CN114058652B - 一种合成乙酰乙酸（n-苄基-n-甲基）氨基乙酯的方法 - Google Patents
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Abstract
一种合成乙酰乙酸（N‑苄基‑N‑甲基）氨基乙酯的方法,其属于医药中间体的技术领域。该方法以N‑甲基‑N‑羟乙基苄胺制备乙酰乙酸（N‑苄基‑N‑甲基）氨基乙酯时，以安全系数高反应更加温和的乙酰乙酸甲酯、猪胰脂肪酶代替双乙烯酮、对甲苯磺酸反应，可以在水溶液中室温条件下进行酯交换反应，并且可以将该反应选择性提高到95%以上。该方法选择性的提高，产品不需要经过二次蒸馏，生产流程大为简化，同时减少有机溶剂带来的环境污染。该方法降低了环境污染和后处理的难度；且操作安全，处理简单。采用这种优化后的合成路线，有产率高，成本低，安全系数高，节省能源等诸多优点，符合绿色反应的现代化工生产要求。
Description
技术领域
本发明涉及研发一种合成尼卡地平中间体的方法,其属于医药中间体的技术领域。
背景技术
盐酸尼卡地平是1981年上市的钙拮抗剂，具有速效长效适应性广和副作用小等优点。
但是传统的工艺生产尼卡地平中间体乙酰乙酸(N-苄基-N-甲基)氨基乙酯的方法中存在一些问题。主要是在酯交换过程中使用了活性较高，安全系数低的双乙烯酮，并且由于双乙烯酮的活性较高，因此对反应条件的要求比较苛刻，反应的安全系数低。同时在传统工艺的酯交换中，使用到了大量的酸性催化剂，不但催化效果一般，转化率也较低，且产生大量的废酸，反应得到的粗品乙酰乙酸(N-苄基-N-甲基)氨基乙酯中含有部分反应不彻底的原料，需要进行二次蒸馏处理，才能得到合格产品；这些因素不仅提高了成本，还给人和环境带了不可避免的灾害。因此流程中关键的步骤需要得到改进和优化。
发明内容
本发明的目是在酯交换过程中，用乙酰乙酸甲酯代替传统双乙烯酮，可以避免使用危险试剂双乙烯酮，提高反应的安全系数；同时引用猪胰脂肪酶作为催化剂，避免反应过程中产生的大量废酸和有机溶剂对环境的污染，以达到绿色反应的现代化工生产要求。
本发明所采用的技术方案是：
研发一种高效合成乙酰乙酸(N-苄基-N-甲基)氨基乙酯的的方法，乙酰乙酸(N-苄基-N-甲基)氨基乙酯的结构式如下：
该方法包括如下步骤：
(1)在三口烧瓶里，依次加入甲苯，碳酸钾，N-甲基乙醇胺室温搅拌30-60min，控制温度20-40℃，滴加氯化苄，滴加完毕，80-120℃反应4-6小时后，降温至室温，过滤反应液，浓缩滤液得到粗品。所述氯化苄与N-甲基乙醇胺的摩尔比为1:1-1.2；
(2)将上一步的粗品，猪胰脂肪酶，乙酰乙酸甲酯，水加入三口瓶中，室温反应8h，反应完毕，分层，分出下层水相，浓缩有机相得到产品乙酰乙酸(N-苄基-N-甲基)氨基乙酯。
所述中间体粗品与乙酰乙酸甲酯的摩尔比为1:1-1.1，猪胰脂肪酶与中间体粗品的质量比为1:5-15；
产品粗品加入纯净水洗涤，得到产品乙酰乙酸(N-苄基-N-甲基)氨基乙酯。
最终的产品为红棕色油状液体，有氨味，几乎不溶于水，易溶于绝大多数有机溶媒，在强碱性水溶液中易分解，对空气敏感，特别是高温见空气易变质。
本发明的有益效果是：乙酰乙酸(N-苄基-N-甲基)氨基乙酯作为一种尼卡地平的中间体，有着诸多的医疗用途，需求量非常大。在酯交换时采用乙酰乙酸甲酯代替传统双乙烯酮，同时引用猪胰脂肪酶代替传统的酸催化剂，优化了反应方案，使得反应的转化得到了大幅度提高，反应催化剂循环使用次数得到增加。
对于猪胰脂肪酶这样的酯交换催化剂，可以直接用水做溶剂，在常温下反应，其反应危险系数低，反应选择性高，转化率高，产物不需要纯化，该步的反应产率提高到95％以上。猪胰脂肪酶(PPL)又称为脂肪分解酵素，分子量在45000-50000之间，极易溶于水，具有较好的热稳定性。采用猪胰脂肪酶催化剂代替传统酸催化剂，历经20次循环之后，酶活性并没有发生明显降低。在提高效率的同时可以避免反应过程中产生的大量废酸和有机溶剂对环境的污染。
并且因为转化率大幅度的提高，使得反应不需要进行二次蒸馏，减少了产品的损失，提高了收率，同时改善了反应中产生的三废，造成的环境污染和操作危险性问题。优化后的反应方案，产率得到提高，成本降低，环境友好，符合绿色现代化生产要求。
附图说明
图1是实施例1中产品纯度的气相图谱。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明，目的在于更好理解本发明的内容。因此所举实例并不限制本发明的保护范围。
实施例1：N-甲基-N-羟乙基苄胺
在2000ml三口瓶里，依次加入甲苯600mL，碳酸钾414g，N-甲基乙醇胺260g(3.46mol 1.09eq),室温搅拌30min，控制温度30℃，滴加氯化苄400g(3.16mol，1.0eq)，滴加完毕，100℃反应5小时后，氯化苄剩余0.5％以下，降温至室温，过滤反应液，浓缩滤液得到粗品515g，纯度99.4％，收率98.3％。
实施例2：乙酰乙酸(N-苄基-N-甲基)氨基乙酯
将上一步的粗品515g(3.12mol 1.0eq)，51.5g猪胰脂肪酶(10％重量比)，乙酰乙酸甲酯376g(3.27mol 1.05eq)，1500mL水加入3000L三口瓶中，室温反应8h，反应完毕，分层，分出下层水相，得到粗品产品乙酰乙酸(N-苄基-N-甲基)氨基乙酯770g，再加入纯净水1000mL洗涤产品，得到产品750g，纯度99.8％，收率96.4％。
表1产物纯度气相分析表
| peak | Ret.Time | Area | Height | Area％ |
| 1 | 3.197 | 10697 | 3146 | 0.1058 |
| 2 | 5.165 | 10090187 | 475900 | 99.8263 |
| 3 | 10.196 | 6861 | 1354 | 0.0679 |
实施例6：该新工艺与传统工艺产率和成本对比表
表2新工艺与传统工艺产率衡算表
| 工艺 | 投料质量(氯化苄) | 产物质量 | 总产率 | 纯度 |
| 传统工艺 | 400g | 380g | 48.8％ | 99.0％ |
| 新工艺 | 400g | 750g | 94.7％ | 99.8％ |
由上表2可知，传统工艺中产品总产率为48.8％,新工艺中乙酰乙酸(N-苄基-N-甲基)氨基乙酯总产率为94.7％,由原来的380g翻一倍到750g。不仅降低了成本，还提高了产率，增加了工厂的收入，提高了利润。最终产物纯度也有所增加，符合医药要求。
改进后的工艺，安全性，环保性都得到了显著的提高，后处理相对较容易，工艺过程绿色环保。
Claims (1)
1.一种合成乙酰乙酸(N-苄基-N-甲基)氨基乙酯的方法，其特征在于，该工艺包括以下步骤：
在三口烧瓶里，依次加入甲苯，碳酸钾，N-甲基乙醇胺室温搅拌，控制温度20-40℃；滴加氯化苄，滴加完毕，80-120℃反应4-6小时后，降至室温，过滤反应液，浓缩滤液得到中间体粗品；
所述氯化苄与N-甲基乙醇胺的摩尔比为1:1-1.2；
将中间体粗品、猪胰脂肪酶、乙酰乙酸甲酯和水加入三口瓶中，室温反应，反应完毕，分层；分出下层水相，浓缩有机相得到产品粗品；所述中间体粗品与乙酰乙酸甲酯的摩尔比为1:1-1.1，猪胰脂肪酶与中间体粗品的质量比为1:5-15；
产品粗品加入纯净水洗涤，得到产品乙酰乙酸(N-苄基-N-甲基)氨基乙酯。
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