可全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明：

实施例11，3-茚二酮的合成

步骤11，3-茚二酮-2，2-二羧酸二乙酯的制备

室温搅拌下，向50L反应釜中依次加入30L DMF、1.6Kg丙二酸二乙酯和5Kg碳酸钾。加热至80℃搅拌反应2小时，然后向反应釜中分批次加入2.2Kg邻苯二甲酸二乙酯，1小时内加完。加完后，反应液升温至120℃继续反应20小时。停止反应，反应液冷却至40℃，过滤，滤除固体不溶物。滤液减压蒸馏回收溶剂DMF，剩余物用20L自来水打浆洗涤2小时，过滤，滤饼烘干得2.9Kg固体粗品，该粗品可不经进一步纯化，直接进行下一步反应。

步骤21，3-茚二酮的制备

室温搅拌下，向50L反应釜中加入20L3M硫酸，然后再向其中小心加入上一步制备2.9Kg 1，3-茚二酮-2，2-二羧酸二乙酯固体粗品，室温搅拌1小时。然后升温至90℃，在该温度保温反应5小时，反应过程中有大量气体生成。停止反应，冷至室温，抽滤，滤饼用10L自来水分5次洗涤，抽干。滤饼红外灯下烘干至基本恒重，然后用甲苯重结晶，得1.2Kg白色固体产品，收率82.1％，熔点129-132℃，¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ3.24(s，2H)，7.83-7.87(m，2H)，7.96-8.01(m，2H)。

实施例25-甲氧基-1，3-茚二酮的合成

步骤15-甲氧基-1，3-茚二酮-2，2-二羧酸二甲酯的制备

室温搅拌下，向50L反应釜中依次加入30LNMP、1.3Kg丙二酸二甲酯和1.2Kg甲醇钠。加热至60℃搅拌反应1小时，然后向反应釜中分批次加入2.3Kg 4-甲氧基邻苯二甲酸二甲酯，1小时内加完。加完后，反应液升温至100℃继续反应15小时。停止反应，反应液冷却至室温，过滤，滤除固体不溶物。滤液减压蒸馏回收溶剂NMP，然后将所得剩余物分批投入20L冷水中搅拌3小时，析出大量固体。过滤，滤饼烘干得2.8Kg固体粗品，该粗品可不经进一步纯化，直接进行下一步反应。

步骤25-甲氧基-1，3-茚二酮的制备

室温搅拌下，向50L反应釜中加入20L 3M硫酸，然后再向其中小心加入上一步制备2.8Kg 5-甲氧基-1，3-茚二酮-2，2-二羧酸二甲酯固体粗品，室温搅拌2小时。然后升温至100℃，在该温度保温反应3小时，反应过程中有大量气体生成。停止反应，冷至室温，抽滤，滤饼用10L自来水分5次洗涤，抽干。滤饼红外灯下烘干至基本恒重，然后用乙醇-水重结晶，得1.4Kg黄色固体产品，收率79.4％，熔点118-119℃，¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ3.23(s，2H)，3.95(s，3H)，7.32-7.36(m，2H)，7.89(dd，1H)。

上述实例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人是能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所做的等效变换或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一类医药、化工中间体--1，3-茚二酮类化合物的制备方法，其特征包括以下步骤：

(1)以邻苯二甲酸酯类化合物(化合物2，R1、R2、R3、R4、R5和R6为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基等直链、支链、环状脂肪烷基及其含不同取代基团的芳香基、氟、氯、溴、碘、硝基、亚硝基、甲氧基、乙氧基、甲酰基、乙酰基，羧基)为起始原料，在合适的温度、溶剂和催化剂作用下，和丙二酸酯类化合物(化合物3，R7和R8为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基等直链、支链、环状脂肪烷基及其含不同取代基团的芳香基)反应得到取代丙二酸酯化合物(化合物4，R1、R2、R3、R4、R7和R8为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基等直链、支链、环状脂肪烷基及其含不同取代基团的芳香基、氟、氯、溴、碘、硝基、亚硝基、甲氧基、乙氧基、甲酰基、乙酰基、羧基)；

(2)以步骤(1)中得到的化合物(4)为原料，在合适的温度、溶剂和催化剂作用下，经水解脱羧反应得到化合物(1)(R1、R2、R3、和R4为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基等直链、支链、环状脂肪烷基及其含不同取代基团的芳香基、氟、氯、溴、碘、硝基、亚硝基、甲氧基、乙氧基、甲酰基、乙酰基、羧基)。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中所述的温度范围在0-200℃；所使用的溶剂是以下物质中的一种或者多种：水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、甲醛、丙酮、2-丁酮、乙腈、DMF、NMP、DMSO；所使用的催化剂是以下物质中的至少一种：锂、钠、钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、氧化镁、氧化锌。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中所述的温度范围在0-200℃；所使用的溶剂是以下物质中的一种或者多种：水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、甲醛、丙酮、2-丁酮、乙腈、DMF、NMP、DMSO；所使用的催化剂是以下物质中的至少一种：锂、钠、钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、氧化镁、氧化锌、盐酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、丙酸、丁酸、三氟乙酸。