CN1246280C - 多卤代肉桂酸和肉桂酸衍生物以及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种多卤代肉桂酸和肉桂酸衍生物，以及制备多卤代肉桂酸和肉桂酸衍生物的方法，该方法包括由可通过多卤代苯胺类化合物制取的重氮盐与丙烯酸或丙烯酸衍生物在均相含钯催化剂存在下在-5～+100℃起反应制备多卤代肉桂酸和肉桂酸衍生物。如此制取的肉桂酸和肉桂酸衍生物中某些是新的。按照本发明制备的肉桂酸和肉桂酸衍生物可用于制备二氢茚酮类化合物，所述二氢茚酮是类化合物农业化学品和医药化学品以及具有液晶性质的物质的前体。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的多卤代肉桂酸和肉桂酸衍生物以及已知和新的多卤代肉桂酸和肉桂酸衍生物的制备方法。
已知的多卤代肉桂酸和肉桂酸衍生物是生产农用化学品和药品的中间体(参见DE-A 22 44 761、WO 95/30645、WO 94/26692、WO94/7893、WO 94/26693和US-A 5 753 655)。
通式(II)的2，4-二氟肉桂酸及其酯可通过通式(I)的苄基卤化物与乙酐，或通式(I)的苯甲醛与丙二酸或丙二酸酯之间的反应来制备。
下面的反应式表示出该过程：
A＝OH或O-烷基
这样做的一个缺点是需要高反应温度，收率不令人满意并且通式(I)的化合物难以获得。Monatshefte der Chemie 90，680(1959)描述2，4-二氟苯甲醛与乙酐之间在180℃的反应，其中2，4-二氟肉桂酸以77％的收率获得。
在制备卤代肉桂酸衍生物的另一种路线中，2，4-二氟-溴苯被用作起始原料，令其与丙烯酸在145～150℃、6h期间和加入三苯膦合钯的二氯化物和碳酸钾的条件下在二甲基甲酰胺中进行反应。仅以54％的收率取得对应肉桂酸衍生物(Russ.J.Org.Chem.33(4)，563～569(1997))。这里的收率仍然不令人满意并且还需要高反应温度和长反应时间。
最后，由EP-A-584 043得知，类型Ar-CHRa-CHRbRc的化合物可以这样制备：类型AR-N2 的重氮盐与类型CRa＝CRbRc的化合物起反应生成类型Ar-CHRa＝CRbRc的化合物，反应是在均相钯催化剂的存在和加入1～10当量碱的条件下进行的。该方法尤其适合所含Ar基团取代上了磺酸基团，即强极性基团，的化合物的制备。除了这一限制之外，缺点在于，在该方法中必需加入大量碱，意味着附加成本并且需要复杂的反应混合物后处理。
EP-A 584 264描述一种类似于EP-A-584 043的方法。然而，该反应却需在额外存在芳基膦(phosphane)的条件下实施，这又带来进一步的成本和进一步的额外花费。
因此，目前仍然需要一种制备多卤代肉桂酸和肉桂酸衍生物的方法，其中，所要求的产物能够以简单方式、在适中温度，以短的反应时间，不需要加碱也不需要加芳基膦便可以比迄今高的收率获得。
现已发现一种制备通式(III)的多卤代肉桂酸和肉桂酸衍生物的方法
其中
R1、R2、R3和R4相同或不同，且每种情况代表氢、氟、氯或溴，这些基团中至少两个不是氢，以及
X代表OR5或N(R6)(R7)，其中
R5代表氢、任选取代的C1～C10-烷基、任选取代的苯基或苄基以及
R6和R7相同或不同，每种情况代表任选取代的C1～C10-烷基，以及
R8代表氢、氯、溴或任选取代的C1～C10-烷基，
特征在于，通式(IV)的重氮盐
其中
R1、R2、R3和R4具有通式(III)中指出的含义，以及
A代表一当量卤离子、硫酸氢根、硝酸根、乙酸根或四氟硼酸根离子或1/2当量硫酸根离子或1/3当量磷酸根离子，
与通式(V)的丙烯酸或丙烯酸衍生物
其中
X具有通式(III)中指出的含义，以及
R8代表氢、氯、溴或任选取代的C1～C10-烷基，
在均相含钯催化剂存在下在-5～+100℃进行反应。
本发明方法最优选在不加碱的条件下实施。每摩尔通式(IV)的重氮盐可加入的碱量一般可为0.5mol或更低，优选0.1mol或更低，更优选0.05mol。
有利和最优选的是，本发明方法在不加芳基膦的条件下实施。每摩尔钯可加入的芳基膦量一般为4mol或更低，优选1mol或更低，更优选0.1mol或更低。
如果R5、R6、R7和R8是任选取代的烷基基团，则合适的取代基可以是，例如，卤素、羟基或C6～C12-芳基基团。这些取代基当中的一个或两个可存在于，例如每个选自R5、R6、R7和R8的基团上。
优选的是，R1代表氢或氯，R2代表氢、氟、氯或溴，R3代表氢或氯，R4代表氟或氯，其中R1、R2和R3至少之一不是氢。
R5优选代表氢、甲基、乙基、异丙基或苄基。R6和R7优选代表甲基或乙基。R8优选代表氢或甲基。A优选代表一当量氯离子、硫酸氢根或乙酸根或者1/2当量硫酸根。
合适的均相含钯催化剂例如是钯(II)和钯(O)化合物，例如PdCl2、PdBr2、Pd(NO3)2、H2PdCl4、Pd(CH3COO)2、Na2PdCl4、K2PdCl4、乙酰丙酮Pd(II)、四(三苯膦)Pd和三(二亚苄基丙酮)Pd2。优选PdCl2、Pd(CH3COO)2和乙酰丙酮Pd(II)。
各个含钯催化剂的用量例如可介于0.001～10mol％，优选以通式(IV)的重氮盐为基准。
优选的反应温度是介于+20～+80℃的温度，尤其是+40～+65℃的温度。
本发明方法可任选地在加入简单溶剂的条件下进行。有用的简单溶剂包括，例如，水、醇如C1～C6-烷基醇，羧酸如甲酸，醚如四氢呋，以及腈类如乙腈。
通式(IV)的重氮盐可按照本身已知的方式(例如参见，Houben-Weyl，Volume X/3，pp.7～113)从对应苯胺类化合物出发通过与亚硝酸钠在酸性水溶液中起反应或者通过与亚硝酸甲酯在酸性甲醇中起反应来制备。重氮盐在本发明方法中可以在其制备期间获得的反应混合物形式使用，优选在可能依然残留的亚硝酸盐(或酯)分解之后。该重氮盐不需要离析出来。
优选的通式(V)化合物是丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺。
按1mol通式(IV)的重氮盐计，可使用，例如，0.5～2mol通式(V)的丙烯酸或丙烯酸衍生物。该用量优选介于0.9～1.5mol。
本发明方法例如可这样实施，首先，通式的苯胺
其中
R1、R2、R3和R4具有通式(III)中指出的含义，
与亚硝酸钠在硫酸水溶液中或者与诸如亚硝酸甲酯、乙酯、丁酯或戊酯之类的亚硝酸烷基酯优选亚硝酸甲基酯在酸性，例如，含硫酸的甲醇中，转化为通式(IV)的重氮盐，可能存在于反应混合物中的亚硝酸根可通过加入氨基磺酸将其消除，如此处理过的反应混合物在反应温度下滴加到通式(V)的丙烯酸或丙烯酸衍生物与均相含钯催化剂和任选地诸如水、甲醇、乙醇或异丙醇之类简单溶剂的混合物中，并任选地在经过一段时间的搅拌之后，所制备的通式(III)产物，适当的话在冷却和/或以水稀释之后，分离出来，例如通过过滤、蒸馏或相分离。
本发明方法的优点在于，它以高收率、简单的方式、在低温、短的反应时间内生产多卤代肉桂酸和肉桂酸衍生物，不需要大量，且优选根本不加碱，不需要大量，优选绝对不需要加芳基膦。另外，不需要特殊溶剂如酰胺类溶剂，例如，二甲基甲酰胺。
本发明还涉及一种新的多卤代肉桂酸和肉桂酸衍生物，具有通式
其中
R2′代表氯且R4′代表氟或者
R2′代表氟且R4′代表氯。
上面已经描述了通式(III′)的新化合物的一种可能制备方法。下面将举例说明它们的应用。
通式(III)的多卤代肉桂酸和肉桂酸衍生物，包括通式(III′)的那些，可通过双键的氢化(第一步骤)和随后的环化(第二步骤)而成为以下通式的二氢茚酮衍生物来转化
其中
R1～R4具有通式(III)中指出的含义，以及
R8代表氢、溴、氯或任选取代的C1～C10-烷基。
其中R8代表氢的通式(VIIa)的化合物可按照本身已知的方式通过卤化而转化为对应其中R8代表溴或氯的通式(VIIa)的化合物。
再者，通式(VIIa)的化合物，其中R8代表溴或氯者，还可按照本身已知的方法，通过，例如与一氧化碳和适当亲核试剂的钯催化羰基化反应，生成通式(VIIb)的二氢茚酮衍生物来完成转化，
其中
R1～R4具有通式(III)中指出的含义，以及
R9代表COOH、CONH1或COOR10，其中
R10代表C1～C4-烷基。
第一步骤的实施，例如可通过在铂或钯的存在下，任选在高压下用氢进行氢化来完成，而第二步骤则可通过，例如将获得的芳基丙酸转化为对应酰氯并借助弗里德-克来福特催化剂将它们环化从而给出通式(VIIa)的二氢茚酮来实现。
由这些二氢茚酮和通式(VIIb)的那些出发，农业化学品和医药活性化合物以及液晶材料可按照类似于已知方法(例如参见，WO95/29171、EP-A 538 134、EP-A 401 166和JP-A 06-263 663)那样制取。
通式(III′)的新化合物拓宽了目前已有二氢茚酮的范围，从而制备和试验了一类农业化学品和医药领域以及液晶物质领域的潜在活性化合物。
实施例
实例1 2，4-二氟肉桂酸
62mL浓硫酸加入到236mL水中，混合物冷却至5℃，再加入38.7g2，4-二氟苯胺。在0～2℃在40min内滴加23.9g亚硝酸钠在45mL水中的溶液，然后混合物搅拌30min。随后加入充足数量氨基磺酸以消除多余亚硝酸盐。0.34g三(二亚苄基丙酮)-二钯(O)加入到25.8g丙烯酸中，然后在40℃、4h内滴加该重氮盐溶液，混合物搅拌2h。冷却至室温后，47.5g二氟肉桂酸由过滤离析出来(理论产率的86％；熔点203℃)。
实例2 2，4-二氟肉桂酸
77.5g二氟苯胺在0℃滴加到124mL浓硫酸和472mL水的混合物中。随后在0℃在30min内滴加48.3g亚硝酸钠在90mL水中的溶液，以便维持该温度。随后，混合物在0℃搅拌30min。多余亚硝酸盐通过加入氨基磺酸消除。
0.1g乙酰丙酮钯(II)加入到54.8g丙烯酸中，然后混合物加热至50℃。在此温度下在4h内滴加重氮盐溶液，然后混合物再搅拌2h。冷却至室温后，固体通过过滤分离出来，以水洗涤并进行干燥(99.6g；理论产率的90％；熔点：203～205℃)。
实例3 4-溴-2-氟肉桂酸
62mL硫酸加入到236mL水中，然后混合物冷却至5℃。在此温度下加入57.0g4-溴-2-氟苯胺，然后在0～2℃、30min内加入24.2g亚硝酸钠在45mL水中的溶液，然后混合物搅拌20min。随后加入2.8g氨基磺酸。
5mL重氮盐溶液在40℃滴加到27.5g丙烯酸中，加入0.23g乙酰丙酮钯(II)，然后在20min内滴加残余重氮盐溶液。混合物在40℃搅拌4h。令其冷却至室温，产物过滤离析出来。干燥后，存在54.4g4-溴-2-氟肉桂酸(理论产率的74％；熔点：218℃)。
实例4 2，4-二氯肉桂酸
气态亚硝酸甲酯由35g亚硝酸钠在甲醇(20mL)/水(60mL)混合物中的溶液，通过加入30mL50％浓度的硫酸(30mL)而制成，并在0℃引入到250mL水、60mL浓硫酸和53.5g 2，4-二氯苯胺的混合物中。该混合物搅拌1h。多余亚硝酸甲酯通过通入氮气流并加入3g氨基磺酸而消除。该溶液在2h内、40℃，加入到0.25g乙酰丙酮钯(II)和30g丙烯酸的溶液中，然后混合物搅拌2h。冷却至室温后，沉淀过滤出来并干燥。产出58.1g 2，4-二氯肉桂酸(理论产率的81％；熔点：230℃)。
实例5 2，4-二氟肉桂酸
77.5g二氟苯胺在0℃滴加到124mL浓硫酸和472毫升水的混合物中。随后在0℃滴加48.3g亚硝酸钠在90mL中的溶液，以便维持该温度。随后，混合物在0℃搅拌30min。多余亚硝酸盐通过加入氨基磺酸消除。
0.34g乙酸钯(II)加入到54.8g丙烯酸中，然后混合物加热至47℃。在此温度、2h内滴加重氮盐溶液，使得温度不超过49℃，随后混合物再搅拌2h。冷却至室温后，固体通过过滤离析出来，以水洗涤并干燥。这样便获得105.1g 2，4-二氟肉桂酸(理论产率的95％；熔点204～205℃)。
实例6 3-(2，4-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸
77.5g二氟苯胺在0℃滴加到124mL浓硫酸和472毫水的混合物中。随后在0℃滴加48.3g亚硝酸钠在90mL中的溶液，以便维持该温度。随后，混合物在0℃搅拌30min。多余亚硝酸盐通过加入氨基磺酸消除。
0.34g乙酸钯(II)加入到60.1g甲基丙烯酸中，然后混合物加热至45℃。在此温度、2h内滴加重氮盐溶液，使得温度不超过50℃，随后混合物再搅拌2h。冷却至室温后，固体通过过滤离析出来，以水洗涤并干燥。这样便获得118.0g 3-(2，4-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸(理论产率的85％；熔点140～142℃)。
实例7 3-(2，4-二氟苯基)-丙酸(不按照本发明)
105g来自实例5的2，4-二氟肉桂酸溶解在450mL四氢呋喃中并在5g活性炭载钯的存在下、50bar氢压和100℃搅拌条件下进行反应。压力恒定后，混合物冷却至室温，释放压力，滤除钯催化剂，并蒸馏赶出溶剂。在真空下干燥后，获得104.1g 3-(2，4-二氟苯基)-丙酸(理论值的98％；熔点100～102℃)。
实例8 2，5-二氟-4-氯肉桂酸
98.2g2，5-二氟-4-氯苯胺在0℃滴加到124mL浓硫酸和472mL水的混合物中。随后在0℃滴加48.3g亚硝酸钠在90mL水中的溶液，以便维持该温度。随后，混合物在0℃搅拌30min。多余亚硝酸盐通过加入氨基磺酸消除。
0.34g乙酸钯(II)加入到54.8g丙烯酸中，然后混合物加热至47℃。在此温度、2h内滴加重氮盐溶液，使得温度不超过49℃，随后混合物再搅拌2h。冷却至室温后，固体通过过滤离析出来，以水洗涤并干燥。这样便获得116.7g2，5-二氟-4-氯肉桂酸(理论产率的89％)。
实例9 2.5-二氟-3-氯肉桂酸
98.2g2，5-二氟-3-氯苯胺在0℃滴加到124mL浓硫酸和472mL水的混合物中。随后在0℃滴加48.3g亚硝酸钠在90mL水中的溶液，以便维持该温度。随后，混合物在0℃搅拌30min。多余亚硝酸盐通过加入氨基磺酸消除。
0.34g乙酸钯(II)加入到54.8g丙烯酸中，然后混合物加热至47℃。在此温度、2h内滴加重氮盐溶液，使得温度不超过49℃，随后混合物再搅拌2h。冷却至室温后，固体通过过滤离析出来，以水洗涤并干燥。这样便获得108.9g2，5-二氟-3-氯肉桂酸(理论产率的83％)。
实例10 2，3，4，5-四氯肉桂酸
98.2g 2，3，4，5-四氯苯胺在0℃滴加到124mL浓硫酸和472mL水的混合物中。随后在0℃滴加48.3g亚硝酸钠在90mL水中的溶液，以便维持该温度。随后，混合物在0℃搅拌30min。多余亚硝酸盐通过加入氨基磺酸消除。
0.34g乙酸钯(II)加入到54.8g丙烯酸中，然后混合物加热至47℃。在此温度、2h内滴加重氮盐溶液，使得温度不超过49℃，随后混合物再搅拌2h。冷却至室温后，固体通过过滤离析出来，以水洗涤并干燥。这样便获得144.1g 2，3，4，5-四氯肉桂酸(理论产率的84％)。
实例11 3-(2，4-二氟苯基)丙酸(不按照本发明)
程序如同实例5中的一样，但获得的2，4-二氟肉桂酸不离析出来。获得的酸性产物水悬浮体在50℃以2gPd/C(5％浓度)处理并进一步搅拌和加热至100℃。随后充至5bar氢压。压力恒定后冷却至室温，释放压力，过滤出固体。滤饼悬浮在二氯甲烷中，滤除钯催化剂，并赶出溶剂。在真空下干燥后获得100.5g 3-(2，4-二氟苯基)丙酸(理论值的90％；熔点：100℃)。
实例12 3-(2，4-二氟苯基)丙酸(不按照本发明)
程序照实例11，但不加活性炭载钯。获得98.3g 3-(2，4-二氟苯基)丙酸(理论值的88％)。
实例13 3-(2，4-二氟苯基)丙酸(不按照本发明)
程序照实例5，但获得的2，4-二氟肉桂酸不离析出来。获得的酸性产物水悬浮体利用氢氧化钠溶液转变为碱性，然后在50℃以2gPd/C(5％浓度)处理并进一步搅拌和加热至100℃。随后充至5bar氢压。压力恒定后冷却至室温，释放压力，滤除钯催化剂。碱性产物溶液用硫酸酸化，沉淀产物过滤离析出来。在真空下干燥后获得95.0g 3-(2，4-二氟苯基)丙酸(理论值的85％)。
实例14 4，6-二氟二氢茚-1-酮(不按照本发明)
亚硫酰氯(54.6g)在40℃滴加到3-(2，4-二氟苯基)丙酸(57g)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中。反应完成后，多余亚硫酰氯和溶剂通过蒸馏移出。油状残余物在40℃滴加到氯化铝(88.5g)在二氯甲烷(200mL)中的悬浮体中。在40℃下经过18h后，反应混合物加入到稀盐酸中。分离掉水相，并用二氯甲烷(250mL)萃取一遍。合并的有机相脱除溶剂，随后在真空下蒸馏。获得41g无色固体(熔点：103℃)。
实例15 4，6-二氯二氧茚-1-酮(不按照本发明)
亚硫酰氯(36.9g)在40℃滴加到3-(2，4-二氯苯基)丙酸(43.8g)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中。反应完成后，多余亚硫酰氯和溶剂通过蒸馏移出。油状残余物在40℃滴加到氯化铝(53.3g)在二氯甲烷(200mL)中的悬浮体中。在40℃下经过18h后，反应混合物加入到稀盐酸中。分离掉水相，并用二氯甲烷(250mL)萃取一次。合并的有机相脱除溶剂，残余物从环己烷中重结晶。获得30g无色固体(熔点：115～116℃)。
实例16 5，7-二氯二氢茚-1-酮(不按照本发明)
亚硫酰氯(45.2g)在40℃滴加到3-(3，5-二氯苯基)丙酸(54.8g)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中。反应完成后，多余亚硫酰氯和溶剂通过蒸馏移出。油状残余物在40℃滴加到氯化铝(66.7g)在二氯甲烷(200mL)中的悬浮体中。在40℃下经过18h后，反应混合物加入到稀盐酸中。分离掉水相，并用二氯甲烷(250mL)萃取一次。合并的有机相脱除溶剂，残余物从环己烷中重结晶。获得36g无色固体(熔点：119～120℃)。
实例17
类似于实例5，从2-氯-5-氟苯胺出发制备2-氯-5-氟肉桂酸，收率达理论值的80％。该肉桂酸的熔点是182℃，其在DMSO中记录的1H-NMR谱显示以下特征吸收：6.6ppm(d)、7.25ppm(m)、7.5ppm(m)和7.75ppm(m)。
实施例18
类似于实例5，从2-氟-5-氯-苯胺出发制备2-氟-5-氯-肉桂酸，收率达理论值的81％。该肉桂酸的熔点是183℃，其在DMSO中记录的1H-NMR谱显示以下特征吸收：6.6ppm(d)，7.25ppm(t)，7.45ppm(m)，7.55ppm(d)和7.9ppm(m)。
Claims (5)
1.一种制备通式(III)的多卤代肉桂酸或肉桂酸衍生物的方法
其中
R1、R2、R3和R4相同或不同，且每种情况代表氢、氟、氯或溴，这些基团中至少两个不是氢，以及
X代表OR5或N(R6)(R7)，其中
R5代表氢或任选被卤素、羟基或C6-C12芳基取代的C1～C10-烷基、苯基以及
R6和R7相同或不同，每种情况代表任选被卤素、羟基或C6-C12芳基取代的C1～C10-烷基，以及
R8代表氢、氯、溴或任选被卤素、羟基或C6-C12芳基取代的C1～C10-烷基，
特征在于，通式(IV)的重氮盐
其中
R1、R2、R3和R4具有通式(III)中指出的含义，以及
A代表一当量卤离子、硫酸氢根、硝酸根、乙酸根或四氟硼酸根离子或1/2当量硫酸根离子或1/3当量磷酸根离子，
与通式(V)的丙烯酸或丙烯酸衍生物
其中
X具有通式(III)中指出的含义，以及
R8代表氢、氯、溴或任选被卤素、羟基或C6-C12芳基取代的C1～C10-烷基，
在均相含钯催化剂存在下在-5～+100℃进行反应。
2.权利要求1的方法，其特征在于，在式(III)、(IV)和(V)中，R1代表氢或氯，R2代表氢、氟、氯或溴，R3代表氢或氯，R4代表氟或氯，基团R1、R2和R3中至少之一不是氢，
R5代表氢、甲基、乙基、异丙基或苄基，
R6和R7代表甲基或乙基，
R8代表氢或甲基，以及
A代表一当量氯离子、硫酸氢根或乙酸根或1/2当量硫酸根。
3.权利要求1或2的方法，其特征在于，作为催化剂，采用PdCl2、PdBr2、Pd(NO3)2、H2PdCl4、Pd(CH3COO)2、Na2PdCl4、K2PdCl4、乙酰丙酮Pd(II)、四(三苯膦)Pd或三(二亚苄基丙酮)Pd2，其用量，以通式(IV)的重氮盐为基准，介于0.001～10mol％。
4.权利要求1或2的方法，其特征在于，通式(IV)的重氮盐由对应苯胺类化合物出发通过与亚硝酸钠在酸性水溶液中，或者通过与亚硝酸烷基酯在酸性甲醇中起反应制备，并且它们以其制备期间获得的反应混合物形式使用。
5.权利要求1或2的方法，其特征在于，每摩尔通式(IV)的重氮盐，使用0.5～2mol通式(V)的丙烯酸或丙烯酸衍生物。
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