CN112939780A - 一种茚酮类衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种茚酮类衍生物的合成方法,包括如下步骤:将苯甲酸类化合物、丙烯酸酯类化合物、铑催化剂、碱加入到有机溶剂中,氮气条件下加热进行反应,反应完全后,后处理得到2‑取代茚酮类化合物。本发明的一种茚酮类衍生物的合成方法,实现了苯甲酸类化合物和丙烯酸酯类化合物一步合成茚酮产物;且该方法操作简便,官能团兼容性好,反应收率高。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域,具体涉及一种茚酮类衍生物的合成方法。
背景技术
茚酮类化合物一类重要的骨架,其衍生物广泛存在于天然产物和药物分子中。另外,茚酮也是十分有用的中间体可以用来合成不同类型的化合物。因此在有机合成中受到越来越多的关注。传统合成茚酮类化合物的方法主要有Friedel-Crafts酰化反应以及Nazarov环化反应。然而这些反应的条件较为苛刻,需要在强酸条件下进行,并且底物需要预官能化导致合成步骤繁琐。因此,很有必要发展更为简便高效的方法来合成茚酮类衍生物。
近年来,过渡金属催化C-H键活化反应已经发展为一种高效构筑结构多样化的复杂分子的手段。同样,借助C-H键活化的方法实现1-茚酮类化合物的制备已有报道。例如,2019年Gooβen课题组报道了苯甲酸化合物作为导向基团在Rh/In催化下,可以和α,β-不饱和环酮类化合物发生邻位氢芳基化反应以及分子内克莱森型缩合反应生成3-取代茚酮衍生物,但他们发现在Rh/In催化体系下,无法提高简单烯基甲基酮的普适性。同年,他们发展了新的双金属Ir/In系统进一步提高了简单烯基甲基酮的收率,并且将底物范围成功扩展至3-芳基烯酮类化合物。
丙烯酸酯是重要的偶联试剂,已广泛用于有机合成和过渡金属催化的反应中。然而,在Rh/In和Ir/In催化体系均无法实现用丙烯酸酯作为反应底物构筑茚酮骨架类化合物。
发明内容
为解决上述现有技术中存在的问题,本发明提供一种茚酮类衍生物的合成方法,实现了苯甲酸类化合物和丙烯酸酯类化合物一步合成茚酮产物;且该方法操作简便,官能团兼容性好,反应收率高。
一种茚酮类衍生物的合成方法,包括如下步骤:将苯甲酸类化合物、丙烯酸酯类化合物、铑催化剂、碱加入到有机溶剂中,氮气条件下加热进行反应,反应完全后,后处理得到2-取代茚酮类化合物;
具体反应步骤如下:
其中,R1为烷基和卤素中的一种或多种,优选为甲基、F、Br、Cl中的一种或多种;R2为氰基或烷氧羰基,优选为氰基或乙氧羰基。
上述反应过程中:
所述有机溶剂优选为1,2-二氯乙烷(DCE);所述碱优选为醋酸钠。
所述铑催化剂优选为二氯化五甲基环戊二烯铑。
氮气存在下的反应温度优选为130~150℃,进一步优选为140℃。反应时间优选为10~15小时,进一步优选为12小时。
作为优选,所述铑催化剂与所述苯甲酸类化合物的摩尔比为(0.03~0.07):1,进一步优选为0.05:1。
优选地,所述碱与所述苯甲酸类化合物的摩尔比为(0.8~1.2):1,进一步优选为1:1。
优选地,所述苯甲酸类化合物与所述丙烯酸酯类化合物的摩尔比为1:(1.5~2.5),更进一步优选为1:2。
作为优选,所述后处理包括冷却、抽滤、硅胶拌样和过柱层析纯化。
优选地,所述2-取代茚酮类化合物的结构式为式(I-1)-式(I-9)所示化合物中的一种;
本发明还提供一种茚酮类衍生物的合成方法,所述茚酮类衍生物为非取代茚酮化合物,该合成方法包括以下步骤:
(1)按照上文所述的方法合成2-取代茚酮类化合物;
(2)所述2-取代茚酮类化合物在氮气、无机碱和醇溶剂存在下,加热进行脱羧反应,得所述非取代茚酮化合物;
步骤(2)的反应过程如下:
其中,R1的定义与上文R1的定义相同。
步骤(2)中:
所述无机碱优选为醋酸钠;所述醇溶剂优选为六氟异丙醇(HFIP);
所述2-取代茚酮类化合物为式(Ⅰ-1)所示的化合物;
所述非取代茚酮化合物为(Ⅰ-10)所示的化合物:
所述2-取代茚酮类化合物(I-1)与无机碱的摩尔比优选为1:(0.8~1.2),进一步优选为1:1。反应温度优选为130~170℃,进一步优选为150℃。反应时间优选为15~20小时,进一步优选为18小时。
与现有技术相比,本发明的有益效果为:
(1)本发明通过简单易得的原料一步合成茚酮类衍生物,无需添加路易斯酸,转化效率高,原子及步骤经济性好;
(2)本发明的合成方法操作简单,反应收率高,并且底物普适性以及官能团兼容性非常好。
附图说明
图1为本发明实施例1得到的化合物的氢谱和碳谱谱图;
图2为本发明实施例2得到的化合物的氢谱和碳谱谱图;
图3为本发明实施例3得到的化合物的氢谱和碳谱谱图;
图4为本发明实施例4得到的化合物的氢谱和碳谱谱图;
图5为本发明实施例5得到的化合物的氢谱和碳谱谱图;
图6为本发明实施例6得到的化合物的氢谱和碳谱谱图;
图7为本发明实施例7得到的化合物的氢谱和碳谱谱图;
图8为本发明实施例8得到的化合物的氢谱和碳谱谱图;
图9为本发明实施例9得到的化合物的氢谱和碳谱谱图;
图10为本发明实施例10得到的化合物的氢谱和碳谱谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的描述,以下具体实施例都是本发明的最优实施方式。
实施例1~9
按照表1的原料配比在试管中加入苯甲酸类化合物(0.3mmol)、丙烯酸酯类化合物(0.6mmol)、二氯化五甲基环戊二烯铑(0.015mmol)、醋酸钠(0.3mmol)和有机溶剂0.4ml,混合搅拌均匀,按照表2的反应条件反应完成后,冷却,抽滤,硅胶拌样,经过柱层析纯化得到相应的2-取代茚酮类化合物(Ⅰ);
反应过程如下式所示:
表1实施例1~9的原料配比
表2实施例1~9的反应条件和反应结果
表2中,T为反应温度,t为反应时间。
实施例10
向试管中加入2-取代茚酮衍生物(I-1)(0.3mmol)、醋酸钠(0.3mmol)、和六氟异丙醇(HFIP)0.4ml,在氮气条件下混合搅拌均匀,置于150℃油浴中反应18个小时。反应完成后,冷却,抽滤,硅胶拌样,经过柱层析纯化得到相应的非取代茚酮类化合物(I-10),反应过程如下式所示:
茚酮类化合物(Ⅰ)的数据表征如图1-10所示,其中,氢谱在400MHz核磁仪器上进行测试;碳谱在100MHz核磁仪器上进行测试;测试条件均为室温下使用四甲基硅烷作内标,样品用氘代氯仿溶解。
实施例1~10制备得到部分化合物的结构及相关数据如下:
7-甲基-1-氧代-1,3-二氢-2H-茚-2,2-二羧酸二乙酯(I-1):通过柱层析法纯化(石油醚:EtOAc=10:1)得无色油状物(67.9mg,78%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(t,J=7.6Hz,1H),7.31(d,J=8.0Hz,1H),7.17(d,J=7.6Hz,1H),4.32-4.26(m,4H),3.78(s,2H),2.66(s,3H),1.31(t,J=7.2Hz,6H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ195.2,167.2,152.4,140.4,135.0,131.9,129.9,123.5,67.5,62.5,35.7,18.4,14.0.HRMS(EI-TOF)calcd for C16H18O5(M+):290.1154,found:290.1154.
5,7-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2H-茚-2,2-二羧酸二乙酯(I-2):通过柱层析法纯化(石油醚:EtOAc=10:1),得无色油状物(66.7mg,73%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.06(s,1H),6.94(s,1H),4.26-4.21(m,4H),3.67(s,2H),2.56(s,3H),2.36(s,3H),1.27-1.24(m,6H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ194.5,167.4,153.0,146.4,140.0,131.1,129.7,124.0,67.6,62.4,35.6,21.9,18.3,14.0.HRMS(EI-TOF)calcdfor C17H20O5(M+):304.1311,found:304.1308.
5-氟-7-甲基-1-氧代-1,3-二氢-2H-茚-2,2-二羧酸二乙酯(I-3):通过柱层析法纯化(石油醚:EtOAc=10:1)得无色油状物(64.7mg,70%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.95(d,J=8.0Hz,1H),6.86(d,J=9.6Hz,1H),4.29-4.24(m,4H),3.73(s,2H),2.62(s,3H),1.29(t,J=7.2Hz,6H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ193.4,167.0,166.8(d,JC-F=257.0Hz),155.6(d,JC-F=11.0Hz),143.7(d,JC-F=11.0Hz),128.4,117.8(d,JC-F=23.0Hz),110.4(d,JC-F=23.0Hz),67.6,62.6,35.6(d,JC-F=2.0Hz),18.5,14.0.HRMS(EI-TOF)calcd for C16H17FO5(M+):308.1060,found:308.1062.
5-溴-7-甲基-1-氧代-1,3-二氢-2H-茚-2,2-二羧酸二乙酯(I-4):通过柱层析法纯化(石油醚:EtOAc=10:1)得浅黄色油状物(60.9mg,55%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(s,1H),7.30(s,1H),4.27-4.22(m,4H),3.71(s,2H),2.58(s,3H),1.26(t,J=7.2Hz,6H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ194.0,166.8,154.0,141.9,133.2,130.8,130.4,126.8,67.5,62.6,35.3,18.1,14.0.HRMS(EI-TOF)calcd forC16H17BrO5(M+):368.0259,found:368.0258.
2-氰基-7-甲基-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸乙酯(I-5):通过柱层析法纯化(石油醚:EtOAc=6:1),得浅色黄色油状物(51.8mg,71%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(t,J=7.6Hz,1H),7.34(d,J=7.6Hz,1H),7.23(d,J=7.6Hz,1H),4.36-4.30(m,2H),3.88(d,J=17.2Hz,1H),3.63(d,J=17.2Hz,1H),2.63(s,3H),1.35(t,J=7.2Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ191.2,164.4,152.2,141.6,136.2,130.7,129.8,123.8,116.2,64.1,54.6,37.0,18.5,14.0.HRMS(EI-TOF)calcd forC14H13NO3(M+):243.0895,found:243.0895.
2-氰基-5,7-二甲基-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸乙酯(I-6):通过柱层析法纯化(石油醚:EtOAc=6:1)得无色油状物(55.6mg,72%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(s,1H),7.03(s,1H),4.34-4.28(m,2H),3.81(d,J=17.2Hz,1H),3.56(d,J=17.2Hz,1H),2.57(s,3H),2.42(s,3H),1.33(t,J=7.2Hz,3H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ190.5,164.6,152.8,148.1,141.2,131.9,127.6,124.3,116.4,64.0,54.9,36.9,22.0,18.4,14.0.HRMS(EI-TOF)calcd for C15H15NO3(M+):257.1052,found:257.1050.
2-氰基-5-氟-7-甲基-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸乙酯(I-7):通过柱层析法纯化(石油醚:EtOAc=6:1)得无色油状物(48.6mg,62%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.01(d,J=8.0Hz,1H),6.94(d,J=9.6Hz,1H),4.35-4.29(m,2H),3.86(d,J=17.2Hz,1H),3.60(d,J=17.2Hz,1H),2.62(s,3H),1.34(t,J=7.2Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ189.4,167.5(d,JC-F=259.0Hz),164.2,155.4(d,JC-F=12.0Hz),144.9(d,JC-F=11.0Hz),126.3(d,JC-F=2.0Hz),118.6(d,JC-F=22.0Hz),115.9,110.8(d,JC-F=23.0Hz),64.2,55.0,36.9(d,JC-F=2.0Hz),18.5(d,JC-F=2.0Hz),13.9.HRMS(EI-TOF)calcd for C14H12FNO3(M+):261.0801,found:261.0802.
5-氯-2-氰基-7-甲基-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸乙酯(I-8):通过柱层析法纯化(石油醚:EtOAc=6:1)得无色油状物(39.2mg,47%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(s,1H),7.24(s,1H),4.36-4.30(m,2H),3.85(d,J=17.2Hz,1H),3.60(d,J=17.6Hz,1H),2.61(s,3H),1.35(t,J=7.2Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ189.9,164.1,153.6,143.0(2C),131.1,128.4,124.0,115.8,64.3,54.8,36.7,18.3,14.0.HRMS(EI-TOF)calcd for C14H12ClNO3(M+):277.0506,found:277.0504.
5-溴-2-氰基-7-甲基-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸乙酯(I-9):通过柱层析法纯化(石油醚:EtOAc=6:1)得淡黄色油状物(49.3mg,51%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(s,1H),7.40(s,1H),4.35-4.29(m,2H),3.85(d,J=17.2Hz,1H),3.60(d,J=17.6Hz,1H),2.60(s,3H),1.34(t,J=7.2Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ190.1,164.0,153.6,142.9,134.0,132.0,128.8,127.1,115.8,64.3,54.7,36.6,18.2,14.0.HRMS(EI-TOF)calcd for C14H12BrNO3(M+):321.0001,found:321.0003.
7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(I-10):通过柱层析法纯化(石油醚:EtOAc=15:1),得白色固体(35.5mg,81%),熔点48-49℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(t,J=7.6Hz,1H),7.27(d,J=7.6Hz,1H),7.09(d,J=7.6Hz,1H),3.08(t,J=6.0Hz,2H),2.67-2.65(m,2H),2.63(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ208.1,156.0,138.9,134.5,134.0,129.1,124.0,36.8,25.4,18.4.
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的茚酮类衍生物的合成方法,其特征在于,所述R1为甲基、F、Br、Cl中的一种或多种;
所述R2为氰基或乙氧羰基。
4.根据权利要求1所述的茚酮类衍生物的合成方法,其特征在于,所述有机溶剂为1,2-二氯乙烷,所述碱为醋酸钠。
5.根据权利要求1所述的茚酮类衍生物的合成方法,其特征在于,所述铑催化剂为二氯化五甲基环戊二烯铑。
6.根据权利要求1所述的茚酮类衍生物的合成方法,其特征在于,氮气存在下的反应温度为130~150℃,反应时间为10~15小时。
7.根据权利要求1所述的茚酮类衍生物的合成方法,其特征在于,所述铑催化剂与所述苯甲酸类化合物的摩尔比为(0.03~0.07):1;
所述碱与所述苯甲酸类化合物的摩尔比为(0.8~1.2):1。
8.根据权利要求1所述的茚酮类衍生物的合成方法,其特征在于,所述苯甲酸类化合物与所述丙烯酸酯类化合物的摩尔比为1:(1.5~2.5)。
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