DE10115405A1 - Polyhalogensubstituierte Zimtsäuren und Zimtsäurederivate und ein Verfahren zur Herstellung von polyhalogensubstituierten Zimtsäuren und Zimtsäurederivaten - Google Patents

Polyhalogensubstituierte Zimtsäuren und Zimtsäurederivate und ein Verfahren zur Herstellung von polyhalogensubstituierten Zimtsäuren und Zimtsäurederivaten

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DE10115405A1 DE2001115405 DE10115405A DE10115405A1 DE 10115405 A1 DE10115405 A1 DE 10115405A1 DE 2001115405 DE2001115405 DE 2001115405 DE 10115405 A DE10115405 A DE 10115405A DE 10115405 A1 DE10115405 A1 DE 10115405A1
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Abstract

Polyhalogenierte Zimtsäuren und Zimtsäurederivate werden hergestellt, indem man aus polyhalogenierten Anilinen zugängliche Diazoniumsalze mit Acrylsäure oder Acrylsäurederivaten in Gegenwart eines homogenen, Palladium enthaltenden Katalysators bei -5 bis +100 DEG C umsetzt. Ein Teil der so erhältlichen Zimtsäuren und Zimtsäurederivate ist neu. Erfindungsgemäß herstellbare Zimtsäuren und Zimtsäurederivate können zur Herstellung von Indanonen verwendet werden, bei denen es sich um Vorstufen für Agro- und Pharmachemikalien sowie für Stoffe mit flüssigkristallinen Eigenschaften handelt.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue polyhalogensubstituierte Zimtsäuren und Zimtsäurederivate und ein Verfahren zur Herstellung von bekannten und neuen poly­ halogensubstituierten Zimtsäuren und Zimtsäurederivaten.
Bekannte halogensubstituierte Zimtsäuren und Zimtsäurederivate sind Zwischen­ produkte zur Herstellung von Agrochemikalien und Pharmazeutika (siehe DE-A 22 44 761, WO 95/30645, WO 94/26692, WO 94/7893, WO 94/26693 und US-A 5 753 655).
2,4-Difluorzimtsäure und ihre Ester der Formel (II) kann man herstellen, indem man Benzylhalogenide der Formel (I) mit Acetanhydrid oder Benzaldehyde der Formel (I) mit Malonsäure oder Malonsäureestern umsetzt.
Die folgende Reaktionsgleichung illustriert dies:
Nachteilig dabei ist die benötigte hohe Reaktionstemperatur, die nicht befriedigende Ausbeute und die schwierige Zugänglichkeit der Verbindungen der Formel (I). In Monatshefte der Chemie 90, 680 (1959) wird die Umsetzung von 2,4-Difluorbenzaldehyd mit Acetanhydrid bei 180°C beschrieben, wobei 2,4-Difluorzimtsäure in 77%iger Ausbeute erhalten wird.
Bei einem anderen Weg zur Herstellung eines halogensubstituierten Zimtsäurederi­ vats wird von 2,4-Difluor-brombenzol ausgegangen und dieses mit Acrylsäure unter Zusatz von Triphenylphosphinpalladiumdichlorid und Kaliumcarbonat in Dimethyl­ formamid bei 145 bis 150°C im Verlaufe von 6 Stunden umgesetzt. Das entspre­ chende Zimtsäurederivat wird in einer Ausbeute von nur 54% erhalten (Russ. J. Org. Chem. 33 (4), 563-569 (1997)). Hier ist die Ausbeute noch unbefriedigender und es werden auch hohe Reaktionstemperaturen und lange Reaktionszeiten benötigt.
Schließlich ist aus der EP-A-584 043 bekannt, dass man Verbindungen des Typs Ar-CHRa-CHRbRc herstellen kann, wenn man Diazoniumsalze des Typs AR-N2⊕ mit Verbindungen des Typs CRa = CRbRc unter Bildung von Verbindungen des Typs Ar-CHRa = CRbRc umsetzt und in Gegenwart von homogenen Palladiumkatalysatoren und unter Zusatz von 1 bis 10 äquivalenten Base arbeitet. Dieses Verfahren ist insbe­ sondere für die Herstellung von Verbindungen geeignet, bei denen der Ar-Rest mit einer Sulfonsäuregruppe, also einer stark polaren Gruppe substituiert ist. Neben dieser Einschränkung ist nachteilig, dass man bei diesem Verfahren große Mengen an Basen zusetzen muss, was zusätzliche Kosten bedeutet und eine aufwändige Auf­ arbeitung des Reaktionsgemisches erforderlich macht.
Die EP-A-584 264 beschreibt ein ähnliches Verfahren wie die EP-A-584 043. Es wird jedoch in zusätzlicher Gegenwart von Arylphosphanen gearbeitet, was mit wei­ teren Kosten und weiterem zusätzlichem Aufwand verbunden ist.
Es besteht also noch das Bedürfnis nach einem Verfahren zur Herstellung von poly­ halogenierten Zimtsäuren und Zimtsäurederivaten, bei dem auf einfache Weise, bei moderaten Temperaturen, mit kurzen Reaktionszeiten, ohne Basenzusatz und ohne zwingenden Zusatz von Arylphosphanen die gewünschten Produkte in höherer Aus­ beute als bisher zugänglich sind.
Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von polyhalogenierten Zimtsäuren und Zimtsäurederivaten der Formel (III) gefunden
in der
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom stehen, wobei mindestens zwei dieser Reste von Wasser­ stoff verschieden sind und
X für OR5 oder N(R6)(R7) steht, wobei
R5 für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C1-C10-Alkyl, gege­ benenfalls substituiertes Phenyl oder Benzyl steht und
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und jeweils für gegebenenfalls substi­ tuiertes C1-C10-Alkyl stehen,
das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Diazoniumsalz der Formel (IV)
in der
R1, R2, R3 und R4 die bei Formel (III) angegebene Bedeutung haben und
A⊖ für ein Äquivalent Halogenid-, Hydrogensulfat-, Nitrat-, Acetat- oder Tetra­ fluoroborationen oder für ½ Äquivalent Sulfationen oder für 1/3 Äquivalent Phosphationen steht,
mit Acrylsäure oder einem Acrylsäurederivat der Formel (V)
in der
X die bei Formel (III) angegebene Bedeutung hat und
R8 für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes C1-C10-Alkyl steht,
in Gegenwart eines homogenen, Palladium enthaltenden Katalysators bei -5 bis +100°C umsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird ohne Basenzusatz und vorteilhafterweise ohne Zusatz von Arylphosphanen durchgeführt.
Soweit es sich bei den Resten R5, R6, R7 und R8 um gegebenenfalls substituierte Alkylreste handelt können als Substituenten z. B. Halogen-, Hydroxy- oder C6-C12- Arylreste in Frage kommen. Von diesen Substituenten können z. B. pro Rest aus der Gruppe R5, R6, R7 und R8 1 bis 2 vorhanden sein.
Vorzugsweise stehen R1 für Wasserstoff oder Chlor, R2 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, R3 für Wasserstoff oder Chlor und R4 für Fluor oder Chlor, wobei min­ destens einer der Reste R1, R2 und R3 von Wasserstoff verschieden ist.
R5 steht vorzugsweise für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Benzyl. R6 und R7 stehen vorzugsweise für Methyl oder Ethyl. R8 steht vorzugsweise für Wasser­ stoff oder Methyl. A⊖ steht vorzugsweise für ein Äquivalent Chlorid, Hydrogensulfat oder Acetat oder 1/2 Äquivalent Sulfat.
Als homogene, palladiumhaltige Katalysatoren kommen z. B. Palladium(II)- und Palladium(O)-Verbindungen in Frage wie PdCl2, PdBr2, Pd(NO3)2, H2PdCl4, Pd(CH3COO)2, Na2PdCl4, K2PdCl4, Pd(II)-acetylacetonat, Tetra-(triphenyl­ phosphin)Pd und Tris-(dibenzylidenaceton)Pd2 in Frage. Bevorzugt sind PdCl2, PD(CH3COO)2 und Pd(II)-acetylacetonat.
Der jeweilige Palladium enthaltende Katalysator kann z. B. in einer Menge von 0,00 l bis 10 mol-%, bevorzugt auf das Diazoniumsalz der Formel (IV) eingesetzt werden.
Bevorzugte Reaktionstemperaturen sind solche von +20 bis +80°C, insbesondere solche von +40 bis +65°C.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann gegebenenfalls unter Zusatz von einfachen Lösungsmitteln durchgeführt werden. Geeignet sind beispielsweise Wasser, C1-C6- Alkylalkohole, Ameisensäure, Tetrahydrofuran und Acetonitril.
Die Diazoniumsalze der Formel (IV) können auf an sich bekannte Weise (siehe z. B. Houben-Weyl, Band X/3, Seiten 7 bis 113 aus den entsprechenden Anilinen durch Umsetzung mit Natriumnitrit in saurer wässriger Lösung oder durch Umsetzung von Methylnitrit in saurem Methanol hergestellt werden. Die Diazoniumsalze können in Form des bei ihrer Herstellung anfallenden Reaktionsgemisches in das erfin­ dungsgemäße Verfahren eingesetzt werden, vorzugsweise nach der Zerstörung von gegebenenfalls noch vorhandenem Nitrit. Eine Isolierung der Diazoniumsalze ist nicht erforderlich.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (V) sind Acrylsäure, Methacrylsäure, Acryl­ amid und Methacrylamid.
Bezogen auf 1 Mol Diazoniumsalz der Formel (IV) kann man z. B. 0,5 bis 2 Mole Acryl oder Acrylsäurederivate der Formel (V) einsetzen. Vorzugsweise liegt diese Menge bei 0,9 bis 1,5 Molen.
Man kann das erfindungsgemäße Verfahren z. B. so durchführen, dass man zunächst aus einem Anilin der Formel
in der
R1, R2, R3 und R4 die bei Formel (III) angegebene Bedeutung haben,
mit Natriumnitrit in schwefelsaurer wässriger Lösung oder mit einem Alkylnitrit wie Methyl-, Ethyl-, Butyl- oder Amylnitrit, vorzugsweise Methylnitrit in saurem, z. B. schwefelsaurem Methanol in ein Diazoniumsalz der Formel (IV) überführt, in dem erhaltenen Reaktionsgemisch gegebenenfalls vorhandenes Nitrit durch Zugabe von Amidosulfonsäure zerstört, das so behandelte Reaktionsgemisch zu einem Gemisch aus Acrylsäure oder einem Acrylsäurederivat der Formel (V) mit einem homogenen, Palladium enthaltenden Katalysator und gegebenenfalls einem einfachen Lösungs­ mittel wie Wasser, Methanol, Ethanol oder Isopropanol bei Reaktionstemperatur zu­ tropft und gegebenenfalls nach einer Nachrührzeit das hergestellte Produkt der Formel (III), gegebenenfalls nach Abkühlung und/oder Verdünnung mit Wasser ab­ trennt, z. B. durch Filtration, Destillation oder Phasentrennung.
Das erfindungsgemäße Verfahren hat die Vorteile, dass es in einfacher Weise, bei tiefen Temperaturen, in kurzen Reaktionszeiten, ohne Basenzusätze und ohne unbe­ dingt notwendige Zusätze von Arylphosphanen polyhalogensubstituierte Zimtsäuren und Zimtsäurederivate in hohen Ausbeuten liefert. Außerdem werden keine speziel­ len Lösungsmittel wie Dimethylformamid gebraucht.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiter neue polyhalogenierte Zimtsäuren und Zimtsäurederivate der Formel
in der
R2' für Chlor und R4' für Fluor oder
R2' für Fluor und R4' für Chlor stehen.
Eine Herstellungsmöglichkeit für die neuen Verbindungen der Formel (III') ist oben beschrieben worden. Ihre Verwendbarkeit wird weiter unten erläutert.
Die polyhalogenierten Zimtsäuren und Zimtsäurederivate der Formel (III) inclusive solche der Formel (III') kann man durch Hydrierung der Doppelbindung und anschließende Cyclisierung in Indanonderivate der Formel
in der
R1 bis R4 die bei Formel (III) angegebene Bedeutung haben und
R9 für COOH, CONH2 oder COOR10 steht, wobei
R10 C1-C4-Alkyl bedeutet,
überführen.
Dabei kann man den 1. Schritt beispielsweise durchführen, indem man in Gegenwart von Platin oder Palladium, gegebenenfalls bei erhöhtem Druck mit Wasserstoff hydriert und den 2. Schritt beispielsweise durchführen, indem man die erhaltenen Arylproprionsäuren in die entsprechenden Säurechloride überführt und diese mit Hilfe von Friedel-Crafts-Katalysatoren cyclisiert.
Aus den Indanonen der Formel (VII) sind dann agro- und pharmazeutische Wirk­ stoffe sowie flüssigkristalline Materialien analog bekannten Verfahren (siehe z. B. WO 95/29171, EP-A 538 134, EP-A 401 166 und JP-OS 06-263 663) zugänglich.
Die neuen Verbindungen der Formel (III') erweitern die Palette der zur Verfügung stehenden Indanone und damit potentielle Wirkstoffe auf dem Agro- und Pharma­ gebiet sowie auf dem Gebiet flüssigkristalliner Stoffe herzustellen und auszutesten.
Beispiele Beispiel 1 2,4-Difluorzimtsäure
Zu 236 ml Wasser wurden 62 ml konzentrierte Schwefelsäure gegeben, auf 5°C abgekühlt und 38,7 g 2,4-Difluoranilin zugegeben. Bei 0 bis 2°C wurde eine Lösung aus 23,9 g Natriumnitrit in 45 ml Wasser innerhalb von 40 Minuten zugetropft und 30 Minuten nachgerührt. Dann wurde soviel Amidosulfonsäure zugegeben, dass überschüssiges Nitrit vernichtet war. Zu 25,8 g Acrylsäure wurden 0,34 g Tris(di­ benzylidenaceton)dipalladium(0) gegeben und bei 40°C über 4 Stunden die Diazoniumsalzlösung zugetropft und 2 Stunden nachgerührt. Nachdem auf Raum­ temperatur abgekühlt wurde, wurden 47,5 g Difluorzimtsäure durch Filtration isoliert (86% Ausbeute d. Th.; Schmelzpunkt: 203°C).
Beispiel 2 2,4-Difluorzimtsäure
Zu einer Mischung aus 124 ml konzentrierter Schwefelsäure und 472 ml Wasser wurden bei 0°C 77,5 g Difluoranilin getropft. Bei 0°C wurde anschließend eine Lösung aus 48,3 g Natriumnitrit in 90 ml Wasser in 30 Minuten zugetropft, so dass die Temperatur gehalten werden konnte. Dann wurde 30 Minuten bei 0°C nachge­ rührt. Überschüssiges Nitrit wurde durch die Zugabe von Amidosulfonsäure zerstört.
Zu 54,8 g Acrylsäure wurde 0,1 g Palladium(II)acetylacetonat gegeben und auf 50°C erwärmt. Bei dieser Temperatur wurde die Diazoniumsalzlösung in 4 Stunden zuge­ tropft und weitere 2 Stunden nachgerührt. Nachdem auf Raumtemperatur abgekühlt wurde, wurde der Feststoff durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet (99,6 g; 90% Ausbeute d. Th.; Schmelzpunkt: 203 bis 205°C).
Beispiel 3 4-Brom-2-fluorzimtsäure
Zu 236 ml Wasser wurden 62 ml Schwefelsäure gegeben und auf 5°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wurden 57,0 g 4-Brom-2-fluoranilin zugegeben und bei 0 bis 2°C eine Lösung aus 24,2 g Natriumnitrit in 45 ml Wasser innerhalb von 30 Minuten zu­ getropft und 20 Minuten nachgerührt. Anschließend gab man 2,8 g Amidosulfon­ säure zu.
Zu 27,5 g Acrylsäure wurden bei 40°C 5 ml der Diazoniumsalzlösung getropft, 0,23 g Palladium(II)acetylacetonat gegeben und innerhalb von 20 Minuten die rest­ liche Diazoniumsalzlösung zugetropft. Es wurde 4 Stunden bei 40°C nachgerührt. Man ließ auf Raumtemperatur abkühlen und isolierte durch Filtration das Produkt. Nach dem Trocknen lagen 54,4 g 4-Brom-2-fluorzimtsäure vor (74% d. Th.; Schmelzpunkt: 218°C).
Beispiel 4 2,4-Dichlorzimtsäure
Aus 35 g Natriumnitrit in einem Methanol (20 ml)/Wasser (60 ml) Gemisch wurde durch Zugabe von 30 ml 50%iger Schwefelsäure (30 ml) gasförmiges Methylnitrit dargestellt, das bei 0°C in eine Mischung aus 250 ml Wasser, 60 ml konz. Schwefelsäure und 53,5 g 2,4-Dichloranilin eingeleitet wurde. Es wurde 1 Stunde nachgerührt. Überschüssiges Methylnitrit wurde durch Überleiten eines Stick­ stoffstroms und Zusatz von 3 g Amidosulfonsäure entfernt. Diese Lösung wurde über 2 Stunden bei 40°C zu einer Lösung aus 0,25 g Palladium(II)acetylacetonat und 30 g Acrylsäure gegeben und 2 Stunden nachgerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der Niederschlag filtriert und getrocknet. Es ergaben sich 58,1 g 2,4-Dichlorzimtsäure (81% Ausbeute d. Th.; Schmelzpunkt: 230°C).
Beispiel 5
2,4-Difluorzimtsäure
Zu einer Mischung aus 124 ml konz. Schwefelsäure und 472 ml Wasser wurden bei 0°C 77,5 g Difluoranilin getropft. Bei 0°C wurde anschließend eine Lösung aus 48,3 g Natriumnitrit in 90 ml Wasser so zugetropft, dass die Temperatur gehalten werden konnte. Anschließend wurde 30 Minuten bei 0°C nachgerührt. Überschüssi­ ges Nitrit wurde durch die Zugabe von Amidosulfonsäure zerstört.
Zu 54,8 g Acrylsäure wurden 0,34 g Palladium(II)acetat gegeben und auf 47°C erwärmt. Bei dieser Temperatur wurde die Diazoniumsalzlösung in 2 Stunden so zugetropft, dass die Temperatur 49°C nicht überstieg, dann wurde weitere 2 Stunden nachgerührt. Nachdem auf Raumtemperatur abgekühlt wurde, wurde der Feststoff durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das ergab 105,1 g 2,4-Difluorzimtsäure (95% Ausbeute d. Th.; Schmelzpunkt 204-205°C).
Beispiel 6 3-(2,4-Difluorphenyl)-2-methylacrylsäure
Zu einer Mischung aus 124 ml konz. Schwefelsäure und 472 ml Wasser wurden bei 0°C 77,5 g Difluoranilin getropft. Bei 0°C wurde anschließend eine Lösung aus 48,3 g Natriumnitrit in 90 ml Wasser so zugetropft, dass die Temperatur gehalten werden konnte, anschließend wurde 30 Minuten bei 0°C nachgerührt. Überschüssiges Nitrit wurde durch die Zugabe von Amidosulfonsäure zerstört.
Zu 60,1 g Methacrylsäure wurden 0,34 g Palladium(1I)acetat gegeben und auf 45°C erwärmt. Bei dieser Temperatur wurde die Diazoniumsalzlösung in 2 Stunden so zugetropft, dass die Temperatur 50°C nicht überstieg, dann wurde weitere 2 Stunden nachgerührt. Nachdem auf Raumtemperatur abgekühlt wurde, wurde der Feststoff durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es ergaben sich 118,0 g 3-(2,4-Difluorphenyl)-2-methylacrylsäure (85% Ausbeute d. Th.; Schmelz­ punkt 140-142°C).
Beispiel 7 3-(2,4-Difluorphenyl)-propionsäure (nicht erfindungsgemäß)
105 g 2,4-Difluorzimtsäure aus Beispiel 5 wurden in 450 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 5 g Palladium auf Aktivkühle unter Rühren bei 100°C und 50 bar Wasser­ stoffdruck umgesetzt. Nach Erreichen von Druckkonstanz wurde auf Raumtempera­ tur abgekühlt, entspannt, der Palladiumkatalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Nach der Trocknung im Vakuum erhielt man 104,1 g 3-(2,4-Difluorphe­ nyl)-propionsäure (98% d. Th.; Schmelzpunkt: 100-102°C).
Beispiel 8 2,5-Difluor-4-chlorzimtsäure
Zu einer Mischung aus 124 ml konz. Schwefelsäure und 472 ml Wasser wurden bei 0°C 98,2 g 2,5-Difluor-4-chloranilin getropft. Bei 0°C wurde anschließend eine Lösung aus 48,3 g Natriumnitrit in 90 ml Wasser so zugetropft, dass die Temperatur gehalten werden konnte. Anschließend wurde 30 Minuten bei 0°C nachgerührt. Überschüssiges Nitrit wurde durch die Zugabe von Amidosulfonsäure zerstört.
Zu 54,8 g Acrylsäure wurden 0,34 g Palladium(II)acetat gegeben und auf 47°C erwärmt. Bei dieser Temperatur wurde die Diazoniumsalzlösung in 2 Stunden so zugetropft, dass die Temperatur 49°C nicht überstieg, dann wurde weitere 2 Stunden nachgerührt. Nachdem auf Raumtemperatur abgekühlt wurde, wurde der Feststoff durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das ergab 116,7 g 2,5-Difluor-4-chlorzimtsäure (89% Ausbeute d. Th.).
Beispiel 9 2,5-Difluor-3-chlorzimtsäure
Zu einer Mischung aus 124 ml konz. Schwefelsäure und 472 ml Wasser wurden bei 0°C 98,2 g 2,5-Difluor-3-chloranilin getropft. Bei 0°C wurde anschließend eine Lösung aus 48,3 g Natriumnitrit in 90 ml Wasser so zugetropft, dass die Temperatur gehalten werden konnte. Anschließend wurde 30 Minuten bei 0°C nachgerührt. Überschüssiges Nitrit wurde durch die Zugabe von Amidosulfonsäure zerstört.
Zu 54,8 g Acrylsäure wurden 0,34 g Palladium(II)acetat gegeben und auf 47°C erwärmt. Bei dieser Temperatur wurde die Diazoniumsalzlösung in 2 Stunden so zugetropft, dass die Temperatur 49°C nicht überstieg, dann wurde weitere 2 Stunden nachgerührt. Nachdem auf Raumtemperatur abgekühlt wurde, wurde der Feststoff durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das ergab 108,9 g 2,5-Difluor-3-chlorzimtsäure (83% Ausbeute d. Th.).
Beispiel 10 2,3,4,5-Tetrachlorzimtsäure
Zu einer Mischung aus 124 ml konz. Schwefelsäure und 472 ml Wasser wurden bei 0°C 98,2 g 2,3,4,5-Tetrachloranilin getropft. Bei 0°C wurde anschließend eine Lösung aus 48,3 g Natriumnitrit in 90 ml Wasser so zugetropft, dass die Temperatur gehalten werden konnte. Anschließend wurde 30 Minuten bei 0°C nachgerührt. Überschüssiges Nitrit wurde durch die Zugabe von Amidosulfonsäure zerstört.
Zu 54,8 g Acrylsäure wurden 0,34 g Palladium(II)acetat gegeben und auf 47°C erwärmt. Bei dieser Temperatur wurde die Diazoniumsalzlösung in 2 Stunden so zugetropft, dass die Temperatur 49°C nicht überstieg, dann wurde weitere 2 Stunden nachgerührt. Nachdem auf Raumtemperatur abgekühlt wurde, wurde der Feststoff durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das ergab 144,1 g 2,3,4,5-Tetrachlorzimtsäure (84% Ausbeute d. Th.).
Beispiel 11 3-(2,4-Difluorphenyl)propionsäure (nicht erfindungsgemäß)
Es wurde wie in Beispiel 5 verfahren, jedoch die erhaltene 2,4-Difluorzimtsäure nicht isoliert. Die erhaltene, wässrig-saure Produktsuspension wurde unter weiterem Rüh­ ren bei 50°C mit 2 g Pd/C (5%ig) versetzt und auf 100°C aufgeheizt. Anschließend wurde bis 5 bar Wasserstoff aufgepresst. Nach Erreichen von Druckkonstanz wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, entspannt und der Feststoff abfiltriert. Der Filterku­ chen wurde in Methylenchlorid aufgenommen, der Palladium-Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel entfernt. Nach der Trocknung im Vakuum erhielt man 100,5 g 3-(2,4-Difluorphenyl)propionsäure (90% d. Th.; Schmelzpunkt: 100°C).
Beispiel 12 3-(2,4-Difluorphenyl)propionsäure (nicht erfindungsgemäß)
Es wurde wie in Beispiel 11 verfahren, jedoch wurde auf den Zusatz von Palladium auf Aktivkohle verzichtet. Es wurden 98,3 g 3-(2,4-Difluorphenyl)propionsäure (88% d. Th.) erhalten.
Beispiel 13 3-(2,4-Difluorphenyl)propionsäure (nicht erfindungsgemäß)
Es wurde wie in Beispiel 5 verfahren, jedoch die erhaltene 2,4-Difluorzimtsäure nicht isoliert. Die erhaltene, wässrig-saure Produktsuspension wurde mit Natronlauge alkalisch gestellt und unter weiterem Rühren bei 50°C mit 2 g Pd/C (5%ig) versetzt und auf 100°C aufgeheizt. Anschließend wurde bis 5 bar Wasserstoff aufgepresst. Nach Erreichen von Druckkonstanz wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, entspannt und der Palladium-Katalysator abfiltriert. Die alkalische Produktlösung wurde mit Schwefelsäure angesäuert und der Produktniederschlag durch Filtration isoliert. Nach der Trocknung im Vakuum erhielt man 95,0 g 3-(2,4-Difluorphenyl)propionsäure (85% d. Th.).
Beispiel 14 4,6-Difluorindan-1-on (nicht erfindungsgemäß)
Zu einer Lösung der 3-(2,4-Difluorphenyl)propionsäure (57 g) in Methylenchlorid (200 ml) tropfte man bei 40°C Thionylchlorid (54,6 g). Nach beendeter Reaktion wurde überschüssiges Thionylchlorid und das Lösungsmittel abdestilliert. Den öligen Rückstand tropfte man bei 40°C zu einer Suspension von Aluminiumchlorid (88,5 g) in Methylenchlorid (200 ml). Das Reaktionsgemisch wurde nach 18 Stunden bei 40°C auf verdünnte Salzsäure gegeben. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und einmal mit Methylenchlorid (250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden vom Lösungsmittel befreit und anschließend im Vakuum destilliert. Es wur­ den 41 g eines farblosen Feststoffes erhalten (Smp.: 103°C).
Beispiel 15 4,6-Dichlorindan-1-on (nicht erfindungsgemäß)
Zu einer Lösung der 3-(2,4-Dichlorphenyl)propionsäure (43,8 g) in Methylenchlorid (200 ml) tropfte man bei 40°C Thionylchlorid (36,9 g). Nach beendeter Reaktion wurde überschüssiges Thionylchlorid und das Lösungsmittel abdestilliert. Den öligen Rückstand tropfte man bei 40°C zu einer Suspension von Aluminiumchlorid (53,3 g) in Methylenchlorid (200 ml). Das Reaktionsgemisch wurde nach 18 Stunden bei 40°C auf verdünnte Salzsäure gegeben. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und einmal mit Methylenchlorid (250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus Cyclohexan umkris­ tallisiert. Es wurden 30 g eines farblosen Feststoffes erhalten (Smp.: 115-116°C).
Beispiel 16 5,7-Dichlorindan-1-on (nicht erfindungsgemäß)
Zu einer Lösung der 3-(3,5-Dichlorphenyl)propionsäure (54,8 g) in Methylenchlorid (200 ml) tropfte man bei 40°C Thionylchlorid (45,2 g). Nach beendeter Reaktion wurde überschüssiges Thionylchlorid und das Lösungsmittel abdestilliert. Den öligen Rückstand tropfte man bei 40°C zu einer Suspension von Aluminiumchlorid (66,7 g) in Methylenchlorid (200 ml). Das Reaktionsgemisch wurde nach 18 Stunden bei 40°C auf verdünnte Salzsäure gegeben. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und einmal mit Methylenchlorid (2S0 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus Cyclohexan umkris­ tallisiert. Es wurden 36 g eines farblosen Feststoffes erhalten (Smp.: 119-120°C).
Beispiel 17
Analog Beispiel 5 wurde ausgehend von 2-Chlor-5-fluoranilin in einer Ausbeute von 80% d. Th. 2-Chlor-5-fluorzimtsäure hergestellt. Der Schmelzpunkt dieser Zimtsäure betrug 182°C, das 1H-NMR-Spektrum zeigte charakteristische Absorptionen bei 6,6 ppm (d), 7,25 ppm (m), 7,5 ppm (m) und 7,75 (m), aufgenommen in DMSO.
Beispiel 18
Analog Beispiel 5 wurde ausgehend von 2-Fluor-5-chloranilin in einer Ausbeute von 81% d. Th. 2-Fluor-5-chlor-zimtsäure hergestellt. Der Schmelzpunkt dieser Zimtsäure betrug 183°C, das 1H-NMR-Spektrum zeigte charakteristische Absorptionen bei 6,6 ppm (d), 7,25 ppm (t), 7,45 ppm (m), 7,55 ppm (d) und 7,9 ppm (m), aufgenommen in DMSO.

Claims (7)

1. Verfahren zur Herstellung von polyhalogenierten Zimtsäuren und Zimtsäure­ derivaten der Formel (III)
in der
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom stehen, wobei mindestens zwei dieser Reste von Wasserstoff verschieden sind und
X für OR5 oder N(R6)(R7) steht, wobei
R5 für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes C1-C10- Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Benzyl steht und
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und jeweils für gegebenenfalls substituiertes C1-C10-Alkyl stehen,
dadurch gekennzeichnet, dass man ein Diazoniumsalz der Formel (IV)
in der
R1, R2, R3 und R4 die bei Formel (III) angegebene Bedeutung haben und
A⊖ für ein Äquivalent Halogenid-, Hydrogensulfat-, Nitrat-, Acetat- oder Tetrafluoroborationen oder für ½ Äquivalent Sulfationen oder für 1/3 Äquivalent Phosphationen steht,
mit Acrylsäure oder einem Acrylsäurederivat der Formel (V)
in der
X die bei Formel (III) angegebene Bedeutung hat und
R8 für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes C1-C10-Alkyl steht, in Gegenwart eines homogenen, Palladium enthaltenden Katalysators bei -5 bis +100°C umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in den Formeln R1 für Wasserstoff oder Chlor, R2 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, R3 für Wasserstoff oder Chlor und R4 für Fluor oder Chlor stehen, wobei min­ destens einer der Reste R1, R2 und R3 von Wasserstoff verschieden ist,
R5 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Benzyl steht,
R6 und R7 für Methyl oder Ethyl stehen,
R8 für Wasserstoff oder Methyl steht und
A⊖ für ein Äquivalent Chlorid, Hydrogensulfat oder Acetat oder für ½ Äquivalent Sulfat.
3. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysatoren PdCl2, PdBr2, Pd(NO3)2, H2PdCl4, Pd(CH3COO)2, Na2PdCl4, K2PdCl4, Pd(II)-acetylacetonat, Tetra-(trisphenylphosphin)Pd oder Tris-(di­ benzylidenaceton)Pd2 in Mengen von 0,001 bis 10 Mol-%, bezogen auf das Diazoniumsalz der Formel (IV) einsetzt.
4. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Diazoniumsalze der Formel (IV) aus den entsprechenden Anilinen durch Um­ setzung mit Natriumnitrit in saurer, wässriger Lösung oder durch Umsetzung mit einem Alkylnitrit in saurem Methanol herstellt und sie in Form der bei ihrer Herstellung anfallenden Reaktionsgemische einsetzt.
5. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man pro Mol Diazoniumsalz der Formel (IV) 0,5 bis 2 Mole Acrylsäure oder Acryl­ säurederivate der Formel (V) einsetzt.
6. Polyhalogenierte Zimtsäuren und Zimtsäurederivate der Formel
in der
R2' für Chlor und R4' für Fluor oder
R2' für Fluor und R4' für Chlor stehen.
7. Verwendung von polyhalogenierten Zimtsäuren und Zimtsäurederivaten der Formel (III) zur Herstellung von Indanonderivaten der Formel
in der
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom stehen, wobei mindestens zwei dieser Reste von Wasserstoff verschieden sind und
R9 für COOH, CONH2 oder COOR10 steht, wobei
R10 C1-C4-Alkyl bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, dass man zunächst die Doppelbindung hydriert und anschließend cyclisiert.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN112939780A (zh) * 2020-09-15 2021-06-11 浙江大学 一种茚酮类衍生物的合成方法

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