RO116016B1 - Procedeu de preparare a antagonistilor receptorilor de fibrinogen si intermediar in realizarea procedeului - Google Patents

Procedeu de preparare a antagonistilor receptorilor de fibrinogen si intermediar in realizarea procedeului Download PDF

Info

Publication number
RO116016B1
RO116016B1 RO94-01433A RO9401433A RO116016B1 RO 116016 B1 RO116016 B1 RO 116016B1 RO 9401433 A RO9401433 A RO 9401433A RO 116016 B1 RO116016 B1 RO 116016B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
compound
process according
tyrosine
reaction
acetic acid
Prior art date
Application number
RO94-01433A
Other languages
English (en)
Inventor
John Yl Chung
David L Hughes
Dalian Zhao
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of RO116016B1 publication Critical patent/RO116016B1/ro

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30Oxygen atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Prezenta inventie se refera la un procedeu de preparare a antagonistilor receptorilor de fibrinogen si la un intermediar in realizarea procedeului. Procedeul conform inventiei consta in prepararea compusilor cu formula structurala: in care R1 este un heterociclu saturat sau nesaturat cu 6 atomi, continand unul sau doi heteroatomi, in care heteroatomii sunt N sau NR6, in care R6 este H sau alchil C1-10; m este un numar intreg de la 2 la 6 si R4 este aril, alchil C1-10 sau aralchil C4-10.

Description

Invenția se referă la un procedeu de preparare a antagoniștilor receptorilor de fibrinogen și intermediar în realizarea procedeului.
în cererea de brevet EP 478363 se descriu antagoniști ai receptorilor de fibrinogen și procedee de preparare a antagoniștilor de receptori de fibrinogen care se prepară conform procedeului de preparare din prezenta invenție. în mod special, compusul:
se prepară conform unui procedeu în 11 etape, care cuprinde formarea unui amestec NaH/DMF potențial periculos pentru formarea eterului, care a necesitat o purificare cromatografică.
Singerman și colaboratorii în J. Heterocyclic Chem. (1966), 3, 74, descrie un procedeu de prepararea clorurii de 4-(4-piridinil)-butil, care necesită 6 etape.
Solar și colaboratorii în J. Org. Chem., (1966), 31, 1996), descrie □alchilarea tirozinei.
Prezenta invenție se referă la un procedeu pentru prepararea antagoniștilor receptorilor de fibrinogen cu formula structurală:
nhso2k4
CO2h în care: R1 este un heterociclu saturat sau nesaturat cu 6 atomi conținând unul sau doi heteroatomi, în care heteroatomii sunt N; sau NR6, în care R6 este H sau alchil m este un număr întreg de la 2 la 6; și
R4 este arii, alchil C^g, sau aralchil C410 care cuprinde patru etape:
a) sulfonilarea tirozinei sau a unui derivat de tirozină (1-1) în prezență de bis(trimetilsilil)trifluoracetamidă utilizând R4S02CI, cu obținerea sulfonamidei (1-2):
1) BSTFA 2) pir./R*SOaCl 3) KHSO4 soluție apoasă
<1-1) ¢1-2)
RO 116016 Bl
b) urmată de reacția dintre derivatul R1 metilat cu nBuLi, până la stoparea reacției cu un derivat conținând o grupare alchil liniară având Br la un capăt și CI la celălalt capăt, cu obținerea de R1(CH2)m-CI: 45
b) ) nBuLi______ RCH3 2) BrCCHj^qCl (1-3) (1-4) 50 și
c) adăugarea compusului (1-2) la compusul (1-4) și supunerea amestecului la o reacție de O-alchilare fenolică într-o soluție apoasă de hidroxid alcalin, într-un solvent aprotic puternic polar:
HO_θ/γίΗ3° ♦ R’CCH^nPl
COaH (1-4) (1-2) hidroxid alcalin solvent
d) eventual hidrogenarea selectivă a ciclului piridinic folosind drept catalizator
Pd/C în acid acetic. 65
Un alt obiect al invenției este un intermediar pentru realizarea procedeului definit mai sus, care are formula:
și sărurile sale acceptabile farmaceutic.
Un alt obiect al invenției îl constituie procedeul pentru prepararea unui compus cu formula: 75 co2H
L^</-NHSO2C4H9 și a sărurilor sale acceptabile farmaceutic, care cuprinde hidrogenarea selectivă a compusului:
și a sărurilor corespunzătoare acceptabile farmaceutic.
RO 116016 Bl
Prin aplicarea prezentei invenții se obțin avantaje care rezultă din simplificarea procesului de fabricație a antagoniștilor receptorilor de fibrinogen menționați prin reducerea numărului etapelor de realizare ale procedeului, de la un număr de 11, la un număr de 4 etape.
Așa cum s-a menționat anterior, prezenta invenție se referă la un procedeu de preparare a antagoniștilor receptorilor de fibrinogen cu formula:
R1
CO2H în care: R1 este un ciclu heterociclic nesaturat sau saturat cu 6 membri conținând unul sau doi heteroatomi în care heteroatomii sunt N; sau NR6 în care R6 este H sau alchil Cq.qo; m este un număr întreg cuprins între 2 și B și R4 este arii, alchil C^, sau aralchil C4.10 conform procedeului în care:
a]
(1-2)
OjR4
a)
(1-1)
1) BSTFA
2) pir./R*SO2Cl
3) ΚΗΞΟ4soluție apoasă tirozina sau derivatul tirozinei (1-1) este supus(ă) unei sulfonilări mediate de bistrimetilsilil trifluoracetamidă folosind R4S02CI, în acetonitril, pentru a da sulfonamidă corespunzătoare (1-2):
b)
b) , 1 ) nEuLi r1-ch3 --------------* 3 2) BrCCH^qCl (1-3) (1-4)
Derivatul R1 metilat (1-3) reacționează cu BuLi, înainte de stoparea reacției cu un compus cu care are o grupare alchil cu catenă lineară având Br la un capăt și clor la celălalt capăt, pentru a da R1-(CH2)m-CI (1-4):
c] c)
HO—+ R’(CH2)„pl
CO2H (1-4) (1-2) hidroxid alcalin solvent
Produsul (1-2) se adaugă la produsul (1-4) și se supune la o O-alchilare fenolică în hidroxid alcalin, preferabil KOH 3N, în solvenți aprotici, cum ar fi 1,3-dimetil-
3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinonă (DMPU), metil sulfoxid (DMSO), N-metilpirolidinonă (N-MP), 1,3-dimetil-2-imidazolidinonă (DMEU), tetrametiluree (TMU) sau Ν,Ν-dimetilacetamidă (DMA), preferabil în solvenți înalt aprotici cum ar fi DMPU sau DMSO, mai preferabil în DMSO, preferabil la o temperatură de aproximativ 65°C.
RO 116016 Bl
Când R1 este piridină, hidrogenarea selectivă este atinsă folosind Pd/C în acid acetic:
135
1) H2, Pd/C. AcOH nhso2r*
2) HCI
HCI
CH2)m-O
140
COjH
Preferabil, invenția este folosită la sinteza condiții eficiente a compusului redat în continuare:
eficientă în vederea obținerii în
145
Sinteza folosește grupele trimetilsilil drept protecție temporară, permițând realizarea sulfonilării selective într-un vas de sinteză folosind însăși L-tirosina. 155
Sinteza folosește de preferință:
1) utilizarea 4-picolinei drept formă latentă de piperidină, care elimină necesitatea de protejare a grupei, și o omologare la carbonul din poziția 3 cu 3-bromo-1cloropropan prin intermediul compusului 4-picolillitiu;
2) temporar, bis-O,O'-sililarea (L)-tirozinei cu BSTFA care produce N-sulfonilarea 160 selectivă cu n-BuS02CI pentru a da sulfonamida cu randament ridicat și fără racemizare într-o singură treaptă;
3) formarea selectivă cu randament ridicat a fenileterului folosind drept reactiv o bază alcalină simplă apoasă (NaOH sau KOH; preferabil KOH 3N) în DMPU (1,3dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1 H)-pirimidinonă) sau DMSO și 165
4) hidrogenarea selectivă a ciclului piridinic în prezența ciclului tirozinei folosind drept catalizator Pd/C în acid acetic.
Sinteza conform invenției folosește materii prime și reactivi necostisitori și evită folosirea de amestecuri NaH/DMF potențial riscante pentru a induce formarea eterului, care necesită ulterior o purificare cromatografică. Procedeul conform pre- 170 zentei invenții nu necesită pentru sinteză o astfel de purificare cromatografică.
Exemplul Ί. Conform procedeului din prezenta invenție s-a preparat următorul compus:
175
RO 116016 Bl iar, cele patru etape de preparare sunt redate în continuare.
Etapa 1.
NHj*
1JBSTFA
} p i r/n-BuSOaCl
3)15%CHSO4
84%
NH-SOj( n-Bu)
Etapa 2.
Etapa 3.
Ό 3N KOH. DMSO 65°C
1 ♦ 3 2) cristalizare
80% x 77%
UL
4 A HO,C-^ NH-SO2C n- 0U)
Etapa 4.
)H2Pd/C, AcOH
2) HCI apos
94%
HNs
HCI
HjO
RO 116016 Bl
Etapa 1. N-n-BuS02-(L]-tirozina [2]
Un vas de 50 I cu patru gâturi, cu fund rotund echipat cu agitator mecanic, condensator, ștuț de admisie pentru azot, trapă pentru HCI, sursă de încălzire și termometru se purjează cu azot peste noapte și apoi se alimentează cu 1040 g (5,74 mol] 1 L-tirozină, 20,8 I CH3CN, 3103 g (12,054 mol] N,O-bis-trimetilsilil-trifluorometil-acetamidă. Suspensia se încălzește la 85°C la reflux lent timp de 2 h. Soluția limpede rezultată care prin RMN H1 indică faptul că conține în principal 0,0-bistrimetilsilil-(L)-tirozină, se răcește la 40°C și se adaugă încet, peste 30 min 544,84 g (6,888 mol) piridină și 989,0 g (6314 mol) n-BuSOPCI. Amestecul de reacție se maturează apoi la 70°C timp de 3 h și la temperatura camerei timp de 14 h. Aproape tot solventul se îndepărtează într-un concentrator discontinuu și reziduul uleios rezultat se tratează cu 20,8 I KHS04 15% și se agită viguros timp de 1 h. Amestecul se extrage cu (3 x 6,2 I) i-propilacetat. Straturile organice reunite se tratează cu 3,12 kg Ecosorb™S-2O2 și se agită la temperatura camerei peste noapte. Se îndepărtează Ecosorbul™S-2O2 prin filtrare și turta de la filtrare se spală cu 4,2 I acetat de isopropil. Filtratul se evaporă la sec și uleiul galben rezultat se dizolvă în 1,25 I EtOAC fierbinte (45...50°C). Se adaugă încet 3,74 I hexan la soluția sub agitare și reziduul rezultat se agită la temperatura camerei peste noapte. Solidul se colectează prin filtrare și turta de filtrare se spală cu 0,2 1/1,89 I EtOAC/hexan. După uscare sub vid se obțin 1457 g (84%) de compus 2 sub formă de solid de culoare albă.
HPLC: 99,6A%; RT=7,55 min; coloană Zorbax RX-C8, 4,6 mm x 25 cm ID; 220 nm; 1,5 mL/min; gradient linear 10 până la 90% A peste 10 min, A=CH3CN, B=0,1 % H3P04 apos. P.t. 125...126,5°C; (a)25D=-25,2° (c 0,80, MeOH); MS(EI) m/z 301 (M+) 1H RMN (CD30D) δ O,81(t,J=7,2 Hz, 3H), 1,24(m, 2H), 1,45(m, 2H), 2,61(t,J=7,9 Hz, 2H), 2,73(Aof ABX, JAB=13,8 Hz, ^=9,8 Hz, 1H], 3,07(B of ABX, Jba=13,8 Hz, Jbx=4,7 Hz, 1H), 4,07(X of ABX, ^=9,8 Hz, JBX=4,7 Hz, 1H), 6,72(d,J=8,4 Hz, 2H) 7,10(d,J=8,4 Hz, 2H).
13C RMN(CD30D) δ 13,9, 22,5, 26,5, 39,1, 54,1, 59,5, 116,3, 129,2, 131,6, 157,5, 175,3.
Analiză pentru C13H19O5SN:
Calculat: C, 51,81; H, 6,35; N, 4,65; S, 10,64
Găsit: C, 51,73; H, 6,28; N, 4,60; S, 10,82
Etapa 2. Clorhidratul clorurii de 4-(4-piridinil)butil (4)
La prepararea clorurii de 4-(4-piridinil)butil încălzirea 4-picolinei și n-BuLi la 40°C timp de 2 h este necesară pentru a realiza consumarea completă a n-BuLi. Dacă nu se încălzește, n-BuLi nereacționat va suferi trans-metalarea cu 3-bromo-1-cloropropanol pentru a da bromură de n-butil care apoi reacționează cu 4-picolillitiu pentru a da 4-pentilpiridina. Adiția inversă a 4-picolillitiu la 3-bromo-1 -cloropropan la <-65°C a fost critică pentru a evita formarea produsului bis-alchilat, 1,5-bis-(4-piridinil)-pentan. Eliminarea completă a THF și a apei au fost importante pentru formarea clorhidratului, până când THF reacționează cu HCI pentru a da 4-clorobutanol, care crește solubilitatea clorhidratului și micșorează recuperarea lui și în prezență de apă face foarte dificilă filtrarea clorhidratului datorită naturii rășinoase a hidratului. Când se iau aceste precauții, clorhidratul clorurii de 4-(4-piridinil)butil (4) se obține cu randament de 92% și puritate 98%. Un reactor de 22 I cu patru ștuțuri cu fund rotund la bază, echipat
225
230
235
240
245
250
255
260
265
RO 116016 Bl
270 cu agitator mecanic, condensator, pâlnie de adăugare cu braț lateral și termometru se purjează cu azot peste noapte. Se adaugă 4,1 I THF și 838,2 g (9,0 mol) 4-picolină și amestecul se răcește la <-7O°C. Se adaugă 7,02 I de 1,41 M n-butillitiu în hexan încet în timp ce se păstrează temperatura în interior de <-5O°C. Adăugarea are loc timp de aproape 1 h pentru a da o soluție portocalie. Când reacția se efectuează la O°C, se observă descreșteri semnificative în randament și creștere în formarea impurităților. Baia de gheață uscată se îndepărtează și amestecului i se permite încălzirea până la temperatura camerei și apoi se încălzește la 4O...45°C timp de 2 h. Temperatura de încălzire la 4O...45°C reprezintă o temperatură optimă de efectuare a unei litieri complete a 4-picolinei fără descompunere. Fără această încălzire, n-BuLi se transmetalează cu 3-bromo-1-cloropropan pentru a da bromură de 1-n-butil. Acesta reacționează apoi cu 4-picolil-litium pentru a da 4-pentil-piridină care nu poate fi separată de produsul dorit. încălzirea la temperatură ridicată a condus la o descompunere semnificativă.
Se adaugă 4,1 I THF pentru a dizolva șlamul de 4-picolillitiu pentru a da o soluție portocaliu-intens. Aparatul se răcește până la O°C, apoi se adaugă cu atenție printr-un tub polipropilenă folosind o pompă pneumatică o soluție la -75°C de 3-bromo1-cloropropan în 1,5 I THF într-un vas cu trei ștuțuri cu fund rotund echipat cu agitator mecanic, un racord de intrare/ieșire pentru azot, un termometru, în timp ce se menține o temperatură în interior de <-65°C.
Reacția dintre 4-picolillitiu și 3-bromo-1-cloropropan este exotermă. Este extrem de important să se pătreze o temperatură internă mai mică decât -65°C pentru a împiedica reacția produsului dorit cu 4-pocoliflitiu pentru a da 1,5-bis-(4piridinilj-pentan. Adăugarea are loc aproximativ 2 h.
Amestecul este adus treptat la temperatura de O°C peste noapte și apoi se adaugă 9 I apă, se agită timp de 10 min, se separă straturile și se extrage stratul apos cu acetat de i-propil (5 I). Straturile organice reunite se concentrează în vid la 40°C la o treime din volumul inițial într-un concentrator prevăzut cu două trape adiționale între vasul receptor și linia în vid, apoi se adaugă 6 I acetat de i-propil și se concentrează din nou la o treime din volumul inițial.
îndepărtarea completă a THF și a apei sub formă de azeotrop cu acetat de ipropil este critică pentru formarea clorhidratului. THF reacționează cu HCI pentru a da 4-clorobutanol care crește solubilitatea sării clorhidrat și micșorează gradul său de recuperare. Prezența apei produce o rășină solidă care face foarte dificilă filtrarea sării clorhidrat.
Amestecul se răcește la -1O°C și apoi se tratează cu o soluție de HCI (9,0 mol) în 3 I acetat de i-propil.
Se prepară HCI în i-propilacetat în ziua precedentă prin barbotarea acidului clorhidric gazos în acetat de i-propil la -1O°C până ce se acumulează 9,1 moli HCI (în greutate) și se depozitează la temperatura camerei. Pierderea de HCI este de aproximativ 1%. Adăugarea de HCI este exotermă. Temperatura crește la +35°C.
După agitare timp de 1 h, șlamul rezultat se transferă printr-un tub de polipropilenă folosind o pompă pneumatică într-un filtru-închis umplut cu azot, sub vid.
Solidul se spală de câteva ori cu THF (4,5 I volum total) și se usucă cu un curent de azot sub presiune redusă pentru a da 1710,4 g (92%) de compus 4 sub formă de solid alb.
RO 116016 Bl
HPLC: 98% suprafață; RT=2,4O min; coloană Zorbax RX, 4,6 mm x 25 cm ID; 220 nm; 1,5 mL/min; 1,5 ml/min; 50%/50% A/B isocratic; A=CH3CN, B=0,01% M acid decansulfonic de sodiu în 0,1% H3P04 apos. 4-Picolină la RT=1,7 min.
P.t. 119...120,5°C; MS(CI) m/z 169 (M+ -HCI) 1H RMN (CD30D) 1,79-2,00(m, 4H). 3,01(t,J=7,3 Hz, 2H), 3,36(t,J=6,1 Hz, 2H), 8,00(d,J=6,7 Hz, Ή), 8,75(d,J=6,7 Hz, 2H);
13C RMN(CD30D) 28,1, 33,0, 36,1, 45,3, 128,6, 142,2, 166,1;
Analiză pentru C9H13NCI2:
Calculat: C, 52,45; H, 6,36; N, 6,80; CI, 34,40
Găsit: C, 52,22; H, 6,40; N, 6,51; CI, 34,11
Etapa 3. Formarea 5-fenileterului în reacția de cuplare mediată de KOH, solvenții pe bază de uree (DMPU, DMEU, TMU și DMSO) au dat cele mai bune randamente, 85...96%. DMA și N-MP au dat randamente care au prezentat valori inferioare procentelor 80. DMPU s-a găsit a fi optim în minimalizarea formării de produs bis-alchilat (1%), în care DMSO a dat o cantitate superioară de produs bis-alchilat (2%):
320
325
330
335
340
345
Se dezvoltă o metodă de izolare directă a produsului cuplat, cu evitarea utilizării clorurii de metilen pentru extracție. Tratamentul Ecosorb al amestecului de reacție diluat cu apă și filtrarea urmată de corectarea pH-ului până la punctul isoelectric (pH 4,8] conduce la un randament de 80% de produs brut, cu puritate 93...95A%. Corectarea corespunzătoare a pH-ului (pH 5,5) și două tratări cu AcOH/apă 10% îndepărtează n-BuS02-tirozina nereacționată și impuritatea-bis pentru a da 99 +A% puritate sub formă de solid bej cu un randament la izolare de 77%. Dacă impuritateabis este încă prezentă într-o cantitate neacceptabilă (>0,1 A%) este necesară o altă tratare cu AcOH/apă 10%. în mod alternativ, pH-ul poate fi corectat la 5,5 mai bine decât la pH= 4,8 în momentul ulterior tratamentului cu Ecosorb S-202 și filtrare astfel încât să se combine precipitarea produsului și eliminarea n-BuSO2-Tirozină într-o singură etapă. Aceasta va elimina etapa de izolare.
350
355
RO 116016 Bl
Formarea esterului și purificarea.
Etapa 3-a.
într-un vas de 50 I cu fund rotund și 3 ștuțuri echipat cu agitator mecanic, condensator, ștuț pentru admisie azot și teacă pentru termometru se încarcă 1386,3 g (4,60 mol) N-n-butansulfonil-(L)-tirozină, 1137,8 g (5,52 mol) clorhidrat de clorură de 4-(4-piridinil)-butil și DMSO (16,56 I). Se adaugă sub agitare viguroasă 5,52 I (16,56 mol) KOH 3N apos, timp de 15 min.
Amestecarea KOH 3N apos cu restul materialului este exotermică. Temperatura se menține la 3O...4O°C pentru această operație folosindu-se apă de răcire.
Se adaugă 7,64 g (46,0 mmol) iodură de potasiu și amestecul se încălzește la 65°C timp de 24 h și la 6O°C timp de 12 h (sau până la o completare de 95% conform analizei HPLC). După răcire la temperatura camerei, amestecul se diluează cu 46 I NaOH 0,25 N și se extrage odată cu 23 I eter t-butil-metilic. Stratul apos se tratează cu 2,0 kg Ecosorb S-402 și 150 g Nuchar SA și amestecul rezultat (-67 I) se agită mecanic timp de 1 h. Amestecul se filtrează printr-un strat sintetic poros aspru și turta de filtrare se spală cu 69 I apă Dl. Filtratele reunite (-136 I) se introduc într-un vas de 200 I echipat cu pH-metru și agitator mecanic. Se adaugă sub agitare
2,5 kg NaCI, se agită timp de 30 min și apoi se adaugă acid acetic apos 50% (aproximativ 4 I) până la pH=4,80, și se continuă agitarea timp de 2...3 h.
Inițial pH-ul este în jur de 13,3. Când valoarea pH-ului ajunge aproape de valoarea 4,8 se formează un material rășinos brun alături de un solid bej. Prelungirea agitării este necesară pentru completa trecerea la un material cristalin.
Dacă pH-ul este inferior valorii de 4,8, trebuie adăugat NaOH diluat.
Nămolul rezultat se filtrează printr-un material aspru poros sintetic, și turta se spală cu 23 I apă Dl. Produsul brut se usucă la 40°C sub vid sub presiune pozitivă de azot timp de 20 h pentru a da 1599 g (80%) de amestec solid (brun și bej având un procent de puritate de 95% în greutate.
Majoritatea impurităților constau din materia primă tirozinică (0,75% A] și produs bis-alchilat (2,75 A%). Apele mumă și apele de spălare reunite conțin aproximativ 10% de produs conform testului LC, HPLC: produs 5, 96% suprafață; RT=6,76 min; tirozină 1, RT=7,66 min; produs bis-alchilat, RT=6,20 min; coloană Zorbax RX-C8, 4,6 mm x 25 cm ID; 220 nm; 1,5 mL/min; gradient linear 10...90% A peste 10 min; A=CH3CN, B=0,1% H3P04 apos.
Etapa 3b.
Solidul este apoi purificat suplimentar până la o puritate 99,4A% prin următoarele proceduri:
Este important să se îndepărteze ambele impurități la acest stadiu înainte de a supune materialul la hidrogenare deoarece impuritatea-bis hidrogenată și tirozină 1_ sunt extrem de dificil de îndepărtat.
într-un vas de 50 I echipat cu termometru și pâlnie de adiție se încarcă 1,50 kg (3,45 mol) compus 5 brut și 19,33 I (4,83 mol) NaOH 0.25N. După dizolvarea completă a solidului prin încălzire ușoară la 6O...7O°C timp de câteva minute, se adaugă 4,83 I (1,21 mol] NaHC03. Soluția se răcește la temperatura camerei, și se corectează la pH=7 prin adiția lentă a HCI 1N (aproximativ 2,65 I). Soluția se aduce în continuare la pH=5,5 prin adiția lentă a HCI (aproximativ 5,10 I). Agitarea se continuă timp de 1 h, apoi șlamul se filtrează printr-o pâlnie cu strat filtrant având o
RO 116016 Bl
410 foaie de hârtie subțire și un tampon de polipropilenă (10 pm] și turta se spală cu apă
D I (10 I). Solidul se usucă sub instalație de vid cu azot pentru a da 1,42 kg solid bej.
Acest tratament a îndepărtat majoritatea tirozinei 1. Proba în acest stadiu trebuie să conțină <0,1% de 1. Tratări repetate cu Ac0H/H20 au îndepărtat impuritatea bis-alchilată. Filtrarea șlamului solid folosind o pâlnie de sticlă sinterizată de porozitate-M nu este recomandată datorită ratei extrem de scăzute a curgerii. Pâlnia de sticlă sinterizată de porozitate - C nu trebuie folosită la filtrări.
Solidul se suspendă în acid acetic în apă (1 g/15 ml), și se încălzește cu aburi până la 80°C timp de 5 min, apoi se aduce încet prin răcire la temperatura camerei peste noapte. După agitare timp de 18 h, solidul se colectează pe o pâlnie cu suport filtrant prevăzută cu hârtie de filtru și un tampon de polipropilenă (10 pm), se spală cu apă D I (20 I) și se usucă parțial sub instalație de vid prevăzută cu pernă de azot timp de câteva ore. Această tratare se repetă și solidul se spală cu apă D I (20 I), cu metanol (3x4 I); se usucă la vid la 35°C cu azot timp de două zile. Se obține 1,16 kg (77%, în general 62%) de solid alb.
Studiile au arătat că spălările cu metanol nu sunt necesare. Aproximativ 5% din material se pierd în această operație. Dacă nivelul impurității bis-alchilate este mai mare decât 0,1% trebuie să se efectueze o altă spălare cu acid acetic/apă.
HPLC produs 5, 99,8% suprafață; RT=6,76 min; tirozină 1, RT=7,66 min; produs bis-alchilat, RT=6,20 min; coloană Zorbax RX-C8, 4,6 mm x 25 cm ID; 220 nm; 1,5 mL/min; gradient linear 10 până la 90A%, peste 10 min, A=CH3CN, B=0,1% H3P04 apos. P.T. 137....138°C; (a)25D=-14,7 (c 0,91, MeOH); MS(CI) m/z 435 (MH+) 1H RMN (CD30D) 0,86(t, J=7,3 Hz, 3H), 1,33(hex, J=7,3 Hz, 2H), 1,68(m, 2H), 1,83(m, 2H), 2,82(m, 2H), 3,06(A of AB, JAB=13,9 Hz, ^=6,3 Hz, 1H), 3,16(B of ABX, JBA=13,9, Jbx=5,0 Hz, 1H), 3,90(t, J=5,7 Hz, 2H), 4,32(X of ABX, ^=6,3 Hz, Jbx=5,0 Hz, 1H), 6,72(d,J=8,6 Hz, 2H) 7,17(d,J=8,6 Hz, 2H), 7,33(t, J=6,3 Hz, 2H), 8,49(d, J=6,3 Hz, 2H), 13C RMN(CDCI3) δ 13,5, 21,5, 25,4, 26,5, 28,6, 35,1,38,9, 53,0, 57,9, 67,0, 114,3, 125,0, 128,7, 130,8, 145,9, 155,8, 157,7, 175,0.
Analiză pentru C22H 3oO5SN2:
Calculat: C, 60,81; H, 6,96; N, 6,45; S, 7,38
Găsit: C, 60,53; H, 6,88; N, 6,26; S, 7,65
Etapa 4. Hidrogenarea în final, hidrogenarea selectivă a ciclului piridinic la ciclul piperidinic se realizează prin folosirea a 5% în greutate Pd/C 10% în AcOH la 60°C pentru a da produsul dorit fără reducerea inelului fenolic. Hidrogenarea este monitorizată cu atenție prin analizele HPLC și 1H RMN până când consumul teoretic al hidrogenului este atins. îndată ce consumarea materiilor prime este completă, hidrogenarea trebuie stopată. Filtrarea amestecului de reacție, evaporarea acidului acetic urmată de cristalizarea produsului din AcOH/apă 6% dă produsul 6 sub formă de bază liberă. Urmele de materii prime sunt îndepărtate prin tratare cu AcOH/apă 6%. Tratamentul bazei libere cu 2,5% voi de HCI concentrat (2,1 echivalent) în acetat de i-propil produce compusul 5 (clorhidratul) monohidrat cu randament aproximativ 94% sub formă de solid alb cu o puritate >99,7 A%, cu ambele impurități la nivelul de 0,1 A%.
415
420
425
430
435
440
445
450
RO 116016 Bl
Etapa 4a:
cantitate de 1,051 kg (2,42 moli) fenil eter și 53 g (greutate 5%) 10% Pd/C în 14 I acid acetic se hidrogenează într-un vas de oțel inoxidabil de 1840 I la 2,8 g/cm2 și 6O°C. Din amestecul de reacție se iau la fiecare oră probe până când reacția este aproape completă și se oprește procesul la observarea consumării materiilor prime (durata 5,5 h). Un timp mai lung de reacție conduce la formarea impurităților.
O probă de 1 ml se filtrează printr-un strat subțire de Solka-Flock (spălat cu acid acetic), se spală cu acid acetic și se evaporă la sec într-un evaporator rotativ. Uleiul rezultat se tratează cu câțiva ml de apă până la precipitarea unui solid și apoi se reintroduce în evaporatorul rotativ până la uscare. Solidul alb rezultat se analizează prin 1H RMN (CD30D) și HPLC. Acest procedeu necesită aproximativ 30 min pentru a fi realizat. în analiza 1H RMN (CD30D) dispariția completă a picurilor reprezentând piridină la 7,32 d 8,40 ppm, indică consumarea completă a materiilor prime. Analiza HPLC (folosind condiția de gradient linear descrisă mai sus) se utilizează pentru a supraveghea cantitatea de impurități la RT=~8,0 min, această impuritate crește semnificativ când are loc o hidrogenare prelungită. Picurile reprezentând materiile prime și ale produsului finit se apropie foarte mult unul de celălalt, având timpi de retenție de 6,76 și respectiv 6,80.
Amestecul de reacție se filtrează printr-un tampon de Solka-Flock (820 g, spălat cu 5 I acid acetic) și se spală cu acid acetic (14 1). Filtratul se concentrează la un ulei gros conținând aproximativ 1 kg acid acetic, într-un concentrator încălzit, prevăzut cu 2 trape adiționale între rezervor și linia de vid la 6O°C (aproximativ 5 h). Se adaugă apă Dl (15 I) pentru a obține o concentrație de 1 g/15 ml acid acetic 6% în apă și șlamul rezultat se agită la 18 h la temperatura camerei. Solidul se colectează pe o pâlnie Buchner cu hârtie de filtru și un tampon de polipropilenă (10 pm), se spală cu apă Dl (10 I) și se usucă sub vid cu îndepărtarea bruscă a azotului până la 1,03 kg (97%) de solid alb.
Dacă cantitatea de compus 5 este chiar mai mare decât cea specificată se mai face o tratare în acid acetic 6% în apă (1 g/15 ml) pentru cel puțin 6 h. O recuperare caracteritstică este de 92%. Cu reducerea de 30 de ori a cantității de compus 5.
HPLC: 6 bază liberă, 99,5% suprafață%; RT=6,94 min; 5, RT=6,72 min; 1, RT=7,39 min; coloană Zorbax RX-C8, 4,6 mm x 25 cm ID; 220 nm; 1,5 ml/min; gradient linear 20 până la 70A%, peste 12 min, A=CH3CN, B=0,1% H3P04 apos. P.T.
223....225°C.
1H RMN (CD30D) δ 0,88(t, J=7,3 Hz, 3H), 1,33(m, 6H), 1,58(m, 5H), 1,76(m, 2H), 1,81(m, 2H), 2,77(t, J=7,5 Hz, 2H), 2,80(m, 1H), 2,88(m, 2J), 3,03(B of ABX, Jba=13,9 Hz, Jbx=4,6 Hz, 1H), 3,30(m, 3H), 3,90-4,0(m, 3H), 6,80(d,J=8,5 Hz, 2H) 7,18(d, J=8,5 Hz, 2H).
Analiză pentru C22H3705N2S:
Calculat: C, 59,84; H, 8,40; N, 6,34; S, 7,24
Găsit: C, 59,98; H, 8,40; N, 6,40; S, 7,24
Etapa 4b:
într-un vas de 22 I cu trei gâturi echipat cu agitator mecanic, stuț de admisie de azot și pâlnie de alimentare se introduc 316,0 g (0,717 mol] compus 6 sub formă de bază liberă și 9,5 I acetat de isopropil.
RO 116016 Bl
Amestecul se agită la temperatura camerei (19°C) timp de 10...15 min, apoi se adaugă 120 ml acid clorhidric concentrat prin picurare. Adiția are loc timp de 40 min, temperatura rămânând la 19°C tot timpul adiției. Amestecul se agită la temperatura camerei (19°C) pentru încă 5 h. Produsul se izolează prin filtrare sub azot. Produsul 500 solid se spală cu (2 x 1 I] acetat de isopropil și se usucă prin sucțiune sub azot, peste noapte pentru a obține 348 g din produsul 6 sub formă de monohidrat (cu un randament de 96%).
HPLC: 6, 99,8 suprafață %; RT=6,79 min; coloană Zorbax RX-C8, 4,6 mm x cm ID; 220 nm; 1,5 ml/min; gradient linear 10 până la 9OA%, peste 10 min, sos A=CH3CN, B=0,1% H3P04 apos; sau L-700, 462, 99,8 aria %, RT=6,94 min; 5, RT=6,72 min; 1, RT=7,39 min; coloană Zorbax RX-C8, 4,6 mm x 25 cm ID; 220 nm;
1,5 ml/min; gradient linear 20 până la 70A%, peste 12 min, A=CH3CN, B=0,1% H3P04 apos
HPLC chiral: L-isomer, >99,9%; RT=10 min; D - isomer, < 0,1%; RT=8,5 min; 510 coloană ULTRON-ES-OVM, 4,6 mm x 25 cm, 5 m, cu protecție coloană; 220 nm; 0,7 ml/min; isocratic, 90% tampon (6 g format de amoniu adjustat la pH=4,1 cu acid formic, 10% MeOH. P.t.1 87...88°C, P.t.1 131...132°C; [a]25 D= -14,4° (c 0,92, MeOH);
1H RMN (CD30D) 0,84(t, J=7,3 Hz, 3H), 1,23(hex, J=7,3 Hz, 2H), 1,30- sis 1,70(m, 9H), 1,75(m, 2H), 1,95(m, 2H), 2,64(t, J=7,4 Hz, 2H), 2,77(A of ABX, Jab=13,9 Hz, Jax=9,8 Hz, 1H), 2,95(m, 2H), 3,11 (B of ABX, JBA=13,9, JBX=4,6 Hz, 1H], 3,47(m, 2H), 3,95(t, J=6,2 Hz, 2H), 4,09(X of ABX, ^=9,8 Hz, JBX=4,6 Hz, 1H), 6,86(d,J=8,6 Hz, 2H) 7,18(d,J=8,6 Hz, 2H).
13C RMN(CDCI3) δ 14,0, 22,5, 24,0, 26,5, 30,0, 30,4, 34,8, 36,8, 39,0, 520
45,3,54,1, 59,4, 68,7, 115,5, 130,4, 131,7, 159,6, 175,2.
IR(Nujol, cm') 3520, 3208, 3166, 2800-2300, 1727, 1610, 1595, 1324, 1256, 1141, 11149, 829.

Claims (8)

1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinonă sau metil sulfoxid, în KOH 3N, la temperatura de aproximativ 65°C.
1') nBuLi
R1-CH3 --------------* 3 2) Br(CH2)n>iCl (1-3)
R^CH^l (1-4)
c) adăugarea compusului (1-2) la compusul (1-4) și supunerea amestecului la o reacție de O-alchilare fenolică într-o soluție apoasă de hidroxid alcalin, într-un solvent aprotic puternic polar:
C)
HO
OaR* (1-2) hidroxid alcalin solvent
R’(CH2)„pi (1-4)
RVcH2)m
d) eventual hidrogenarea selectivă a ciclului piridinic folosind drept catalizator Pd/cărbune în acid acetic.
1) BSTFA
1. Procedeu de preparare a antagoniștilor receptorilor de fibrinogen cu formula structurală:
nhso2r4
535 co2h în care:
R1 * * * * este un heterociclu saturat sau nesaturat cu 6 atomi conținând unul sau doi heteroatomi, în care heteroatomii sunt N; sau NR6, în care R6 este H sau alchil C^qJ 540 m este un număr întreg de la 2 la 6; și
RO 116016 Bl
R4 este arii, alchil CV1O, sau aralchil C4.10 caracterizat prin aceea că, cuprinde:
a) sulfonilarea tirozinei sau a unui derivat de tirozină (1-1) în prezență de bis(trimetilsilil)trifluoracetamidă utilizând R4S02CI, cu obținerea sulfonamidei (1-2):
OjR4
a)
0-1)
2. Procedeu, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, atunci când R1 este 4-metilpiridină, și compusul:
x—' '--' /—NHSO2R
CO2H este hidrogenat selectiv folosind Pd/Cîn acid acetic pentru a forma:
RO 116016 Bl
2) pir./R4SOjCl
3. Procedeu, conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că etapa de sulfonilare a) este efectuată în acetonitril.
3) KKSO4 soluție apoasă (1-2)
b) urmată de reacția dintre derivatul R1 metilat cu nBuLi, până la stoparea reacției cu un derivat conținând o grupare alchil liniară având Br la un capăt și CI la celălalt capăt, cu obținerea de R1(CHa)m-CI:
b)
4. Procedeu, conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că etapa de O- 590 alchilare fenolică c) este efectuată într-un solvent aprotic puternic polar selectat dintre
5. Intermediar pentru realizarea procedeului definit în revendicarea 1, caracterizat prin aceea că are formula: 595
H
600 și sărurile sale acceptabile farmaceutic.
6. Intermediar, conform revendicării 5, caracterizat prin aceea că sarea este un clorhidrat.
7. Procedeu, conform revendicării 1, pentru prepararea unui compus cu formula:
605
610 și a sărurilor sale acceptabile farmaceutic, caracterizat prin aceea că, cuprinde hidrogenarea selectivă a compusului:
H
615 și a sărurilor corespunzătoare acceptabile farmaceutic.
8. Procedeu, conform revendicării 7, caracterizat prin aceea că sarea este un clorhidrat.
RO94-01433A 1992-02-28 1993-02-23 Procedeu de preparare a antagonistilor receptorilor de fibrinogen si intermediar in realizarea procedeului RO116016B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/843,658 US5206373A (en) 1992-02-28 1992-02-28 Process for preparing fibrinogen receptor antagonists
PCT/US1993/001646 WO1993016995A1 (en) 1992-02-28 1993-02-23 Process for preparing fibrinogen receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO116016B1 true RO116016B1 (ro) 2000-09-29

Family

ID=25290632

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO94-01433A RO116016B1 (ro) 1992-02-28 1993-02-23 Procedeu de preparare a antagonistilor receptorilor de fibrinogen si intermediar in realizarea procedeului

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5206373A (ro)
EP (2) EP0738714B1 (ro)
JP (1) JP2674679B2 (ro)
KR (1) KR100187779B1 (ro)
CN (1) CN1050832C (ro)
AR (1) AR247878A1 (ro)
AT (1) ATE156118T1 (ro)
AU (2) AU3732293A (ro)
CA (1) CA2090509C (ro)
CZ (1) CZ283485B6 (ro)
DE (1) DE69312528T2 (ro)
DK (1) DK0558139T3 (ro)
ES (2) ES2105069T3 (ro)
FI (1) FI106023B (ro)
GR (2) GR3024965T3 (ro)
HU (2) HU226957B1 (ro)
LV (1) LV12824B (ro)
MX (1) MX9301045A (ro)
NZ (1) NZ249751A (ro)
RO (1) RO116016B1 (ro)
RU (2) RU2114105C1 (ro)
SK (1) SK281250B6 (ro)
TW (1) TW229206B (ro)
WO (1) WO1993016995A1 (ro)
YU (1) YU49077B (ro)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1264813B1 (it) * 1993-07-28 1996-10-10 Oxon Italia Spa Procedimento per la preparazione di alcansolfonammidi
US5780480A (en) * 1996-02-28 1998-07-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5980951A (en) * 1996-04-10 1999-11-09 Merck & Co., Inc. Oral coated active drugs
CA2259487A1 (en) 1996-07-01 1998-01-08 Margaret Mary Faul Hypoglycemic and hypolipidemic compounds
GB9812088D0 (en) * 1998-06-05 1998-08-05 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CN1330636C (zh) * 2005-09-26 2007-08-08 鲁南制药集团股份有限公司 盐酸替罗非班中间体的合成方法
CN102452975A (zh) * 2010-11-01 2012-05-16 天津康鸿医药科技发展有限公司 盐酸替罗非班中间体合成方法
CN104447509B (zh) * 2013-09-18 2016-08-24 嘉实(湖南)医药科技有限公司 一种盐酸替罗非班的制备工艺
CN108440393A (zh) * 2018-03-20 2018-08-24 成都倍特药业有限公司 替罗非班物料杂质、杂质制备及物料中杂质检测方法
CN109608387A (zh) * 2019-01-02 2019-04-12 海门慧聚药业有限公司 盐酸替罗非班的制备
CN111100066B (zh) * 2019-11-29 2021-07-30 石药集团恩必普药业有限公司 一种盐酸替罗非班中间体及盐酸替罗非班的制备方法
CN112816282B (zh) * 2020-12-29 2022-04-12 江苏慧聚药业股份有限公司 一种盐酸替罗非班的有关物质及其制备和检测方法
CN115181058A (zh) * 2021-04-01 2022-10-14 武汉武药科技有限公司 组合物及其质量控制方法
CN114315697A (zh) * 2021-12-20 2022-04-12 河北国龙制药有限公司 一种盐酸替罗非班的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB756713A (en) * 1953-07-06 1956-09-05 Ciba Ltd Substituted piperidines and process of making them
GB772516A (en) * 1953-12-22 1957-04-17 Ciba Ltd Piperidines and process of making same
GB939019A (en) * 1959-01-19 1963-10-09 Aspro Nicholas Ltd Diphenyl methane derivatives and methods for the preparation thereof
IT1062206B (it) * 1974-02-01 1983-09-20 Rotta Research Lab S P A A S Derivati della tirosina attivi sulla muscolatura liscia
DE2809377A1 (de) * 1978-03-04 1979-09-13 Boehringer Mannheim Gmbh Phenoxyalkylcarbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
CA2008116C (en) * 1989-02-23 2001-11-20 Thomas Weller Glycine derivatives
IL99537A (en) * 1990-09-27 1995-11-27 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical preparations containing them
NZ239846A (en) * 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP0738714A2 (en) 1996-10-23
SK102294A3 (en) 1995-04-12
EP0558139B1 (en) 1997-07-30
ES2105069T3 (es) 1997-10-16
CA2090509C (en) 1997-02-25
ATE156118T1 (de) 1997-08-15
KR100187779B1 (ko) 1999-06-01
LV12824B (en) 2002-09-20
HU226957B1 (en) 2010-03-29
TW229206B (ro) 1994-09-01
JP2674679B2 (ja) 1997-11-12
HUT70537A (en) 1995-10-30
EP0738714A3 (en) 1996-11-20
FI943933A (fi) 1994-10-04
JPH069557A (ja) 1994-01-18
US5206373A (en) 1993-04-27
GR3024965T3 (en) 1998-01-30
HU9402467D0 (en) 1994-10-28
AU3383693A (en) 1993-09-02
DE69312528D1 (de) 1997-09-04
YU13193A (sh) 1997-07-31
CZ283485B6 (cs) 1998-04-15
EP0738714B1 (en) 2001-05-02
DE69312528T2 (de) 1998-02-19
FI106023B (fi) 2000-11-15
LV12824A (en) 2002-05-20
CZ203394A3 (en) 1995-10-18
AR247878A1 (es) 1995-04-28
RU2097377C1 (ru) 1997-11-27
SK281250B6 (sk) 2001-01-18
YU49077B (sh) 2003-08-29
RU94040166A (ru) 1996-07-10
ES2156255T3 (es) 2001-06-16
DK0558139T3 (da) 1997-09-01
FI943933A0 (fi) 1994-08-26
AU657199B2 (en) 1995-03-02
HU9600658D0 (en) 1996-05-28
EP0558139A1 (en) 1993-09-01
CN1050832C (zh) 2000-03-29
WO1993016995A1 (en) 1993-09-02
CN1076441A (zh) 1993-09-22
HU217959B (hu) 2000-05-28
AU3732293A (en) 1993-09-13
KR950700252A (ko) 1995-01-16
MX9301045A (es) 1993-09-01
GR3035827T3 (en) 2001-08-31
NZ249751A (en) 1996-06-25
CA2090509A1 (en) 1993-08-29
RU2114105C1 (ru) 1998-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO116016B1 (ro) Procedeu de preparare a antagonistilor receptorilor de fibrinogen si intermediar in realizarea procedeului
SU668599A3 (ru) Способ получени пирролидин или пиперидинпроизводных бензамидов или их солей
JPH04217994A (ja) アミノ酸誘導体およびその製法
PL140594B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of aminoguanidine
EP2001856A1 (en) Crystalline forms of n- {2-tert -butyl -1- [ (4,4- dif luorocyclohexyl) methyl]-lh-benzimidazol-5- yl}ethanesulfonamide salts
EP0453731B1 (en) Improved process for the synthesis of N-3-(1H-imidazol-1-yl)phenyl-4-(substituted)-2-pyrimidinamines
KR101316653B1 (ko) 헤테로고리 화합물의 제조방법
JPS61100564A (ja) ペプチドで置換された複素環免疫促進剤
JPH08269028A (ja) N−アシルピペラジン誘導体及び抗菌剤、抗潰瘍剤
AU751198B2 (en) Crystalline roxifiban
JP2008523123A (ja) メタロプロテアーゼの阻害剤として使用される新規な環状尿素類
US5708172A (en) Intermediates for synthetic use and processes for producing aminopiperazine derivatives
EP1660493A1 (en) Peptidyl heterocyclic ketone derivatives and preparation processes
WO2006040728A1 (en) 1-[2-(4-benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethyl]-3-(2-methyl-quinolin-4-yl)-urea as crystalline sulfate salt
FI107255B (fi) O-[4-(4-pyridyyli)butyyli]-N-butyylisulfonyyli-(L)-tyrosiini, menetelmä sen valmistamiseksi ja sen käyttö vastaavan O-[4-(4-piperidinyyli)butyyli]johdannaisen valmistamiseksi
AU677607B2 (en) 1,2-dihydro-2-oxo-3-amino quinoxaline derivatives, preparation thereof and application in therapy
CN107365299B (zh) 一种达比加群酯的制备方法及其中间体
US20040266796A1 (en) Convergent processes for the synthesis of a GARFT inhibitor containing a methyl substituted thiophene core and intermediates therefor
EP2022790A1 (en) A process for the preparation or purification of olmesartan medoxomil
CN117285472A (zh) 一种Mavacamten的制备方法
KR0178086B1 (ko) 히스티딘 유도체, 이의 제조방법
JPH10120681A (ja) 新規アザインドール化合物
JPS6323994B2 (ro)
JPS6153349B2 (ro)
EP1802604A1 (en) 1-[2-(4-benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethyl]-3-(2-methyl-quinolin-4-yl)-urea as crystalline sulfate salt