HU217959B - O-[4-(4-piridinil)-butil]-tirozin-származék fibrinogén-receptor antagonisták előállításához - Google Patents
O-[4-(4-piridinil)-butil]-tirozin-származék fibrinogén-receptor antagonisták előállításához Download PDFInfo
- Publication number
- HU217959B HU217959B HU9600658A HU9600658A HU217959B HU 217959 B HU217959 B HU 217959B HU 9600658 A HU9600658 A HU 9600658A HU 9600658 A HU9600658 A HU 9600658A HU 217959 B HU217959 B HU 217959B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- minutes
- formula
- tyrosine
- butyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
A találmány az új (I) képletű vegyületre és gyógyászatilag elfogadhatósóira vonatkozik. Az (I) képletű vegyület fibrinogénreceptor-antagonisták előállításánál köztitermékként hasznosítható, bár maga ishatásos. ŕ
Description
A találmány az új (I) képletű vegyűletre és gyógyászatiig elfogadható sóira vonatkozik. Az (I) képletű vegyület fibrinogénreceptor-antagonisták előállításánál köztitermékként hasznosítható, bár maga is hatásos.
Az 1991. augusztus 30-án benyújtott, 750 647 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésünkben ismertettünk fibrinogénreceptor-antagonistákat, illetve eljárást ezek előállítására. Közelebbről a (II) képletű vegyületet 11 lépésből álló eljárásban állítjuk elő az említett bejelentés szerint, és éterképzéshez potenciálisan veszélyes nátrium-hidrid-dimetil-formamid kombinációt is hasznosítunk, mi mellett kromatográfiás tisztításra is szükség van.
Singerman és munkatársai a J. Heterocyclic Chem., 3, 74 (1966) szakirodalmi helyen eljárást ismertetnek 4-(4-piperidinil)-butanol előállítására, mely eljárás 6 lépésből áll. A leírásban ismertetésre kerülő eljárás esetében ez a vegyület egyetlen lépésben előállítható.
Solar és munkatársai a J. Org. Chem, 37,1996 (1966) szakirodalmi helyen leírják a tirozin O-alkilezését. Nszulfonilezett tirozinnak a leírásban ismertetett módon végrehajtott szelektív O-alkilezése vonatkozásában nem ismeretes korábbi publikáció.
Felismertük, hogy az (I) képletű vegyület felhasználható a (II) képletű vegyület előállításánál, mely utóbbi különösen értékes fibrinogénreceptor-antagonista.
Ennek során úgy járunk el, hogy az (1-1) képletű tirozint bisz(trimetil-szilil)-trifluor-acetamid (BSTFA) jelenlétében n-BuSO2Cl képletű szulfonálószerrel szulfonáljuk acetonitrilben, majd vizes kálium-hidrogénszulfát-oldattal kezelést végzünk, és így az (1-2) képletű vegyületet állítjuk elő, másrészt az (1-3) képletű vegyületet n-butil-lítiummal, majd az (1-5) képletű vegyülettel reagáltatjuk, és így az (1-4) képletű vegyületet állítjuk elő, majd az (1-2) képletű vegyületet fenolos O-alkilezésnek vetjük alá az (1-4) képletű vegyülettel alkálifém-hidroxid-oldatban, előnyösen 3 N káliumhidroxid-oldatban, oldószerben, célszerűen egy poláris aprotikus oldószerben, például l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidinonban (DMPU), dimetil-szulfoxidban (DMSO), N-metil-pirrolidinonban (N-MP), 1,3-dimetil-2-imidazolidinonban (DMEU), tetrametilkarbamidban (TMU) vagy N,N-dimetil-acetamidban (DMA), különösen előnyösen erősen aprotikus oldószerekben, például DMPU-ban vagy DMSO-ban, a leginkább előnyösen DMSO-ban, előnyösen 65 °C körüli hőmérsékleten, a találmány szerinti (I) képletű vegyületet kapva.
Ha az így kapott (I) képletű vegyületet hidrogéngázzal szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében ecetsavban végzett szelektív redukálásnak, majd hidrogén-kloridos kezelésnek vetjük alá, akkor a (II) képletű vegyületet kapjuk hidrokloridsó formájában.
Az ismertetett eljárás végrehajtása során trimetilszilil-csoportokat hasznosítunk ideiglenes védőcsoportként, lehetővé téve a szelektív szulfonálást magán az Ltirozinon ugyanazon reakcióedényben.
Az eljárás végrehajtása során előnyösen
1. 4-pikolint használunk mint a piperidin latens formáját, és így elkerüljük védőcsoport alkalmazását, és a
3- szénatom homologizálását 3-bróm-l-klór-propánnal
4- pikolil-lítiumon át;
2. az L-tirozint időlegesen bisz-O,O’-szililezzük BSTFA segítségével, és így lehetővé tesszük a szelektív N-szulfonilezést n-butánszulfonil-kloriddal, amikor nagy hozammal és racemizálódástól mentesen kapunk egy megfelelő szulfonamidszármazékot egyetlen lépésben; és
3. szelektíven, nagy hozammal állítunk elő egy megfelelő fenil-étert, egyszerű reagensként egy vizes alkálifém-hidroxid-oldatot (nátrium-hidroxid- vagy káliumhidroxid-oldatot, előnyösen 3 N kálium-hidroxid-oldatot) használva DMPU-ban vagy DMSO-ban.
Az eljárás megvalósításakor egyszerű szerkezetű és alacsony költségekkel beszerezhető kiindulási anyagokat alkalmazunk, ugyanakkor elkerüljük az éterképzésnél az alacsony hozammal végrehajtható, kromatográfiás tisztítást igénylő, potenciálisan veszélyes nátriumhidrid-dimetil-formamid kombinációt alkalmazó módszer alkalmazását.
Az (I) képletű vegyület sói úgy állíthatók elő, hogy a szabad bázist egy, gyógyászatilag elfogadható só képzésére alkalmas savval, például sósavval, hidrogén-bromiddal, hidrogén-fluoriddal, trifluor-ecetsavval vagy metánszulfonsavval reagáltatjuk egy közömbös oldószerben, például izopropil-acetátban.
A találmányt az alábbi példával kívánjuk megvilágítani.
Példa
A példa szerint az (I) képletű vegyületet állítjuk elő az A-C. reakcióvázlatokban rendre bemutatott 1-3. lépésekben.
1. lépés
N-(n-Bután-szulfonil)-L-tirozin - (1-2) képletű vegyület - előállítása
Mechanikai keverővei, visszafolyató hűtővel, nitrogéngáz bevezetésére szolgáló egységgel, hidrogén-klorid-csapdával, melegítőegységgel és hőmérővel felszerelt, 50 liter térfogatú, négynyakú gömblombikot egy éjszakán át nitrogéngázzal öblítünk át, majd bemérünk 1040 g (5,74 mól) L-tirozint [(1-1) képletű vegyület], 20,8 liter acetonitrilt és 3103 g (12,054 mól) N,O-bisz(trimetil-szilil)-trifluor-metil-acetamidot. Az így kapott szuszpenziót 85 °C-on visszafolyató hűtő alkalmazásával enyhe forrásban tartjuk. Az így kapott tiszta oldatot - amely az elvégzett Ή-NMR-vizsgálat szerint főleg O,O’-bisz(trimetil-szilil)-L-tirozin - 40 °C-ra lehűtjük, majd lassan, 30 perc leforgása alatt hozzáadunk 544,84 g (6,888 mól) piridint és 989,0 g (6,314 mól) nbutánszulfonil-kloridot. A reakcióelegyet 70 °C-on tartjuk 3 órán át, majd szobahőmérsékleten 14 órán át. Az oldószert csaknem teljesen eltávolítjuk bepárlóberendezésben, majd a kapott olajos maradékhoz hozzáadunk 20,8 liter 15%-os vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldatot és 1 órán át intenzív keverést végzünk. Ezután 6,2-6,2 liter izopropil-acetáttal háromszor extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot 3,12 kg Ecosorb márkanevű abszorbenssel szobahőmérsékleten egy éjszakán át
HU 217 959 Β keverjük. Ezután az abszorbenst kiszűrjük, majd a szűrőlepényt 4,2 liter izopropil-acetáttal mossuk. A szűrletet ezt követően szárazra pároljuk, majd a kapott sárga színű olajat feloldjuk 1,25 liter forró (40-50 °C) etil-acetátban. A kapott oldathoz keverés közben lassan 3,74 liter hexánt adunk, majd az így képződött szuszpenziót szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A csapadékot azután kiszűrjük, majd a szűrőlepényt 0,2 liter etil-acetát és 1,8 liter hexán elegyével mossuk. Vákuumban végzett szárítás után 1457 g (84%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
A vegyület fizikai állandói a következők.
Nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás vizsgálat: 99,6%-os terület; 7,55 perc retenciós idő; Zorbax RX-C8 oszlop, 4,6 mmx25 cm méretű ID; 220 nanométer; 1,5 liter/perc; lineáris gradiens 10%-tól 90%-ig A 10 perc leforgása alatt, A=acetonitril, B=0,l%-os vizes foszforsavoldat.
Olvadáspont: 125-126,5 °C.
[a]25D=-25,2° (c 0,80, MeOH)
MS (El) m/z301 (M+) ‘H-NMR (CD3OD): 0,81 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,24 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 2,61 (t, J=7,9 Hz, 2H), 2,73 (ABX A-ja, JAB= 13,8 Hz, JAX=9,8 Hz, 1H), 3,07 (ABX B-je, Jba=13,8 Hz, Jbx=4,7 Hz, 1H), 4,07 (ABX X-je, Jxa=9,8 Hz, Jxb=4,7 Hz, 1 H), 6,72 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,10 (d, J=8,4 Hz, 2H).
,3C-NMR (CD3OH): δ 13,9, 22,5, 26,5, 39,1, 54,1, 59,5, 116,3, 129,2, 131,6, 157,5, 175,3.
Elemzési eredmények a C13H19O5SN képlet alapján: számított: C%=51,81; H%=6,35; N%=4,65;
S%= 10,64;
talált: C%=51,73, H%=6,28; N%=4,60;
S%= 10,82.
2. lépés
4-(4-Piridinil)-butil-klorid-hidroklorid - (1-4) képletéi vegyület - előállítása
A 4-(4-piridinil)-butil-klorid előállítása során a 4pikolin és n-butil-lítium keverékét 40 °C-on 2 órán át kellett keverni, hogy az n-butil-lítium teljesen elfogyjon. Ha nem alkalmazunk hevítést, akkor az n-butil-lítium reakcióba lép a 3-bróm-l-klór-propánnal n-butil-bromidot képezve, amely azután reagál a 4-pikolil-lítiummal 4-pentil-piridint adva. Ugyanakkor a 4-pikolil-lítiumnak a 3bróm-1-klór-propánhoz 65 °C-on vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten való hozzáadására volt szükség ahhoz, hogy megelőzhető legyen a bisz-alkilezett termék, azaz az l,5-bisz(4-piridinil)-pentán képződése. A tetrahidrofürán és a víz teljes eltávolítása fontos volt a hidrokloridsó sima képződése szempontjából, hiszen a tetrahidrofürán reagál a hidrogén-kloriddal 4-klór-butanolt adva, ami viszont növeli a hidrokloridsó oldékonyságát és csökkenti a hozamát; ugyanakkor a víz jelenléte rendkívüli módon megnehezíti a hidrokloridsó kiszűrését a hidrát gyantás természetére tekintettel. Ha ezeket az óvintézkedéseket betartjuk, a lépés címadó vegyülete 92%-os hozammal és 98%-os tisztaságban állítható elő.
Mechanikai keverővei, visszafolyató hűtővel, oldalágas adagolótölcsérrel és hőmérővel felszerelt, 22 liter térfogatú, négynyakú gömblombikot egy éjszakán át nitrogéngázzal öblítünk át, majd beadagolunk 4,1 liter tetrahidrofüránt és 838,2 g (9,0 mól) 4-pikolint. Az így kapott elegyet legalább -70 °C-ra lehűtjük, majd lassan, a belső hőmérsékletet -50 °C-on vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten tartva, beadagolunk 7,02 liter, hexánnal készült, 1,41 mólos n-butil-lítium-oldatot.
Az adagolás közel 1 órát vesz igénybe, kis mennyiségű csapadékot tartalmazó, narancsszínű oldatot eredményezve. Ha a reagáltatást 0 °C-on hajtjuk végre, a hozam szignifikáns csökkenése és a szennyeződések képződésének növekedése figyelhető meg.
A szárazjeges fürdőt eltávolítjuk, a reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd 40-45 °C-on 2 órán át melegítjük.
A 40-45 °C-on végzett melegítés optimális hőmérséklet a 4-pikolinnak lebomlás nélkül teljes mértékben lítiumszármazékká átalakulásához. E melegítés nélkül a reagálatlan n-butil-lítium reakcióba lép a 3-bróm-lklór-propánnal, n-butil-bromidot adva. Az utóbbi azután reakcióba lép 4-pikolil-lítiummal 4-pentil-piridint adva, ami nem különíthető el a célvegyülettől. Magasabb hőmérsékleteken való hevítés viszont jelentős mértékű bomláshoz vezet.
A 4-pikolil-lítiumot tartalmazó szuszpenzió oldattá alakítása céljából 4,1 liter tetrahidrofuránt adagolunk, amikor sötét narancsszínű oldatot kapunk. Ezt azután lehűtjük 0 °C-ra, majd pneumatikus szivattyú alkalmazásával polipropiléncsövön át óvatosan hozzáadjuk 3bróm-1-klór-propán 1,5 liter tetrahidrofüránnal készült, -75 °C hőmérsékletű oldatához mechanikai keverő vei, nitrogéngáz bevezetésére és kivezetésére alkalmas eszközzel és hőmérővel felszerelt, 50 liter térfogatú, kiszárított háromnyakú gömblombikban. Az adagolás során a belső hőmérsékletet -65 °C-on vagy ennél alacsonyabban tartjuk.
A 4-pikolil-lítium és a 3-bróm-l-klór-propán reakciója exoterm. Rendkívül kritikus, hogy a belső hőmérséklet -65 °C alatti legyen, hogy meg lehessen akadályozni a célvegyületnek 4-pikolil-lítummal való reagálását 1,5-bisz(4-piridinil)-pentán képződése mellett. Az adagolás mintegy 2 órát vesz igénybe.
A reakcióelegyet egy éjszakán át fokozatosan 0 °Cra felmelegedni hagyjuk, majd feldolgozzuk 9 liter víz adagolása, 10 percen át tartó keverés, a fázisok szétválasztása és a vizes fázis 5 liter izopropil-acetáttal való extrahálása útján. Az extraktumot vákuumban eredeti térfogatának egyharmadára 40 °C-on bepároljuk olyan berendezésben, amely el van látva a szedő és a laboratórium vákuumrendszere között két járulékos csapdával. A koncentrátumhoz további 6 liter izopropil-acetátot adagolunk, majd ismét eredeti térfogatának egyharmadára bepároljuk.
A tetrahidrofürán és a víz izopropil-acetáttal azeotrop desztilláció útján való eltávolítása lényeges a hidrokloridsó sima képződése miatt. A tetrahidrofürán reakcióba lép a hidrogén-kloriddal 4-klór-butanolt adva, ami növeli a hidrokloridsó oldékonyságát és csökkenti hozamát. A víz jelenléte gyantás csapadékot eredményez, ami rendkívüli módon megnehezíti a hidrokloridsó szűrését.
HU 217 959 Β
A reakcióelegyet -10 °C-ra lehűtjük, majd hozzáadjuk 9,0 mól hidrogén-klorid 3 liter izopropil-acetáttal készült oldatát.
Ezt az oldatot a felhasználást megelőző napon készítjük úgy, hogy -10 °C-on izopropil-acetátba gáz alakú hidrogén-kloridot buborékoltatunk, míg 9,1 mól hidrogén-klorid akkumulálódik. Az így kapott oldat szobahőmérsékleten tárolható. A hidrogén-klorid-veszteség közel 1%. A hidrogén-kloridnak a reakcióelegyhez való hozzáadása exoterm reakció, a hőmérséklet 35 °C-ra nő.
órán át tartó keverést követően a kapott szuszpenziót pneumatikus szivattyú alkalmazásával, polipropilén csövön át, vákuum alatt nitrogéngázzal töltött durva szűrőtölcsérre szivattyúzzuk. A kiszűrt szilárd anyagot összesen 4,5 liter tetrahidrofúránnal többször mossuk, majd csökkentett nyomáson nitrogéngázáramban megszárítjuk. így 1710,4 g (92%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 119-120,5 °C olvadáspontú fehér csapadékként.
A vegyület fizikai állandói a következők.
Nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás vizsgálat: 98%-os terület; 2,40 perc retenciós idő; Zorbax RX-C8 oszlop, 4,6 mmx25 cm méretű ID; 220 nanométer; 1,5 liter/perc; izokratikus 50% A/50% B, A=acetonitril, B=0,01 mól dekánszulfonsav-nátriumsó 0,1%-os vizes foszforsavoldatban; 4-pikolin 1,7 perc retenciós időnél.
MS(CI)m/zl69 (M+ - HC1).
•H-NMR (CD3OD) δ: 1,79-2,00 (m, 4H), 3,01 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,36 (t, J = 6,l Hz, 2H), 8,00 (d, J=6,7 Hz, 2H), 8,75 (d, J=6,7 Hz, 2H);
'3C-NMR (CD3OD) δ: 28,1, 33,0, 36,1, 45,3, 128,6, 142,2, 166,1.
Elemzési eredmények a C9H13NC12 képlet alapján: számított: C%=52,45, H%=6,36, N%=6,80,
Cl%=34,40;
talált: C%=52,22, H%=6,40, N%=6,51,
Cl%=34,11.
3. lépés
Fenil-éter - (I) képletű vegyület - előállítása
A kálium-hidroxid alkalmazásával végrehajtott kapcsolási reakcióban karbamidbázisú oldószerek (DMPU, DMEU, TMU) és DMSO biztosítják a legjobb, 85-96%-os hozamokat. A reagáltatást a C/a reakcióvázlatban még részletesebben bemutatjuk. A DMA és NMP mindössze 80% körüli hozamokat ad. A DMPU az optimális oldószer, mert minimalizálja (1%) a biszalkilezett melléktermék képződését, ezzel szemben a DMSO esetében a bisz-alkilezett melléktermék [a C a reakcióvázlatban az (la) képletű vegyület] mennyisége maximális (2%).
A kapcsolási termék közvetlen elkülönítésére olyan módszert fejlesztettünk ki, amelynél nincs szükség nagy mennyiségű metilén-klorid használatára az extraháláshoz. A vízzel hígított reakcióelegyet Ecosorb márkanevű szorbenssel kezeljük, majd a szűrést a termék izoelektromos pontjára (pH 4,8) való beállítás mellett végezzük, amikor a nyerstermék 80%-os hozammal és
93-95%-os tisztasággal különíthető el. A pH ezt követő 5,5 értékre beállítása, továbbá 10% ecetsavat tartalmazó vízzel kétízbeni átöblítés hatására eltávolítható a reagálatlan N-(n-butilszulfonil)-L-tirozin és a biszmelléktermék 77%-os hozammal 99%-os tisztaságú célvegyületet adva. Ha a bisz-melléktermék még mindig elfogadhatatlan mennyiségben (több mint 0,1%) van jelen, 10% ecetsavat tartalmazó vízzel való újabb átöblítést kell végrehajtani. Alternatív módon az Ecosorb márkanevű szorbenssel való kezelés és szűrés után a pH-t 5,5-re lehet beállítani 4,8 helyett, amikor egy lépésben megy végbe a termék kicsapódása és az N-(nbutilszulfonil)-L-tirozin eliminálódása. így egy elkülönítési lépéssel kevesebbet kell végrehajtani.
3a. lépés
Mechanikai keverővei, visszafolyató hűtővel, nitrogéngáz bevezetésére alkalmas eszközzel és hőmérővel felszerelt, 50 liter térfogatú, négynyakú gömblombikba bemérünk 1386,3 g (4,60 mól) N-(n-butánszulfonil)L-tirozint, 1137,8 g (5,52 mól) 4-(4-piridinil)-butilklorid-hidrokloridot és 16,56 liter DMSO-t. Ezután intenzív keverés közben 15 perc leforgása alatt beadagolunk 5,52 liter 3 N vizes kálium-hidroxid-oldatot (16,56 mól).
A 3 N vizes kálium-hidroxid-oldatnak a reakcióeleggyel való összekeverése kissé exoterm folyamat. A művelet során a hőmérsékletet 30-40 °C-on tartjuk vizes hűtéssel.
A reakcióelegyhez 7,64 g (46,0 millimól) kálium-jodidot adunk, majd 65 °C-on 48 órán át és 60 °C-on 12 órán át (vagy 95%-os konverzió eléréséig, amit nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás analízissel vizsgálunk) keverést végzünk. Szobahőmérsékletre való visszahűtés után a reakcióelegyet 46 liter 0,25 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, majd egyszer 23 liter terc-butil-metil-éterrel extraháljuk. A vizes fázishoz 2,0 kg Ecosorb és 150 g Nuchar SA márkanevű szorbensek keverékét adagoljuk, majd az így kapott, 67 liter térfogatú keveréket mechanikusan 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután durva, porózus, színtereit üvegtölcséren szüljük, majd a szűrőlepényt 69 liter D 1-vízzel mossuk. A 136 liter térfogatú egyesített szűrletet betápláljuk pH-mérésre alkalmas eszközzel és mechanikai keverővei felszerelt 200 liter térfogatú reaktorba, majd intenzív keverés közben 2,5 kg nátrium-kloridot adagolunk, és 30 percen át keverést végzünk. Ezt követően a pH 4,8-re beállításához 4 liter 50%-os vizes ecetsavat adagolunk, majd a keverést 2-3 órán át folytatjuk.
A kezdeti 13,3 pH-érték tehát 4,8-re változik. Amikor a pH az utóbbi érték közelébe kerül, kis mennyiségű barna, gyantás anyag jelenik meg, bézsszínű szilárd anyaggal együtt. További keverésre van szükség, hogy a szilárd anyag teljes mennyisége kristályossá váljon. Ha a pH 4,8 alá esik, híg nátrium-hidroxid-oldatot szükséges adagolni.
A kapott szuszpenziót ezután durva, porózus, színtereit üvegtölcséren szűrjük, majd a szűrőlepényt 23 liter Dl-vízzel mossuk. A nyersterméket 40 °C-on vákuum4
HU 217 959 Β bán, nitrogéngáz alatt szárítjuk 20 órán át, amikor 1599 g (80%) mennyiségben barna és bézsszínű, 95 tömeg%-os tisztaságú szilárd anyagot kapunk.
A fő szennyezők közé tartozik a kiindulási anyagként használt tirozin (0,75%) és a bisz-alkilezett termék (2,75%). Az anyalúgokat és a mosófolyadékokat egyesítjük. A kapott elegy folyadékkromatográfiás vizsgálata szerint a termék mintegy 10%-át tartalmazza. Nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás vizsgálat: 96%-os terület; 6,76 perc retenciós idő, L-tirozin esetében 7,66 perc és a bisz-alkilezett termék esetében 6,20 perc; Zorbax RX-C8 oszlop, 4,6 mmx25 cm méretű ID; 220 nanométer; lineáris gradiens 10%-tól 90%ig A 10 perc leforgása alatt, A=acetonitril, B=0,l%-os vizes foszforsavoldat.
b. lépés
Az előző lépésben kapott szilárd anyagot tovább tisztítjuk 99,4%-os tisztaságig a következő módszerekkel. Lényeges, hogy mindkét szennyeződés a termék hidrogénezése előtt kerüljön eltávolításra, mert a hidrogénezett bisz-szennyeződést és az L-tirozint a hidrogénezett terméktől rendkívül nehéz elválasztani.
Hőmérővel és adagolótölcsérrel felszerelt, 50 literes RB-reaktorba bemérünk 1,50 kg (3,45 mól) nyers (4) vegyületet és 19,33 liter 0,25 N vizes nátrium-hidroxidoldatot (4,83 mól). A szilárd anyagnak 60-70 °C-on néhány percen át való enyhe melegítése útján kapott oldathoz 4,83 liter 0,25 N vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldatot (1,21 mól) adunk, majd a kapott elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és pH-értékét 7-re beállítjuk közel 2,65 liter 1 N vizes sósavoldat lassú adagolása útján. A reakcióelegy pH-értékét ezt követően 5,5-re csökkentjük közel 5,1 liter 0,5 N vizes sósavoldat adagolásával. A keverést 1 órán át folytatjuk, majd a szuszpenziót olyan durva üvegszűrőre visszük, amelyet egy réteg „cápabőr” papírral és 10 mikrométer polipropilénnel béleltünk ki. A szűrőlepényt 10 liter Dl-vízzel mossuk, majd a szilárd anyagot vákuumban, nitrogéngáz alatt szárítjuk. így 1,42 kg mennyiségben bézsszínű, szilárd anyagot kapunk.
Ennek a kezelésnek a hatására az L-tirozin legnagyobb része eltávolítható. Ez után a kezelés után a termék legfeljebb 0,1% L-tirozint tartalmaz. A bisz-alkilezett szennyezést 10%-os vizes ecetsavval végzett többszöri átmosás útján távolíthatjuk el. A szuszpenzió közepes porozitású, színtereit üvegszűrőn való szűrése nem ajánlatos a rendkívül alacsony átfolyási sebesség miatt. Durva porozitású, színtereit üvegszűrő sem ajánlatos esetleges durva átfolyás miatt.
A szilárd anyagot 10%-os vizes ecetsavban (1 g anyag 15 ml folyadékban) szuszpendáljuk, majd vízgőzzel 5 perc leforgása alatt 80 °C-ra melegítjük. Ezt követően a keveréket egy éjszakán át lassan szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk. 18 órán át tartó keverést követően a terméket elkülönítjük olyan durva üvegszűrőn, amelyet egy réteg „cápabőr” papírral és 10 mikrométer polipropilénnel béleltünk ki. 20 liter Dl-vízzel végzett mosás után vákuum és nitrogéngáz alatt néhány órán át részleges szárítást végzünk. Az ecetsavas kezelést megismételjük, majd 20 liter Dl-vízzel egyszer, ezután 4-4 liter metanollal háromszor mosást végzünk. A terméket végül 35 °C-on, nitrogéngázáramban, 2 napon át szárítjuk. így 1,16 kg (77%, összhozam 62%) mennyiségben szürkésfehér csapadékot kapunk.
A később elvégzett vizsgálatok azt mutatják, hogy metanolos mosásra nincs szükség, ráadásul közel 5% tennék veszendőbe megy. Ha viszont a bisz-alkilezett szennyezés mennyisége nagyobb, mint 0,1%, akkor újabb vizes ecetsavas kezelésre van szükség.
A termék fizikai állandói a következők.
Nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás vizsgálat: 99,8%-os terület; 6,76 perc retenciós idő, Ltirozin esetében 7,66 perc és a bisz-alkilezett termék esetében 6,20 perc; Zorbax RX-C8 oszlop, 4,6 mmx25 cm méretű ID; 220 nanométer; lineáris gradiens 10%-tól 90%-ig A 10 perc leforgása alatt, A=acetonitril, B=0,l%-os vizes foszforsavoldat.
Olvadáspont: 137-138 °C.
[a]25D=-14,7° (c=0,91, MeOH)
MS (Cl) m/z 435 (MH+) ifl-NMR (CD3OD) δ: 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,33 (hex, J=7,3 Hz, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,06 (ABX A-ja, JAB = 13,9 Hz, Jax=6,3 Hz, 1H), 3,16 (ABX B-je, JBA=13,9 Hz, Jbx=5,0 Hz, 1H), 3,90 (t, J= 5,7 Hz, 2H), 4,32 (ABX X-je, Jxa=6,3 Hz, JXB=5,0 Hz, 1H), 6,72 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,17 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,33 (d, J=6,3 Hz, 2H), 8,49 (d, J=6,3 Hz, H);
13C-NMR (CDC13) δ: 13,5, 21,5, 25,4, 26,5, 28,6, 35,1, 38,9, 53,0, 57,9, 67,0, 114,3, 125,0, 128,7, 130,8, 145,9, 155,8, 157,7, 175,0.
Elemzési eredmények a C22H30O5SN2 képlet alapján: számított: C%=60,81, H%=6,96, N%=6,45,
S%=7,38;
talált: C%=60,53, H%=6,88, N%=6,26,
S%=7,65.
Referenciapélda - (II) képletéi vegyidet előállítása (i) Hidrogénezés
A piridingyűrűt szelektíven piperidingyűrűvé redukáljuk ecetsavban, 60 °C-on, 5 tömeg% mennyiségben, 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort használva, amikor úgy kapjuk a célvegyületet, hogy a fenolgyűrű nem redukálódik. A hidrogénezést gondosan követjük nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás és 'H-NMR-vizsgálatokkal akkor, amikor közel kerülünk az elméletileg felvehető hidrogéngáz-mennyiség eléréséhez. A hidrogénezést azonnal meg kell szakítani, amikor a kiindulási anyag konverziója teljes. A reakcióelegy szűrése, az ecetsav elpárologtatása és végül a termék 6% ecetsavat tartalmazó vízből való kristályosításakor a (II) képletű vegyületet mint szabad bázist kapjuk. Az utóbbit 2,1 mólekvivalens, 2,5 térfogat%-os sósavoldattal izopropil-acetátban kezelve 94%-os összhozammal a (II) képletű vegyület hidrokloridsóját kapjuk fehér és szürkésfehér közötti színű csapadékként, amelynek tisztasága 99,7%, mindkét szennyezőjének mennyisége 0,1% alatti.
HU 217 959 Β (ü)
1,051 kg (2,42 mól) (I) képletű vegyületet 53 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor (5 tömeg% a kiindulási vegyületre vonatkoztatva) és 14 liter ecetsav jelenlétében rozsdamentes acélból készült, 20 literes reaktorban 2,75 χ 104 Pa nyomáson és 60 °C hőmérsékleten hidrogénezünk. A reakció teljessé válásának közelében a reakcióelegyből óránként mintát veszünk, és a reakciót azonnal megszakítjuk, amikor a kiindulási anyag elfogyott (ehhez 5,5 órára van szükség). Hosszabb idejű reagáltatás melléktermékek képződéséhez vezet.
A reakcióelegyből 1 literes mintát ezután előzetesen ecetsavval mosott, Solka-Flock márkanevű szűrőanyagból kialakított, vékony rétegen átszűrünk, majd forgó vákuumbepárlóban szárazra párolunk. A kapott olajhoz néhány ml vizet adunk szilárd anyag kicsapása céljából, majd ismét forgó vákuumbepárlóban szárazra párlást végzünk. A kapott fehér csapadékot deuterometanolban Ή-NMR-vizsgálatnak, illetve nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás vizsgálatnak vetjük alá. Ez az egész műveletsorozat közel 30 percet vesz igénybe. A deuterometanolban végzett 'H-NMRvizsgálat szerint a piridinnek 7,32 és 8,40 ppm-nél jelentkező csúcsai teljesen eltűntek, ami a kiindulási anyag teljes konverzióját igazolja. A korábbiakban említett lineáris gradiens módszerrel végrehajtott nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás vizsgálat alkalmazható 8,0 perc körüli retenciós időnél a szennyezések megfigyelésére; ez a szennyezettség lényegessé válik, ha a hidrogénezés elnyúlik. A kiindulási anyag és a termék csúcsai nagyon közel kerülnek egymáshoz, 6,76, illetve 6,80 perces retenciós idővel.
A reakcióelegyet 820 g, előzetesen 5 liter ecetsavval mosott Solka-Flock szűrőanyagon átszűrjük, majd liter ecetsavval mosást végzünk. A szűrletet közel 1 kg ecetsavat tartalmazó, sűrű olajjá bepároljuk 60 °Con olyan bepárlóberendezésben, amely a szedő és a laboratóriumi vákuumvezeték között két járulékos csapdával van ellátva. Ezután 15 liter Dl-vizet adagolunk. Az így kapott szuszpenzióban 1 g szilárd anyag van ml, 6% ecetsavat tartalmazó vízben. A szuszpenziót szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A kivált csapadékot Büchner-tölcséren (amelyet egy réteg „cápabőr” papírral és 10 mikrométer polipropilénnel béleltünk ki) szüljük, 10 liter Dl-vízzel mossuk, és vákuumban nitrogéngáz alatt szárítjuk. így 1,03 kg (97%) mennyiségben fehér csapadékot kapunk.
Ha a (II) képletű vegyület mennyisége az előírtnál magasabb, legalább 6 órán át újabb átöblítéses kezelést végzünk, 1 g anyagra vonatkoztatva 15 ml 6%-os vizes ecetsavat használva. Ilyenkor a jellegzetes hozam 92%, az (I) képletű vegyület mennyiségének harmadára csökkenése mellett.
A vegyület fizikai állandói a következők.
Nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás vizsgálat: (II) képletű vegyület; 99,5%-os terület; 6,94 perc retenciós idő, (II) képletű vegyület esetében 6,72 perc retenciós idő; Zorbax RX-C8 oszlop, 4,6 mmx25 cm méretű ID; 220 nanométer; 1,5 liter/perc; lineáris gradiens
20%-tól 70%-ig A 12 perc leforgása alatt, A=acetonitril, B = 0,l%-os vizes foszforsavoldat. Olvadáspont: 223-225 °C.
Ή-NMR (CD3OD) δ: 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,33 (m, 6H), 1,58 (m, 5H), 1,76 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 2,77 (t, J = 7,5, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 3,03 (ABX B-je, JBA=13,9 Hz, JBX=4,6 Hz, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,90-4,0 (m, 3 H), 6,80 (d, J=8, 5 Hz, 2H), 7,18 (d, J=8,5 Hz, 2H).
Elemzési eredmények a C22H37O5N2S képlet alapján: számított: C%=59,84, H%=8,40, N%=6,34,
S%=7,24;
talált: C%=59,98, H%=8,40, N%=6,40,
S% = 7,24.
(iii) Sóképzés
Mechanikai keverővei, nitrogéngáz bevezetésére alkalmas eszközzel és adagolótölcsérrel felszerelt, 22 liter térfogatú, háromnyakú RB-reaktorba bemérünk 316,0 g (0,717 mól) (II) képletű vegyületet mint szabad bázist és 9,5 liter izopropil-acetátot, majd az így kapott keveréket 19 °C-on 10-15 percen át keverjük, és ezután cseppenként 120 ml tömény sósavoldatot adagolunk hozzá. Az adagolás mintegy 40 percet vesz igénybe, és a hőmérséklet 19 °C marad. A reakcióelegyet ezután ugyanezen a hőmérsékleten további 5 órán át keverjük, majd a terméket nitrogéngáz alatti szűréssel elkülönítjük. A kapott szilárd terméket 1-1 liter izopropil-acetáttal kétszer mossuk, majd nitrogéngáz alatt, vízsugárszivattyú segítségével szárítjuk egy éjszakán át. így 348 g (98%) mennyiségben a (II) képletű vegyület hidroklorid-monohidrátját kapjuk.
A vegyület fizikai állandói a következők.
Nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás vizsgálat: 99,8%-os terület; 6,79 perc retenciós idő; Zorbax RX-C8 oszlop, 4,6 mmx25 cm méretű ID; 220 nanométer; 1,5 liter/perc; lineáris gradiens 10%-tól 90%-ig A 10 perc leforgása alatt, A=acetonitril, B=0,l%-os vizes foszforsav-oldat; vagy L-700,642, 99,8%-os terület; 6,94 perc retenciós idő; Zorbax RX-C8 oszlop, 4,6 mmx25 cm méretű ID; 220 nanométer; 1,5 liter/perc; lineáris gradiens 20%-tól 70%-ig A 12 perc leforgása alatt, A=acetonitril, B=0,l%-os vizes foszforsavoldat.
Királis, nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás vizsgálat: L-izomer több mint 99,9%; retenciós idő 10 perc; D-izomer kevesebb mint 0,1%; retenciós idő 8,5 perc; ULTRON-ES-OVM oszlop, 4,6 mmx25 cm, 5 m őrzőoszloppal; 270 nm; 0,7 ml/perc; izokratikus; 90% puffer (6 g ammónium-formiát hangyasavval pH 4,1 értékre beállítva) és 10% metanol.
Olvadáspont (1): 87-88 °C; olvadáspont (2): 131-132°C.
Hf-NMR (CD3OD) δ: 0,84 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,23 (hex, J=7,3 Hz, 2H), 1,30-1,70 (m, 9H), 1,75 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,64 (t, J=7,4, 2H), 2,77 (ABX A-ja, JAB= 13,9 Hz, Jax=9,8 Hz, 1H), 2,95 (m, 2H), 3,11 (ABX B-je, JBA=13,9 Hz, JBX=4,6 Hz, 1H), 3,47 (m, 2H), 3,95 (t, J=6,2 Hz, 2H), 4,09 (ABX X-e, Jxa=9,8 Hz, Jxb=4,6 Hz, 1H), 6,84 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,18 (d, J=8,6 Hz, 2H).
HU 217 959 Β
13C-NMR (CD3OD) δ: 14,0, 22,5, 24,0, 26,5, 30,0,
30.4, 34,8, 36,8, 39,0, 45,3, 54,1, 59,4, 68,7, 115,5,
130.4, 131,7, 159,6, 175,2.
IR (nujol, cm-i) 3520, 3208, 3166, 2800-2300, 1727, 1610, 1595, 1324, 1256, 1141, 1119, 829. 5
Nagyrezonanciás tömegspektrum a C22H37N2O5S képlet alapján:
számított: 441,2423;
talált: 441,2423.
(MH+-H2O-C1) 10
Elemzési eredmények a C22H39O6C1N2S képlet alapján:
számított talált:
C%=53,37,
Cl%=7,16,
C%=53,56,
Cl%=7,36,
H%=7,94,
S%=6,48;
H%=8,04,
S%=6,53.
N%=5,66,
N%=5,62,
Claims (1)
- SZABADALMI IGÉNYPONTAz (I) képletű vegyület és gyógyászatilag elfogadha tó sói.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/843,658 US5206373A (en) | 1992-02-28 | 1992-02-28 | Process for preparing fibrinogen receptor antagonists |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9600658D0 HU9600658D0 (en) | 1996-05-28 |
| HU217959B true HU217959B (hu) | 2000-05-28 |
Family
ID=25290632
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9402467A HU226957B1 (en) | 1992-02-28 | 1993-02-23 | Process for preparing tyrosine derivatives as fibrinogen receptor antagonists |
| HU9600658A HU217959B (hu) | 1992-02-28 | 1993-02-23 | O-[4-(4-piridinil)-butil]-tirozin-származék fibrinogén-receptor antagonisták előállításához |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9402467A HU226957B1 (en) | 1992-02-28 | 1993-02-23 | Process for preparing tyrosine derivatives as fibrinogen receptor antagonists |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5206373A (hu) |
| EP (2) | EP0738714B1 (hu) |
| JP (1) | JP2674679B2 (hu) |
| KR (1) | KR100187779B1 (hu) |
| CN (1) | CN1050832C (hu) |
| AR (1) | AR247878A1 (hu) |
| AT (1) | ATE156118T1 (hu) |
| AU (2) | AU3732293A (hu) |
| CA (1) | CA2090509C (hu) |
| CZ (1) | CZ283485B6 (hu) |
| DE (1) | DE69312528T2 (hu) |
| DK (1) | DK0558139T3 (hu) |
| ES (2) | ES2156255T3 (hu) |
| FI (1) | FI106023B (hu) |
| GR (2) | GR3024965T3 (hu) |
| HU (2) | HU226957B1 (hu) |
| LV (1) | LV12824B (hu) |
| MX (1) | MX9301045A (hu) |
| NZ (1) | NZ249751A (hu) |
| RO (1) | RO116016B1 (hu) |
| RU (2) | RU2097377C1 (hu) |
| SK (1) | SK281250B6 (hu) |
| TW (1) | TW229206B (hu) |
| WO (1) | WO1993016995A1 (hu) |
| YU (1) | YU49077B (hu) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1264813B1 (it) * | 1993-07-28 | 1996-10-10 | Oxon Italia Spa | Procedimento per la preparazione di alcansolfonammidi |
| US5780480A (en) * | 1996-02-28 | 1998-07-14 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| US5980951A (en) * | 1996-04-10 | 1999-11-09 | Merck & Co., Inc. | Oral coated active drugs |
| WO1998000137A1 (en) | 1996-07-01 | 1998-01-08 | Eli Lilly And Company | Hypoglycemic and hypolipidemic compounds |
| GB9812088D0 (en) * | 1998-06-05 | 1998-08-05 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| CN1330636C (zh) * | 2005-09-26 | 2007-08-08 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 盐酸替罗非班中间体的合成方法 |
| CN102452975A (zh) * | 2010-11-01 | 2012-05-16 | 天津康鸿医药科技发展有限公司 | 盐酸替罗非班中间体合成方法 |
| CN104447509B (zh) * | 2013-09-18 | 2016-08-24 | 嘉实（湖南）医药科技有限公司 | 一种盐酸替罗非班的制备工艺 |
| CN108440393A (zh) * | 2018-03-20 | 2018-08-24 | 成都倍特药业有限公司 | 替罗非班物料杂质、杂质制备及物料中杂质检测方法 |
| CN109608387A (zh) * | 2019-01-02 | 2019-04-12 | 海门慧聚药业有限公司 | 盐酸替罗非班的制备 |
| CN111100066B (zh) * | 2019-11-29 | 2021-07-30 | 石药集团恩必普药业有限公司 | 一种盐酸替罗非班中间体及盐酸替罗非班的制备方法 |
| CN112816282B (zh) * | 2020-12-29 | 2022-04-12 | 江苏慧聚药业股份有限公司 | 一种盐酸替罗非班的有关物质及其制备和检测方法 |
| CN115181058B (zh) * | 2021-04-01 | 2024-06-11 | 武汉武药科技有限公司 | 组合物及其质量控制方法 |
| CN114315697A (zh) * | 2021-12-20 | 2022-04-12 | 河北国龙制药有限公司 | 一种盐酸替罗非班的制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB756713A (en) * | 1953-07-06 | 1956-09-05 | Ciba Ltd | Substituted piperidines and process of making them |
| GB772516A (en) * | 1953-12-22 | 1957-04-17 | Ciba Ltd | Piperidines and process of making same |
| GB939019A (en) * | 1959-01-19 | 1963-10-09 | Aspro Nicholas Ltd | Diphenyl methane derivatives and methods for the preparation thereof |
| IT1062206B (it) * | 1974-02-01 | 1983-09-20 | Rotta Research Lab S P A A S | Derivati della tirosina attivi sulla muscolatura liscia |
| DE2809377A1 (de) * | 1978-03-04 | 1979-09-13 | Boehringer Mannheim Gmbh | Phenoxyalkylcarbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US5084466A (en) * | 1989-01-31 | 1992-01-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility |
| CA2008116C (en) * | 1989-02-23 | 2001-11-20 | Thomas Weller | Glycine derivatives |
| NZ239846A (en) * | 1990-09-27 | 1994-11-25 | Merck & Co Inc | Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| IL99537A (en) * | 1990-09-27 | 1995-11-27 | Merck & Co Inc | Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical preparations containing them |
-
1992
- 1992-02-28 US US07/843,658 patent/US5206373A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-02-20 DK DK93200486.4T patent/DK0558139T3/da active
- 1993-02-20 EP EP96202049A patent/EP0738714B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-20 DE DE69312528T patent/DE69312528T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-20 AT AT93200486T patent/ATE156118T1/de active
- 1993-02-20 ES ES96202049T patent/ES2156255T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-20 EP EP93200486A patent/EP0558139B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-20 ES ES93200486T patent/ES2105069T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-20 TW TW082101202A patent/TW229206B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-02-23 RU RU9494040166A patent/RU2097377C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-02-23 HU HU9402467A patent/HU226957B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-02-23 AU AU37322/93A patent/AU3732293A/en not_active Abandoned
- 1993-02-23 RU RU96107890A patent/RU2114105C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-02-23 RO RO94-01433A patent/RO116016B1/ro unknown
- 1993-02-23 HU HU9600658A patent/HU217959B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-02-23 SK SK1022-94A patent/SK281250B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-02-23 NZ NZ249751A patent/NZ249751A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-02-23 KR KR1019940702990A patent/KR100187779B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-02-23 CZ CZ942033A patent/CZ283485B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-02-23 WO PCT/US1993/001646 patent/WO1993016995A1/en active IP Right Grant
- 1993-02-24 AR AR93324379A patent/AR247878A1/es active
- 1993-02-25 MX MX9301045A patent/MX9301045A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-02-25 YU YU13193A patent/YU49077B/sh unknown
- 1993-02-25 JP JP5036896A patent/JP2674679B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-26 CA CA002090509A patent/CA2090509C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-26 AU AU33836/93A patent/AU657199B2/en not_active Ceased
- 1993-02-27 CN CN93102136A patent/CN1050832C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-08-26 FI FI943933A patent/FI106023B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-09 GR GR970402606T patent/GR3024965T3/el unknown
-
2001
- 2001-05-03 GR GR20010400122T patent/GR3035827T3/el unknown
-
2002
- 2002-03-15 LV LVP-02-41A patent/LV12824B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU217959B (hu) | O-[4-(4-piridinil)-butil]-tirozin-származék fibrinogén-receptor antagonisták előállításához | |
| WO2012168364A1 (en) | Apixaban preparation process | |
| KR101420892B1 (ko) | 이마티닙 및 그들의 중간체 및 그 제조방법 | |
| EP3988545A1 (en) | Methods for preparing cdk4/6 inhibitor and salt and intermediate thereof | |
| KR20170023942A (ko) | 4-알콕시-3-히드록시피콜린산의 제조 방법 | |
| HU223578B1 (hu) | Eljárás fibrinogénreceptor-antagonista hatású 0-[4-(4-heterociklusos)-alkil]-tirozin-származékok előállítására | |
| EP1833817B1 (en) | Synthesis of ccr5 receptor antagonists | |
| WO2002004430A1 (fr) | Procedes relatifs a l'elaboration de composes de triazine et de sels d'ammonium quaternaire | |
| EP2928472B1 (en) | Process for making reverse transcriptase inhibitors | |
| EP1930324A1 (en) | Process for the preparation of atazanavir | |
| KR100632521B1 (ko) | 헤테로사이클릭 화합물의 제조방법 | |
| JP5078211B2 (ja) | 複素環式化合物の製造方法 | |
| EP2170837B1 (en) | Process for preparing 2-(3-{6-[2-(2,4-dichlorophenyl)-ethylamino]-2-methoxypyrimidin-4-yl)-phenyl)-2-methylpropionic acid | |
| KR20200088570A (ko) | 피마살탄 및 그의 제조 중간체의 제조방법 | |
| FI107255B (fi) | O-[4-(4-pyridyyli)butyyli]-N-butyylisulfonyyli-(L)-tyrosiini, menetelmä sen valmistamiseksi ja sen käyttö vastaavan O-[4-(4-piperidinyyli)butyyli]johdannaisen valmistamiseksi | |
| CZ20013403A3 (cs) | Způsob přípravy kyseliny 3S-3-amino-3-arylpropionové a jejich derivátů | |
| US11286254B2 (en) | Process for the synthesis of 2-benzhydryl-3 quinuclidinone | |
| JP2010083888A (ja) | アゼルニジピン結晶の調製方法 | |
| JP3852491B2 (ja) | ２−シアノピペラジン及びその製造方法 | |
| WO2023100110A1 (en) | Process for preparing brivaracetam | |
| JP4739695B2 (ja) | ５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールの製造方法、及び該製造方法で得られるトリアゾール誘導体 | |
| KR20040005897A (ko) | 테트라치환된 이미다졸 유도체의 제조방법 및 그의 신규한결정 구조 | |
| JPH08245591A (ja) | ２−アミノ−３−ニトロピリジン類の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: IROKO CARDIO, LLC, US Free format text: FORMER OWNER(S): MERCK & CO., INC., US |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |